适用于人体皮肤的清洁光致变色染料的制作方法

本公开涉及有机制造的光致变色染料和油墨，以及从有机制造的光致变色油墨和染料中除去已知致癌物和毒素的新制造方法。该方法形成清洁的、溶解的非诱变性光致变色油墨和染料材料，其适于施用于人体皮肤并且被人体皮肤吸收而不会致使不良反应，并且满足美国联邦药品管理局(fda)的要求。

背景技术：

超过百分之八十的人口将由于暴露于紫外(uv)线(诸如uva、uvb和uvc射线)而使其皮肤经历某种反应。这此类皮肤损伤本质上为光化学的并且与高能量、短波长辐射直接相关联。最终结果为不期望的生物学变化，诸如炎症和dna的突变。

使用在200nm与600nm之间的波长发光的光致变色染料作为公众的指示剂，警示他们暴露于紫外线。

目前光致变色染料的制造工艺导致在这些材料中和这些材料上有残留的致癌物质。通过重新定义制造方法，本公开提供了去除这些致癌物而不改变染料的化学结构或功能的方法。

对于那些制造光致变色染料的公司而言，这些制造方法在整个行业中是常见的。这些光致变色染料最初并不打算施用于人体皮肤。因此，由于染料和油墨用于其它介质(即塑料、纸张、t恤和其它新奇物品)，所以不需要去除受影响的致癌物。

技术实现要素：

本发明提供了增溶组合物的方法，所述组合物(诸如有机制造的光致变色染料)不含任何浓度的致癌物、是非诱变性的、对人体皮肤无毒并且适用于人体皮肤。光致变色染料适于直接施用于人体皮肤并且被人体皮肤吸收，并且该光致变色染料被构造为指示暴露于紫外线。该组合物被构造为在暴露于uva、uvb和/或uvc射线时改变颜色。该组合物可与其它组合物(诸如防晒剂)一起使用，并且在施用防晒剂之前施用于人体皮肤，或者与防晒剂一起配制，使得当防晒剂的活性成分减少时，变色染料将改变颜色以生成这种状况的视觉指示。

附图说明

图1a为设备，图1b为使用图1a的设备生产包含致癌物的光致变色染料的常规方法；

图2a为用于生产无致癌物的有机制造的无毒光致变色染料的方法的示意图，并且该光致变色染料可直接施用于人体皮肤以检测对uva、uvb和uvc射线的暴露。

图2b为用于溶解清洁的光致变色染料的方法示意图；

图3为用于进行ames试验的方案的布局，该试验普遍用于确定染料是否不含致癌物和非诱变性；

图4a和图4b示出超出规范(oos)的ames试验的结果，证实图3的ames试验方案在规范内；以及

图5a和图5b为详细说明根据本公开的清洁萘并吡喃有机制造的光致变色染料的实际ames试验结果的图表，证实清洁的染料不含致癌物并且为非诱变性的。

具体实施方式

示例实施例的以下描述提供使得本领域技术人员能够制作和使用所附权利要求中阐述的主题的信息，但是可省略本领域中已知的某些细节。因此，以下详细描述应视为说明性而非限制性的。

这里也可参考各种要素之间的空间关系或附图中描绘的各种要素的空间取向来描述示例实施例。通常，此类关系或取向采取与接受治疗位置中的患者一致或相关的参考框架。然而，本领域技术人员应当认识到该参考框架仅仅是描述性的权宜之计而不是严格的处方。

包含致癌物的常规和有毒的有机制造的光致变色染料可从许多来源(诸如宾夕法尼亚州匹兹堡(pittsburgh,pennsylvania)的pittsburghpaint和glass)商购得到。说明性的有机制造的光致变色染料包括作为蓝色染料的螺嗪和作为黄色和红色染料的萘并吡喃。由于这些染料与其它类染料相比具有相对毒性，因此更适于医疗和皮肤使用。这些染料也具有快速褪色的优点。一种优选的光致变色染料为稠合的萘并吡喃与吡喃环之间的烷基桥。

可根据本公开清洁的其它常规有毒和致癌染料包括偶氮苯、光致俘精酸酐、光致变色俘精酸酐和二芳基乙烯。光致变色俘精酸酐和二芳基乙烯为荧光染料。

染料区别于颜料。染料为有色物质，它对与其施用的基质具有亲和性，并且可被基质吸收，并且可溶解，例如在酯中。与染料相反，颜料为不溶的并且对基质没有亲和性。染料和颜料为不同的着色物质。因为染料在包括人体皮肤的基质中为可吸收的，因此比局部颜料持续更长时间，所以染料比颜料具有显著的优点。另外，颜料具有较不鲜明的颜色对比度，并且通常更昂贵。

用于光致变色染料的常规清洁方法

参考图1a和图1b，示出了10处的常规制造方法，其用于处理有毒并且含有致癌物的变色染料。在本公开中将有毒染料定义为在任何浓度都对人细胞有毒的染料。常规的变色染料不适于直接施用于人体皮肤，而是适用于介质，诸如塑料、纸张、t恤和其它新奇物品等。

在步骤12，沉淀制造的变色染料。

在步骤14，在等量的四氯化碳和氯仿中，在罐(也常规地称为反应器)中洗涤变色染料。

在步骤16，将变色染料重结晶并且在旋转干燥器中干燥。

在步骤18，将变色染料晶体在100％甲醇中洗涤、干燥并且包装。

适用于人体皮肤的变色染料的清洁方法

参照图2a，示出了在20处生产光致变色染料的制造方法的一个示例性实施例，该光致变色染料不含致癌物、无毒并且适用于人体皮肤，诸如用作uva、uvb和/或uvc指示剂。光致变色染料被构造为在200nm与600nm之间的波长下发光，尽管也可为其它波长。

在步骤22，从制造工艺中完全去除先前在步骤14中描述的在四氯化碳和氯仿中洗涤光致变色染料的步骤。光致变色染料第一罐中第一次以醇基溶液中洗涤(诸如在一个示例性实施例中以等份，优选100％甲醇洗涤)。在另一个示例性实施例中可用乙醇丙醇。在一个说明性实施例中，可在室温下洗涤光致变色染料。在另一个说明性实施例中，也可在40摄氏度下洗涤光致变色染料以加速该过程。在一个说明性实施例中，洗涤过程可持续4小时，但是可接受其它更长和更短的时间。此步骤可去除对人体皮肤有害的杂质，诸如毒素和致癌物。

在步骤24，将光致变色染料重结晶并且干燥。在一个说明性实施例中，这可通过在室温下真空过滤来完成。在另一个说明性实施例中，可将光致变色染料在25摄氏度下冷却4小时以加速该过程。在任选的步骤中，将重结晶的干燥染料与45％甲苯、45％庚烷和10％乙醇溶液等份混合，并且然后再次真空冷却(诸如在25摄氏度下)4小时以加速该过程。在一个说明性实施例中，洗涤过程可持续4小时，但其它时间也可接受。

在步骤26，重结晶并且干燥的光致变色染料在第二罐中第二次以醇基溶液洗涤(诸如在一个示例性实施例中以等份，优选100％甲醇洗涤以及在另一个示例性实施例中优选乙醇丙醇)。在一个示例性实施例中，染料可在室温下洗涤。在另一个说明性实施例中，染料可在40摄氏度下洗涤以加速该过程。在一个说明性实施例中，洗涤过程可持续4小时，但是可接受其它更短和更长的时间。这种附加的洗涤是优选的，但是如果步骤22的洗涤足以完全去除对人体皮肤有害的杂质(诸如毒素和致癌物)，则不需要这种附加的洗涤。

在步骤28，将光致变色染料重结晶并且再次干燥。在一个说明性实施例中，这可通过在室温下真空过滤来完成。在另一个说明性实施例中，染料可在25摄氏度下冷却4小时以加速该过程。

在步骤30，然后在无环脂族溶液(优选100％庚烷)中第一次洗涤重结晶并且干燥的光致变色染料。在一个示例性实施例中，染料可在室温下洗涤。在另一个说明性实施例中，染料可在40摄氏度下洗涤以加速该过程。在一个说明性实施例中，洗涤过程可持续4小时，但是可接受其它更长和更短的时间。丙酮可用于另一个示例性实施例中。在100％庚烷中洗涤可有效去除对人体皮肤有害的杂质，诸如毒素和致癌物。

在步骤32，将光致变色染料重结晶并且再次干燥。在一个说明性实施例中，这可通过真空过滤来完成，诸如在室温下。在另一个说明性实施例中，这可在0摄氏度下持续4小时以加速该过程。

在步骤34，然后在无环脂族溶液(在一个示例性实施例中优选100％庚烷，在另一个示例性实施例中优选丙酮)中第二次洗涤重结晶并且干燥的光致变色染料。在一个说明性实施例中，染料可在室温下洗涤4小时。在另一个说明性实施例中，染料可在40摄氏度下洗涤以加速该过程。

在步骤36，将光致变色染料重结晶并且干燥。在一个说明性实施例中，这可通过在室温下真空过滤来完成。在另一个实施例中，这可在0摄氏度下持续4小时以加速该过程。

然后将所得的重结晶无毒光致变色染料包装以便销售和运输，如步骤38所示。在一个示例性实施例中，染料可为真空包装的。

在步骤40，在收到包装的无毒光致变色染料后，并且在载体中配制光致变色染料之前，将光致变色染料洗涤并且溶解在190-200标准纯度乙醇的酯中，以确保光致变色染料中的不存在痕量的庚烷。

该方法安全、及时且具有成本效益。

在另一个示例性实施例中，光致变色染料可在醇基溶液中仅洗涤一次，诸如仅在甲醇或乙醇丙醇中洗涤一次，并且在无环脂族溶液(诸如100％庚烷或丙酮)中仅洗涤一次。然而，每次洗涤执行两次有助于确保产生适用于人体皮肤的无毒光致变色染料。在另一个示例性实施例中，光致变色染料可在醇基溶液中洗涤一次以上，并且在无环脂族溶液(诸如100％庚烷)中洗涤两次以上。

溶解度

清洁后的光致变色染料可作为紫外线指示剂使用，并且可配制成化妆品基质并且安全地施用于人体皮肤上。其它产品，诸如防晒剂、皮肤病学处理、抗生素、化妆品等可与清洁的光致变色染料一起使用。

上述光致变色染料清洁方法20去除了几种不需要的溶剂，这些溶剂有助于光致变色染料在许多化妆品基质中的混合/溶解。因此，形成化妆乳液、无水、溶剂标记、凝胶和水醇溶液以改善清洁的光致变色染料在化妆品基质中的溶解度是有利的。

参考图2b，示出了用于形成化妆乳液、无水、溶剂标记、凝胶和水醇溶液的方法50，其被构造成改善如上所述的清洁的光致变色染料在化妆品基质中的溶解度。

在步骤52，将一部分清洁的光致变色染料置于清洁的反应器中。

在步骤54，将适量的乙醇加入反应器中以形成混合物。例如，优选的混合物可为50％的清洁的光致变色染料和50％的乙醇。所期望的混合物浓度范围为45％至55％的清洁的光致变色染料，但其它浓度也可为合适的。

在步骤56，将步骤54的混合物在反应器中以剧烈的速度加热至约80华氏度(f)。速度可在300转/分钟(rpm)与800rpm之间，直至清洁的光致变色染料完全溶解在乙醇中。混合物的温度可在50华氏度与100华氏度之间。

在步骤58，将防水、快干聚合物或共聚物加入到反应器中步骤56的混合物中。在加入到反应器之后，聚合物或共聚物的量可为混合物的2-5％。合适的聚合物包括来自isp技术公司(isptechnologiesinc.)的stylezew-10和来自trik工业(trikindustries)的glossamerl-6600。优选的聚合物为styezew-10。这是几种材料的混合物。下一个最优选的材料为glossamerl-6600。

聚合物或共聚物有利于形成含有溶解的清洁的光致变色染料的防水膜。

在步骤60，将天然油(诸如蓖麻油)加入反应器中步骤58的混合物中，混合该混合物直至聚合物或共聚物交联。在加入到反应器之后，天然油的量为混合物的3-5％。这有利于4％至5％。

在步骤62，然后将步骤60的混合物用酯(诸如乙醇和/或c-12-15苯甲酸酯醇酯)稀释至一定体积。然后加热混合物直至所有材料溶解。接下来，加入二甲基异山梨醇并且混合直至混合物澄清。二甲基异山梨醇的量为混合物的3％至7％。这是交联聚合物或共聚物所需要的。该步骤完成了溶解的清洁的光致变色染料的制备。

在步骤64，将步骤62的溶解的清洁的光致变色染料添加到化妆品基质(诸如化妆乳液、无水、溶剂标记、凝胶和水醇溶液)中。这形成了化妆品基质和清洁的光致变色染料的溶解的混合物，其将易于被吸收到哺乳动物的皮肤中。这是因为乙醇和二甲基异山梨醇可渗透皮肤。

参考图3，示出了用于执行ames试验以确定染料是否具有任何致癌物以及是否具有诱变性的方案的常规布局。ames试验为广泛采用的方法，其使用细菌试验给定的化学物质是否会致使试验有机体dna的突变。更正式地，其为用于测定化合物的诱变潜力的生物学测定。阳性表明该化学物质为诱变性化合物，并且因此可作为致癌物，因为癌症通常与突变有关。

ames试验使用几种鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)菌株，其携带与组氨酸合成有关的基因的突变。这些菌株为营养缺陷型突变体，即它们需要组氨酸生长，但不能产生组氨酸。该方法试验受试物质形成突变的能力，所述突变进而导致“原养型”状态，使得细胞可在不含组氨酸的培养基上生长。

特别构建测试菌株以检测合成组氨酸所需基因中的移码菌株(ta-1537和ta-1538)或点(例如，菌株ta-1531)突变，使得可鉴定经由不同机制起作用的诱变剂。一些化合物非常特异，仅在一种或两种菌株中致使回复。测试菌株也在负责脂多糖合成的基因中携带突变，使细菌的细胞壁更具渗透性，并且在切除修复系统中使试验更敏感。任选地加入大鼠肝脏提取物以模拟代谢的作用，因为一些化合物(如苯并[a]芘)本身不是诱变性的，而是它们的代谢产物为诱变性的。

将细菌涂在含有少量组氨酸的琼脂板上。生长培养基中的少量组氨酸允许细菌在初始时间生长并且有机会发生变异。当组氨酸耗尽时，只有经过突变以获得产生其自身组氨酸能力的细菌才能存活。将板孵育48小时。物质的诱变性与观察到的菌落的数量成比例。

ames试验和致癌物

经由ames试验鉴定的诱变剂也可为致癌物，ames的早期研究表明，90％的已知致癌物可经由该试验可鉴定。然而，后来的研究表明已鉴定出50-70％的已知致癌物。该试验用于鉴定出先前在商业产品中使用的许多化合物为潜在致癌物。示例包括三(2,3-二溴丙基)磷酸酯，其在塑料和纺织品(诸如儿童睡衣)中用作阻燃剂，以及呋喃基糖酰胺，其在20世纪60年代和70年代在日本用作食品中的抗菌添加剂。事实上，呋喃基糖酰胺先前已通过动物试验，但是在ames试验中鉴定后进行的更有力的试验表明其具有致癌性。他们的阳性试验结果导致这些化学品退出在消费产品中的使用。

ames试验的一个有趣结果是使用不同浓度的化学物质的剂量响应曲线几乎总是线性的，表明不存在诱变阈值浓度。因此，其表明它与辐射一样，化学诱变剂或致癌物可不存在安全阈值。然而，一些人提出，由于保护机制(诸如dna修复)，所以有机体可耐受低水平的诱变剂，因此某些化学诱变剂可存在阈值。bruceames本人反对从动物系统致癌试验中使用的高剂量线性剂量反应外推到通常在人体接触中遇到的较低剂量的化学物质，因为在此类试验中使用的人为高剂量化学物质致使的促有丝分裂反应，其结果可为假阳性。他还告诫反对“对可致使癌症或可不致使癌症的微量化学物质的歇斯底里症”，这“完全消除了你应当注意的重大风险。”

ames试验通常被用作清除可能的致癌物的潜在药物的初始筛选之一，并且其为根据《农药法案(美国)》要求的八项试验中的一个试验，以及《有毒物质控制法(美国)》要求的六项试验中的一个试验。

参考图4a和图4b，在根据图3的ames方案上执行根据ames标准的超出规范(oos)试验，以使方案合格并且验证在该方案中使用的设备是否准确且符合ames标准规范。图4a和图4b中示出的数据验证了ames方案是否在ames程序建立的规范内。

现在参考图5a和图5b中的图表，示出了使用图3中所示的合格ames方案的根据本公开方法清洁的萘并吡喃光致变色染料的详细ames试验结果。可看出，ames试验结果证明清洁的萘并吡喃染料组合物为非诱变性的并且不含致癌物，并且任何浓度对人皮肤细胞都是无毒的。

对先前段落中确定并且根据所公开的方法清洁的所有公开的光致变色染料的附加ames试验示出没有残留的致癌物，清洁的光致变色染料为非诱变性的，并且任何浓度的清洁的光致变色染料对人体皮肤细胞都是无毒。

虽然所附权利要求阐述了上述主题的新颖性和创造性方面，但是权利要求也可包含未详细叙述的其它主题。例如，某些特征、要素或方面如果不是区别于本领域普通技术人员已知所必须的新颖特征和创造性特征，则可从权利要求中省略。在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，本文描述的特征、要素和方面也可与用于相同、等同或类似目的的替换特征组合或由其替换。