专利名称：等离子体灭菌用指示物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种等离子体灭菌用指示物，其在通过利用了过氧化氢气体等具有氧 化性的气体的低温等离子体灭菌法来对医疗器材进行灭菌时，用于通过色调变化对进行灭 菌的器材是否已经过灭菌处理工序，或者是否有效地进行了灭菌进行确认。
背景技术：
医院等的医疗机构中为了对使用于手术用途或治疗用途的器材进行灭菌而采用 (1)高压蒸气灭菌法、(2)环氧乙烷灭菌法、或(3)低温等离子体灭菌法。这些灭菌法中重要的是1)判别进行灭菌的器材是否经过了灭菌工序，2)检查作 用于器材的灭菌效果是否适当。作为该判别手段或检查手段之一，采用因灭菌处理而色调发生变化的化学性灭菌 指示物，该灭菌用指示物在各自的灭菌方法中需要使用专用的物质。(等离子体灭菌用指示物的现有技术)利用过氧化氢气体等具有氧化性的气体的低温等离子体的灭菌性能的低温等离 子体灭菌法，因与环氧乙烷气体灭菌法同样地在低温下进行灭菌，所以适合不适高温的医 疗用器材等的灭菌。进一步还具有灭菌所要时间短于环氧乙烷气体灭菌法就能完成的优
点ο现在已经实用化的代表性低温等离子体灭菌法有Johnson&Johnson公司(美国) 开发的“STERRAD”(注册商标)。该灭菌法的灭菌工序的概要包括2次重复如下工序对密 封的灭菌器内进行高度减压之后，注入一定量的过氧化氢水进行气化，使灭菌物与过氧化 氢蒸气接触一定时间的工序(约8 16分钟)，和接着通过施加高频电压而发生过氧化氢 气体的等离子体的工序。本申请的申请人已提出了用于在低温等离子体灭菌法中使用的化学性指示物 (专利文献1以及专利文献2)。上述专利文献1的技术内容为一种含有三苯甲烷类等的碱性染料和具有巯基的 化合物(变色助剂)的指示物，其原理为通过过氧化氢蒸气、从过氧化氢蒸气产生的等离子 体的氧化性能而氧化分解碱性染料来使其退色。另外，专利文献2的内容为一种含有用于热敏记录纸等的具有内酯环的荧烃类无 色染料和具有二硫代氨基甲酰基的化合物(变色助剂)的指示物，其原理为通过过氧化氢 蒸气、由此产生的等离子体的氧化性能而使该染料的内酯环开环，变成有颜色的若丹明染 料。低温等离子体灭菌法中所用的指示物除了上述之外还已知如下物质·包含具有氨基的蒽醌类染料的物质(专利文献3)·包含以蒽醌类化合物为主成分的色素和有机胺类化合物的物质(专利文献4)·包含伴随pH的变化色调发生变化的化合物的物质(专利文献5)·包含选自吸附指示剂、螯合滴定·金属指示剂中的化合物和有机金属化合物的物质(专利文献6)·包含过氧化氢等离子体灭菌中由于所产生的自由基而发生变色的亮绿SF黄色、 基尼绿、以及亮绿等的物质(专利文献7)·包含(a)吸附指示剂、螯合滴定·金属指示剂(苏木精等)，(b)有机金属化合 物，(c)多元醇的物质(专利文献8) 包含(a)蒽醌类染料、偶氮染料、以及次甲基类染料中的至少一种、(b)含氮高分 子(聚酰胺树脂等)，(c)阳离子类表面活性剂的物质(专利文献9) 包含(a)苯乙烯-丙烯酸树脂或苯乙烯_马来酸树脂的至少一种、(b)次甲基类 染料的物质(专利文献10)。(有关环氧乙烷气体灭菌用指示物的公知技术)本申请的等离子体灭菌用指示物中所使用的特定的偶氮染料为以往用于环氧乙 烷气体灭菌用指示物的制备的公知物质。关于使用了这种偶氮染料的环氧乙烷气体灭菌用 指示物已有很多公知技术。作为公知例可举出专利文献11 19。关于环氧乙烷气体灭菌用指示物的技术中，上述的专利文献11所记载的为基本 性，其他的主要涉及对其进行改良的技术。上述公知技术的共通点为，是将具有含叔氮原子的杂环的偶氮染料和适当的酸性 物质(用于促进偶氮染料和环氧乙烷的反应的变色促进剂)，与粘合剂一起涂布或印刷于 纸等的基材上的物质，环氧乙烷气体灭菌时环氧乙烷开环加成于该偶氮染料(加成于偶氮 染料的杂环中的叔氮原子上使其季氮化)，由于变成一种阳离子染料而变成其他色调。根据这些技术制作的环氧乙烷气体灭菌用指示物均在使用了过氧化氢气体等的 低温等离子体灭菌法中基本不变色。(关于热灭菌用指示物的公知技术)已报告了如下原理的热灭菌用指示物，S卩，本申请的等离子体灭菌用指示物中所 使用的特定的偶氮染料在酸性催化剂的存在下与环氧化合物反应而发生变色(专利文献 20)。该指示物中，介由隔离膜将该偶氮染料和环氧化合物保持在各自的层中，以通过热、高 压蒸气而使隔离膜融解，使偶氮染料和环氧化合物接触并反应而发生变色为原理。专利文献1 专利第3435505号公报专利文献2 专利第3418937号公报专利文献3 特开2001-174449号公报专利文献4 特开2002-71570号公报专利文献5 特开2002-303618号公报专利文献6 特开2003-102811号公报专利文献7 特开2004-101488号公报专利文献8 特开2004-298479号公报专利文献9 特开2005-315828号公报专利文献10 特开2007-40785号公报专利文献11 特开昭51-49805号公报专利文献12 特开昭55-69671号公报专利文献13 特开昭56-95053号公报
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专利文献14专利文献15专利文献16专利文献17专利文献18专利文献19专利文献20特开昭59-36172号公报 特开昭59-219375号公报 特开昭62-121777号公报 特开平5-1252号公报 特开2002-294113号公报 特开2004-203984号公报 特开昭59-124956号公报
发明内容
本申请是鉴于如上所述的现状而进行的，课题为提供一种新型等离子体灭菌用指 示物，其使用以往用于环氧乙烷气体灭菌用指示物、热灭菌用指示物的制备中的公知的偶 氮染料(具有含叔氮原子杂环的偶氮染料)，在使用过氧化氢气体等具有氧化性的气体的 低温等离子体灭菌法中变色迅速，发生明显的色调变化，且具有优异的保存稳定性。用于解决上述课题的本发明的等离子体灭菌用指示物的特征在于，包含a)通式 X-N = N-Y(式中，X为选自噻唑环、苯并噻唑环、噻二唑环、三唑环、吡啶环以及喹啉环的杂 环的残基。这些残基可以进一步具有非解离性的基团作为取代基。Y表示能与P-位结合的 苯胺衍生物残基，该残基可以进一步具有非解离性的基团作为取代基。)所示的偶氮染料的 至少一种，b)具有巯基或二硫代氨基甲酰基的化合物的至少一种，以及c)作为粘合剂的树 脂的至少一种。在此，本发明的等离子体灭菌用指示物中，作为等离子体灭菌处理工序中所生成 的已变色的偶氮染料的退色防止剂，可以使用多元酚化合物或芳香族羧酸的至少一种。另外，作为粘合剂的树脂可以使用选自苯氧基树脂、非结晶性共聚酯树脂、聚酯聚 氨酯树脂、聚酮树脂以及松香改性马来酸树脂中的一种或一种以上的树脂。另外，作为粘合剂的树脂可以并用选自苯氧基树脂、非结晶性共聚酯树脂、聚酯聚 氨酯树脂、聚酮树脂以及松香改性马来酸树脂中的一种或一种以上的树脂，和与其具有相 溶性的这些以外的树脂，其使用比率以重量比计为10/90以上。本发明的等离子体灭菌用指示物可以得到如下的效果。第1为，使用在由灭菌纸其他材料构成的灭菌用包装材料的表面上涂布或印刷的 物质则可通过颜色辨别灭菌目标物是否经过了灭菌工序。第2为，将印刷在卡片等的物质与灭菌目标物一同进行灭菌处理则灭菌后可通过 色调变化检查作用于该目标物的灭菌条件是否适当。第3为，在灭菌前后发生明显的变色，且灭菌后的色调不会恢复到原来的颜色，色 调的稳定性优异，所以能够可靠地检查等离子体灭菌处理是否进行。更具体为如下所述。使用了本发明的等离子体灭菌用指示物所使用的偶氮染料的现有公知环氧乙烷 气体灭菌用指示物、热灭菌用指示物中，是在灭菌处理工序中使该偶氮染料与具有环氧基 (环氧环)的化合物即环氧乙烷、环氧化合物接触进行反应、变色。本发明的等离子体灭菌用指示物中，是预先混合偶氮染料和具有巯基的化合物 (或具有二硫代氨基甲酰基的化合物)，涂布于基材上而制备的，即使两个成分接触，在通常的保存条件下也不发生反应，因此也不会发生变色，而在使用了过氧化氢等具有氧化性 的气体的等离子体灭菌处理条件下两者将迅速反应而发生变色。本发明的等离子体灭菌用指示物中，通常存在等离子体灭菌处理过程中已变色的 偶氮染料的一部分在其灭菌处理工序中被氧化而分解、退色的倾向。已知该灭菌处理工序 中发生的已变色的偶氮染料的分解程度与指示物中所使用的具有巯基、或二硫代氨基甲酰 基的化合物的种类、配合量或指示物所使用的作为粘合剂的树脂的种类有关。为了防止这种灭菌处理工序中生成的变色后的偶氮染料(一种碱性染料)的分 解、退色，有效的是配合多元酚化合物或芳香族羧酸作为变色后的偶氮染料的稳定剂，由此 能使在灭菌处理工序中的指示物的变色更为稳定地发生。已知选择上述中使用的多元酚化合物或芳香族羧酸的种类则能提高等离子体灭 菌处理后的指示物色调的高湿度下的保存稳定性。代替在此使用的多元酚化合物或芳香族羧酸而使用丙二酸、马来酸等的脂肪族羧 酸时几乎观察不到效果。本发明的等离子体灭菌用指示物中作为粘合剂使用一种以上的树脂，根据所使用 的树脂的种类，在等离子体灭菌处理时的变色性、灭菌处理前后的色调的鲜明度、或者灭菌 处理后的色调的高湿度下的稳定性等方面观察到差别。对作为粘合剂使用的树脂进行研 究的结果，可单独使用或并用现有公知的环氧乙烷气体灭菌用指示物中通常使用的烷基苯 酚树脂、松香改性马来酸树脂、松香酯、松香改性苯酚树脂、丙烯酸共聚物、羧基改性氯乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物树脂等的酸性树脂、聚乙烯醇缩丁醛树脂、乙基纤维素等。上述的树 脂中，对于等离子体灭菌处理时的变色性，最优异的是松香改性马来酸树脂。除了上述以外的树脂，还可以使用苯氧基树脂、非结晶性共聚酯树脂、固体不饱和 聚酯树脂、聚酯聚氨酯树脂、酮树脂、苯并呋喃_茚树脂、氢化松香等，特别是使用苯氧基树 脂、非结晶性共聚酯树脂、聚酯聚氨酯树脂、酮树脂(尤其是环己酮类)的物质，在等离子体 灭菌处理时的变色性、灭菌处理后的色调的高温高湿度下的稳定性的方面优异。
具体实施例方式本发明的等离子体灭菌用指示物，是将作为必须成分的a)通式X-N = N-Y所示的 特定的偶氮染料、b)作为等离子体灭菌处理时与偶氮染料反应而变色的成分的具有巯基的 化合物或具有二硫代氨基甲酰基的化合物、c)作为粘合剂的树脂、以及属于根据需要配合 的成分的d)起提高等离子体灭菌处理中生成的变色后的偶氮染料分子稳定性作用的多元 酚化合物或芳香族羧酸，溶解于酮类其它溶剂中而制备的油墨，以适当的厚度印刷或涂布 于几乎不吸收用于灭菌的过氧化氢气体等的聚乙烯类、聚丙烯类无纺布、合成纸、膜等的基 材上而制作的。这些配合成分的配合比因所用的偶氮染料的颜色浓度，作为反应性成分的具有巯 基的化合物或具有二硫代氨基甲酰基的化合物的种类，多元酚化合物或芳香族羧酸的种 类，或使作为粘合剂的树脂溶解于溶剂时的粘度、油墨涂膜对基材的粘接性等而不同，所以 适宜调整即可。另外，上述的必须配合成分以外还可以根据需要配合等离子体灭菌处理中不发生 变色的染料、颜料或紫外线吸收剂等。
本发明的等离子体灭菌用指示物所使用的特定的偶氮染料可以是一直以来在环 氧乙烷气体灭菌用指示物、热灭菌用指示物的制备技术中公知的物质，例如，可以使用专利 文献15、专利文献20等中记载的物质、下述的物质。S卩，为通式X-N = N_Y(式中，X表示选自噻唑环、苯并噻唑环、噻二唑环、三唑环、吡 啶环以及喹啉环中的杂环的残基。这些残基可以进一步具有非解离性的基团作为取代基。 Y表示能与P-位结合的苯胺衍生物残基，该残基可以进一步具有非解离性的基团作为取代 基)所示的偶氮染料，至少使用其中的一种。作为本发明的等离子体灭菌用指示物所使用的具有巯基的化合物，可以例示 2-巯基苯并噻唑、6-乙基-2-巯基苯并噻唑、6-乙氧基-2-巯基苯并噻唑、2-巯基噻唑啉、 5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇、1-苯基-5-巯基-IH-四唑、4，4’ -硫代双苯硫醇、2-巯 基-5-甲氧基-苯并噻唑、2-巯基-5-甲基-苯并咪唑、2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑、 2-巯基-5-乙氧基-苯并咪唑、2-巯基-烟酸等。作为本发明的等离子体灭菌用指示物所使用的具有二硫代氨基甲酰基的化合物 可以例示一硫化四甲基秋兰姆、二硫化四甲基秋兰姆、二硫化四乙基秋兰姆、二硫化四丁基 秋兰姆、四硫化双五亚甲基秋兰姆、二硫化四苄基秋兰姆、二乙基二硫代氨基甲酸-2-苯并 噻唑酯等。上述的具有二硫代氨基甲酰基的化合物中，从能得到等离子体灭菌处理时的变色 迅速的指示物的观点出发，优选的是二硫化四甲基秋兰姆以及二硫化四乙基秋兰姆。然而，具有二硫代氨基甲酰基的化合物，通常与具有巯基的化合物相比具有其最 适配合量的范围相当窄这样的缺点。本发明的等离子体灭菌用指示物中，为了防止灭菌处理工序中已变色的偶氮染料 的一部分在该灭菌工序中被氧化而退色，使变色稳定化，使用多元酚化合物或芳香族羧酸 的一种以上。作为有效的多元酚化合物可以例示2，2_双(4-羟苯基)丙烷、2，2_双(4_羟苯 基)六氟丙烷、2，2-双(4-羟苯基)丁烷、2，2-双(4-羟基-3-甲基苯基)丙烷、2，2-双 (3-仲丁基-4-羟苯基)丙烷、4，4’_亚丁基双(6-叔丁基-间甲酚)、2，2_双(2-羟 基-5-联苯)丙烷、2，2_双(3-环己基-4-羟苯基)丙烷、4，4’ -(α-甲基亚苄基)双酚、 4，4’ - 二羟基四苯基甲烷、α，α，-双(4_羟苯基)_1，4_ 二异丙基苯、1，3_双(4_羟基苯 氧基)苯、1，4_双(3-羟基苯氧基)苯、双(4-羟苯基)砜、双(4-羟苯基)硫醚、双(4-羟 基-3-甲基苯基)硫醚、4，4’ -硫联二(6-叔丁基-间甲酚)、2，2’ -硫联二(4-叔辛基苯 酚)、1，1’ _硫联二(2-萘酚)、双(6-羟基-2-萘基)二硫醚、1，1-双(4-羟基-3-甲基 苯基)环己烷、1，1-双(3-环己基-4-羟苯基)环己烷、9，9_双(4-羟苯基)芴、9，9_双 (4-羟基-3-甲基苯基)芴、1，1-双(4-羟苯基)环己烷、1，5_ 二羟基萘、2，3_ 二羟基萘、2， 2，- 二羟基_4，4，- 二甲氧基苯酮、4，4，- 二羟基苯酮、2，2，4，4，-四羟基苯酮、2，2，-亚 甲基双(4-氯苯酚)、2_[双(4-羟苯基)甲基]苄醇、1，1，-亚甲基二-2-萘酚、1，3_双 [2-(4-羟苯基)-2-丙基]苯、4，4，，4”_三羟基三苯基甲烷、1，1，1_三(4-羟苯基)乙烷、 2，6-双[(2-羟基-5-甲基苯基)甲基]-4-甲基苯酚、α，α，α，-三(4-羟苯基)乙 基-4-异丙基苯、2，2’，3,3',-四羟基-1，1’ -联萘、二苯酚酸、酚酞、亚甲基二邻羟基苯甲 酸等。
作为多元酚化合物一般有效的是酸强度高的物质，进一步对于等离子体灭菌处理 后的指示物色调的高湿度下的稳定性有效的是其中的低亲水性物质。另外，多元酚化合物，相对于指示物所使用的作为粘合剂的树脂优选为10 100 重量％左右的高配合量，所以重要的是选选择使用与所使用的作为粘合剂的树脂具有良好 相溶性的物质。另外，作为有效的芳香族羧酸可以例示2-萘甲酸、2-羟基-3-萘甲酸、3，5_二-叔 丁基_邻羟基苯甲酸、对甲苯酰_邻苯甲酸、邻苯二甲酸等。本发明的等离子体灭菌用指示物中作为粘合剂使用一种以上的树脂。使用的树脂 的种类，如前面所述影响指示物的等离子体灭菌处理时的变色性、灭菌处理前后的色调的 鲜明度或灭菌处理后的色调的高湿度下的稳定性等。作为特适用于本发明的等离子体灭菌用指示物的粘合剂，以前公知的作为环氧乙 烷气体灭菌用指示物的粘合剂使用的松香改性马来酸树脂之外，还发现了苯氧基树脂、非 结晶性共聚酯树脂、聚酯聚氨酯树脂、以及酮树脂(尤其是环己酮类)。若将这些树脂单独 或与具有相溶性的物质组合使用则能得到良好的结果。另外，还可以并用与这些树脂的任 一种具有相溶性的其他树脂。此时的树脂的使用比虽然取决于使用的树脂的种类、并用的 目的，但必须以重量比计为10/90以上。作为本发明的等离子体灭菌用指示物的粘合剂使用的上述的苯氧基树脂特别优 选的是完全不包含环氧基的物质。通常，将直链状的高聚合度的环氧树脂称为苯氧基树脂，其虽然在分子链的末端 具有环氧基，但因树脂的聚合度高，树脂中所含的环氧基的量相当少。然而，作为本发明的 等离子体灭菌用指示物的粘合剂使用的苯氧基树脂，优选的是进一步使分子末端的环氧基 开环而去除的不具有环氧基的物质(这是由于指示物的保存中环氧基与偶氮染料反应，导 致若干的变色)。实施例下面根据实施例对本发明进行具体的说明。(实施例1和2)(a)作为偶氮染料C. I分散红58m 20mg(b)作为反应性物质5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇50mg(c)作为多元酚化合物实施例1中不配合，实施例2中4，4’ _( α -甲基亚苄基) 双酚2000mg(d)作为粘合剂(树脂):非结晶性共聚酯树脂(东洋纺社制VYL0N240) IOOOOmg(e)作为溶剂甲基乙基酮20mL使用上述物质而制备油墨，分别在聚丙烯类合成纸(YupoCorporation公司制 Yupo FGS-250)的基材上，用0. 6m/m的环棒式湿膜涂布器(wire bar)进行手工涂布，制作 了实施例1和2的等离子体灭菌用指示物。这些指示物均基本上为红色，但用Johnson&Johnson Medical公司的等离子体灭 菌器(STERRAD 100S)进行了灭菌处理(2分钟消除处理、以及短循环处理)的结果，变色为 下表1所示。其中，在此，表中的“2分钟消除处理”是指将灭菌室减压至约0. 5t0rr，该状态下向灭菌室内赋予高频能量制造空气等离子体状态，恢复一次压力后，再度减压至约0. 4torr 后，注入过氧化氢使之扩散2分钟的处理。另外“短循环处理”是指接着所述“2分钟消除 处理”，使过氧化氢扩散6分钟后，少许减压，然后赋予高频能量制造过氧化氢的低温等离子 体状态之后，进一步注入过氧化氢，扩散8分钟，赋予高频能量的处理。以下这些用语将以 完全相同的意义被使用。[表 1]
权利要求
一种等离子体灭菌用指示物，包括a)通式X N＝N Y所示的偶氮染料的至少一种，式中，X表示选自噻唑环、苯并噻唑环、噻二唑环、三唑环、吡啶环和喹啉环中的杂环的残基，这些残基可以进一步具有非解离性的基团作为取代基；Y表示能够在p 位上结合的苯胺衍生物残基，该残基可以进一步具有非解离性基团作为取代基，b)具有巯基或二硫代氨基甲酰基的化合物的至少一种，和c)作为粘合剂的树脂的至少一种。
2.根据权利要求1所述的等离子体灭菌用指示物，其特征在于，作为等离子体灭菌处 理工序中生成的已变色的偶氮染料的退色防止剂使用了多元酚化合物或芳香族羧酸的至 少一种。
3.根据权利要求1或2所述的等离子体灭菌用指示物，其特征在于，所述作为粘合剂的 树脂使用了选自苯氧基树脂、非结晶性共聚酯树脂、聚酯聚氨酯树脂、聚酮树脂和松香改性 马来酸树脂中的一种或一种以上的树脂。
4.根据权利要求1或2所述的等离子体灭菌用指示物，其特征在于，所述作为粘合剂的 树脂并用了选自苯氧基树脂、非结晶性共聚酯树脂、聚酯聚氨酯树脂、聚酮树脂和松香改性 马来酸树脂中的一种或一种以上的树脂，和与其具有相溶性的这些以外的树脂，其使用比 率以重量比计为10/90以上。
全文摘要
本发明提供一种新型等离子体灭菌用指示物，其使用以往用于环氧乙烷气体灭菌用或热灭菌用指示物的制备中的公知的偶氮染料，在使用了过氧化氢气体等具有氧化性的气体的低温等离子体灭菌处理中变色迅速，发生明显的变色。本发明中使用一直以来用于环氧乙烷气体灭菌用指示物、热灭菌用指示物的公知的偶氮染料，和作为在等离子体灭菌处理时与该偶氮染料反应而使其变色的化合物的、具有巯基或二硫代氨基甲酰基的化合物。并且，作为等离子体灭菌处理工序中生成的已变色的偶氮染料的退色防止剂进一步并用多元酚化合物或芳香族羧酸而能使变色更加稳定地发生。
文档编号C09K3/00GK101965203SQ20088012792
公开日2011年2月2日 申请日期2008年9月30日 优先权日2008年3月10日
发明者三云昌夫, 风间宪二 申请人:保木医疗股份有限公司