水基灭菌指示剂组合物的制作方法
【专利摘要】本发明描述了包含分散在水中的指示组合物的水基制剂。水基指示组合物包含有机Bi(III)化合物、硫源、和碳酸盐。本发明也描述了还包含树脂和/或酸性添加剂的制剂。
【专利说明】水基灭菌指示剂组合物
[0001] 本申请要求2011年12月20日提交的美国临时专利申请号61/578, 067的权益， 其全文以引用方式并入本文。
【技术领域】
[0002] 本公开涉及包含有机Bi (III)化合物、碳酸盐、和硫源的水基组合物。还描述了使 用此类组合物以形成蒸汽灭菌指示剂。
【发明内容】
[0003] 简而言之，一方面，本公开提供包含分散在水中的指示组合物的指示剂制剂。该指 示组合物包含有机Bi (III)化合物；硫源；和碳酸盐。选择有机Bi (III)化合物和硫源使得 有机Bi (III)化合物和硫源中至少一种在20°C具有小于5克/100ml的水中溶解度。在一 些实施例中，有机Bi (III)化合物和硫源均在20°C具有小于5克/100ml的水中溶解度。
[0004] 在一些实施例中，该组合物包含原位形成的碱式碳酸铋。在一些实施例中，有机 Bi (III)选自碱式水杨酸铋、柠檬酸铋、酒石酸铋以及它们的组合。在一些实施例中，硫源选 自由硫、1，3-二苯基硫脲、硫代硫酸钠以及它们的组合。在一些实施例中，碳酸盐选自碳酸 锂、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的组合。
[0005] 在一些实施例中，该制剂还包含酸性化合物，如，柠檬酸、没食子酸、草酸以及它们 的组合。
[0006] 在一些实施例中，该制剂还包含树脂，如，丙烯酸树脂。
[0007] 另一方面，本公开提供包含基材和在基材至少一个表面的一部分上的指示剂组合 物的指示剂条带。该指示剂条带通过将本公开的指示剂制剂施涂到基材表面并干燥该制剂 的方法制备。
[0008] 本公开的上述
【发明内容】
并不旨在描述本发明的每一个实施例。本发明的一个和多 个实施例的细节还在下面的描述中示出。本发明的其他特征、目标和优点根据说明书和权 利要求将显而易见。
【具体实施方式】
[0009] 包括（例如）医学器械、装置和设备在内的多种产品和制品必须在使用之前进行 灭菌以抑制伤口部位、样品、生物体等的生物污染。多种涉及使产品或制品与灭菌剂接触的 灭菌工艺已被使用。这类灭菌剂的例子包括蒸汽、环氧乙烷、过氧化氢等。蒸汽灭菌被广泛 使用，这至少部分因为可使用单个蒸汽灭菌器在24小时期间使多个批次的制品经受灭菌 条件。
[0010] 一般通过将合适的灭菌指示剂连同待灭菌的产品和/或制品一起放置于灭菌室 内来对足以蒸汽灭菌的条件进行监测。包括化学指示剂和生物指示剂在内的多种灭菌指示 剂是已知的并且被用于该目的。化学指示剂提供的优点在于它们可在灭菌过程结束时立即 读取。例如，内部化学指示剂在暴露到蒸汽前放置于器械托盘内。这些指示剂在移去器械 之前打开暴露于蒸汽的托盘时在操作室中读取。过程指不剂如标签和高压灭菌条带已被用 来指示被包裹的器械托盘或其它被包裹的制品或已暴露于蒸汽的制品。
[0011] 内部化学指示剂和过程指示剂，诸如高压灭菌条带，应在与暴露到足以实现灭菌 的蒸汽水平相关联的各种操作条件下通过颜色变化指示其暴露到蒸汽的情况。然而，这些 指示剂在暴露到的蒸汽足够灭菌的其它条件下，应保持其原始颜色，或接近其原始颜色。例 如，高压灭菌条带在经受医院高压灭菌器中132-134°C蒸汽约3或4分钟，以及121°C约 20分钟时，应显示明显的颜色变化。另外，当使用蒸汽抗力测定仪测试时，根据ISO标准 11140,高压灭菌条带在134°C接触蒸汽2分钟，以及121°C接触蒸汽10分钟时，应显示明显 的颜色变化，但在暴露于134°C蒸汽30秒，以及121°C蒸汽3分钟时均不应显示明显的颜色 变化。最后，高压灭菌条带在暴露于140°C干热30分钟时不应显示明显的颜色变化。
[0012] 已被使用的用于内部指示剂和过程指示剂的蒸汽灭菌指示剂组合物包含多价金 属化合物如碳酸铅和硫。当这种指示剂的颜色因蒸汽灭菌条件而完全显影时，它们变为棕 色或黑色。出于环境的考虑，铅化合物已经并持续被其他多价金属化合物代替。例如，美 国专利号3, 471，422 (Edbohm等人）描述了基于多价金属化合物和硫材料的时间-温度响 应颜色变化指示剂组合物。该多价金属是铅、铜、钴、镍、铋、或镉。另外，日本专利
【发明者】发现水基化学 指示剂组合物可被制备并用于生产有效的蒸汽灭菌指示剂。
[0016] 一般来讲，本公开的指示剂制剂包含分散在水中的指示组合物。该指示组合物包 含有机Bi (III)化合物；硫源；和碳酸盐。有机Bi (III)化合物和硫源中至少一种在20°C 具有小于5克/100ml的水中溶解度。
[0017] 尽管有机Bi (III)化合物已被发现适合于用在现有技术的基于溶剂的组合物 中，但本
【发明者】确定有机Bi (III)化合物应被用在本公开的水基指不剂组合物的制备 中。合适的有机Bi(III)化合物包括碱式水杨酸铋（CASReg.No. 14882-18-9)、没食子 酸铋（3, 4, 5-三羟基苯甲酸铋盐，CAS Reg. No. 57206-57-2)、碱式没食子酸铋（2, 7-二羟 基-1，3, 2-苯并二氧杂铋-5-羧酸，CAS Reg. No. 99-26-3)、焦性没食子酸铋（碱性1，2, 3-苯 三酚铋盐，CAS Reg. No. 12001-49-9)、醋酸铋（三醋酸铋，CAS Reg. No. 22306-37-2)、柠檬酸 铋（CAS Reg. No. 110230-89-2)、柠檬酸铋钾（CAS Reg. No. 57644-54-9)、柠檬酸铋铵（CAS Reg. No. 67953-07-5)、乳酸铋（CAS Reg. No. 6591-53-3)、草酸铋（CAS Reg. No. 6591-55-5)、 苯甲酸铋、甲酸铋、丙酸铋、丁酸铋、新戊酸铋（2, 2-二甲基丙酸的铋盐）、2-丙基戊酸铋盐 (CAS Reg. No. 94071-09-7)、抗坏血酸铋、二乙基二硫代氨基甲酸铋（三（二乙基二硫代氨基 甲酸）铋（III)，CAS Reg. No. 20673-31-8)、二甲基二硫代氨基甲酸铋、2-乙基己酸铋（CAS Reg. No. 67874-71-9)、新癸酸铋（CAS Reg. No. 34364-26-6)、油酸铋、葡糖酸铋、D-葡糖酸 铋钾、萘酚铋（CAS Reg. No. 8039-60-9)、环烷酸铋盐（CAS Reg. No. 85736-59-0)、氨三乙酸 铋、氨三乙酸铋钠（N，N-双（羧甲基）甘氨酸二钠盐/N-(羧甲基）-N-[2-氧代-2-{(氧 铋基）氧基}乙基]甘氨酸一钠盐（3:1)，CAS Reg. No. 5798-43-6)、琥珀酸铋（CAS Reg. No. 139-16-2)、马来酸铋（CAS Reg. No. 88210-84-8)、酒石酸铋（CAS Reg. No. 6591-56-6)、 酒石酸铋钠 （CAS Reg. No. 31586-77-3)、酒石酸铋钾（CASReg. No. 5798-41-4)、鞣酸铋、3-莰 佛羧酸铋盐（CAS Reg. No. 4154-53-4)、乙基樟脑酸铋（CAS Reg. No. 52951-37-8)、羟喹啉铋 (CASReg. No. 1300-75-0)、2-氧代-3-莰烷羧酸铋盐（CAS Reg. No. 19495-28-4)、丙戊酸铋 以及它们的组合。任何具有至少一个手性中心的化合物包括任一种立体异构体或它们的任 何组合，包括外消旋混合物。例如，葡糖酸铋包括所有形式的葡糖酸盐（例如D-葡糖酸铋 (III)盐（CAS Reg. No. 94232-39-0)、L-葡糖酸铋（III)盐，和/或它们的外消旋混合物。 对于这些实施例中的某些，铋（III)化合物选自碱式水杨酸铋、柠檬酸铋、酒石酸铋以及它 们的组合。对于这些实施例中的某些，铋（III)化合物为碱式水杨酸铋。
[0018] 虽然许多化合物已被识别为合适的"当暴露到升高温度的水蒸气时使组合物呈碱 性的化合物"，但本
【发明者】确定碳酸盐应被用在本公开的水基组合物中。合适的碳酸盐包括 碳酸锂、碳酸钾、碳酸镁、和碳酸钠。在一些实施例中，包括碳酸氢钠在内的碳酸氢盐可是合 适的。
[0019] 如在本公开实例部分更详细讨论的，本
【发明者】发现水中有机Bi (III)化合物和碳 酸盐的混合可导致碱式碳酸铋的原位形成。虽然直接将碱式碳酸铋添加到水中不能形成合 格的化学指示剂，但是从有机Bi (III)化合物和碳酸盐的反应的碱式碳酸铋的原位形成产 生优良的指示组合物。
[0020] 可在本公开的水基制剂中使用多种硫源。合适的硫源包括元素硫，其已知作为硫 原子的八元环存在。在某些碱性条件下，例如在亲核物质（如氢氧根离子）存在下，硫原子 环可打开，并且可由所得硫原子链形成硫离子。在硫离子的存在下，铋化合物可形成呈深色 的硫化秘。
[0021] 其它示例性硫源包括二硫化物；硫脲，诸如N，N-二苯基硫脲；和硫代氨基甲酸盐、 以及二硫代氨基甲酸盐。另外，硫化物盐，诸如硫化锌、硫化钙、硫化钾可被用作某些实施例 的硫源。
[0022] 虽然多种有机Bi (III)化合物和硫源均可被使用，但本
【发明者】确定应选择这些材 料使得有机Bi (III)或硫源中至少一种相对不溶于水。例如，有机Bi (III)化合物或硫源 中至少一种应在20°C具有小于5g/100ml的水中溶解度，如，小于2g/100ml，小于lg/100ml， 或甚至小于〇. 5g/100ml。一般来讲，溶解度可通过多种已知程序中的任一种测定，且许多 化合物的溶解度在多种常用参考材料中是易得的。如本文所用，认为在参考源中识别为"不 溶"或"轻度可溶"的材料具有小于〇. 5g/100ml的溶解度，符合此类短语对本领域技术人员 的含义。
[0023] 在一些实施例中，该组合物还包含树脂，也称为粘合剂。一般来讲，当涂布到基材 上时，该粘合剂将组合物保持在适当位置。优选地，所述粘合剂包含对热和水蒸气稳定的成 膜材料。由粘合剂形成的膜对水蒸气和蒸汽可充分渗透，从而允许在灭菌条件下发生所需 的颜色变化。粘合剂可包含的材料包括，例如，苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚 合物以及共聚物（如，聚（甲基丙烯酸甲酯）和甲基/异丁烯酸正丁酯共聚物）、聚（乙酸 乙烯酯）和聚（氯乙烯）以及它们的共聚物，以及各种包括例如乙基纤维素和硝化纤维在 内的纤维素衍生物。在某些实施例中，粘合剂可为紫外光可固化材料、可见光可固化材料或 热可固化材料。
[0024] 在一些实施例中，本公开的组合物可被用来形成指示剂条带。此类条带可通过在 基材上涂布和/或印刷水基指示剂组合物并干燥该组合物制备。如果存在，粘合剂还可通 过例如暴露到光化辐射和/或热固化和/或交联。合适的基材众所周知且包括纸材，如饱 和纸材。一般来讲，可使用多种已知涂布和印刷技术中任一种。
[0025] 实例
[0026] 在以下实例的制备中使用的材料总结在表1中。
[0027] 表1 :材料和溶解度信息。
[0028]
【权利要求】
1. 一种指示剂制剂，其包含分散在水中的指示组合物，其中所述指示组合物包含： (a) 有机Bi(III)化合物； (b) 硫源；和 (c) 碳酸盐； 其中所述有机Bi (III)化合物和所述硫源中至少一种在20°C具有小于5克/100ml的 水中溶解度。
2. -种指示剂制剂，其包含分散在水中的指示组合物，其中所述指示组合物通过在水 中混合以下物质制备： (a) 有机Bi(III)化合物； (b) 硫源；和 (c) 碳酸盐； 其中所述有机Bi (III)化合物和所述硫源中至少一种在20°C具有小于5克/100ml的 水中溶解度。
3. 根据权利要求1或2所述的指示剂制剂，其中所述指示组合物包含原位形成的碱式 碳酸铋。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂，其中所述有机Bi (III)化合物和所 述硫源均在20°C具有小于5克/100ml的水中溶解度。
5. 根据权利要求4所述的指示剂制剂，其中所述有机Bi (III)化合物和所述硫源中至 少一种在20°C具有小于1克/100ml的水中溶解度。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂，其中所述有机Bi(III)选自碱式水 杨酸铋、柠檬酸铋、酒石酸铋以及它们的组合。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂，其中所述硫源选自硫、1，3-二苯基 硫脲、硫代硫酸钠以及它们的组合。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂，其中所述碳酸盐选自碳酸锂、碳酸 钾、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的组合。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂，其中所述碳酸盐选自碳酸锂、碳酸 镁、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的组合。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂，其还包含酸性化合物。
11. 根据权利要求10所述的指示剂制剂，其中所述酸性化合物是非聚合的。
12. 根据权利要求11所述的指示剂制剂，其中所述酸性化合物选自柠檬酸、没食子酸、 草酸以及它们的组合。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂，其还包含树脂。
14. 根据权利要求13所述的指示剂制剂，其中所述树脂包括丙烯酸树脂。
15. -种指示剂条带，其包含基材和在所述基材至少一个表面的一部分上的指示剂组 合物，其中所述指示剂条带通过将根据前述权利要求中任一项所述的指示剂制剂施涂到所 述基材的表面并干燥所述制剂的方法制备。
16. -种制备指示剂制剂的方法，所述方法包括在水中混合有机Bi (III)化合物；硫 源；和碳酸盐；以及使有机Bi(III)化合物与碳酸盐反应以形成碱式碳酸铋；其中所述有机 Bi (III)化合物和所述硫源中至少一种在20°C具有小于5克/100ml的水中溶解度。
【文档编号】G01N21/81GK104067117SQ201280063348
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年12月18日 优先权日:2011年12月20日
【发明者】凯文·D·兰格雷布, 拉尼亚宁·V·帕塔萨拉蒂, 安东尼·E·贝内特, 彼得·T·埃利奥特, 史蒂文·S·基尔考夫 申请人:3M创新有限公司