一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，包括如下步骤：步骤a、先将乳清酸与氨反应生成乳清酸铵盐；步骤b、乳清酸铵盐与左旋肉碱在醇的水溶液中反应，得到左旋肉碱乳清酸盐；其中，所述乳清酸与氨的摩尔比为1：1～2；所述醇的水溶液中醇的质量百分含量为5%?15%；所述乳清酸铵盐与左旋肉碱的摩尔比为1：0.8～3。其有效的提高了左旋肉碱乳清酸盐的产率与纯度，保证产品质量，同时其操作简单，设备要求低，安全系数高。
【专利说明】
一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 左旋肉碱乳清酸盐是有药理活性的左旋肉碱和乳清酸形成的离子复合盐，进入体 内后比各自的原始形式左旋肉碱、乳清酸更易吸收。乳清酸可使肝细胞增殖和肝酶系统正 常化，左旋肉碱作为脂肪代谢的生物兴奋剂，可以促进肝脏游离脂肪酸的氧化过程，左旋肉 碱乳清酸盐能作为亲脂肪因子发挥有效的作用，并能应用于各种肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝 中毒、酒精致肝机能损伤等疾病的辅助治疗。因而，开展对左旋肉碱乳清酸盐的合成方法研 究，具有十分重要的实际应用价值。
[0003] 其中左旋肉碱乳清酸盐的结构式为：
由于乳清酸在水及有机溶剂中溶解度都很差，直接使用左旋肉碱与乳清酸成盐时，要 么导致所得左旋肉碱乳清酸盐中混有少量乳清酸，纯度不能达标;要么使用大量溶剂，导致 结晶收率大大降低，所以采用左旋肉碱与乳清酸制备成盐较为困难。如何既能提高产率，又 能提高纯度，保证产品质量，成为左旋肉碱乳清酸盐制备过程中的难点问题。
【发明内容】
[0004] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其通过 先将乳清酸与氨反应生成乳清酸铵盐，乳清酸铵盐与左旋肉碱在醇的水溶液中反应，利用 产物与原料的溶解度差异，进而得到左旋肉碱乳清酸盐，其有效的提高了左旋肉碱乳清酸 盐的产率与纯度，保证产品质量，同时其操作简单，设备要求低，安全系数高。
[0005] 为了实现上述技术目的，本发明采取的具体的技术方案为，一种左旋肉碱乳清酸 盐的制备方法，包括如下步骤:步骤a、先将乳清酸与氨反应生成乳清酸铵盐;步骤b、乳清酸 铵盐与左旋肉碱在醇的水溶液中反应，得到左旋肉碱乳清酸盐;其中，所述乳清酸与氨的摩 尔比为1:1~2;所述醇的水溶液中醇的质量百分含量为5%_15%;所述乳清酸铵盐与左旋肉 碱的摩尔比为1:0.8~3。
[0006] 作为本发明改进的技术方案，所述乳清酸与氨的摩尔比优选为1:1.2。
[0007] 作为本发明改进的技术方案，所述的醇的水溶液中的醇可为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0008] 作为本发明改进的技术方案，所述醇的水溶液中醇的质量百分含量优选为10%。
[0009] 作为本发明改进的技术方案，乳清酸铵盐与左旋肉碱的摩尔比优选1:1.5。
[0010]作为本发明改进的技术方案，所述步骤a具体为将乳清酸溶于水中，升温到70~80 °C，在搅拌的条件下加入质量浓度为25%的氨水，恒温反应0.5~2小时，反应完毕后，浓缩， 降温析晶，过滤得到乳清酸铵盐;其中乳清酸与水的质量比为39:500。
[0011 ]作为本发明改进的技术方案，恒温反应时间优选为1.5小时。
[0012] 作为本发明改进的技术方案，步骤b具体为将乳清酸铵盐加入到醇的水溶液中，升 温到60~80°C，使得乳清酸铵盐溶清，加入左旋肉碱，恒温反应1~4小时后，降温到0°C，析 出产品，过滤即得左旋肉碱乳清酸盐。
[0013] 作为本发明改进的技术方案，恒温反应的时间优选为3h。
[0014] 本发明所采用的制备方法的化学反应式如式I与式Π 所示。
[0015] 式I，乳清酸与氨的反应：
式Π ，乳清酸铵盐与左旋肉碱的反应：
[0016] 有益效果 第一、本发明利用乳清酸铵盐与左旋肉碱乳清酸盐在醇的水溶液中溶解度的差别，通 过离子交换反应，得到产品，所得产品的收率更高（两步总收率90%以上），纯度更高（多 99%) 〇
[0017] 第二、本发明所用醇的水溶液既为反应溶剂，又为结晶溶剂，通过调整醇和水的比 例，就可以调整反应情况和结晶情况，操作简单，设备要求低。
[0018] 综上所述，本发明的技术方案有效的提高了左旋肉碱乳清酸盐的产率与纯度，保 证产品质量，同时其操作简单，设备要求低，安全系数高。
【具体实施方式】
[0019] 为使本发明实施例的目的和技术方案更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本 发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例， 而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性 劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0020] 本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术 语和科学术语)具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该 理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意 义一致的意义，并且除非像这里一样定义，不会用理想化或过于正式的含义来解释。
[0021] -种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，乳清酸与氨水反应得到胺盐，利用乳清酸铵 盐较好的溶解性，将其与左旋肉碱溶于醇和水的混合溶液中，通过离子交换，析出溶解度较 小的左旋肉碱乳清酸盐。
[0022]该制备方法具体包括以下步骤： (1)将156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升温到70~80°C后，搅拌下加入210g (1.5mol) 25%的浓氨水，保持上述温度反应时间为0.5~2小时(优选1.5小时），反应完毕 后，浓缩，降温析晶，过滤得到乳清酸铵盐;其中，所述乳清酸和氨的摩尔比为1:1~2(优选 1:1.2)〇
[0023] (2)将乳清酸铵盐加入到醇的水溶液中（醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇； 乙醇和水的质量百分比为5%~15%，优选10%)，升温到60~80 °C溶清，再加入左旋肉碱，保持 在此温度反应1~4小时(优选3小时），降温到0°C，产品析出，过滤即得左旋肉碱乳清酸盐； 其中，所述乳清酸铵盐与左旋肉碱的摩尔比为1:0.8~3(优选1:1.5)。
[0024] 实施例1 (1) 将156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升温到80°C后，搅拌下加入1.2mol的质量 百分浓度为25%的氨水，保持上述温度反应时间为1.5小时，反应完毕后，浓缩，降温析晶， 过滤得到乳清酸铵盐； (2) 将得到的乳清酸铵盐加入到2700mL的乙醇水溶液中，这里乙醇的质量百分含量为 10%，升温到80°C溶清乳酸清盐，再加入左旋肉碱241.8g，保持在此温度反应3小时，降温到0 °C，产品析出，过滤即得左旋肉碱乳清酸盐296g。
[0025] 产物经液相检测，与左旋肉碱乳清酸盐标准品进行保留时间比对，确定产物为左 旋肉碱乳清酸盐。并使用液相归一法确定含量:使用Agilent 1100型高效液相色谱，所用液 相柱为Agilent SB C8(150mm X4.6mm, 5μηι)，流动相:0.02mol/L磷酸溶液，流速：1.0 ml/ 分钟，温度：30°C，检测波长：254nm，左旋肉碱乳清酸盐的保留时间：4.95分钟，其收率为 93.4%，左旋肉碱乳清酸盐含量为99.5%。
[0026] 实施例2 (1) 将156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升温到80°C后，搅拌下加入lmol质量百分 浓度为25%的氨水，保持上述温度反应时间为0.5小时，反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤 得到乳清酸铵盐； (2) 将得到的乳清酸铵盐加入到2700mL的甲醇水溶液中，这里甲醇的质量百分含量为 5%，升温到60°C溶清乳酸清盐，再加入左旋肉碱128.96g，保持在此温度反应1小时，降温到0 °C，产品析出，过滤即得左旋肉碱乳清酸盐289. lg。其收率为91.2%，左旋肉碱乳清酸盐含量 为99.4%。
[0027] 实施例3 (1) 将156g(lmol)的乳清酸溶于2000mL水中，升温到80°C后，搅拌下加入2mol质量百分 浓度为25%的氨水，保持上述温度反应时间为2小时，反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤得 到乳清酸铵盐170g; (2) 将乳清酸铵盐170g加入到2700mL的异丙醇水溶液中，这里异丙醇的质量百分含量 为15%，升温到70°C溶清乳酸清盐，再加入左旋肉碱483.6g，保持在此温度反应4小时，降温 到O °C，产品析出，过滤即得左旋肉碱乳清酸盐292.6g。其收率为92.3%，左旋肉碱乳清酸盐 含量为99.3%。
[0028] 实施例4 (1) 将156g(lmol)的乳清酸溶于2200mL水中，升温到80°C后，搅拌下加入210g(1.5mol) 质量浓度为25%的氨水，保持上述温度反应时间为2.5小时，反应完毕后，浓缩，降温析晶， 过滤得到乳清酸铵盐160g; (2) 将乳清酸铵盐160g加入到2600mL的10%的甲醇水溶液中，升温到65°C溶清，再加入 左旋肉碱223g，保持在此温度反应3.5小时，降温到0°C，产品析出，过滤即得左旋肉碱乳清 酸盐287.2g，其收率为90.6%，左旋肉碱乳清酸盐含量为99.1%。
[0029] 以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对 本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明 构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:步骤a、先将乳清酸 与氨反应成乳清酸铵盐;步骤b、乳清酸铵盐与左旋肉碱在醇的水溶液中反应，得到左旋肉 碱乳清酸盐;其中，所述乳清酸与氨的摩尔比为1:1~2;所述醇的水溶液中醇的质量百分含 量为5%-15%;所述乳清酸铵盐与左旋肉碱的摩尔比为1:0.8~3。2. 根据权利要求1所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，所述乳清酸 与氨的摩尔比优选为1:1.2。3. 根据权利要求1所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，所述的醇的 水溶液中的醇可为甲醇、乙醇或异丙醇。4. 根据权利要求1所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，所述醇的水 溶液中醇的质量百分含量优选为1 〇%。5. 根据权利要求1所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，乳清酸铵盐 与左旋肉碱的摩尔比优选1:1.5。6. 根据权利要求1所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a 具体为将乳清酸溶于水中，升温到70~80°C，在搅拌的条件下加入质量浓度为25%的氨水， 恒温反应0.5~2小时，反应完毕后，浓缩，降温析晶，过滤得到乳清酸铵盐;其中乳清酸与水 的质量比为39:500。7. 根据权利要求6所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，恒温反应时 间优选为1.5小时。8. 根据权利要求1所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，步骤b具体 为将乳清酸铵盐加入到醇的水溶液中，升温到60~80°C，使得乳清酸铵盐溶清，加入左旋肉 碱，恒温反应1~4小时后，降温到0°C，析出产品，过滤即得左旋肉碱乳清酸盐。9. 根据权利要求8所述的一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法，其特征在于，恒温反应的 时间优选为3h。
【文档编号】C07D239/557GK106045919SQ201610528724
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年7月7日
【发明人】张龑, 熊沣, 葛石平
【申请人】黄冈华阳药业有限公司