专利名称：药剂分配器的制作方法
技术领域：
本发明涉及计量剂量吸入器用的药剂分配器。更具体地说，本发明涉及用于持续地配送处方剂量药物的计量剂量吸入器用药剂分配器。
背景技术：
治疗呼吸和鼻子疾病用药常常以经过口或鼻的气溶胶制剂形式给药。配送此种气溶胶药物制剂广泛采用的一种方法涉及将药物配制成在液化气推进剂中的悬浮体或溶液。悬浮体/溶液贮存在能耐受使推进剂保持为液态所需压力的密封罐中。悬浮体/溶液通过激活安装在罐上的剂量-计量阀来配送。
计量阀通常包含计量腔，该腔具有规定容积并设计成每致动一次给出精确规定剂量的药物。随着悬浮体/溶液被液体推进剂的高气压从计量腔经阀杆压出，推进剂快速蒸发，留下快速运动的极细药物制剂颗粒的气雾。此种颗粒的气雾借助导流装置如圆筒或敞口锥管进入患者鼻或口腔。在气溶胶剂量-计量阀激活的同时，患者将药物颗粒吸入肺部或鼻腔。以此种方式给药的系统被称作计量剂量吸入器(MDI)。有关此种治疗形式的一般背景，参见Peter Byron，《Respiratory Drug Delivery(呼吸给药)》，CRC Press，Boca Raton，FL(1990)。
患者常常依赖以MDI递送的给药治疗以便迅速处置呼吸障碍，此种障碍令人不断衰弱，某些情况甚至危及生命。因此，重要的是，持续地递送给患者的规定剂量气溶胶药物符合制造商规定和符合管制部门的要求。就是说，容器中每份剂量必须以相同的容许误差递送出去。
给药装置如MDI可能存在的一个问题是药物的沉积，或固体成分从粒状产品在液体推进剂的悬浮体中沉积到装置的内表面，这常发生在经过多次操作循环和/或贮存后。可能出现装置效能的下降。产品的沉积还减少可供对患者配送的有效药物数量和显著降低装置在使用寿命期间配送剂量的一致性。
药物的沉积和粘附以及剂量的一致性在含有氢氟烷推进剂，例如，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-正-七氟丙烷(HFA227)这样一些被开发作为氯氟烃如P11、P114和P12的环境友好代用品的悬浮体制剂情况下更严重。
某些传统装置依靠摇动药剂分配器来搅动其中的液体推进剂和产品混合物，以期使沉积的药物至少部分地再悬浮。虽然某些情况下，这些补救措施可能在药物容器本身内部是有效的，但对沉积在其他MDI零部件如计量阀，即对内表面上沉积的颗粒可能不起作用。
加拿大专利申请2130867描述一种装有气溶胶制剂的计量剂量吸入器，其中金属罐的内表面涂有交联塑料涂层。具体举出聚四氟乙烯(PTFE)和全氟乙烯丙烯(FEP)作为合适的涂布材料。
英国专利申请GB-A-2,328,932公开一种诸如氟聚合物、陶瓷或玻璃之类的材料作为衬里，衬到MDI计量阀内一部分计量腔壁上的用法。虽然这减轻了此种类型药剂分配器的沉积问题，但它要求重新设计或修改生产阀件用的模塑件和模具，以便允许嵌入衬里。
发明概述因此，本发明的目的是提供一种高度氟化可重复生成的涂层，它能防止或抑制药物颗粒在药剂分配器，例如MDI，的罐和/或阀零部件内表面的粘附。
本发明另一个目的是提供一种涂层，它能减少湿气向药物制剂，例如，药物气溶胶制剂内的进入，减少药物被吸收到内表面，尤其是橡胶内表面，并减少可萃取物从内表面的渗出，尤其当使用塑料和橡胶零部件时。
发明详述于是，本发明第一方面提供一种用于配送药物的药剂分配器，包含装药物及其流体推进剂的罐以及药物分配阀，其中罐和/或阀的内表面之一或多个包含由一种或多种选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体经等离子体聚合制备的氟化涂层。
在第一种实施方案中，该涂层由CH2FCF3单体经等离子体聚合制成。
在第二种实施方案中，该涂层由C3F6单体经等离子体聚合制成。
适宜的是，氟化涂层具有大于约1.0，优选大于约1.2的氟/碳原子比，若采用化学分析用电子能谱术(ESCA)，亦称X-射线光电子能谱术(XPS)测定的话。
适宜的是，氟化涂层含有大于约10％CF2单元和大于约10％CF2CF单元，其中CF2和CF2CF单元作为Teflon的一部分或者作为单独的部分存在。CF2和CF2CF单元的百分数可采用ESCA测定。
适宜的是，涂层的表面能提供大于约80°，优选大于约90°的接触角。术语“接触角”是液态水滴与罐和/或阀的涂层表面之间，在环境条件下，即，在20℃(±5℃)的温度和50％((±20％)的相对湿度下在液体/固体界面处测定的夹角。接触角，按照本发明，可在平坦聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)基材表面沉积的涂层上测定。
氟化涂层的厚度介于约1～约200nm，适宜约10～100nm，优选约20～80nm。
在一种实施方案中，罐的一个或多个内表面包含本发明氟化涂层。附加或替代地，阀的一个或多个内表面可包含本发明氟化涂层。
罐或阀的任何接触药物气溶胶悬浮体的部分可涂以本发明氟化涂层。该氟化涂层降低或消除药物颗粒粘附在此类零部件表面的倾向。在阀零件是可移动零件(例如，阀杆)的情况下，涂层还减少该零件与阀的相邻零件(例如，阀杆密封圈)之间的摩擦。
正如本领域技术人员已知的，药物分配阀宜于包含多个组成部分或零件。所有这些皆可，独立于其他组成部分，涂以上面规定的氟化涂层。阀的可涂布的组成零件包括但不限于，计量腔、阀杆、上下阀杆密封圈、颈部垫圈、弹簧、阀体和环。
在本发明一个方面，阀杆备有本发明涂层，以降低其摩擦接触性能，于是阀杆对任何其他润滑剂如硅油的需要也将减少或消除。减少摩擦接触对于既用于悬浮体又用于溶液药物制剂的药剂分配器中的阀来说特别有利。
在另一个方面，计量腔的一个或多个内表面备有本发明氟化涂层。
在进一步的方面，选自上下阀杆密封圈、颈部垫圈、弹簧、阀体和环的一个或多个组成零件备有本发明氟化涂层。
在另一个方面，本发明提供一种用于在流体推进剂中配送药物的药剂分配器用药物分配阀，其中所述阀的一个或多个内表面包含由选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体经等离子体聚合制备的氟化涂层。
在进一步的方面，本发明提供一种用于容纳在流体推进剂中的药物的罐，其中所述罐的一个或多个内表面包含由选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体经等离子体聚合制备的氟化涂层。
如前面规定的药剂分配器和/或药物分配阀和/或罐可作为“计量剂量吸入器”(简称MDI)的一部分结合进去，用于在压力下分配在流体推进剂中的药物。术语“MDI”是指一种装置，它包含罐、覆盖罐口的金属圈、位于金属圈内的药物计量阀、计量腔和适宜在其上装配该罐的导流装置。典型MDI诸零件之间的关系在美国专利5,261,538中做了说明，在此将其内容收作参考。在另一个方面，本发明提供一种用于配送在流体推进剂中的药物的计量剂量吸入器，包含如前面规定的药剂分配器和/或药物分配阀和/或罐，以及药物导流装置，例如，致动器。
任选地，在本发明药剂分配器和/或药物分配阀和/或罐和/或计量剂量吸入器中，还包含吸湿装置作为其组成部分。适用于本发明的吸湿装置的例子公开在共同未决英国专利申请0116891.3中，在此将其内容收作参考。
施涂到罐和/或药物分配阀的一个或多个内表面的涂层基本上由选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体产生的等离子体制成。替代地，选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体可与一种或多种附加非氟化单体共聚。合适的共聚物包含0.5～99.5wt％，优选0.7～85wt％氟化单体。一般而言，优选使用生成待涂基材聚合物或弹性体的基本结构单元(单体)的非氟化单体。例如，倘若聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)是待涂基材，则可用生产PBT所使用的单体——对苯二甲酸二甲酯——来配合氟化单体一起使用。类似地，如果基材是缩醛，则可采用CH2O。一般地，不论基材如何，当采用等离子体方法生产氟化涂层时，较好使用的基本烃单体，包括但不限于，CH4、C2H6、C2H4、N2、O2、H2、C3COO(C6H6)COOCH3、HO(CH2)2OH、C3H3N和C4H6，配合氟化单体使用。
氟化单体与非氟化单体的气体流率比在等离子体涂布过程中可连续改变。一般地，为获得卓越粘附力，在过程开始时该比例可较低或者单体气体可富含非氟化物质。该比例可连续增加，而到了接近过程终点，优选仅使用氟化单体以便在涂层的顶层获得富氟表面。
本发明氟化涂层采用等离子体聚合方法制备，宜于采用在2MHz～200MHz，宜于在13.56MHz，27.12MHz和40.68MHz，优选在13.56MHz频率下的RF(射频)等离子体聚合方法。涂布过程通常在真空下进行。待涂零部件放入到旋转室内，随后对该室抽真空。将氟化单体(任选有其它单体)引入到该室内，宜于在环境温度和受控并规定的流率下进行。单体气体在室内被点燃并解离为等离子体。将室内的能量在选择的功率设定值维持规定的时间。等离子体聚合期间，电极温度一般可从约20℃增加到约100℃。可利用电极的冷却系统尽可能缩小升温。处理终点，将等离子体熄灭，室内以空气或氩气吹洗，然后取出涂布的产品。聚合过程期间，罐和/或阀零部件表面将粘合上一薄层等离子体聚合物。聚合工艺时间可仅数分钟，例如，30min或更短或者长至数小时，具体取决于操作条件等，正如本领域技术人员所了解的。
于是，本发明另一个方面提供一种在罐和/或阀零部件的一个或多个内表面涂以氟化涂层的方法，所述方法包括下列步骤(i)将待涂罐和/或阀零部件放入到室内，(ii)给该室抽真空，(iii)向室内送入选自单体CH2FCF3和C3F6的氟化单体，(iv)施加足以产生等离子体的功率，(v)点燃等离子体，(vi)熄灭任何未反应等离子体，以及(vii)吹洗该室。
还可向室内送入一种或多种附加非氟化单体。适宜的是，氟化与非氟化气体流率之比在加工期间连续改变。更合适的是，氟化与非氟化气体流率之比在加工期间升高。优选的是，该单体气体在过程开始时是纯非氟化单体，而在过程终点是纯氟化单体。
本发明氟化涂层的效力可能取决于等离子体反应器的操作条件。可改变的操作参数包括功率(W)、气体压力(mTorr)、气体流率(cc/min)、转鼓速度(rpm)、温度(℃)和室内零件数目。
适宜的是，反应器操作在50W～450W，宜于在75W～300W，优选约200W的功率下进行。
适宜的是，反应器操作在小于或等于约70mTorr的气体压力进行。
适宜的是，反应器操作在50cc/min～200cc/min，宜于在75cc/min～100cc/min的气体流率下进行。
适宜的是，反应器操作在1～15rpm，宜于约3rpm或8rpm的转鼓速度进行。
适宜的是，电极温度从20℃增加到100℃。
零部件在反应器中的摆放位置可影响到涂布的效果。待涂零部件应摆放在反应器内一次等离子体内(在等离子体辉光内)。为在所有零部件上获得均一涂层，零部件应均匀地分布在反应器中，并随后旋转。
适宜的是，为改进氟化涂层对内表面的附着力，待涂表面可接受预处理程序处理，以除掉任何表面污垢和/或以活化表面。因此，本发明进一步的方面提供一种用于配送在流体推进剂中的药物的药剂分配器，该药剂分配器包含装药物的罐和药物分配阀，其中罐和/或药物分配阀的一个或多个内表面接受预处理步骤的处理以除掉表面污垢和/或以活化表面，然后再按上面所述提供氟化涂层。预处理步骤例如可通过以腐蚀性气体如氧或中性气体如氩气对零部件进行等离子体处理来实施。优选的是，该气体是氩气，以避免损伤基材。在此过程中，自由基与塑料或金属基材起反应；例如，让零部件暴露于低压氩等离子体环境从而在零部件表面产生极性基团。此种极性基团更有利于与要施涂的含氟等离子体涂层粘合。
预处理步骤，例如以氩气，可在一定条件和时间范围内实施。然而，下面的条件可给PBT基材提供满意的预处理持续5min；功率300W；气压80mTorr；气体流率150cc/min；转鼓速度3rpm或8rpm。然而，应当指出，本发明不限于这些条件而且，任何一组用于预处理步骤的条件皆在本发明范围内。预处理工艺取决于待处理材料。
计量剂量吸入器可采用技术上已知的方法制备，例如像公开在上面提到的Byron的文献和美国专利5,345,980中的那些，在此将其每一篇的内容收作参考。
适宜的是，整个阀或一个或多个阀零部件由非金属材料制成。适用于阀的非金属材料包括药理学弹性聚合物，例如，缩醛、聚酰胺(例如，Nylon)、聚碳酸酯、聚酯(例如，聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT))、氟碳聚合物(例如，Teflon)或这些材料的组合。另外，各种不同材料的密封圈和“O”形环(例如，丁腈橡胶、聚氨酯、缩醛树脂、氟碳聚合物)或其他弹性体材料，例如，EPDM(三元乙丙橡胶)和热塑性弹性体或氯丁二烯橡胶，可用于阀内及表面。替代地，该阀可由金属制成，例如，不锈钢、铝、铜、马口铁及其任意合金。
该阀可具有任何适当构造。金属和非金属零件皆可结合起来以优化阀的性能。
传统上，用于MDI的罐和盖子由铝或铝的任意合金制成，虽然其他不受药物制剂影响的金属，例如，不锈钢、铜合金或马口铁也可使用。MDI罐也可由玻璃和塑料制造。然而，优选的是，本发明中使用的MDI罐和盖子由铝或其合金制成。
使用中，该罐是配备计量阀的含管形瓶的压力容器(优选金属，更优选铝制)。鉴于罐优选是MDI的一部分，故计量阀的设计通常是要起到将压力容器中装的药物按规定剂量或数量提供给使用者的功能。
典型的阀包含具有进口的阀体，气溶胶药物制剂通过该进口进入所述阀体；出口，气溶胶药物制剂经过它可流出阀体；以及启闭机构，借以控制流经所述出口的流动。
该阀可以是滑动阀，其中启闭机构包含密封环，和可被密封环接受、具有配送通道的阀杆，其中该阀杆可在环内从阀-闭位置滑动到阀-开位置，其中阀体内部与阀体外部通过配送通道互相联通。
计量容积一般介于25～100μl，例如50μl或63μl。适宜的是，阀体规定一个用于计量配送一定数量药物制剂的计量腔和可控制经进口流入计量腔的流动的启闭机构。优选的是，阀体具有经过第二进口与计量腔联通的取样腔，所述进口可借助启闭机构控制从而调节药物制剂进入计量腔的流动。
该阀可以是计量阀，其中阀体具有计量腔、取样腔和二者之间的第二密封环，而阀杆可在其中滑动，该阀杆具有转移通道，使得在阀-闭位置，配送通道与计量腔隔绝，同时计量腔经过转移通道与取样腔联通，而在阀-开位置，配送通道与计量腔联通，同时转移通道与计量腔隔绝。
该阀还包含“自由流动气溶胶阀”，它具有腔和伸入到腔内并可相对于腔在配送与非-配送位置之间移动的阀杆。该阀杆具有某种构型，该腔具有某种内部构型，使得在二构型之间规定某一计量容积，并使得在非配送和配送位置之间移动期间阀杆顺序地(i)允许气溶胶制剂自由流入到腔中，(ii)在阀杆外表面与腔的内表面之间为压出气溶胶制剂规定某一封闭计量容积，以及(iii)带着该封闭计量容积一起在腔内移动而不减少该封闭计量容积的容积，直至该计量容积与出口通道联通，从而将计量体积的气溶胶制剂配送出去。此种类型的阀描述在美国专利5,772,085中，在此将其内容收作参考。
该阀还可具有类似于欧洲专利申请EP-A-870,699和PCT专利申请WO99/36334中描述的那种气溶胶阀的构造和动作，在此将其内容收作参考。
密封环和/或垫圈可通过从适当材料片材上裁切成形。替代地，密封环和/或垫圈可通过模塑方法成形，例如，注塑、压塑或压铸等方法成形。
典型密封环和/或第二密封环和/或垫圈包含弹性体材料。该环通常可回弹变形。
该弹性体材料含有热塑性弹性体(TPE)或热固性弹性体，还可任选地进行交联。密封环和/或垫圈还可包含热塑性弹性体的共混物或合金，其中弹性体材料分散在热塑性基质中。弹性体可任选地另外含有传统聚合物添加剂。此种添加剂包括但不限于，适量加工助剂、着色剂、增粘剂、润滑剂、二氧化硅、滑石粉或加工油如矿物油。
合适的热固性橡胶包括丁基橡胶、氯丁橡胶、溴化丁基橡胶、丁腈橡胶、硅橡胶、氟硅橡胶、氟碳橡胶、聚硫橡胶、聚氧化丙烯橡胶、异戊二烯橡胶、异戊二烯-异丁烯橡胶、异丁烯橡胶或氯丁橡胶(聚氯丁二烯)橡胶。
合适的热塑性弹性体包含约80～约95mol％乙烯和总共约5～约20mol％一种或多种选自1-丁烯、1-己烯和1-辛烯的共聚单体的共聚物，正如技术上已知的。二或更多种此类共聚物可掺混在一起形成热塑性聚合物共混物。
另一类合适的热塑性弹性体是苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物。这些共聚物可另外含有聚烯烃(例如，聚丙烯)和硅氧烷。
热塑性弹性体材料还可选自下列当中的一种或多种聚酯橡胶、聚氨酯橡胶、乙烯/醋酸乙烯酯橡胶、苯乙烯/丁二烯橡胶、共聚醚酯TPE、烯烃TPE、聚酯酰胺TPE和聚醚酰胺TPE。
其他合适的弹性体包括三元乙丙橡胶(EPDM)。EPDM可以其纯净形式存在或者作为热塑性弹性体共混物或合金的一部分存在，例如，以颗粒形式基本均匀地分散在连续热塑性基质(例如，聚丙烯或聚乙烯)中。市售供应的热塑性弹性体共混物和合金包括SANTOPRENETM弹性体。其他合适的热塑性弹性体共混物包括丁基-聚乙烯(例如，按照约2∶3～约3∶2之间的比例)和丁基-聚丙烯。
就典型而言，密封环和/或第二密封环和/或垫圈另外含有润滑剂材料。适宜的是，密封环和/或第二密封环和/或垫圈含有最高30wt％，优选5～20wt％润滑剂材料。
另外，阀杆还可含有润滑剂材料。适宜的是，阀杆含有最高30wt％，优选5～20wt％润滑剂材料。
术语“润滑剂”在这里指的是任何能降低阀杆与密封件之间摩擦的材料。合适的润滑剂包括硅油或氟碳聚合物，例如，聚四氟乙烯(PTFE)或氟化乙烯丙烯(FEP)。
润滑剂可采用任何适当方法施加在阀杆、阀杆垫圈或箍上，包括涂布和浸渍，例如通过注入或加入润滑剂的储盒，由储盒在产品的整个使用寿命期间恒定地供应润滑剂。
在医疗用途中，本发明的罐装有气溶胶药物制剂，含有药物和氟碳化合物或含氢的氯氟碳推进剂。
合适的推进剂包括，例如，C1～4含氢的氯氟烃，例如，CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl和CClF2CH3；C1～4含氢的氟碳化合物如CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3和CF3CHFCF3；以及全氟烃如CF3CF3和CF3CF2CF3。
在采用氟碳化合物或含氢的氯氟碳化合物的混合物的情况下，它们可以是上面提到的化合物或混合物，优选与其他氟碳化合物或含氢的氯氟碳化合物，例如，CHClF2、CH2F2和CF3CH3的二元混合物。优选的是，用单——种氟碳化合物或含氢的氯氟碳化合物作为推进剂。尤其优选的推进剂是C1～4含氢氟碳化合物如1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正-丙烷(CF3CHFCF3)或其混合物。
用在本发明罐中的药物制剂不含诱发大气层臭氧降解的成分。特别是，该制剂基本上不含氯氟烃如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3。
推进剂可另外含有挥发性附加物如饱和烃，例如，丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷和异戊烷，或者二烷基醚，例如，二甲基醚。一般而言，推进剂可含有最高50wt％挥发性烃类，例如，1～30wt％。然而，不含或基本不含挥发性附加物的制剂是优选的。在某些情况下，可能希望包括适量水，这对改善推进剂的介电性能可能有利。
本发明当采用吸湿性比P11、P114和/或P12强的推进剂(包括混合物)，如HFA-134a和HFA-227时特别有用。
极性助溶剂如C2～6脂族醇和多元醇，例如，乙醇、异丙醇和丙二醇，优选乙醇，可包括在该药物制剂中，希望的用量以改进制剂的分散为准，或者作为唯一的赋形剂或者与其他赋形剂如表面活性剂一起使用。适宜的是，药物制剂可含有0.01～30wt％，以推进剂为基准计，极性助溶剂，例如，乙醇，优选0.1～20wt％，例如约0.1～15wt％。在本发明的某些方面，溶剂以足以使部分或全部药物成分溶解的数量加入，此种制剂通常被称之为溶液制剂。
表面活性剂也可用在气溶胶制剂中。传统表面活性剂的例子公开在EP-A-372,777中，在此将其内容收作参考。表面活性剂的用量较好介于0.0001％～50wt％，相对于药物而言，尤其是0.05～5wt％。
最终的气溶胶制剂较好含有0.005～10wt％，优选0.005～5wt％，尤其是0.01～1.0wt％药物，相对于制剂总重量而言。
可配入到气溶胶制剂中的药物包括任何用于吸入疗法的药物。本发明的药剂分配器一方面适合用于分配治疗呼吸疾病如肺和支气管病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。本发明另一个方面适用于治疗需要通过药物的系统循环来治病的给药，例如，治疗偏头痛、糖尿病、镇痛如吸入吗啡。
因此，在一个方面，提供本发明药剂分配器或MDI在治疗呼吸疾病方面的应用，例如，治疗哮喘和COPD。替代地，本发明提供一种治疗呼吸疾病如哮喘和COPD的方法，包括通过从本发明药剂分配器或MDI按本文所述吸入有效量气溶胶制剂而给药。
本发明的另一个方面提供本发明药剂分配器或MDI在治疗需要药物的系统循环的病症中的应用，例如治疗偏头痛、糖尿病、慢性疼痛。替代地，本发明提供一种治疗需要药物的系统循环的病症的方法，例如，治疗偏头痛、糖尿病和慢性疼痛，包括通过从本发明药剂分配器或MDI按本文所述吸入有效量气溶胶制剂而给药。
因此，适当的药物可选自，例如，镇痛药，例如，可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；潘丁生制剂，例如，地尔硫卓；抗过敏药，例如，色甘酸盐(例如，其钠盐)、酮替芬或奈多罗米(例如，其钠盐)；抗感染药，例如，头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺类、四环素和喷他脒；抗组胺，例如，美沙吡林；抗炎药，例如，氯他米松(例如，二丙酸盐)、氟地卡松(例如，其丙酸盐或富马酸盐)、氟尼缩松、布地奈德、rofleponide、莫米松(例如，其糠酸盐)、ciclesonide、曲安西龙(例如，其丙酮化物)或6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酸基-雄-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯；止咳剂，例如那可丁；支气管扩张剂，例如，沙丁胺醇(例如，其游离碱或硫酸盐)、沙美特罗(例如，其xinafoate形式)、麻黄碱、肾上腺素类、菲诺特罗(例如，其氢溴酸盐)、福莫特罗(例如，其富马酸盐)、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗(例如，其乙酸盐)、瑞普特罗(例如，作为盐酸化物)、利米特罗、特布他林(例如，作为硫酸盐)；乙基异丙肾上腺素、妥洛特罗或4-羟基-7-[2-[2-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰]乙基]-2(H)-苯并三唑酮；腺苷2a兴奋剂，例如，(2R，3R/4S5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-卟啉-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(例如，作为马来酸酯)；α4氧基哌吲哚抑制剂，例如，(2S)-3-[4({[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}氧基)苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙酰]氨基}戊酰)氨基]丙酸(例如，作为游离酸或钾盐)，利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能剂，例如，异丙托铵(例如，作为溴化物)、tiotropium；阿托品或氧托铵；荷尔蒙，例如可的松、氢化可的松或强的松龙；黄嘌呤，例如，氨茶碱、胆碱茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；治疗蛋白和肽，例如，胰岛素、胰高血糖素；疫苗、诊断和基因疗法。本领域技术人员明白，在恰当的场合，药物可以盐的形式(例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如，水合物)的形式使用，以便优化药物的活性和/或稳定性。
优选的药物选自沙丁胺醇、沙美特罗、氟地卡松丙酸酯和氯地米松的二丙酸酯及其盐或溶剂化物，例如，沙丁胺醇的硫酸盐和沙美吡林的xinafoate。
几种药物也可组合起来给药。优选的含有有效成分组合的制剂含有沙丁胺醇(例如，作为游离碱或其硫酸盐)或沙美吡林(例如，作为xinafoate盐)或福莫特罗(例如，作为富马酸盐)与抗炎类固醇，例如，氯地米松酯(例如，二丙酸酯)或氟地卡松酯(例如，丙酸酯)或布地奈德的组合。特别优选的组合是氟地卡松丙酸酯和沙美特罗或其盐的组合(特别是xinafoate盐)。另一组特别感兴趣的组合是布地奈德与福莫特罗(例如作为富马酸盐)。
特别优选的用于本发明罐中的制剂含有药物和C1～4氢氟烷，特别是1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-正-七氟丙烷或其混合物，作为推进剂。
药物气溶胶领域技术人员熟知的传统大规模制造方法和机械可用来大批量商业制造注满的罐。例如，在一种大规模制造方法中，在铝罐上夹紧一个计量阀便可制成一个空罐。粒状药物被加入装填容器并将液化推进剂经过装填容器压力灌注到制造容器中。药物悬浮体进行混合，然后再循环到灌注机中，随后将等分量药物悬浮体经过计量阀灌注到罐中。就典型而言，在成批的药用制备的批料中，每个灌满的罐依次检验重量，打上批号代码并码到托盘上存放，以备出厂验放。
方便地，在使用前，每个注满的罐被装配到适当导流装置中，于是形成向患者肺部或鼻腔内给药的计量剂量吸入器。合适的导流装置包含，例如，阀致动器和圆筒或圆锥状通道，通过它们，药物可从注满的罐经过计量阀递送到患者的鼻或口中，例如，嘴衔致动器。计量剂量吸入器被设计成每致动一次或“喷一次”递送固定单位剂量药物，例如，2～5000μg药物/每喷一次。
可指出药物的服药方法适用于治疗缓和、中等或严重或急或慢性症状，或者用于预防处理。要知道，准确的服用剂量将取决于患者的年龄和状态，具体使用的粒状药物和给药频率，最终要由医生酌定。当采用药物组合时，组合的每种成分的剂量一般为每种成分单独使用时所采用的剂量。就典型而言，服药可以是每天一次或多次，例如1～8次，每次例如1、2、3或4“喷”。阀每致动一次，例如，可递送5μg、50μg、100μg、200μg或250μg药物。就典型而言，在计量剂量吸入器中使用的每个灌满的罐装有60、100、120或200个计量好的药物剂量或“喷”；每种药物的服药剂量或者是已知的或者很容易由本领域技术人员确定。
为避免疑问，本文所使用的术语“约”，在指某种参数的数值时意在包括该参数的确切数值，例如，当提到某种材料的相对数量为约Xg重时，它涵盖恰好等于Xg重的该相对数量。
权利要求
1.一种用于配送药物的药剂分配器，包含装药物及其流体推进剂的罐和药物分配阀，其中罐和/或阀的一个或多个内表面包含由一种或多种选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体经等离子体聚合制备的氟化涂层。
2.权利要求1的药剂分配器，其中氟化涂层由CH2FCF3经等离子体聚合制成。
3.权利要求1的药剂分配器，其中氟化涂层由C3F6经等离子体聚合制成。
4.任何以上权利要求之一的药剂分配器，其中氟化涂层具有大于约1.0的氟/碳原子比。
5.权利要求4的药剂分配器，其中氟/碳原子比大于约1.2。
6.任何以上权利要求之一的药剂分配器，其中氟化涂层包含大于约10％CF2单元。
7.任何以上权利要求之一的药剂分配器，其中氟化涂层包含大于约10％CF2CF单元。
8.任何以上权利要求之一的药剂分配器，其中氟化涂层表现出大于约80°的接触角。
9.权利要求8的药剂分配器，其中氟化涂层表现出大于约90°的接触角。
10.任何以上权利要求之一的药剂分配器，其中氟化涂层的厚度介于约1～200nm。
11.权利要求10的药剂分配器，其中厚度介于约10～100nm。
12.任何以上权利要求之一的药剂分配器，其中氟化涂层被提供在罐的一个或多个内表面上。
13.权利要求1～11中任何一项的药剂分配器，其中氟化涂层被提供在阀的一个或多个内表面上。
14.权利要求13的药剂分配器，其中氟化涂层被提供在阀的计量腔的一个或多个内表面上。
15.权利要求13的药剂分配器，其中氟化涂层被提供在阀的阀杆上。
16.权利要求13的药剂分配器，其中氟化涂层被提供在选自上阀杆密封圈、下阀杆密封圈、颈部垫圈、弹簧、阀体和环的一个或多个阀零部件上。
17.任何以上权利要求之一的药剂分配器，其中氟化涂层由一种或多种选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体与一种或多种附加非氟化单体经等离子体共聚制成。
18.权利要求17的药剂分配器，其中一种或多种附加非氟化单体选自CH4、C2H6、C2H4、N2、O2、H2、C3COO(C6H6)COOCH3、HO(CH2)2OH、C3H3N和C4H6。
19.一种用于在流体推进剂中配送药物的药剂分配器用药物分配阀，其中所述阀的一个或多个内表面包含由一种或多种选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体经等离子体聚合制备的氟化涂层。
20.一种用于容纳在流体推进剂中的药物的罐，其中所述罐的一个或多个内表面包含由一种或多种选自CH2FCF3和C3F6的氟化单体经等离子体聚合制备的氟化涂层。
21.一种给罐和/或阀零部件的一个或多个内表面涂以氟化涂层的方法，包括下列步骤(i)将待涂零部件放入到室内，(ii)给该室抽真空，(iii)向室内送入选自单体CH2FCF3和C3F6的氟化单体，(iv)施加足以产生等离子体的功率，(v)点燃等离子体，(vi)熄灭任何未反应等离子体，以及(vii)吹洗该室。
22.权利要求21的方法，其中一种或多种附加非氟化单体加入到该室中。
23.权利要求22的方法，其中氟化与非氟化气体流率之比在方法期间连续改变。
24.权利要求22～23中任何一项的方法，其中氟化与非氟化气体流率之比在方法期间升高。
25.权利要求22～24中任何一项的方法，其中单体气体在方法开始时是纯非氟化单体，而且方法结束时是纯氟化单体气体。
26.权利要求21～25中任何一项的方法，其中方法在50W～450W的功率条件下实施。
27.权利要求21～26中任何一项的方法，其中方法在小于或等于70mTorr的气体压力下实施。
28.权利要求21～27中任何一项的方法，其中方法在50cc/min～200cc/min的气体流率下实施。
29.权利要求21～28中任何一项的方法，其中方法在1～15rpm的转鼓速度下实施。
30.权利要求21～29中任何一项的方法，其中方法在20℃～100℃的温度下实施。
31.权利要求21～30中任何一项的方法，其中等离子体聚合方法在2MHz～200MHz范围内的射频下实施。
32.权利要求31的方法，其中射频为约13.56MHz。
33.权利要求21～32中任何一项的方法，其中等离子体维持30min或基本上30min的时间。
34.权利要求21～33中任何一项的方法，其中所述方法包括预处理步骤以除掉表面污垢和/或以活化表面。
35.权利要求34的方法，其中所述预处理步骤包含零部件以氧或氩进行等离子体处理。
36.权利要求1～18中任何一项的药剂分配器，装有压力下流体推进剂中的药物，其中流体推进剂包含氢氟烷。
37.一种防止药物在药剂分配器中沉积的方法，所述药剂分配器用于配送在压力下流体推进剂中的药物，具有装药罐和药物计量阀，该方法包括使用权利要求1～20中任何一项的药剂分配器、药物计量阀或罐。
38.权利要求1～18中任何一项的药剂分配器治疗呼吸疾病的应用。
39.一种治疗呼吸疾病的方法，它包含通过从权利要求1～18中任何一项的药剂分配器吸入有效量流体推进剂中的药物来给药。
40.权利要求1～18中任何一项的药剂分配器治疗需要药物的系统循环的病症的应用。
41.一种治疗需要药物的系统循环的病症的方法，它包括通过从权利要求1～18中任何一项的药剂分配器吸入有效量流体推进剂中的药物来给药。
全文摘要
公开了一种给药用药剂分配器，包含装药物及其流体推进剂的罐和药物分配阀，其中罐和/或药物分配阀的一个或多个内表面含有由一种或多种选自CH
文档编号B05D3/14GK1578686SQ02821004
公开日2005年2月9日 申请日期2002年10月23日 优先权日2001年10月23日
发明者安田博嗣, 安东尼·范兰德杰姆, C·I·邦瓦辛, I·L·布里托, R·格雷格尔, C·拉罗歇, V·C·罗, J·帕尔默斯, I·D·佩龙 申请人:葛兰素集团有限公司