一种9-[(3aS,4S,6S,6aR)-3a,6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备9?[(3aS,4S,6S,6aR)?3a,6?二羟基六氢?1H?环戊二烯并[c]呋喃?4?基] 鸟嘌呤的方法，所述(3aS,4S,6S,6aR)?3a,6?二羟基六氢?1H?环戊二烯并[c]呋喃?4?基] 鸟嘌呤具有如式（Ⅰ）所示结构式，合成的该物质可用于恩替卡韦的质量研究及控制。
【专利说明】
_种9-[ (3aS ,4S , 6S, 6aR)-3a ,6-二羟基六氧H hh环戊二稀并 [c ]呋喃-4-基]鸟嘌昤的制备方法
技术领域
[00011 本发明属于药物化学领域，涉及一种9-[ (3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羟基六氢-1H- 环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的制备方法。
【背景技术】
[0002] 恩替卡韦(Entecavir，化学名为2-氨基-9-[ (IS，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚 甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮一水合物)是鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶 具有抑制作用。由美国Bristol-Myers Squibb公司研发，2005年首次在美国上市，临床用于 治疗成年患者的病毒复制活跃，以及血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有 活动性病变的慢性乙肝。
[0003]
[0004] 本公司在长期的生产过程以及长期的研究中发现，在恩替卡韦生产过程中会有少 量的呋喃杂质（Π )(即9-[ (3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4- 基]鸟嘌呤)生成，而该物质为恩替卡韦成品中的一个主要杂质。到目前为止未见文献报道 该化合物的合成方法，因此我们针对该化合物的制备方法做了相应的研究，找到了一条简 单经济的合成方法，合成的该杂质可用于恩替卡韦的质量研究及控制。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供制备如（I)所示的恩替卡韦有关物质9_[(3aS，4S，6S， 6aR)-3a，6-二羟基六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-4-基]鸟嘌呤的方法，包括以下步骤:将 [13-(1€1，2|3,3€[，4|3)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2- 羟基-2，3-环戊烷二甲醇加到反应瓶中，加入溶剂A和催化剂B，加热反应，待反应结束，将反 应液倒入水中，过滤，滤饼经进一步纯化得到9-[ (3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二羟基六氢-1H- 环戊二烯并[c ]呋喃-4-基]鸟嘌呤。
[0006]
[0007]优选的，所述的反应溶剂A为极性溶剂。
[0008] 优选的，所述的反应溶剂A为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N- 甲基吡咯烷酮。
[0009] 优选的，所述的催化剂B为无机强酸，包括浓硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多聚磷酸、 氯化氢、溴化氢的一种或几种。
[0010] 优选的，所述的反应温度为80-180°C。
[0011] 优选的，所述的反应温度为120-150°c。
[0012] 优选的，所述的反应时间为3-24h。
[0013] 优选的，所述的反应时间为10-16h。
[0014] 优选的，所述的纯化方法为高压液相制备、重结晶、硅胶柱层析或树脂吸附纯化。
[0015] 优选的，所述的纯化方法为重结晶和树酯吸附纯化。
【具体实施方式】
[0016] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不是对本发明的范围的限制 [0017] 实施例1:
[0018] 将[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺100mL，再慢 慢滴加10mL浓硫酸，加完搅拌30min，然后升温140°C反应12h，反应完成将反应液降温至80 °C以下后倒入500mL水中，用氢氧化钠调节pH至6-7,搅拌lh后过滤，滤饼用甲醇200mL重结 晶，得到白色固体5.5g，HPLC面积归一法纯度99.2 %。
[0019] MS-ESI(m/z):294.1[M+H]+.
[0020] 经结构解析确证其结构为化合物i。
[0021] 核磁共振仪:Bruker AV400MHZ NMR(TMS为内标）
[0022] 测定溶剂:DMS0-d6
[0023]
[0024] 化合物I的氢核磁共振谱数据及归属
[0025]
[0026] 化合物I的碳核磁共振谱数据及归属 123 2
3 实施例2:
[0030]将[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羟基-2,3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮120mL，再慢慢 滴加15g多聚磷酸，加完搅拌30min，然后升温120°C反应15h，反应完成将反应液降温至80°C 以下后倒入750mL水中，用氢氧化钠调节pH至6-7,搅拌lh后过滤，滤饼用水溶解(每1.5mg用 水约1L)，然后流经吸附树酯柱(填料为HP-20)，再用乙醇-水（1:2)洗脱，收集产品溶液浓缩 得到白色固体6.0g，HPLC面积归一法纯度98.5 %。
[0031] 实施例3:
[0032]将[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮150mL，再通入 氯化氢气体，搅拌30min，然后升温150 °C反应10h，反应完成将反应液降温至80 °C以下后倒 入600mL水中，用碳酸钾调节pH至6-7,搅拌lh后过滤，滤饼用水溶解(每1.5mg用水约1L)，然 后流经吸附树酯柱(填料为SP207)，再用乙醇-水(2:3)洗脱，收集产品溶液浓缩得到白色固 体6.2g，HPLC面积归一法纯度98.8%。
[0033] 实施例4:
[0034]将[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入二甲基亚砜100mL，再慢慢滴加 12mL浓硫酸，搅拌30min，然后升温140 °C反应12h，反应完成将反应液降温至80 °C以下后倒 入800mL水中，用氢氧化钾调节pH至6-7,搅拌lh后过滤，滤饼用甲醇180mL重结晶，得到白 色固体6.5g，HPLC面积归一法纯度98.7%。
[0035] 实施例5:
[0036]将[13-(1€[，20，3€[，你）]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9!1-嘌呤-9-基]-4-(二苯基 甲基硅)-2-羟基-2，3-环戊烷二甲醇20g加入反应瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺160mL，再通 入氯化氢气体，搅拌30min，然后升温120°C反应15h，反应完成将反应液降温至80°C以下后 倒入500mL水中，用碳酸氢钠调节pH至6-7，搅拌lh后过滤，滤饼用用甲醇180mL重结晶，得到 白色固体5.7g，HPLC面积归一法纯度99.0%。
[0037] 实施例6:
[0038]取恩替卡韦原料药适量，精密称定，加含5%乙腈的水溶液（用磷酸调节水的pH值 至3.0)稀释制成每lml约含O.lmg，作为供试品溶液;精密称取9-[(3aS，4S，6S，6aR)-3a，6- 二羟基六氢-lH-环戊二烯并[C]呋喃-4-基]鸟嘌呤适量，用流动相A稀释制成每lml约含 0. lug，作为对照品溶液；照高效液相色谱条件（中国药典2010二部附录VD)测定，用十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为5%乙腈的水溶液（用磷酸调节pH值至3.0)，流动相B 为乙睛，流速为每分钟lml，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为254nm，理论板数按恩替 卡韦峰计应不低于2000。取供试品溶液和对照溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱 图。供试品溶液色谱图中如有该杂质峰，按外标法计算不得大于〇. 1 %。
【主权项】
1. 一种制备9-[(335,45,65,6曰1〇-33,6-二径基六氨-1护环戊二締并^]巧喃-4-基] 鸟嚷岭的方法，所述(3aS，4S，6S，6aR)-3a，6-二径基六氨-1H-环戊二締并k ]巧喃-4-基] 鸟嚷岭具有如式(I)所示结构式，所述的制备方法，包括W下步骤： 第一步:将起始物料[1S-(Ια，2β，3α，姑）]-1 -[ 2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嚷岭-9- 基]-4-(二苯基甲基娃)-2-径基-2,3-环戊烧二甲醇（如式Π )加到反应瓶中，加入溶剂A和 催化剂B，加热反应，所述起始原料结构式如下：并且所述的反应溫度为10-250°C，所述的反应时间为l-72h， 第二步:待反应结束，将反应液倒入水中，用碱调节pH至6-7，过滤，滤饼经纯化得到所 述9-[(335,45,65,631〇-33,6-二径基六氨-1护环戊二締并^]巧喃-4-基]鸟嚷岭； 第Ξ步:采用高效液相色谱法检测第二步中得到的物质，色谱条件如下： 仪器:甜IMADZU 10AT-VP高效液相色谱仪 色谱柱:Agilent SB Ci8柱，4.6'250mm，5皿 流动相:流动相A为5%乙腊的水溶液，用憐酸调节pH值至3.0,流动相B为乙腊，按下表 进行线性梯度洗脱：进样量:2化1 流速：Iml/min 检测波长:254nm，理论板数按恩替卡韦峰计不得低于2000。2. 根据权利要求1的方法，所述的反应溶剂A为极性溶剂。3. 根据权利要求2的方法，所述的反应溶剂A为二甲亚讽、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲 基乙酷胺、N-甲基化咯烧酬。4. 根据权利要求1的方法，所述的催化剂B为无机强酸，包括浓硫酸、盐酸、氨漠酸、憐 酸、多聚憐酸、氯化氨、漠化氨的一种或几种。5. 根据权利要求1的方法，所述的反应溫度为80-180°C。6. 根据权利要求5的方法，所述的反应溫度为120-150°C。7. 根据权利要求1的方法，所述的反应时间为3-24h。8. 根据权利要求7的方法，所述的反应时间为10-1化。9. 根据权利要求1的方法，所述的纯化方法为高压液相制备、重结晶、硅胶柱层析或树 脂吸附纯化。10. 根据权利要求9的方法，所述的纯化方法为重结晶和树醋吸附纯化。
【文档编号】C07D473/18GK105837573SQ201610182698
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月28日
【发明人】欧阳婷, 付敏, 麦曦, 杨小玲
【申请人】江西青峰药业有限公司