一种亚硫酸肾上腺素的制备方法
【专利摘要】本发明提出一种亚硫酸肾上腺素的制备方法，包括步骤：1)取亚硫酸钠作为原料，滴加质量浓度为98～99％的硫酸，产生的气体通入到水中；2)将肾上腺素加入稀释亚硫酸溶液中，在18～25℃下保温搅拌，减压蒸馏、过滤，得白色结晶性粉末；3)精制。本发明提供了一种高效的高纯度的亚硫酸肾上腺素的制备方法，该方法操作简单，原料易得，后处理方便，所得产品的纯度较高。
【专利说明】
-种亚硫酸肾上腺素的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有碳环的有机物合成领域，具体设及一种肾上腺素衍生物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 肾上腺素为常用药物，因为其兼有α和β受体的兴奋作用，施用后使屯、脏收缩力上 升，屯、脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩，常用于屯、脏骤停的抢救和过敏性 休克的抢救，也可用于其他过敏性疾病。
[0003] 亚硫酸肾上腺素为肾上腺素原料药及肾上腺素的相关制剂。现采用的肾上腺素制 备方法中，因为加入了抗氧剂焦亚硫酸钢而易产生杂质，为控制产品中亚硫酸肾上腺素杂 质的含量，常使用高纯度的亚硫酸肾上腺素作为对照品采用外标法进行检测，因此提供高 纯度亚硫酸肾上腺素的制备方法很有必要。
【发明内容】
[0004] 基于本领域存在的不足之处，本发明的目的是提供一种亚硫酸肾上腺素的制备方 法。亚硫酸肾上腺素的结构式如下：
[0005]
[0006] 实现本发明目的的技术方案为：
[0007] -种亚硫酸肾上腺素的制备方法，包括步骤：
[000引1)取亚硫酸钢作为原料，滴加质量浓度为98~99%的硫酸，产生的气体通入到体 积为V的水中，至饱和，再加入V体积的水稀释所得亚硫酸溶液；
[0009] 2)将肾上腺素加入步骤1)制备的稀释亚硫酸溶液中，在18~25°C下保溫揽拌，再 升溫至35~45°C反应至溶解澄清;减压蒸馈至蒸出（0.8~1.5)V体积的水，冷却至0~5°C， 过滤，得白色结晶性粉末；
[0010] 3)精制，将上一步得到的白色结晶性粉末，加入至（0.8~1.5) V体积的有机溶剂 中，加热揽拌，冷却至室溫，过滤，所得白色固体烘干。
[0011] 步骤1)中控制通入气体时的溫度，可W得到较确定的亚硫酸浓度，有利于确定反 应物的投料量。
[0012] 优选地，所述步骤1)中，亚硫酸钢和质量浓度为98~99%的硫酸的质量比例为2~ 3:1，亚硫酸钢质量和V的比例为lg:2~3mL。
[0013] 其中，所述步骤1)中，通入气体的水的溫度为18~22°C;尾气用饱和碳酸钢溶液吸 收。
[0014] 本发明所述的制备方法，采用新制亚硫酸溶液作为反应试剂。在操作中，步骤1)制 备稀释亚硫酸溶液后，将肾上腺素在0~30min内加入。
[0015] 进一步地，所述步骤2)中，将肾上腺素加入稀释亚硫酸溶液中，在20°C下保溫揽 拌，再升溫至40°C反应至溶解澄清，再保溫反应30min。
[0016] 步骤2)中反应溫度先于20°C反应2~地，后升溫反应有利于减少亚硫酸的挥发促 进反应的进行。
[0017] 其中，所述步骤2)中，在溫度为60°C条件下减压蒸馈至蒸出V体积的水，揽拌下冷 却至0~5°C，过滤，得白色结晶性粉末。
[0018] 其中，所述步骤3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇、乙二醇中的一种。
[0019] 本发明的有益效果为：
[0020] 本发明提供了一种高效的高纯度的亚硫酸肾上腺素的制备方法，该方法操作简 单，原料易得，后处理方便，所得产品的纯度较高。
[0021] 本制备方法W肾上腺素、亚硫酸钢，98%硫酸为原料，经过亚硫酸溶液的制备、取 代反应、精制最终得到高纯度的亚硫酸肾上腺素本发明提供的制备方法适合实验室中较大 批量的制备。
【附图说明】
[0022] 图1，实施例1产品的高效液相色谱图。
[0023] 图2:实施例1产品的质谱图。
【具体实施方式】
[0024] 本发明的方法，其反应机理如下：
[0025] 步骤一:亚硫酸溶液的制备
[0029] W下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。
[0030] 实施例1:
[0031] 步骤一:亚硫酸溶液的制备
[0032] 取化2S化44g加入到250ml反应瓶中，取浓硫酸20g加入滴液漏斗中，揽拌下，将浓 硫酸缓慢的滴加入反应瓶内，产生的气体通入到装有100ml纯化水的250ml的吸收反应瓶 内，控制吸收反应瓶内溫度在20°C，尾气采用饱和碳酸钢进行吸收。浓硫酸滴加入化2S化的 反应瓶内，滴毕，继续揽拌至无气泡放出时停止反应。
[0033] 第一步所得的新制亚硫酸溶液，在30min之内即进行第二步的反应。
[0034] 步骤二:取代反应
[0035] 将第一步制备的100ml亚硫酸溶液中加入100ml纯化水配制成200ml亚硫酸溶液， 取肾上腺素2始加入到200ml亚硫酸溶液中。20°C保溫揽拌化，升溫至40°C反应至溶解澄清， 保溫反应30min"6(TC减压蒸馈至蒸出100ml水。揽拌下冷却至4°C，过滤，得白色结晶性粉 〇
[0036] 步骤二:精制
[0037] 将上一步得到的白色固体，加入至200ml乙醇溶液中，60°C揽拌，冷却至室溫，过 滤，所得白色固体于真空烘箱中50°C烘干，得产品31.2g，总收率82.4%。
[0038] 参见图1，保留时间(min)l.650处的峰面积为15702.9,由高效液相色谱测定本实 施例产品HPLC含量99.51 %。图2的质谱图（纵坐标为相对丰度)验证了产品为亚硫酸肾上腺 素。
[0039] 实施例2
[0040] 步骤一:亚硫酸溶液的制备
[0041 ] 取化2S化44g加入到250ml反应瓶中，取浓硫酸20g加入滴液漏斗中，揽拌下，将浓 硫酸缓慢的滴加入反应瓶内，产生的气体通入到装有100ml纯化水的250ml的吸收反应瓶 内，控制吸收反应瓶内溫度在20°C，尾气采用饱和碳酸钢进行吸收。第一步所得的新制亚硫 酸溶液，在lOmin之内即进行第二步的反应。
[0042] 步骤二:取代反应
[0043] 将第一步制备的100ml亚硫酸溶液中加入100ml纯化水配制成200ml亚硫酸溶液， 取肾上腺素2始加入到200ml亚硫酸溶液中。20°C保溫揽拌化，反应至溶解澄清，保溫在20°C 反应30min"6(TC减压蒸馈至蒸出100ml水。揽拌下冷却至25°C，过滤，得白色结晶性粉末。
[0044] 步骤Ξ操作同实施例1。产品的收率为5 8.5 %。高效液相色谱测定ΗPLC含量 99.42%。
[0045] 实施例3
[0046] 步骤一操作同实施例1。
[0047] 步骤二:取代反应
[004引将第一步制备的100ml亚硫酸溶液中加入100ml纯化水配制成200ml亚硫酸溶液， 取肾上腺素2始加入到200ml亚硫酸溶液中。20°C保溫揽拌化，升溫至40°C反应至溶解澄清， 保溫反应30min"6(TC减压蒸馈至蒸出100ml水。揽拌下冷却至(TC，过滤，得白色结晶性粉 0
[0049] 步骤Ξ:将上一步得到的白色固体，加入至200ml甲醇溶液中，60°C揽拌，冷却至室 溫，过滤，所得白色固体于真空烘箱中50°C烘干，得产品21.2g，总收率54%。高效液相色谱 测定册1(：含量99.32%。
[0050]本领域技术人员应当知晓，W上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描 述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，对本发明的技术方 案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种亚硫酸肾上腺素的制备方法，其特征在于，包括步骤： 1) 取亚硫酸钠作为原料，滴加质量浓度为98~99 %的硫酸，产生的气体通入到体积为V 的水中，至饱和，再加入V体积的水稀释所得亚硫酸溶液； 2) 将肾上腺素加入步骤1)制备的稀释亚硫酸溶液中，在18~25°C下保温搅拌，再升温 至35~45 °C反应至溶解澄清;减压蒸馏至蒸出（0.8~1.5) V体积的水，冷却至0~5 °C，过滤， 得白色结晶性粉末;3)精制，将上一步得到的白色结晶性粉末，加入至(0.8~1.5)V体积的 有机溶剂中，加热搅拌，冷却至室温，过滤，所得白色固体烘干。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，亚硫酸钠和质量浓度为 98~99%的硫酸的质量比例为2~3:1，亚硫酸钠质量和V的比例为lg:2~3mL。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，通入气体的水的温度为 18~22°C ;尾气用饱和碳酸钠溶液吸收。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)制备稀释亚硫酸溶液后，将肾上 腺素在〇~30min内加入。5. 如权利要求1~4任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，将肾上腺素加入 稀释亚硫酸溶液中，在20°C下保温搅拌，再升温至40°C反应至溶解澄清，再保温反应30min。6. 如权利要求1~4任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，在温度为60°C条 件下减压蒸馏至蒸出V体积的水，搅拌下冷却至0~5°C，过滤，得白色结晶性粉末。7. 如权利要求1~4任一所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述有机溶剂为 甲醇、乙醇，异丙醇、乙二醇中的一种。
【文档编号】C01B17/48GK106083659SQ201610446860
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】郑爱, 王栋, 张 杰, 马金成
【申请人】蚌埠丰原医药科技发展有限公司