背景技术：
一类新的软性接触镜片(水梯度型硅酮水凝胶接触镜片)已经开发并成功引入市场中。此类新的硅酮水凝胶接触镜片的特征在于具有水梯度型结构构造，从芯到表面的水含量具有从33％至超过80％的增加。此种独特设计递送了高度润滑的且极其柔软的镜片表面。此类软性接触镜片可以根据有成本效益的途径来生产，所述途径描述于美国专利号8,529,057(通过引用以其全文结合在此)并且涉及使水溶性高度支化的亲水性聚合物材料交联并共价地附接到镜片表面上以形成表面凝胶的步骤。
根据us8,529,057，水溶性高度支化的亲水性聚合物材料通过以下方式制备：使聚酰胺胺-表氯醇(pae)与润湿剂在pae与所述润湿剂的不同浓度比下并在反应温度下部分反应给定的反应时间，以实现所述表面凝胶的所希望的润滑性同时最小化或消除表面缺陷(例如，表面裂化等)。然而，us8,529,057中描述的方法可能不是有效的，因为它要求相对长的反应时间(即，在较高的生产成本下)和/或相对较大量的润湿剂。相对长的反应时间和过量的润湿剂(尤其是相对昂贵的润湿剂)可增加生产成本。
因此，仍需要开发用于生产对于生产水梯度型接触镜片有用的水溶性高度支化的亲水性聚合物材料的有成本效益的方法。
技术实现要素：
在一个方面，本发明提供了一种用于生产水溶性可热交联的聚合物材料的方法，本发明的方法包括以下步骤：(1)获得反应性混合物，所述反应性混合物是包含以下各项的水溶液：(a)具有氮杂环丁烷鎓基团的含氮杂环丁烷鎓的聚合物，(b)具有至少一种选自由伯氨基、仲氨基、羧基、硫醇基团、及其组合组成的组的反应性官能团的亲水性增强剂(即，润湿剂)，以及(c)一种或多种非聚合物离子化合物，前提是所述水溶液具有至少8.0的ph和/或所述非聚合物离子化合物按以下总量存在于所述水溶液中：(i)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是非离子的或带正电的，0mm至约135mm(毫摩尔)，或(ii)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是带负电的，从约20mm至约135mm；以及(2)将所述反应性混合物加热至达到从约40℃至约85℃的反应温度并在所述反应温度下维持所述反应性混合物的温度持续一段时间以获得所述水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述亲水性增强剂通过一个或多个各自在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个反应性官能团之间形成的共价键而共价地附接到所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物上，其中所述水溶性可热交联的聚合物材料包含氮杂环丁烷鎓基团。
本发明的此方面和其他方面从目前优选的实施例的以下说明中将变得清楚。详细说明仅是对本发明的说明并且不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书及其等效物限定。如对于本领域技术人员应是显而易见的，在不背离本披露的新颖概念的精神和范围的情况下，可以做出本发明的许多变化和修改。
具体实施方式
除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。总体上，在此使用的命名法和实验室程序是本领域众所周知的且常用的。常规方法用于这些程序，如本领域和各种一般参考文献中提供的那些。当以单数提供术语时，诸位发明人也考虑了所述术语的复数。在此使用的命名法和以下描述的实验室程序是本领域中众所周知的且常用的那些。
“接触镜片”是指可放置在佩带者眼睛上或内部的结构。接触镜片可以矫正、改进或改变使用者的视力，但不是必须如此。接触镜片可以具有本领域中已知的或后来开发的任何适当材料，并且可以是软性镜片、硬性镜片或混合镜片。“硅酮水凝胶接触镜片”是指包含硅酮水凝胶本体(芯)材料的接触镜片。本领域技术人员非常好地了解如何制造接触镜片(非硅酮水凝胶接触镜片或硅酮水凝胶接触镜片)。例如，接触镜片可以按如例如在美国专利号3,408,429中描述的常规的“旋转铸造模制”生产，或通过如在美国专利号4,347,198；5,508,317；5,583,463；5,789,464；以及5,849,810中描述的全铸造模制方法以静态形式生产，或通过如在制造定制的接触镜片中使用的钮扣的车床式切割生产。
“软性接触镜片”是指具有小于2.5mpa的弹性模量(即，杨氏模量)的接触镜片。
“水凝胶”或“水凝胶材料”是指这样的交联聚合物材料，其具有三维聚合物网络(即聚合物基体)，不溶于水，但是当其完全水合时可以在其聚合物基体中保持按重量计至少10％的水。
“硅酮水凝胶”是指通过可聚合组合物的共聚获得的含硅酮的水凝胶，所述组合物包含至少一种含硅酮的单体或至少一种含硅酮的大分子单体或至少一种可交联的含硅酮的预聚物。
如在本申请中使用的，术语“非硅酮水凝胶”是指理论上不含硅的水凝胶。
如在此使用的，“亲水性”描述了与脂质相比将更容易与水缔合的材料或其部分。
如在此使用的，“表面亲水性”描述了代表表面与水相互作用的程度的表面特性，如通过水破裂时间(wbut)所测量的。wbut的值越高，表面亲水性越高。
根据本发明，接触镜片(或医疗器件)的“表面润滑性”是通过摩擦等级来测量的，所述摩擦等级是从0至4的数字。摩擦等级的值越高，表面润滑性越低。
“乙烯基单体”是指具有一个唯一的烯键式不饱和基团、可溶于溶剂中并可光化聚合或热聚合的化合物。
关于化合物或材料在溶剂中的术语“可溶”意指化合物或材料在室温(即，约22℃至约28℃的温度)下可溶于溶剂中以得到具有按重量计至少约0.05％的浓度的溶液。关于化合物或材料在水中的术语“水溶性的”意指化合物或材料在室温下可溶于水中以得到具有按重量计至少约0.05％的浓度的溶液
关于化合物或材料在溶剂中的术语“不溶”意指化合物或材料在室温(如上文所定义)下可溶于溶剂中以得到具有按重量计小于0.005％的浓度的溶液。
如本申请使用的，术语“烯键式不饱和基团”在本文中以广义使用，并且旨在涵盖含有至少一个>c＝c<基团的任何基团。示例性烯键式不饱和基团包括但不限于(甲基)丙烯酰基
术语“(甲基)丙烯酰胺”是指甲基丙烯酰胺和/或丙烯酰胺。
术语“(甲基)丙烯酸酯”是指甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯。
如在此使用的，“亲水性乙烯基单体”是指作为均聚物典型地产生水溶性的或可吸收按重量计至少10％的水的聚合物的乙烯基单体。
如在此使用的，“疏水性乙烯基单体”是指作为均聚物典型地产生不溶于水并可吸收按重量计少于10％的水的聚合物的乙烯基单体。
“大分子单体”或“预聚物”是指含有烯键式不饱和基团并且具有大于700道尔顿的平均分子量的化合物或聚合物。
如本申请使用的，术语“乙烯基交联剂”是指具有至少两个烯键式不饱和基团的化合物。“乙烯基交联剂”是指具有700道尔顿或更小的分子量的乙烯基交联剂。
如本申请使用的，术语“聚合物”意指通过将一种或多种单体或大分子单体或预聚物或其组合聚合/交联形成的材料。
如在本申请中使用的，聚合物材料(包括单体材料或大分子单体材料)的术语“分子量”是指数均分子量，除非另外确切地指出或除非测试条件另外指明。
术语“烷基”是指通过从直链或支链烷烃化合物中去除氢原子获得的单价基团。烷基(基团)与有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
术语“亚烷基二价基团”或“亚烷基二基”或“烷基二基”可互换地是指通过从烷基中去除一个氢原子获得的二价基团。亚烷基二价基团与有机化合物中的其他基团形成两个键。
术语“烷基三基”是指通过从烷基中去除两个氢原子获得的三价基团。烷基三基与有机化合物中的其他基团形成三个键。
术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指通过从直链或支链烷基醇的羟基中去除氢原子获得的单价基团。烷氧基(基团)与有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
在本申请中，关于烷基二基或烷基基团的术语“取代的”意指所述烷基二基或所述烷基基团包含至少一个取代基，所述至少一个取代基替代所述烷基二基或所述烷基基团的一个氢原子，并且选自由以下各项组成的组：羟基(-oh)、羧基(-cooh)、-nh2、巯基(-sh)、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基(烷基硫化物)、c1-c4酰基氨基、c1-c4烷基氨基、二-c1-c4烷基氨基、卤素原子(br或cl)、以及其组合。
在本申请中，术语“氮杂环丁烷鎓”或“3-羟基氮杂环丁烷鎓”是指
术语“吖内酯”是指具有式
如本申请使用的，术语“磷酰胆碱”是指
在本申请中，“噁唑啉”是指
在本申请中，术语“聚噁唑啉”是指具有式
在本申请中，术语“聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)”是指具有式
在本申请中，术语“聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇”是指通过使聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)与表氯醇反应以将聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)的全部或大量百分比(≥90％)的仲胺基团转化为氮杂环丁烷鎓基团而获得的聚合物。聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇的实例在美国专利申请公开号2016/0061995a1(通过引用以其全文结合在此)中披露。
“表氯醇官能化的聚胺”或“表氯醇官能化的聚酰胺胺”是指通过使聚胺或聚酰胺胺与表氯醇反应以将所述聚胺或聚酰胺胺的全部或大量百分比的仲胺基团转化为氮杂环丁烷鎓基团而获得的聚合物。
术语“聚酰胺胺-表氯醇”是指表氯醇官能化的己二酸-二亚乙基三胺共聚物。
关于聚合物材料或官能团的术语“可热交联的”意指所述聚合物材料或所述官能团在相对升高的温度(从约40℃至约140℃)下可以经受与另一种材料或官能团的交联(或偶联)反应，然而所述聚合物材料或官能团在室温(即，从约22℃至约28℃、优选从约24℃至约26℃、特别在约25℃)下不能够经受与另一种材料或官能团的相同的交联反应(或偶联反应)至对于约一小时的时间是可检出的程度。
如本申请使用的，术语“反应性乙烯基单体”是指具有至少一种选自由以下各项组成的组的反应性官能团的任何乙烯基单体：羧基、伯氨基、以及仲氨基。
如本申请使用的，术语“非反应性乙烯基单体”是指不含羧基、伯氨基、仲氨基、环氧化物基团、异氰酸酯基团、吖内酯基团、或氮杂环丙烷基团的任何乙烯基单体(亲水性或疏水性乙烯基单体)。
自由基引发剂可以是光引发剂或热引发剂。“光引发剂”是指通过利用光引发自由基交联/聚合反应的化学品。“热引发剂”是指通过利用热能引发自由基交联/聚合反应的化学品。
“水接触角”是指通过将用至少3个单独的接触镜片的接触角测量值取平均数获得的室温下的平均水接触角(即，通过座滴法测量的接触角)。
关于硅酮水凝胶接触镜片上的涂层的术语“完整性”旨在描述接触镜片在实例1中描述的苏丹黑染色测试中可以被苏丹黑染色的程度。硅酮水凝胶接触镜片上的涂层的良好完整性意指接触镜片实际上没有苏丹黑染色。
关于硅酮水凝胶接触镜片上的涂层的术语“耐用性”旨在描述硅酮水凝胶接触镜片上的涂层可以经受所希望的数目的循环的手动摩擦。
关于接触镜片或材料的术语“模量”或“弹性模量”意指作为接触镜片或材料的刚度量度的拉伸模量或杨氏模量。所述模量可以使用根据ansiz80.20标准的方法测量。本领域技术人员熟知如何确定硅酮水凝胶材料或接触镜片的弹性模量。例如，所有的商业接触镜片具有报告的弹性模量值。
“水溶液”或“水基溶液”可互换地是指这样的溶液，其为由水基溶剂和一种或多种溶解于所述水基溶剂中的溶质组成的均匀混合物。“水基溶剂”旨在描述这样的溶剂系统，相对于所述溶剂系统的重量，其由按重量计至少50％(优选至少约60％、更优选至少约80％、甚至更优选至少约90％、特别是至少约95％)的水和按重量计至多50％(优选约40％或更少、更优选约20％或更少、甚至更优选约10％或更少、特别是约5％或更少)的一种或多种有机溶剂组成。涂层水溶液是指含有至少一种聚合物涂层材料作为溶液中的溶质的水溶液。
“有机基溶液”是指这样的溶液，其为由有机基溶剂和一种或多种溶解于所述有机基溶剂中的溶质组成的均匀混合物。“有机基溶剂”旨在描述这样的溶剂系统，相对于所述溶剂系统的重量，其由一种或多种有机溶剂以及按重量计少于49％、优选约40％或更少、更优选约20％或更少、甚至更优选约10％或更少、特别是约5％或更少的水组成。有机基涂层溶液是指含有至少一种聚合物涂层材料作为溶液中的溶质的有机基溶液。
“包装内交联方法”或“ipc方法”是指在高压灭菌期间在包装(其用于储存并灭菌接触镜片或医疗器件)中的包装溶液中直接原位进行的交联反应。8,529,057(通过引用以其全文结合在此)中描述了此类方法的实例。非硅酮水凝胶涂层可以在医疗器件或接触镜片上形成。
本发明总体上涉及一种用于由水性反应性混合物生产对于生产水梯度型接触镜片有用的水溶性可热交联的聚合物材料的有效方法，所述水性反应性混合物包含含氮杂环丁烷鎓的聚合物和具有至少一个羧基、伯或仲氨基或硫醇基团的反应性亲水性增强剂。在此发现，通过仔细地选择所述水性反应性混合物的ph和/或非聚合物离子化合物(例如，用作张力剂、缓冲剂等的盐)的总浓度，人们可以控制在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个反应性官能团(即羧基、伯或仲氨基或硫醇基团)之间的热诱导反应(方案i中示出的)的速率和程度。在此种可控性的情况下，可以获得所得水溶性可热交联的聚合物材料，其具有所希望的氮杂环丁烷鎓浓度以及在所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物与反应性亲水性增强剂之间形成的交键的所希望的浓度，使得所述材料可用于形成水凝胶涂层表面中，所述涂层表面具有优越的润滑性(摩擦等级为0)，具有最小化的或没有表面裂化。
其中x1是–s–*、–oc(＝o)–*、或–nr’–*，其中r’是氢或c1-c20未取代的或取代的烷基，并且*代表有机基团。
据信，水性反应性混合物的较高ph通过更容易地打开氮杂环丁烷鎓基团将使含氮杂环丁烷鎓的聚合物更具反应性，并且由此能够缩短对于制备水溶性可热交联的聚合物材料所需的反应时间和/或提高在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个反应性官能团之间的反应速率。还拒信，非聚合物离子化合物在水性反应性混合物中的总浓度也可以影响方案i中示出的在氮杂环丁烷鎓基团与反应性官能团之间的热诱导反应。例如，非聚合物离子化合物(例如，nacl和缓冲剂)在预反应混合物中的降低的总浓度可以降低在带正电的氮杂环丁烷鎓基团与带负电的羧基之间的电荷相互作用的屏蔽效应，因而增强在含氮杂环丁烷鎓的聚合物与具有羧基的亲水性增强剂(例如，聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)等)之间的反应。与本发明的方法相关的优点是相对短的反应时间以节省生产成本，有效的反应以使用较少量的昂贵的亲水性增强剂，适合形成具有较好的润滑性以及最小的或没有表面裂化的表面水凝胶的水溶性可热交联的聚合物材料中的氮杂环丁烷鎓基团和共价键的浓度的较好的反应可控性。
在一个方面，本发明提供了一种用于生产水溶性可热交联的聚合物材料的方法，本发明的方法包括以下步骤：
(1)获得反应性混合物，所述反应性混合物是包含以下各项的水溶液：
(a)具有氮杂环丁烷鎓基团的含氮杂环丁烷鎓的聚合物，
(b)具有至少一种选自由伯氨基、仲氨基、羧基、硫醇基团、及其组合组成的组的反应性官能团的亲水性增强剂(即，润湿剂)，以及
(c)一种或多种非聚合物离子化合物，前提是所述水溶液具有至少8.0(优选至少8.5、更优选至少9.0)的ph和/或所述非聚合物离子化合物按以下总量存在于所述水溶液中：(i)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是非离子的或带正电的，0mm至约135mm(优选约0.5mm至约130mm、更优选从约1mm至约120mm)，或(ii)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是带负电的，从约20毫摩尔(mm)至约135mm(优选约25mm至约130mm、更优选从约30mm至约120mm)；以及
(2)将所述反应性混合物加热至达到从约40℃至约85℃的反应温度并在所述反应温度下维持所述反应性混合物的温度持续一段时间以获得所述水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述亲水性增强剂通过一个或多个各自在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个反应性官能团之间形成的共价键而共价地附接到所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物上，
其中所述水溶性可热交联的聚合物材料包含氮杂环丁烷鎓基团。
在本发明中可以使用任何合适的含氮杂环丁烷鎓的聚合物。含氮杂环丁烷鎓的聚合物的实例包括但不限于表氯醇官能化的聚胺、含氮杂环丁烷鎓的乙烯基单体的均聚物、含氮杂环丁烷鎓的乙烯基单体与一种或多种乙烯基单体的共聚物。
优选地，含氮杂环丁烷鎓的聚合物是表氯醇官能化的聚胺。表氯醇官能化的聚胺可以通过使表氯醇与聚胺聚合物或含有仲氨基的聚合物反应获得。例如，作为衍生自聚胺和二羧酸的缩聚物(例如，己二酸-二亚乙基三胺共聚物)的聚(亚烷基亚胺)或聚(酰胺胺)可以与表氯醇反应形成表氯醇官能化的聚合物；(甲基)丙烯酸单-烷基氨基烷基酯或单-烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺的均聚物或共聚物也可以与表氯醇反应形成表氯醇官能化的聚胺；聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)共聚物可以与表氯醇反应以形成表氯醇官能化的聚胺(即，聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇)。用于聚胺或聚酰胺胺聚合物的表氯醇官能化的反应条件传授于ep1465931(通过引用以其全文结合在此)中。优选的表氯醇官能化的聚胺是聚酰胺胺-表氯醇(pae)或聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇。
聚酰胺胺-表氯醇是可商购的，例如像，来自hercules公司的
聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇可以根据在美国专利申请公开号2016/0061995a1(通过引用以其全文结合在此)中描述的程序制备。
含氮杂环丁烷鎓的乙烯基单体的均聚物和共聚物可以根据在美国专利申请公开号2012/0337160a1(通过引用以其全文结合在此)的程序获得。
任何合适的亲水性增强剂可以用于本发明中，只要它们是眼科相容的并且含有至少一个伯或仲氨基、至少一个羧基、和/或至少一个硫醇基团。
一类优选的亲水性增强剂包括但不限于：含有伯氨基、仲氨基、羧基或硫醇基的单糖(例如，3-氨基-1,2-丙二醇、1-硫醇甘油、5-酮基-d-葡萄糖酸、半乳糖胺、葡萄糖胺、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、氨基葡萄糖酸、甘露糖胺、葡糖二酸1,4-内酯、糖酸、尤罗索尼克酸(ketodeoxynonulosonicacid)、n-甲基-d-葡糖胺、1-氨基-1-脱氧-β-d-半乳糖、1-氨基-1-脱氧山梨醇、1-甲基氨基-1-脱氧山梨醇、n-氨基乙基葡糖酰胺(gluconamide))；含有伯氨基、仲氨基、羧基或硫醇基的二糖(例如，软骨素二糖钠盐、二(β-d-吡喃木糖基)胺、二半乳糖醛酸、肝素二糖、透明质酸二糖、乳糖酸)；以及含有伯氨基、仲氨基、羧基或硫醇基的寡糖(例如，羧甲基-β-环糊精钠盐、三半乳糖醛酸)；以及其组合。
另一类优选的亲水性增强剂是具有一个或多个(伯或仲)氨基、羧基和/或硫醇基团的亲水性聚合物。更优选地，氨基(–nhr’，其中r’如以上定义的)、羧基(–cooh)和/或硫醇基(–sh)基团在作为亲水性增强剂的亲水性聚合物中的含量是基于所述亲水性聚合物的总重量，按重量计小于约40％、优选小于约30％、更优选小于约20％、甚至更优选小于约10％。
作为亲水性增强剂的一类优选的亲水性聚合物是含(伯或仲)氨基或羧基的多糖，例如像羧甲基纤维素(具有约40％或更少的羧基含量，所述羧基含量是基于重复单元─[c6h10-mo5(ch2co2h)m]─的组成估计的，其中m是1至3)、羧乙基纤维素(具有约36％或更少的羧基含量，所述羧基含量是基于重复单元─[c6h10-mo5(c2h4co2h)m]─的组成估计的，其中m是1至3)、羧丙基纤维素(具有约32％或更少的羧基含量，所述羧基含量是基于重复单元─[c6h10-mo5(c3h6co2h)m]─的组成估计的，其中m是1至3)、透明质酸(具有约11％的羧基含量，所述羧基含量是基于重复单元─(c13h20o9nco2h)─的组成估计的)、硫酸软骨素(具有约9.8％的羧基含量，所述羧基含量是基于重复单元─(c12h18o13nsco2h)─的组成估计的)、或其组合。
作为亲水性增强剂的另一类优选的亲水性聚合物包括但不限于：具有单-氨基(伯或仲氨基)、羧基或硫醇基团的聚(乙二醇)(peg)(例如，peg-nh2、peg-sh、peg-cooh)；h2n-peg-nh2；hooc-peg-cooh；hs-peg-sh；h2n-peg-cooh；hooc-peg-sh；h2n-peg-sh；具有一个或多个氨基(伯或仲)、羧基或硫醇基团的多臂peg；具有一个或多个氨基(伯或仲)、羧基或硫醇基团的peg树状聚合物；非反应性亲水性乙烯基单体的二氨基-(伯或仲)或二羧基-封端的均聚物或共聚物；非反应性亲水性乙烯基单体的单氨基-(伯或仲)或单羧基-封端的均聚物或共聚物；共聚物，所述共聚物是一种组合物的聚合产物，所述组合物包含(1)按重量计约60％或按重量计更少(优选从约0.1％至约30％、更优选从约0.5％至约20％、甚至更优选从约1％至约15％)的一种或多种反应性乙烯基单体以及(2)至少一种非反应性亲水性乙烯基单体；以及其组合。
根据本发明，反应性乙烯基单体可以是含羧基的乙烯基单体、含伯氨基的乙烯基单体、或含仲氨基的乙烯基单体。
优选的含羧基的乙烯基单体的实例包括但不限于丙烯酸、c1-c4烷基丙烯酸(例如，甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙基丙烯酸、丁基丙烯酸)、n-2-丙烯酰胺基乙醇酸、β甲基-丙烯酸(巴豆酸)、α-苯基丙烯酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、白芷酸、肉桂酸、1-羧基-4-苯基丁二烯-1,3,衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、马来酸、富马酸、三羧基乙烯、以及其组合。
优选的含伯和仲氨基的乙烯基单体的实例包括但不限于(甲基)丙烯酸氨基–c2-c6烷基酯、(甲基)丙烯酸c1-c6烷基氨基–c2-c6烷基酯、烯丙基胺、乙烯基胺、氨基–c2-c6烷基(甲基)丙烯酰胺、c1-c6烷基氨基–c2-c6烷基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合。
根据本发明，非反应性乙烯基单体是不含任何羧基、伯氨基、仲氨基、环氧化物基团、异氰酸酯基团、吖内酯基团、或氮杂环丙烷基团的乙烯基单体。非反应性乙烯基单体优选是亲水性乙烯基单体、含磷酰胆碱的乙烯基单体、或其组合。优选的非反应性亲水性乙烯基单体的实例包括但不限于(甲基)丙烯酰胺、n,n-二甲基(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)、n-乙烯基甲酰胺、n-乙烯基乙酰胺、n-乙烯基异丙基酰胺、n-乙烯基-n-甲基乙酰胺、(甲基)丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯、n,n-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、甘油(甲基)丙烯酸酯、3-(甲基)丙烯酰氨基-1-丙醇、n-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、n-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、n-[三(羟甲基)甲基]-丙烯酰胺、n-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、具有高达1500道尔顿的重均分子量的c1-c4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、烯丙醇、乙烯醇、以及其组合。
优选的非反应性含磷酰胆碱的乙烯基单体的实例包括但不限于(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(亦称，mpc)、或2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、(甲基)丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱(亦称，3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯)、4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯酰氨基]乙基-2’-(三甲基胺基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯酰氨基]丙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯酰氨基]丁基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基胺基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三乙基胺基)乙基-磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丙基胺基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2’-(三丁基胺基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2’-(三甲基胺基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2’-(三甲基胺基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基氨基)乙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基氨基)乙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、2-(丁烯基氧基)乙基-2’-(三甲基胺基)乙基磷酸酯、美国专利号5,461,433(通过引用以其全文结合在此)中描述的那些、以及其组合。
更优选地，作为亲水性增强剂的亲水性聚合物是peg-nh2；peg-sh；peg-cooh；h2n-peg-nh2；hooc-peg-cooh；hs-peg-sh；h2n-peg-cooh；hooc-peg-sh；h2n-peg-sh；具有一个或多个氨基、羧基或硫醇基团的多臂peg；具有一个或多个氨基、羧基或硫醇基团的peg树状聚合物；非反应性亲水性乙烯基单体的单氨基-、单羧基-、二氨基-或二羧基-封端的均聚物或共聚物，所述非反应性亲水性乙烯基单体选自由以下各项组成的组：(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)、n-乙烯基-n-甲基乙酰胺、甘油(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、n-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、n-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、具有高达400道尔顿的重均分子量的c1-c4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙烯醇、n-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯、n,n-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱、以及其组合；共聚物，所述共聚物是一种组合物的聚合产物，所述组合物包含(1)按重量计从约0.1％至约30％、优选从约0.5％至约20％、更优选从约1％至约15％的丙烯酸、c1-c3烷基丙烯酸、烯丙基胺和/或(甲基)丙烯酸氨基-c2-c4烷基酯，以及(2)至少一种非反应性亲水性乙烯基单体，所述非反应性亲水性乙烯基单体选自由以下各项组成的组：丙烯酰胺、n,n-二甲基丙烯酰胺、n-乙烯基吡咯烷酮、含磷酰胆碱的乙烯基单体、n-乙烯基-n-甲基乙酰胺、甘油(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、n-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、具有高达400道尔顿的重均分子量的c1-c4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙烯醇、以及其组合。
最优选地，作为亲水性增强剂的亲水性增强剂是peg-nh2；peg-sh；peg-cooh；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚乙烯基吡咯烷酮；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚丙烯酰胺；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚(dma)；单-(伯或仲氨基)-或单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚(dma-共-nvp)；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚(nvp-共-(甲基)丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯)；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚(乙烯醇)；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚[(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱]均聚物或共聚物；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚(nvp-共-乙烯醇)；单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的聚(n,n-二甲基丙烯酰胺-共-乙烯醇)；聚[(甲基)丙烯酸-共-丙烯酰胺]，具有按重量计从约0.1％至约30％、优选从约0.5％至约20％、更优选从约1％至约15％的(甲基)丙烯酸；聚[(甲基)丙烯酸-共-nvp]，具有按重量计从约0.1％至约30％、优选从约0.5％至约20％、更优选从约1％至约15％的(甲基)丙烯酸；共聚物，所述共聚物是一种组合物的聚合产物，所述组合物包含(1)(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱，以及(2)按重量计从约0.1％至约30％、优选从约0.5％至约20％、更优选从约1％至约15％的丙烯酸、c1-c3烷基丙烯酸、烯丙基胺和/或(甲基)丙烯酸氨基-c2-c4烷基酯；以及其组合。
具有官能团的peg和具有官能团的多臂peg可以从不同的商业供应商(例如，波利塞斯(polyscience)、和希尔沃特聚合物公司(shearwaterpolymers,inc.)等)获得。
一种或多种非反应性亲水性乙烯基单体或含磷酰胆碱的乙烯基单体的单-(伯或仲氨基)-、单羧基-、二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的均聚物或共聚物可以根据在美国专利号6,218,508(通过引用以其全文结合在此)中描述的程序制备。例如，为了制备非反应性亲水性乙烯基单体的二-(伯或仲氨基)-或二羧基-封端的均聚物或共聚物，将所述非反应性乙烯基单体、具有伯或仲氨基或羧基的链转移剂(例如，2-氨基乙硫醇、2-巯基丙酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸、或其他羟基硫醇、氨基硫醇、或含羧基的硫醇)以及任选地其他乙烯基单体与反应性乙烯基单体(具有伯或仲氨基或羧基)在自由基引发剂存在下共聚(热地或光化地)。通常，链转移剂与除反应性乙烯基单体外的所有乙烯基单体的摩尔比是从约1:5至约1:100，而链转移剂与反应性乙烯基单体的摩尔比是1:1。在此制备中，具有伯或仲氨基或羧基的所述链转移剂用于控制所得亲水性聚合物的分子量并且形成所得亲水性聚合物的末端以便提供具有一个末端伯或仲氨基或羧基的所得亲水性聚合物，而所述反应性乙烯基单体将另一个末端羧基或伯或仲氨基提供给所得亲水性聚合物。类似地，为了制备非反应性亲水性乙烯基单体的单-(伯或仲氨基)-或单羧基-封端的均聚物或共聚物，将所述非反应性乙烯基单体、具有伯或仲氨基或羧基的链转移剂(例如，2-氨基乙硫醇、2-巯基丙酸、硫代乙醇酸、硫代乳酸、或其他羟基硫醇、氨基硫醇、或含羧基的硫醇)以及任选地其他乙烯基单体在不存在任何反应性乙烯基单体下共聚(热地或光化地)。
包含非反应性亲水性乙烯基单体和反应性乙烯基单体(例如，含羧基的乙烯基单体，含伯氨基的乙烯基单体，或含仲氨基的乙烯基单体)的共聚物可以根据任何众所周知的自由基聚合方法制备或者从商业供应商获得。含有甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱和含羧基的乙烯基单体(或含氨基的乙烯基单体)的共聚物可以从nof公司获得(例如
具有至少一个氨基、羧基或硫醇基团的亲水性聚合物(作为亲水性增强剂)的重均分子量mw优选地是从约500至约5,000,000、更优选从约1,000至约2,000,000、甚至更优选从约5,000至约1,000,000道尔顿。
根据本发明，所述反应性混合物具有至少8.0(优选至少8.5、更优选至少9.0、甚至更优选至少9.5)的ph，或包含一种或多种以从约85毫摩尔(mm)至约135mm(优选约90mm至约130mm、更优选从约100mm至约120mm)的总量存在的非聚合物离子化合物，或其二者。
本领域技术人员很好地理解如何调节反应混合物的ph，例如通过添加碱(例如，naoh、koh、nh4oh、或其混合物)或酸(例如，hcl、h2so4、h3po4、柠檬酸、乙酸、硼酸、或其混合物)。
根据本发明，任何非聚合物离子化合物可以用于反应性混合物中。优选地，非聚合物离子化合物是作为离子张力调节剂使用的那些以及在眼科溶液中使用的离子缓冲剂。优选的离子张力调节剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、以及其组合。优选的离子缓冲剂的实例包括磷酸的各种盐(例如nah2po4、na2hpo4、na3po4、kh2po4、k2hpo4、k3po4、或其混合物)、硼酸的各种盐(例如，硼酸钠、硼酸钾、或其混合物)、柠檬酸的各种盐(例如，柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸单钾、柠檬酸二钾、柠檬酸三钾、或其混合物)、碳酸的各种盐(例如，na2co3、nahco3、k2co3、khco3、或其混合物)。
所述反应性混合物可以通过以下方式制备：将所希望量的含氮杂环丁烷鎓的聚合物、所希望量的具有至少一种反应性官能团的亲水性增强剂以及所希望量的其他组分(例如，离子缓冲剂、离子张力调节剂等)溶解在水(或水和少数量的水溶性有机溶剂的混合物)中以形成水溶液并且然后调节所述水溶液的ph(如果需要)。
根据本发明，在亲水性增强剂与含氮杂环丁烷鎓的聚合物之间的反应是在约35℃至约85℃的温度下进行足够的时间段(约6小时或更少、优选约5小时、更优选从约2小时至约4小时)以获得所述包含氮杂环丁烷鎓基团的水溶性可热交联的聚合物材料，并且其中所述亲水性增强剂通过一个或多个各自在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个反应性官能团之间形成的共价键而共价地附接到所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物上。应理解，反应时间应该足够长以将所述亲水性增强剂共价地附接到所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物的聚合物链上，但是应该足够短以不消耗所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物的所有氮杂环丁烷鎓基团并且不形成凝胶(即，不是水溶性)(由于在所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物与所述亲水性增强剂之间形成的太多的交键)。所得聚合物材料是轻微交联的聚合物材料，所述聚合物材料具有高度支化的结构并且仍然包含可热交联的氮杂环丁烷鎓基团。
根据本发明，必须选择相对于含氮杂环丁烷鎓的聚合物的亲水性增强剂的浓度比以不使所得水溶性可热交联的聚合物材料为不溶于水的(即，在室温下小于0.005g/100ml水的溶解度)并且以不消耗大于约99％、优选约98％、更优选约97％、甚至更优选约96％的所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物的氮杂环丁烷鎓基团。
在优选的实施例中，所述反应性混合物包含按干重计从0.01％至约10％(优选按重量计从0.05％至约5％、更优选按重量计从0.08％至约1％、甚至更优选按重量计从0.1％至约0.4％)的含氮杂环丁烷鎓的聚合物以及按重量计从约0.01％至约10％(优选按重量计从0.02％至约5％、更优选按重量计从0.05％至约2％、甚至更优选按重量计从0.08％至约1.0％)的具有至少一种反应性官能团(羧基、伯氨基、仲氨基)的亲水性增强剂，所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物与所述亲水性增强剂的浓度比(基于干重(dryweightbase))是从约1000:1至1:1000(优选从约500:1至约1:500、更优选从约250:1至约1:250、甚至更优选从约100:1至约1:100)。
本发明的含氮杂环丁烷鎓的乙烯基单体可以在制备适合于在sihy接触镜片上形成非硅酮水凝胶涂层的共聚物中得到具体应用。
根据本发明的方法生产的水溶性可热交联的聚合物材料可以在制备用于包装并高压灭菌医疗器件尤其是接触镜片的包装溶液中得到具体应用。此种包装溶液尤其适合于根据8,529,057(通过引用以其全文结合在此)中描述的包装内交联(ipc)方法在水凝胶接触镜片或医疗器件上形成相对厚且柔软的非硅酮水凝胶涂层。所得非硅酮水凝胶涂层可具有优越的润滑性(摩擦等级为0)，具有最小化的或没有表面裂化。
镜片包装(或容器)是本领域技术人员众所周知用于高压灭菌并且储存软接触镜片的。任何镜片包装可用于本发明中。优选地，镜片包装是包含基底和覆盖物的泡罩包装，其中所述覆盖物可拆卸地密封至所述基底上，其中所述基底包括用于接收无菌包装溶液和所述接触镜片的型腔。
在分配给使用者之前将镜片包装在单独的包装中，密封并高压灭菌(灭菌程序涉及在压力下将接触镜片的包装加热至从约118℃至约125℃的温度持续大约20-40分钟)。本领域技术人员应很好地理解如何将镜片包装密封和高压灭菌。
根据本发明，包装溶液含有至少一种缓冲剂和一种或多种本领域技术人员已知的其他成分。其他成分的实例包括但不限于张力剂、表面活性剂、抗菌剂、防腐剂和润滑剂(例如，聚乙二醇、纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮)。
所述包装溶液含有足以维持所述包装溶液的ph在所希望的范围内，例如优选在6.5至7.5的生理上可接受范围内的量的缓冲剂。可使用任何已知的生理上相容性的缓冲剂。作为根据本发明的接触镜片护理组合物的成分的合适的缓冲剂是本领域技术人员已知的。实例是硼酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、tris(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)、bis-tris[即，双-(2-羟乙基)-亚氨基-三-(羟甲基)-甲烷]、bis-tris丙烷[即，1,3-双(三(羟甲基)甲基氨基)丙烷]、双-氨基多元醇、三乙醇胺、aces(n-(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、bes(n,n-双(2-羟乙基)-2-氨基乙烷磺酸)、hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)、mes(2-(n-吗啉代)乙烷磺酸)、mops(3-[n-吗啉代]-丙烷磺酸)、pipes(哌嗪-n,n’-双(2-乙烷磺酸))、tes(n-[三(羟甲基)甲基]-2-氨基乙烷磺酸)、其盐。每一种缓冲剂在包装溶液中的量优选地是按重量计从0.01％至0.8％；最优选地从约0.02％至约0.4％。
所述包装溶液具有从约200至约450毫渗透分子(mosm)、优选从约250至约350mosm的张力。包装溶液的张力可通过添加影响张力的有机或无机物质进行调节。合适的眼睛可接受的张力剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘油、丙二醇、多元醇、甘露糖醇、山梨醇、木糖醇及其混合物。
本发明的包装溶液具有在25℃下从约1厘泊至约5厘泊的粘度。
所述包装溶液包含优选地按重量计从约0.01％至约2％、更优选从约0.05％至约1.5％、甚至更优选从约0.1％至约1％、最优选从约0.2％至约0.5％的本发明的水溶性可热交联的亲水性聚合物材料。
根据本发明，在高压灭菌期间，水溶性可热交联的聚合物材料可以有效地与官能团(例如，伯或仲氨基、硫醇基团、和/或羧酸基团)在水凝胶接触镜片表面上和/或附近进行交联以形成可润湿的且眼科相容的交联的水凝胶涂层，同时那些不参与交联反应的氮杂环丁烷鎓基团可以被水解为2,3-二羟丙基(ho–ch2–ch(oh)–ch2–)基团。在高压灭菌之后，存在于所述镜片包装溶液中的水溶性可热交联的聚合物材料(如果适用的话)将被转化为能够改进镜片插入舒适性的非反应性聚合物润湿剂。
尽管已经使用特定的术语、器件和方法描述了本发明的各个实施例，但此类描述仅用于说明目的。所使用的词语是描述性而不是限制性的词语。应当理解，可以由本领域技术人员作出改变和变化而不背离在以下权利要求书中阐述的本发明的精神或范围。此外，应理解，各个实施例的多个方面可以整体地或部分地互换或者可以按照任何方式组合和/或一起使用，如下文所说明的：
1.一种用于生产水溶性可热交联的聚合物材料的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)获得反应性混合物，所述反应性混合物是包含以下各项的水溶液：
(a)具有氮杂环丁烷鎓基团的含氮杂环丁烷鎓的聚合物，
(b)具有至少一种选自由伯氨基、仲氨基、羧基、硫醇基团、及其组合组成的组的反应性官能团的亲水性增强剂(即，润湿剂)，以及
(c)一种或多种非聚合物离子化合物，前提是所述水溶液具有至少8.0的ph和/或所述非聚合物离子化合物按以下总量存在于所述水溶液中：(i)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是非离子的或带正电的，0mm至约135mm，或(ii)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是带负电的，从约20毫摩尔(mm)至约135mm；以及
(2)将所述反应性混合物加热至达到从约40℃至约85℃的反应温度并在所述反应温度下维持所述反应性混合物的温度持续一段时间以获得所述水溶性可热交联的聚合物材料，其中所述亲水性增强剂通过一个或多个各自在一个氮杂环丁烷鎓基团与一个反应性官能团之间形成的共价键而共价地附接到所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物上，
其中所述水溶性可热交联的聚合物材料包含氮杂环丁烷鎓基团。
2.如发明1所述的方法，其中，所述水溶液具有至少8.0的ph。
3.如发明1所述的方法，其中，所述水溶液具有至少8.5的ph。
4.如发明1所述的方法，其中，所述水溶液具有至少9.0的ph。
5.如发明1所述的方法，其中，所述水溶液具有至少9.5的ph。
6.如发明1至5中任一项所述的方法，其中，所述非聚合物离子化合物按以下总量存在于所述水溶液中：(i)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是非离子的或带正电的，从约0.5mm至约130mm，或(ii)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是带负电的，从约25mm至约130mm。
7.如发明1至5中任一项所述的方法，其中，所述非聚合物离子化合物按以下总量存在于所述水溶液中：(i)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是非离子的或带正电的，从约1mm至约120mm，或(ii)如果所述亲水性增强剂在所述水溶液的ph下是带负电的，从约30mm至约120mm。
8.如发明1至7中任一项所述的方法，其中，所述反应性混合物包含按重量计从0.01％至约10％的所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物和按重量计从约0.01％至约10％的所述具有至少一种反应性官能团的亲水性增强剂，前提是所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物与所述亲水性增强剂在所述反应性混合物中的浓度比是从约1000:1至1:1000。
9.如发明1至8中任一项所述的方法，其中，所述反应性混合物包含按重量计从0.05％至约5％的所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物。
10.如发明1至8中任一项所述的方法，其中，所述反应性混合物包含按重量计从0.08％至约1％的所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物。
11.如发明1至8中任一项所述的方法，其中，所述反应性混合物包含按重量计从0.1％至约0.4％的所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物。
12.如发明1至11中任一项所述的方法，其中，所述反应性混合物包含按重量计从约0.02％至约5％的所述具有至少一种反应性官能团的亲水性增强剂。
13.如发明1至11中任一项所述的方法，其中，所述反应性混合物包含按重量计从0.05％至约2％的所述具有至少一种反应性官能团的亲水性增强剂。
14.如发明1至11中任一项所述的方法，其中，所述反应性混合物包含按重量计从0.08％至约1.0％的所述具有至少一种反应性官能团的亲水性增强剂。
15.如发明1至14中任一项所述的方法，其中，所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物与所述亲水性增强剂在所述反应性混合物中的浓度比是从约500:1至约1:500。
16.如发明1至14中任一项所述的方法，其中，所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物与所述亲水性增强剂在所述反应性混合物中的浓度比是从约250:1至约1:250。
17.如发明1至14中任一项所述的方法，其中，所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物与所述亲水性增强剂在所述反应性混合物中的浓度比是从约100:1至约1:100。
18.如发明1至17中任一项所述的方法，其中，所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物是表氯醇官能化的聚胺。
19.如发明18所述的方法，其中，所述表氯醇官能化的聚胺是聚酰胺胺-表氯醇。
20.如发明18所述的方法，其中，所述表氯醇官能化的聚胺是聚(2-噁唑啉-共-乙烯亚胺)-表氯醇。
21.如发明1至17中任一项所述的方法，其中，所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物是含氮杂环丁烷鎓的乙烯基单体的均聚物或共聚物。
22.如发明1至21中任一项所述的方法，其中，所述亲水性增强剂是：具有一个唯一的伯或仲氨基、羧基或硫醇基团的聚乙二醇；具有两个末端伯或仲氨基、羧基和/或硫醇基团的聚乙二醇；具有一个或多个伯或仲氨基、羧基和/或硫醇基团的多臂聚乙二醇；具有一个或多个伯或仲氨基、羧基和/或硫醇基团的聚乙二醇树状聚合物。
23.如发明1至21中任一项所述的方法，其中，所述亲水性增强剂是共聚物，所述共聚物是包含(1)按重量计约60％或更少的一种或多种反应性乙烯基单体以及(2)一种或多种非反应性亲水性乙烯基单体的组合物的聚合产物。
24.如发明23所述的方法，其中，所述一种或多种反应性乙烯基单体是具有羧基的乙烯基单体。
25.如发明24所述的方法，其中，所述一种或多种反应性乙烯基单体选自由以下各项组成的组：丙烯酸、c1-c4烷基丙烯酸(例如，甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、丙基丙烯酸、丁基丙烯酸)、n-2-(甲基)丙烯酰胺基乙醇酸、β甲基-丙烯酸(巴豆酸)、α-苯基丙烯酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、白芷酸、肉桂酸、1-羧基-4-苯基丁二烯-1,3,衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、马来酸、富马酸、三羧基乙烯、以及其组合。
26.如发明24所述的方法，其中，所述一种或多种反应性乙烯基单体是丙烯酸、甲基基丙烯酸、或其组合。
27.如发明23所述的方法，其中，所述一种或多种反应性乙烯基单体是具有伯或仲氨基的乙烯基单体。
28.如发明27所述的方法，其中，所述一种或多种反应性乙烯基单体是(甲基)丙烯酸氨基–c2-c6烷基酯、(甲基)丙烯酸c1-c6烷基氨基–c2-c6烷基酯、烯丙基胺、乙烯基胺、氨基–c2-c6烷基(甲基)丙烯酰胺、c1-c6烷基氨基–c2-c6烷基(甲基)丙烯酰胺、以及其组合。
29.如发明23至28中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种非反应性乙烯基单体选自由以下各项组成的组：(甲基)丙烯酰胺、n,n-二甲基(甲基)丙烯酰胺、n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)、n-乙烯基甲酰胺、n-乙烯基乙酰胺、n-乙烯基异丙基酰胺、n-乙烯基-n-甲基乙酰胺、(甲基)丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯、n,n-二甲基氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、甘油(甲基)丙烯酸酯、3-(甲基)丙烯酰氨基-1-丙醇、n-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、n-羟丙基(甲基)丙烯酰胺、n-[三(羟甲基)甲基]-丙烯酰胺、n-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、具有高达1500道尔顿的重均分子量的c1-c4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、烯丙醇、乙烯醇、以及其组合。
30.如发明23至28中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种非反应性乙烯基单体选自由以下各项组成的组：丙烯酰胺、n,n-二甲基丙烯酰胺、n-乙烯基吡咯烷酮、n-乙烯基-n-甲基乙酰胺、甘油(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯、n-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、具有高达400道尔顿的重均分子量的c1-c4-烷氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙烯醇、以及其组合。
31.如发明23至28中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种非反应性乙烯基单体是含磷酰胆碱的乙烯基单体。
32.如发明23至28中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种非反应性乙烯基单体是甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱。
33.如发明23至32中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含按重量计约50％或更少的所述一种或多种反应性乙烯基单体。
34.如发明23至32中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含按重量计从约0.1％至约30％的所述一种或多种反应性乙烯基单体。
35.如发明23至32中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含按重量计从约0.5％至约20％的所述一种或多种反应性乙烯基单体。
36.如发明23至32中任一项所述的方法，其中，所述组合物包含按重量计从约1％至约15％的所述一种或多种反应性乙烯基单体。
37.如发明1至21中任一项所述的方法，其中，所述亲水性增强剂是含伯或仲氨基或羧基的多糖、透明质酸、硫酸软骨素、以及其组合。
38.如发明1至21中任一项所述的方法，其中，所述亲水性增强剂是含伯或仲氨基的单糖、含羧基的单糖、含硫醇的单糖、含伯或仲氨基的二糖、含羧基的二糖、含硫醇的二糖、含伯或仲氨基的寡糖、含羧基的寡糖、含硫醇的寡糖、或其组合。
39.如发明1至38中任一项所述的方法，其中，所述亲水性增强剂和所述含氮杂环丁烷鎓的聚合物在所述水溶液中的浓度是所述水溶性可热交联的聚合物材料在待用于根据包装内交联(ipc)方法在水凝胶接触镜片或医疗器件上形成非硅酮水凝胶涂层的包装溶液中的目标浓度的至少约10倍。
40.一种用于制备包装内交联盐水的方法，所述方法包括：
根据如发明1至39中任一项所述的方法获得水溶性可热交联的聚合物材料；
将目标量的所述水溶性可热交联的聚合物材料、一种或多种缓冲剂、以及一种或多种张力剂添加并溶解于水中以形成溶液；
并且调节所述溶液的ph以形成所述包装内交联溶液，所述包装内交联溶液具有在25℃下从约6.5至约7.5的ph、从约200至约450毫渗透分子(mosm)的张力、以及从约1厘泊至约5厘泊的粘度。
上述披露内容应使本领域普通技术人员能够实践本发明。可以对在此描述的各个实施例作出各种修改、变化和组合。为了使读者能够更好地理解其具体实施例及优点，建议参考以下实例。所旨在的是本说明书和实例被认为是示例性的。
以下缩写用于以下实例中：mcr-m07代表单丁基-封端的单甲基丙烯酰氧基丙基-封端的聚二甲基硅氧烷(m.w.600至800g/mol，来自盖勒斯特公司(gelest))；nvp代表n-乙烯基吡咯烷酮；mma代表甲基丙烯酸甲酯；tegdma代表三乙二醇二甲基丙烯酸酯；egdma代表乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯；ama代表甲基丙烯酸烯丙酯；vazo64代表2,2’-二甲基-2,2’偶氮二丙酰基腈(2,2’-dimethyl-2,2’azodipropiononitrile)；nobloc是来自奥德里奇公司(aldrich)的2-[3-(2h-苯并三唑-2-基)-4-羟苯基]乙基甲基丙烯酸酯；rb246是来自阿蓝岛公司(arran)的活性蓝246；lm-cepdms代表二-甲基丙烯酸酯-封端的扩链的聚二甲基硅氧烷(m.w.6000g/mol)，其具有经由在两个pdms区段之间的二尿烷键连接的三个聚二甲基硅氧烷(pdms)区段并且是根据与在us8,529,057(通过引用以其全文结合在此)的实例2中描述的方法类似的方法制备的；x22-1661a代表具有以下结构式的二-甲基丙烯酸酯-封端的聚硅氧烷(m.w.9kg/mol)
手动摩擦测试.
将所述镜片根据产品说明书用
润滑性评估.
通过使用手指感觉润滑性测试来评估镜片的润滑性，所述测试以从0至4的摩擦等级尺度定性地表征镜片表面的滑度。摩擦等级越高，滑度(或润滑性)越低。
商业镜片：
将样品放置于pbs中持续至少两次各30分钟的冲洗，并且然后转移到新鲜pbs中，之后评估。在评估之前，将手用皂液冲洗，用di水彻底冲洗并且然后用
表面润湿性测试.
接触镜片上的水接触角(wca)是接触镜片的表面润湿性的一般量度。特别地，低水接触角对应于更可润湿的表面。使用vca2500xe接触角测量装置(来自位于马萨诸塞州波士顿的ast公司)测量接触镜片的平均接触角(座滴法)。这种设备能够测量前进接触角(θa)或后退接触角(θr)或固着(静态)接触角。除非指明，否则水接触角是固着(静态)接触角。所述测量是在完全水合的接触镜片上并且在如下吸干之后立即进行。将接触镜片从小瓶中移出并且在约200ml新鲜的di水中洗涤3次以便从所述镜片表面去除松散结合的包装添加剂。然后将所述镜片放置在一块无绒清洁布(alphawipetx1009)的顶部上，充分地轻擦以去除表面水，安装在所述接触角测量支座上，用一股干空气吹干并且最终使用由制造厂商提供的软件自动地测量座滴接触角。用于测量接触角的di水具有>18mωcm的电阻率并且所使用的液滴体积是2μl。典型地，未涂覆的硅酮水凝胶镜片(在高压灭菌之后)具有约120度的座滴接触角。在与所述接触镜片开始接触之前，将镊子和支座用异丙醇充分地洗涤并且用di水冲洗。
水破裂时间(wbut)测试.
镜片的表面亲水性(在高压灭菌之后)是通过测定镜片表面上水膜开始破裂所需的时间而进行评价的。简言之，将镜片从小瓶中移出并且放置于pbs(磷酸盐缓冲盐水)中持续至少两次每次30分钟的冲洗，并且然后转移到新鲜pbs中，以便从镜片表面去除松散结合的包装添加剂。将所述镜片从所述溶液中移出并且保持对着明亮的光源。视觉记录暴露出下面镜片材料下的水膜破裂(脱湿)所需的时间。未涂覆的镜片典型地在从pbs中移出时即刻破裂并且被指定0秒的wbut。展现出wbut≥10秒的镜片被认为具有亲水性表面并且预期展现在眼睛上足够的润湿性(支撑泪液膜的能力)。
表面裂化(sc)测试方法1
用于评估表面裂化的方法1进行如下。从包装中移出镜片。通过将镜片边缘握在一只手的拇指和食指之间来轻轻地由内向外翻转镜片(即，使镜片呈翻转形式)。镜片的凹面应该面向实验者的身体。用另一只手的拇指和/或食指，轻轻将镜片顶部在食指上弯曲，握住镜片直到镜片确认翻转。接着，将镜片轻轻地对折，并在折叠的镜片上施加轻微压力。之后，在镜片翻转之前使镜片恢复到其原始形状并重复前述步骤。将镜片放置于陪替氏培养皿(petridish)中并使用暗视野立体显微镜检查镜片。首先在低放大倍数(即10–20倍)下把焦点集中在镜片中心检查镜片表面裂化，如果裂纹线不可辨别，则在高放大倍数(即35-45倍)下进一步检查镜片。如果在45倍放大倍数下没有观察到裂化，则镜片接受零(0)的表面裂化等级。如果观察到裂化，则裂化等级通过计数裂缝线的数目来完成：等级1＝在视野中2-4条线；等级2＝5-8条线；等级3≥8条线。
表面裂化(sc)测试方法2
用于评估表面裂化的方法2由镜片处理中的两部分构成：部分i是摩擦；并且部分ii是用未使用的盐水的2s循环。如下进行部分i：(1)从包装中移出镜片；(2)在手指间摩擦镜片；(3)用新鲜盐水冲洗镜片；(4)用未使用的盐水浸没镜片以使用立体显微镜检查。基于来自方法1的描述对样品评级。在摩擦测试完成后，如描述进行到部分ii：(1)将镜片用盐水在两个表面上循环2秒；(2)用未使用的盐水冲洗镜片；(3)用未使用的盐水浸没镜片以使用立体显微镜对用未使用的盐水浸没的镜片进行检查。
实例2
制备可聚合组合物
制备具有如在表1中示出的组合物(以单位份计)的两种镜片配制品(可聚合组合物)i和ii。
表1
通过将列出的组分以其目标量添加到具有搅拌棒的干净瓶内以在600rpm下在室温下混合30min来制备所述配制品。在所有固体溶解之后，通过使用2.7umgmf过滤器进行所述配制品的过滤。
制备硅酮水凝胶接触镜片
在室温下用氮气吹扫镜片配制品持续30至35分钟。将所述n2吹扫的镜片配制品引入至聚丙烯模具内并且在以下固化条件下热固化：以约7℃/分钟的斜坡速率从室温缓变至55℃；在55℃下保持持续约30分钟；以约7℃/分钟的斜坡速率从55℃缓变至80℃；在55℃下保持持续约30分钟；以约7℃/分钟的斜坡速率从80℃缓变至100℃；并且在100℃下保持持续约30分钟。打开所述模具并且将模制的镜片从所述模具中取出。
配制品i和ii用于以下实例中的涂层研究。总体上，除非另外指明，使用配制品ii。
镜片的paa-浸渍涂覆
在脱模之后，将干燥的硅酮水凝胶接触镜片放置于适当的托盘中。然后将所述具有镜片的托盘浸没在聚丙烯酸(paa)(约按重量计0.1％)的水溶液中持续某一时间段，在一个paa浴中持续120min，或者在两个连续的paa浴中，其中在第一浴中30min浸渍并且在第二浴中90min浸渍。通过将足够量的paa(约450k道尔顿的mw)溶解于水(蒸馏水或去离子水)中并且通过添加足够量的甲酸以调节溶液ph至约2来制备paa溶液。将所述paa浸渍溶液加热至高于室温，例如40℃。充分的搅拌(例如水平振荡或上下移动)可以用于确保在所述浸渍步骤期间适当的paa溶液流动。在paa浸渍涂覆之后，通常在室温下，将所述镜片转移至具有磷酸盐缓冲液(pb)的浴中持续15min至约一小时。通过以下方式制备pb：将nah2po4·h2o和na2hpo4·2h2o溶解于给定体积的纯化水(蒸馏的或去离子的)中以具有约0.044w/w％nah2po4·h2o、约0.388w/w/％na2hpo4·2h2o。充分的搅拌(例如水平振荡或上下移动)可以用于确保在所述浸渍步骤期间适当的pb流动。然后，通常在室温下，将镜片转移至具有水的浴中持续约5～10min。充分的搅拌(例如水平振荡或上下移动)可以用于确保在所述浸渍步骤期间适当的水的流动。
实例3
水溶性可热交联的材料的制备
由聚酰胺胺-表氯醇(pae)和聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)(90/10)(即，如下聚(aam-共-aa)(90/10))来制备水溶性可热交联的聚合物材料(即，“包装内交联剂”或“ipc剂”)。不同固体含量的pae溶液(kymene)作为水溶液购自亚什兰公司(ashland)并且按接收的原样使用。聚(aam-共-aa)(90/10)部分钠盐(聚(aam-共-aa)90/10，mw200,000)是从波利塞斯公司(polysciences,inc.)购买的并且按接收的原样使用。将以下组分：0.12w/w％pae、0.13w/w％聚(aam-共-aa)(90/10)、约0.044w/w％(即3.2mm)nah2po4·h2o、约0.388w/w/％(即12.9mm)na2hpo4·2h2o、以及表1中指定浓度的nacl溶解于目标量的纯化水(蒸馏水或去离子水)中并且然后通过添加1nnaoh将ph调节至所希望的ph(例如7.4)。将制备的溶液放置于浸没在水浴中的容器中。在约65℃下进行所述反应持续约6小时。将在其中具有溶液的容器从水浴中移出并通过将其放在室温水中使其冷却，获得包含水溶性可热交联的聚合物材料的水溶液。
包装内交联(ipc)盐水
由以上制备的包含所形成的水溶性可热交联的聚合物材料的水溶液通过添加nacl以具有约0.79w/w％的浓度来制备ipc盐水。通过添加1nnaoh或1nhcl(如果需要)，将ipc盐水的ph调节至约7.4。可以将5ppm过氧化氢添加至最终的ipc盐水中以防止生物负荷生长，并且将ipc盐水使用0.22微米膜滤器进行过滤。
具有水凝胶顶涂层的sihy镜片
将实例2中获得的经paa涂覆的sihy镜片放置于具有0.65ml的所述ipc盐水的聚丙烯镜片包装外壳(或泡罩)中(每个外壳一个镜片)(在插入所述镜片之前添加一半所述盐水)。然后将所述泡罩用箔密封并且在约121℃下高压灭菌持续约45分钟，形成在其上具有水凝胶顶涂层(paa-x-亲水性聚合物材料)的sihy接触镜片。
根据实例1中描述的程序评估所得sihy镜片的摩擦等级；并且根据实例1中描述的sc方法1确定所得sihy镜片的表面裂化。结果报告在表1中。
表1
*[pae]＝0.12w/w％；[聚(aam-共-aa)]＝0.13w/w％；[nah2po4]＝3.2mm；[na2hpo4]＝12.9mm。
其示出了，在含有88mmnacl的溶液中制备的ipc剂可以提供优越的润滑性(摩擦等级为0)和最小的裂化。
实例4
通过改变水性反应溶液中的nacl浓度同时保持磷酸盐浓度(约3.2mmnah2po4、约12.9mmna2hpo4)，非聚合物离子化合物的总浓度对在pae与聚(aam-共-aa)之间的反应的影响，如表2中示出的。进行表2中总结的实验。没有nacl的水性反应溶液在比具有135mmnacl(即，约0.79w/w％)的水性反应溶液更短的反应时间内全部胶化。这表明，在不存在nacl的情况下，在pae与聚(aam-共-aa)之间的反应快得多。
表2
*[nah2po4]＝3.2mm；[na2hpo4]＝12.9mm。
实例5
水溶性可热交联的材料的制备
根据实例3中描述的程序用表3和表4中示出的反应条件制备不同的ipc剂，以研究ph和离子化合物(即nacl)浓度对表面润滑性和表面缺陷(即，表面裂化)的影响。
包装内交联(ipc)盐水
由以上制备的包含所形成的水溶性可热交联的聚合物材料的水溶液通过添加nacl以具有约0.79w/w％的浓度来制备ipc盐水。通过添加1nnaoh，将ipc盐水的ph调节至目标值。可以将5ppm过氧化氢添加至最终的ipc盐水中以防止生物负荷生长，并且将ipc盐水使用0.22微米膜滤器进行过滤。
具有水凝胶顶涂层的sihy镜片
将实例2中获得的经paa涂覆的sihy镜片放置于具有0.65ml的ipc盐水的聚丙烯镜片包装外壳(或泡罩)中(每个外壳一个镜片)(在插入所述镜片之前添加一半所述盐水)。然后将所述泡罩用箔密封并且在约121℃下高压灭菌持续约45分钟，形成在其上具有水凝胶顶涂层(paa-x-亲水性聚合物材料)的sihy接触镜片。
根据实例1中描述的程序评估所得sihy镜片的摩擦等级；并且根据实例1中描述的程序确定所得sihy镜片的表面裂化。结果报告于表3和表4中。
表3
*[pae]＝0.12w/w％；[聚(aam-共-aa)]＝0.13w/w％；[nah2po4]＝3.2mm；[na2hpo4]＝12.9mm。
表4
*[nacl]＝135mm；[nah2po4]＝3.2mm；[na2hpo4]＝12.9mm；rxn温度＝65℃；rxn时间＝6小时。
结果示出，从用具有68mmnacl的ipc盐水涂覆的镜片中没有观察到表面裂化，而用8.0下的预反应ph涂覆的镜片示出了轻裂化(s.c.等级＝1)；并且当反应溶液的ph从7.4增加至10.0时，可以实现优越的润滑性，同时使表面裂化最小化。
实例6
ipc盐水的制备
由聚酰胺胺-表氯醇(pae)和聚(丙烯酰胺-共-n-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺)(92/8w/w)(即，paam-apmam)制备水溶性可热交联的聚合物材料(即“ipc剂”)。不同固体含量的pae溶液(kymene)作为水溶液购自亚什兰公司(ashland)并且按接收的原样使用。内部(in-house)合成paam-apmam(92/8w/w)(约0.44meq/g的胺官能度，具有约2.36％固体含量的水溶液)。制备步骤为：(1)溶解磷酸盐(约26mm)、聚(aam-共-apmam)、pae、和水(聚(aam-共-apmam)和pae的浓度是ipc剂在最终ipc盐水中的浓度的约10倍)。(2)通过1nnaoh(约0.488克的1nnaoh，即约23mm)调节ph至约9.2，(3)在水浴中在温度＝70℃下使混合物反应3小时，(4)从水浴中移出混合物并在室温水浴中冷却，(5)在其冷却后，将适当量的nacl(0.79wt％)添加到混合物中，(6)用pbs缓冲液稀释混合物并调节ph至约7.3。(7)通过0.22μmpes无菌过滤装置过滤所述混合物。以下示出详细组成：
实例7
ipc盐水的制备
根据实例6中描述的方法制备ipc盐水，除了以下修改：在步骤1中仅添加paam-apmam、pae、和水进行反应；在步骤2中通过约0.67克的1nnaoh(即约31mm)调节ph至约8.6；在步骤5中添加nacl和磷酸盐。
以下示出详细组成：
实例8
ipc盐水的制备
根据实例6中描述的方法制备ipc盐水，除了paam-apmam和pae的浓度是最终盐水的15倍并且在步骤2中将ph调节至约9.0。
以下示出详细组成：
实例9
ipc盐水的制备
根据实例6中描述的方法制备ipc盐水，除了paam-apmam和pae的浓度是最终盐水的30倍，使用粉末形式的内部paam-apmam并且在步骤2中将ph调节至约9.0。
以下示出详细组成：
反应混合物胶化，表明在高反应物浓度和升高的ph下交联反应速率显著增加。
实例10
ipc盐水的制备
根据实例6中描述的方法制备ipc盐水，除了：在步骤1中仅添加paam-apmam、pae、和水；在步骤2中对于一种混合物调节ph至约9.3，并且对于另一种混合物调节至约10.3；并且在步骤5中添加nacl和磷酸盐。
以下示出详细组成：