一种地瑞那韦关键中间体的合成方法
【专利摘要】本发明是一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，以1S?(1?苄基?3?氯?2?羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯为原料，以手性羰基还原催化剂{N?[3?(η6?苯基)丙基]?[(1S?2S)?1,2?二苯基?1?4?甲基苯磺酰胺 (kN)?乙基?2?氨基?(kN)]}钌（II）催化加氢制备地瑞那韦关键中间体1S,2S?（1?苄基?3?氯?2?羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯。本发明提供的合成方法路线简单，反应条件温和，通过实验验证，其收率高且光学纯度高。反应完成后1S,2S?（1?苄基?3?卤?2?羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯后处理简单，通过过滤就可以完成手性羰基还原催化剂的分离，溶剂回收利用，催化剂可以循环利用，成本低，符合绿色化学的理念，解决了现有技术中1S,2S?（1?苄基?3?卤?2?羟基丙基）氨基甲酸叔丁酯的三废排放问题，降低了成本。
【专利说明】
-种地瑞那韦关键中间体的合成方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种用于制备地瑞那韦的中间体，更具的说，设及一种1S，2S-(1-节 基-3-氯-2-径基丙基)氨基甲酸叔下醋的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。 技术背景
[0002] 地瑞那韦，商品名为Prezista，化学名称为：[(1S，2R)-3-[ (4-氨基苯基)横酷](2- 甲基丙基)氨基]-2-径基-1-苯甲基丙基氨基甲酸(3R，3As，6aR)-六氨巧喃并[2,3-b]巧喃- 3-醋-乙醇合物，英文名称为：[(1S, 2S)-3-[ [4-aminophenyl ] (2-methylp;ropyl )amino]-2- hydroxy-1-(phenyImethy1)propy1] -carbamic acid (3R,3As,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-y1 ester monoethanolate。CAS号：618109-00-5。
[0003] 地瑞那韦 地瑞那韦是由强生冰岛分公司Tibotec研发的一种非肤类HIV蛋白酶抑制剂。地瑞那韦 具有较强的体外一直病毒活性，包括对目前常用的PI具有耐药性的HIV菌株。在优化的背景 治疗(optimized backgroun化egimens)方案的随机临床试验中，地瑞那韦显示出了优于对 照组的病毒学和免疫学反应。2006年6月23日美国抑A批准其上市，2007年3月在欧盟的27个 成员国上市。Prezista为口服片剂，适用于感染了艾滋病病毒但服用现有抗逆转录病毒药 物未见疗效的成年人。该药必须与低剂量的利托那韦或其他抗艾滋病药物结合使用，W提 高药效。
[0004] 15,25-(1-苄基-3-氯-2-径基丙基)氨基甲酸叔下醋(〔45号165727-45-7)是制备 地瑞那韦的关键中间体。
[0005]
1S，2S-( 1-苄基-3-氯-2-径基丙基)氨基甲酸叔下醋 目前地瑞那韦主要W1S，2S-(1-苄基-3-氯-2-径基丙基)氨基甲酸叔下醋为中间体制 备得到，而国内外合成该中间体的主要方法如下： 彭方毅等化R2012110682,重庆理工大学学报（自然科学），2004,28,11:48-51，CN 10:3468757，WO 2002014528，WO 2000044706)WlS-(l-苄基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸 叔下醋为原料，采用棚氨化钟或棚氨化钢做还原剂制得到产品，反应溫度为-l〇°C，反应完 后经过乙酸处理，调pH值，经过甲醇或乙醇精制得到产品，收率为80%左右。该法反应溫度比 较低，废水排放较高。
[0006] Hamada 等（Journal of Organic Chemistry , 69,21 : 7391-7394,2004 ; QiemCatQiem,7,6:984-992,2015;Tet;r址e化on: Asymmetiy, 20,21:2462-2466,2009.，W0 2011005527) WlS-(l-苄基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋为原料，采用生物酶法制 备，收率为90% W上，但对反应条件，比如pH值，反应溫度等要求比较苛刻。
[0007] OnisM等（EP 1428818，US 20020151722，W0 9855452，W0 2000043357，）WlS-(l- 苄基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋为原料，采用Ξ叔下氧基氨化侣裡或二异下基氨 侣等侣盐还原，收率为92%。该法Ξ废排放较高，反应溫度较低。
[0008] 上述文献中设计的方法存在废水排放较大，溶剂回收困难，反应条件较苛刻等不 足。本发明是采用一种新的绿色环保的催化加氨法制备1S，2S-(1-苄基-3-氯-2-径基丙基） 氨基甲酸叔下醋，具有手性纯度高，催化剂和溶剂均循环套用，成本低等优势。
【发明内容】
[0009] 本发明目的在于提供一种新的地瑞那韦关键中间体1S，2S-(1-苄基-3-氯-2-径基 丙基)氨基甲酸叔下醋的制备方法，该方法可W解决现有技术中Ξ废排放高，手性纯度不高 的技术问题。
[0010] 本发明的目的是通过W下的技术方案来实现的。本发明是一种地瑞那韦关键中间 体的合成方法，其特点是：W1S-(1-苄基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋为原料，W手 性幾基还原催化剂催化加氨制备地瑞那韦关键中间体1S，2S-(1-苄基-3-氯-2-径基丙基） 氨基甲酸叔下醋。
[0011] 本发明所述的合成方法中，所述手性幾基还原催化剂优选为{N-[3-(ri6-苯基俩 基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺化N)-乙基-2-氨基-化N) ]}钉（II)。
[0012] 本发明所述的合成方法中，所述的1S-(1-苄基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下 醋与手性幾基还原催化剂的质量比优选为10 : 1~100 : 1，进一步优选20 : 1~40 : 1，再一步优选25 : 1~35 : 1，最优选30:1。
[0013] 本发明所述的合成方法中，反应所采用的溶剂优选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氨巧 喃、二氯甲烧或正下醇中的一种，也可是前述溶剂中任何二种或多种组成的混合溶剂，混合 溶剂中，其混合比例可W按需要配比。
[0014] 本发明所述的合成方法中，原料1S-(1-苄基-3-氯-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋 与溶剂的质量比为1 : 4~1 : 10,优选1 : 6~1 : 8,最优选1:7。
[0015] 本发明所述的合成方法中，加氨反应中氨气压力优选为0 .〇5-3MPa，进一步优选0.5- 3MPa，再进一步优选0.8-2MPa，最优选1.5 MPa。
[0016] 本发明所述的合成方法中，反应溫度优选为20-50°C，进一步优选为25-35Γ，最优 选是30 C。
[0017] 本发明所述的合成方法中，催化剂套用次数最好不小于8次。
[0018] 本发明所述的合成方法，其进一步优选的技术方案的具体步骤如下：1S-(1-节 基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋投入到高压反应蓋中，用溶剂溶解，加入阳-[3-(116- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钉 (II)，氨气置换，氨气压力控制在0.1~3 MPa,反应溫度为20~50°C，反应1~化。后处理，泄 压，过滤分别收集滤液和催化剂，催化剂重复套用，滤液微负压回收甲醇，得到产品，甲醇重 复套用。
[0019] 本发明方法的工艺路线为：
其中：X为0H，C1,化。
[0020] 所述的溶剂优选极性溶剂，将原料1S，2S-(1-苄基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔 下醋溶于极性溶剂，所述的极性溶剂比如醇类溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，正下醇等；或酸 类溶剂，如乙酸，四氨巧喃，异丙酸等。
[0021] 手性幾基还原催化剂：（5,5)-了6*}1-了3化611邮(：1，中文名：阳-[3-(116-苯基）丙 基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺化N)-乙基-2-氨基-化N)]}钉（II)，其CAS 编号为851051-43-9，分子式为〔3〇也1(：1化〇2咖5，分子量为620.17。
[0022] 与现有技术相比，本发明提供的合成方法路线简单，反应条件溫和，通过实验验 证，其收率达到85.0~96.0%，且光学纯度高。反应完成后1S，2S-( 1-苄基-3-面-2-径基丙 基)氨基甲酸叔下醋后处理简单，通过过滤就可W完成手性幾基还原催化剂的分离，溶剂回 收利用，催化剂可W循环利用，成本低，符合绿色化学的理念，解决了现有技术中1S，2S-(1- 苄基-3-面-2-?基丙基)氨基甲酸叔下醋的Ξ废排放问题，降低了成本。
【具体实施方式】
[0023] W下结合说明书对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可W由权利要求限 定和覆盖的多种不同方式实施。
[0024] W下实施例中所用的仪器和试剂均为市售。
[0025] 实施例1，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法：在洁净的150ml高压蓋中，投入 20.0克1S，2S-( 1-苄基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.2 g的幾基还原催化剂阳- [3-(116-苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺（kN)-乙基-2-氨基- 化N)]}钉（II)，加入100ml甲醇氨气置换3遍，氨气压力0.5 MPa,揽拌，控制30 °C反应，反应 祉。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馈，回收甲 醇，重复套用。得到产品粗品，收率95.2%，含量98.1 %。MS(+1) =337.5。
[0026] 实施例2,一种地瑞那韦关键中间体的合成方法:在洁净的150ml高压蓋中，投入20 克1S，2S-( 1-苄基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.5g的幾基还原催化剂{N-[3-(ri6- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钉 (II)，加入100ml甲醇氨气置换3遍，氨气压力ο. 5MPa，控制30°C反应，反应化。泄压，过滤，得 到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馈，回收甲醇，重复套用。得到 产品粗品，收率95.6%，含量98.3%dMS(+1 )=337.94。
[0027]实施例3,一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，在洁净的150ml高压蓋中，投入20 克1S，2S-(1-苄基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.2g的幾基还原催化剂{N-[3-(ri6- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钉 (II)，加入100 ml甲醇氨气置换3遍，氨气压力1.0 MPa,控制30°C反应，反应化。泄压，过滤， 得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馈，回收甲醇，重复套用。得 到产品粗品，收率95.2%，含量97.5%dMS(+1 )=337.94。
[00%]实施例4,一种地瑞那韦关键中间体的合成方法:在洁净的150ml高压蓋中，投入20 克1S，2S-(1-苄基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，0.2g的幾基还原催化剂{N-[3-(ri6- 苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺（kN)-乙基-2-氨基-(kN)]}钉 (II)，加入100ml甲醇氨气置换3遍，氨气压力0.5 MPa，控制30°C反应，反应化。泄压，过滤， 得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馈，回收甲醇，重复套用。得 到产品粗品，收率93.2%，含量94.7%eMS(+l )=337.94。
[0029] 实施例5,一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，在洁净的150ml高压蓋中，投入20 克1S，2S-(1-苄基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，加入重复套用了9次的幾基还原催 化剂{N-[3-(ri6-苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺化N)-乙基-2-氨 基-化N)]}钉（11)0.2克，加入100 ml甲醇氨气置换3遍，氨气压力0.5 MPa,控制30°C反应， 反应化。泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馈，回收 甲醇，重复套用。得到产品粗品，收率85.1 %，含量89.4%。MS(+1) =337.94。
[0030] 实施例6，一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，在洁净的高压蓋中，投入20克1S， 2S-(1-苄基-3-面-2-幾基丙基)氨基甲酸叔下醋，加入重复套用了 10次的幾基还原催化剂 {N-[3-(ri6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯横酷胺（kN)-乙基-2-氨基- 化N)]}钉（11)2克，加入120 ml甲醇氨气置换3遍，氨气压力1 MPa,控制25°C反应，反应化。 泄压，过滤，得到滤液和滤饼，滤饼用少量甲醇淋洗，重复套用。滤液减压蒸馈，回收甲醇，重 复套用。得到产品粗品，收率89.1 %，含量89.6%。MS(+1) =337.94。
【主权项】
1. 一种地瑞那韦关键中间体的合成方法，其特征在于：以1S_( 1-苄基-3-氯-2-羰基丙 基)氨基甲酸叔丁酯为原料，以手性羰基还原催化剂催化加氢制备地瑞那韦关键中间体1S， 2S-( 1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述手性羰基还原催化剂为{N-[3-(ri6-苯基)丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺（kN)_乙基-2-氨基_(kN)]}钌 (11) 〇3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:所述的1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙 基)氨基甲酸叔丁酯与手性羰基还原催化剂的质量比为10 : 1~100 : 1。4. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于:所述的1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙 基)氨基甲酸叔丁酯与手性羰基还原催化剂的质量比为20 : 1~40 : 1。5. 根据权利要求1 一 4任何一项所述的合成方法，其特征在于:反应所采用的溶剂选自： 甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷或正丁醇中的一种或多种组成的混合溶剂。6. 根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于:原料1S-(1-苄基-3-氯-2-羰基丙基） 氨基甲酸叔丁酯与溶剂的质量比为1 : 4~1 : 10,优选1 : 6~1 : 8。7. 根据权利要求1 一 4任何一项所述的合成方法，其特征在于:加氢反应中氢气压力为 0 · 05-3MPa，优选 0 · 5-2MPa。8. 根据权利要求1 一4任何一项所述的合成方法，其特征在于:反应温度为20-50°C，优 选25-35 °C。9. 根据权利要求1 一 4任何一项所述的合成方法，其特征在于:催化剂套用次数不小于8 次。10. 根据权利要求1 一6任何一项所述的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：1S-(1-苄基-3-卤-2-羰基丙基)氨基甲酸叔丁酯投入到高压反应釜中，用溶剂溶解，加入{N-[3-(n6-苯基）丙基]-[(1S-2S)-1，2-二苯基-1-4-甲基苯磺酰胺（kN)_乙基-2-氨基-(kN) ]}钌（II)，氢气置换，氢气压力控制在0.1~3 MPa，反应温度为20~50°C，反应1~5h， 后处理，泄压，过滤分别收集滤液和催化剂，催化剂重复套用，滤液微负压回收甲醇，得到产 品，极性溶剂醇重复套用。
【文档编号】C07C271/16GK106083656SQ201610441820
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】黄朋勉, 王笃政, 谢建新, 王川民, 郑晓斌
【申请人】连云港笃翔化工有限公司