专利名称：控制生物可吸收支架的结晶形态的制作方法
技术领域：
本发明涉及制造支架的方法，包括使聚合物管前身变形。
技术背景
本发明涉及可径向膨胀的内用假体，其适用于植入人体管腔中。“内用假体”(endoprosthesis)对应于置放于人体内部的人造装置。“管腔”(lumen)指管状器官 (诸如，血管)的腔。
支架为这种内用假体的实例。支架大体为圆柱形装置，其用以使血管或其他解剖管腔的节段(诸如，泌尿道和胆管)保持打开且有时使其膨胀。支架通常用于血管中的动脉粥样硬化狭窄症的治疗。“狭窄症”指人体通道或管壁的直径的窄化或缩窄。在这些治疗中，支架在血管系统中强化人体血管且阻止血管成形术之后的再狭窄。“再狭窄”指在狭窄症已明显治愈之后(如，采用气囊血管成形术、支架植入或瓣膜成形术)，在血管或心瓣膜中重现狭窄症。
通过支架进行的患病部位或病灶的治疗包含支架的递送和部署两者。“递送”指通过人体管腔将支架引入且运输至血管中需要治疗的区域，诸如，病灶。“部署”对应于在治疗区域处的管腔内使支架膨胀。支架的递送和部署通过以下方式完成将支架定位在导管的一端周围；通过皮肤将导管所述端插入至人体管腔中；将人体管腔中的导管推进至所要的治疗区域；在所述治疗区域使支架膨胀，和从管腔移除所述导管。
在气囊可膨胀支架的情况下，将支架安装在气囊周围，所述气囊安置在导管上。安装支架通常包含将支架压紧或卷曲在气囊上。接着通过使气囊充气而使支架膨胀。可接着使气囊放气且抽取导管。在自膨胀支架的情况下，可通过伸缩式鞘或软管将支架固定至导管。当支架处于所要的人体区域时，可抽取鞘，所述鞘允许支架进行自膨胀。
支架须能够满足若干机械要求。第一，在支架支撑血管壁时，支架须能够耐受强加于支架上的结构负载(即，径向压缩力)。因此，支架须拥有充分的径向强度。径向强度为支架抵抗径向压缩力的能力，所述径向强度是由围绕支架圆周方向的强度和刚性造成的。 因此，径向强度和刚性也可描述为环向或圆周强度和刚性。
—旦膨胀，则支架须在其整个使用期中充分地维持自身的大小和形状，而不管可施加于支架上的各种力，包括心脏跳动诱发的循环负载。举例来说，径向力可倾向于引起支架向内退缩。一般来说，需要使退缩最小化。
此外，支架须拥有足够可挠性以允许卷曲、膨胀和循环负载。纵向可挠性对于以下诸项来说为重要的允许支架运动通过弯曲的血管路径；和使支架能够与可并非线形或可经受弯曲的部署部位相符。最后，支架须为具有生物相容性的，以免触发任何不利的血管反应。
支架的结构通常由脚手架构成，其包括互连结构元件的图案或网络，所述互连结构元件在现有技术中往往指支杆或杆臂。脚手架可由引线、管和卷成圆柱形形状的材料片形成。设计脚手架以使得支架可径向压缩(以允许卷曲)且径向膨胀(以允许部署)。允许常规支架通过图案的个别结构元件相互之间的运动而膨胀且收缩。
此外，药制支架可通过用聚合物载体涂布金属脚手架或聚合物脚手架的表面而制造，所述聚合物载体包括活性或生物活性剂或药物。聚合物脚手架也可用作活性剂或药物的载体。
另外，可需要支架为生物可降解的。在许多治疗应用中，在有限的时期内，人体中支架的存在可为必要的，直到实现支架的预期功能(例如，维持血管开放和/或药物递送) 为止。因此，由生物可降解材料、生物可吸收材料和/或生物可腐蚀材料(诸如，生物可吸收聚合物)制造的支架应配置成仅在结束其临床需求之后才完全腐蚀。
支架可全部或部分地由生物可降解聚合物制成。生物可降解支架可配置成在不再需要所述支架时从植入部位开始腐蚀。必要时，生物可降解支架允许在治疗血管上进行进一步的手术或护理且减少末期支架血栓形成的可能性，末期支架血栓是在支架部署数月或数年之后在支架的表面上形成血块的一种状况。
存在对支架来说关键的若干特性，包括高径向强度和高破裂韧性。制成支架的半结晶聚合物构成物需要加工以改良这些特性，从而获取所要的支架性能。发明内容
本发明的各种实施例包括一种用于制造支架的方法，其包含使PLLA管径向膨胀；在径向膨胀期间，使PLLA管轴向伸长，其中径向膨胀百分比为300%至500%且轴向伸长百分比为100%至200% ；和在轴向膨胀且径向变形的管中形成支架图案。
本发明的其他实施例包括一种用于制造支架的方法，其包含提供PLLA管而将其置放在圆柱形模具内；通过沿着模具和管的圆柱轴平移的热源将模具和管加热至管变形温度；在管内增加压力；允许管内增加的压力使所述管径向膨胀而抵靠在模具的内表面上， 其中，随着热源沿着圆柱轴平移，所述径向膨胀沿着模具和管的圆柱轴扩展；在径向膨胀期间沿着圆柱轴向管施加拉伸力以在径向膨胀期间使所述管轴向伸长，其中径向膨胀百分比为300%至500%且轴向伸长百分比为100%至200% ；和在轴向膨胀且径向变形的管中形成支架图案。
本发明的其他实施例包括一种用于制造支架的方法，其包含提供PLLA管而将其安置在圆柱形模具内；而且通过对整个模具和管加热的热源将模具和管加热，例如立刻加热，至管变形温度；在管内增加压力；允许管内增加的压力使所述管径向膨胀而抵靠在模具的内表面上，且随后通过冷却源立刻冷却整个模具和管。
图1描绘例示性支架。
图2描绘管。
图3A至图3C描绘使聚合物管径向膨胀且轴向伸长。
图4展示所测试的支架的支架图案的总体结构。
图5描绘如通过DSC测定的已变形PLLA管的结晶度。
图6描绘如通过DSC测定的已变形PLLA管的Tg开始温度。
图7描绘具有不同径向膨胀和轴向伸长的已变形PLLA管的模数值的曲线图。
图8描绘具有不同径向膨胀和轴向伸长的已变形PLLA管的极限强度的比较条形图。
图9描绘具有不同径向膨胀和轴向伸长的已变形PLLA管的断裂伸长率的比较条形图。
图10描绘由具有不同径向膨胀和轴向伸长的PLLA管制成的支架的径向强度的比较条形图。
图11描绘由具有不同径向膨胀和轴向伸长的PLLA管制成的支架的破裂部署直径的比较条形图。
图12A描绘支架的径向强度与径向膨胀和轴向伸长。
图12B描绘支架的破裂部署直径与径向膨胀和轴向伸长。
图13A至图1 描绘支架在3mm和3. 5mm部署下的裂纹计数结果。
具体实施方式
本发明可适用于以下装置，包括(但不限于)自膨胀支架，气囊膨胀支架、支架移植物、移植物(例如，主动脉瓣移植物)和大体管状的医疗装置。支架可具有脚手架 (scaffolding)或基板，所述脚手架或基板包括复数个互连结构元件或支杆的图案。图1描绘支架100的视图的实例。支架100具有圆柱形形状(其具有轴160)，且包括若干互连结构元件或支杆110的图案。总体来说，设计支架图案以使得支架可进行径向压缩(卷曲) 和径向膨胀(以允许部署)。在压缩和膨胀期间包含的应力一般遍布支架图案的各种结构元件而分布。本发明不限于图1描绘的支架图案。支架图案的变化实质上没有限制。
支架的底层结构或基板可完全或至少部分由以下聚合物制成生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的组合、生物稳定聚合物或生物稳定聚合物的组合，或生物可降解聚合物与生物稳定聚合物的组合。此外，用于装置表面的基于聚合物的涂层可为生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的组合、生物稳定聚合物或生物稳定聚合物的组合，或生物可降解聚合物与生物稳定聚合物的组合。
诸如支架100的支架可由聚合物管制成或通过卷起并结合薄片以形成管而由薄片制成。举例来说，图2描绘管200。管200为圆柱形，具有外径205和内径210。图2也描绘管200的外表面215和圆柱轴220。在一些实施例中，在制造支架之前，聚合物管的直径可为约0. 2mm与约5. Omm之间，或更窄，为约Imm与约4mm之间。聚合物管可通过各种不同类型的方法形成，包括(但不限于挤压或)或注射成形。
通过在管上激光切割图案，可在聚合物管上形成支架图案。可使用的代表性激光实例包括(但不限于)受激准分子、二氧化碳和钇铝石榴石(YAG)。在其他实施例中，化学侵蚀可用于在管上形成图案。
在支架弯曲以允许径向压缩时，支架图案中的弯曲元件向内弯曲。在使支架膨胀以允许径向膨胀时，弯曲元件也向外弯曲。部署之后，支架处于来自血管壁的静态且循环的负载下。因此，弯曲元件在使用期间经受变形。“使用”包括(但不限于)制造、组装(例如， 在导管上卷曲支架)、将支架递送到人体管腔中且通过人体管腔向治疗部位递送支架，和在治疗部位部署支架，和部署之后的治疗。
此外，在递送期间，在支架100运动通过弯曲的血管路径时，支架100沿着轴160经受弯曲。在支架100须与可并非线形的部署部位相符时，支架100也经受弯曲。
在使用期间，若干机械特性或产出对于令人满意的支架性能来说是重要的。这些特性或产出包括高径向强度、足够的韧性、最小的退缩和对物理老化的抗性。在支架支撑血管壁时，支架脚手架须在(特别是)径向方向上具有足够的强度以耐受强加于支架上的结构负载(即，径向压缩力)。此外，支架须拥有足够的破裂韧性以抵抗由卷曲、部署和管腔壁支撑所致的裂纹、破裂和过早损坏。支架应具有足够的韧性以抵抗(特别是)高应变区域中的裂纹形成。退缩指支架从其部署直径径向向内的运动。
玻璃状或具有高于体温的玻璃转化温度(Tg)的一些结晶或半结晶生物可降解聚合物归因于其在生理条件下的强度和硬度作为支架材料特别具有吸引力。这些玻璃状聚合物可通过诸如水解作用的化学降解而得以吸收。生理条件指植入物在人体内经受的条件。 生理条件包括(但不限于)人体温度，约37°C。
某些生物可降解聚合物对于用作支架脚手架材料尤其具有吸引力，诸如，聚 (L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙交酯)(PGA)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。这部分地归因于所述聚合物在生理条件下的高强度和硬度。然而，在无进一步加工时，这些聚合物不具有足够的强度和破裂韧性，使得具有足够薄的支杆(例如，宽度和厚度在140微米至160 微米之间)的支架无法获得令人满意的性能。支架的支杆将须远大于上述支杆以具有足够的径向强度以支撑血管壁。此外，这些聚合物在生理条件下呈现脆性破裂机制。对于支架的使用范围来说，由这些聚合物制成的支架可具有不足的韧性。结果，可诱发特别是高应变区域中的破裂，其可导致支架的机械故障。
支架存在与聚合物材料的强度和破裂韧性有关的各种性能特性或产出。这些性能特性或产出包括径向强度、退缩、支杆在部署时破裂的直径和裂纹频率。本发明的各种实施例包括加工聚合物管(即，支架的前身)以提高支架性能。加工包括使聚合物管支架前身径向膨胀和轴向伸长。径向膨胀/轴向伸长工艺导致支架前身的聚合物的结晶形态的修改， 据信其给由所述前身制成的支架提供了改良的支架性能。
管的径向膨胀度可通过径向膨胀(RE)率而量化
已膨胀管的内径
管的原始内径
RE率也可表达为膨胀百分比％径向膨胀(％ RE) = (RE率-1) X 100%。
同样地，轴向伸长度可通过轴向伸长(AE)率而量化
已伸长管的长度
管的原始长度
AE率也可表达为膨胀百分比％轴向膨胀(％ AE) = (AE率-1) X 100%
型态包括(但不限于)结晶度、聚合物链的分子取向和晶粒大小。分子取向 (orientation)指沿着聚合物链的纵轴或共价轴的聚合物链的相对取向。取向可指结晶薄板的取向和在非晶形区域中的聚合物链的取向。
半结晶聚合物材料的强度和破裂韧性取决于所述型态或受所述型态影响，这是因为半结晶聚合物包括由非晶形区域分离或包围的结晶区域。分子取向影响聚合物材料的强度。聚合物的变形沿着已变形聚合物的变形轴诱发较适宜的取向，其沿着这轴增加强度和模数。聚合物的强度和模数一般随着结晶度的增加而增加，然而，如果结晶度太高，聚合物就变得易碎且易破裂。此外，据信，结晶区域或结晶域的大小越小，聚合物的破裂韧性越大。
此外，所述工艺是以使已膨胀且轴向伸长的管的尺寸稳定性最大化的方式执行。 尺寸稳定性指管壁的厚度和管状形状。且，已发现，已膨胀且伸长的管的均勻性对工艺参数尤为敏感，所述工艺参数经调整以增加均勻性。
径向膨胀/轴向伸长工艺在管的圆周周围和沿着管的圆柱轴提供双轴取向。所述工艺也增加管的结晶度。此外，径向膨胀/轴向伸长工艺是在有利于结晶生长上的晶核形成的温度下执行，以提供小的、分散的晶体。通过不同％RE、％ AE和不同温度以及其他加工条件制成的管和由所述管制成的支架将具有不同的形态和特性。
如上文所指示，已知变形会沿着变形轴增加强度。然而，支架性能对径向膨胀和轴向伸长的的依赖性根据这知识并不是明白无误的。支架性能与膨胀度、轴向伸长度和这二者的比率之间的关系并不为人所理解。这可部分地归因于以下事实支架图案的变形和应变行为相比于聚合物管的变形和应变行为较为复杂。支架通过在高应变区域处弯曲而变形。应力和应变并不沿着一个方向对齐，但跟随着弯曲元件的弯曲度。此外，在这些高应变区域的应变随弯曲区域的宽度而变化，在中轴处为零。
支架前身聚合物管通过分别增加管内部的压力且沿着管的圆柱轴施加拉伸力而径向膨胀且轴向伸长。管内的压力通过将流体输送至管中而增加，从而增加管中的内部压力。较适宜的是，在一端施加拉伸力同时保持另一端固定。或者，可在管的两端施加拉伸力。 在径向膨胀期间，较适宜对管进行轴向伸长，这是因为这提供了好的尺寸稳定性。在径向膨胀之前或之后，可使管轴向伸长，然而，这可对诸如均勻壁厚度导致弱的尺寸稳定性并导致偏离圆柱形形状。
将管加热至聚合物的玻璃转化温度(Tg)与熔融温度(Tm)之间的温度以允许管径向膨胀和轴向伸长。
在工艺开始时，将管定位在圆柱形构件或模具中。调整工艺参数以使得所述管膨胀而抵靠在模具的内表面上，以使得已膨胀管的外径为模具的内径。将管的一端密封或堵塞且将气体(诸如，空气、氮气、氧气、氩气等)输送至聚合物管的另一端以增加管中的压力。
通过热源，诸如，将温暖气体吹在管的一部分上的一个喷嘴或若干喷嘴，对管加热。沿着管的圆柱轴将喷嘴从近端平移到远端，从而随着喷嘴平移，将温暖气体吹在模具的轴向区段或部分上，这种举措对模具的轴向区段或部分和模具内的管的轴向区段或部分加热。调整温度和喷嘴速率以使得随着喷嘴平移，已加热部分膨胀。径向膨胀跟随着正在平移的喷嘴且沿着管的圆柱轴扩展。随着喷嘴平移，以规定的速率拉动管的一端，所述比率较适宜为恒定的。
在另一实施例中，具有沿着长度延伸的流体出口的喷嘴可同时对管的整个长度加热。在这实施例中，喷嘴并未平移。一旦膨胀，则使用相同或相似喷嘴以同时对管的整个长度冷却。按照这种方式，可控制整个管的加热速率和冷却速率且可立刻完成所述控制。
较适宜调整喷嘴速率和拉动速率以使得膨胀和轴向伸长同时开始且同时完成。或者，调整喷嘴比率和拉动速率以使得膨胀或伸长首先完成，然而，这可能导致弱的尺寸稳定性和不均勻的厚度和形状。
此外，这可导致沿着管的轴的伸长的轴向不均勻性。这情形的原因在于，因为喷嘴下的管的部分处于变形温度下，所以所述部分将可能在任何给定时间经历最大的伸长。因此，在与径向膨胀不同的时间开始或停止伸长将可能导致在管的不同轴向区段中的不同伸长度。因为伸长修改形态和特性，所以管和由所述管形成的支架将沿着管和支架的轴具有不同的特性。
此外，喷嘴速率和拉动速率较适宜为恒定的，这是因为已变形聚合物的特性一般取决于变形速率。在管的不同部分中的可变径向膨胀和伸长速率沿着已变形管的长度可导致不同特性。
较适宜的是，在膨胀和伸长之前，将管预加热至接近变形温度(例如，在变形温度的5至10°C内)或预加热至变形温度。可通过可沿着管的长度平移而不会造成压力和张力增加的喷嘴执行预加热。
一旦对管完成膨胀和伸长，则可视情况对管进行退火以增强尺寸稳定性。在退火中，可维持压力和张力同时将管的温度维持在Tg与Tm之间。一般来说，当将半结晶聚合物维持在这温度范围中时，结晶度增加。然而，发明者已发现，对于PLLA，在完成变形工艺之后，结晶度并未增加或显著地增加。
在完成膨胀和伸长时，在降低压力和/或降低张力之前或之后，冷却聚合物管或允许聚合物管冷却至低于其Tg。对管进行冷却有助于确保在管成形后维持其适当的形状、 大小和长度。在冷却后，在无高于环境压力或大气压力的压力时，已变形管保持由模具内表面强加的长度和形状。
用于制造支架的受挤压的聚合物管可具有2mm至4mm的直径。然而，本发明适用于小于Imm或大于4mm的聚合物管。聚合物管的壁厚度可为0. 03mm至0. 06mm，然而，本发明适用于壁厚度小于0. 03mm和大于0. 06mm的管。
图3A至图3C描绘详细说明径向膨胀和轴向伸长工艺的系统300。图3A描绘聚合物管301在膨胀和伸长之前的轴向横截面图，其外径305定位于模具310中。调整工艺参数以使得聚合物管301膨胀至模具310的内表面上且通过模具310的内表面进行模制。聚合物管301在其已膨胀状态中具有外径305，所述外径305为模具310的内径。聚合物管 301在远端320处封闭。远端320在后续制造步骤中可打开。
如箭头325所指示，将气体输送至聚合物管301打开的近端321以增加管301内的内部压力，从而使管301径向变形。在远端320处以恒定拉动速率的形式施加拉伸力，如图3C中箭头385所展示。
通过具有流体口的喷嘴330对聚合物管301加热，所述流体口将已加热气体导引在模具310的两个圆周位置处，从而加热管310的轴向部分，如箭头335和340所展示。图 3B描绘展示管301、模具310和喷嘴330(具有结构构件360)的径向横截面图。另一流体口可定位于模具310轴向部分的其他圆周位置处。如箭头355所展示，已加热流体围绕模具301流动，从而将模具310和管301加热至高于管301的聚合物的Tg的温度。
如箭头365和367所展示，喷嘴330沿着管301的纵轴平移。随着喷嘴330沿着模具310的轴平移，邻近喷嘴的管301的轴向部分径向膨胀。温度和压力为足够高的且喷嘴平移速率为足够低的，以使得已径向膨胀的部分膨胀而抵靠在模具310的内表面上。径向膨胀跟随着喷嘴330的平移。如图3C中所描绘，管301的已加热部分归因于管301的升高的温度和增加的压力而径向膨胀。
参看图3C，展示管301的正膨胀区段372和已膨胀区段370。如箭头380所展示， 区段372径向变形。已变形区段370具有与模具310的外径相同的外径。径向方向上的变形由图3C中的箭头380所展示且轴向分量由图3C中的箭头382所展示。
上述工艺的加工参数包括，但不限于，管膨胀的温度和压力、喷嘴平移速率和拉动速率。基于若干因素选择用于规定的％ RE和％ AE的工艺参数。
如上文所指示，小的结晶大小可能增强破裂韧性。在静止条件或静止结晶化下，晶核形成速率在接近Tg的较低温度下更高。静止结晶化为并未在使聚合物发生应变的任何外部应力下的聚合物的结晶化。这也期望适用于在管变形工艺期间在更小的时间尺度上发生的由应变诱发的结晶化。因此，将变形温度选择为尽可能低的或尽可能接近Tg。
然而，发明者已发现，存在对温度设置下限的若干因素。所述温度须为足够高的以使得已加热部分膨胀而接触模具内表面。且，所述温度须为足够高的以使得喷嘴下的部分随着喷嘴的平移而膨胀。另一因素为，如果温度太低，那么已膨胀管可具有云状外观。温度应为足够高的以使得已膨胀管具有清晰的外观。
发明者所观察到的工艺参数上的另一限制为，已膨胀/已伸长管的均勻性取决于变形温度。这种均勻性对于支架性能来说为关键的。诸如模数弹性和硬度的特性随相对于已变形管的内表面和外表面的深度而变化。在较低温度下，硬度存在随内表面与外表面之间的深度而变的差别。弹性模数也存在随着内表面与外表面之间的深度而变的差别。这种差别随着变形温度升高而减少或消除。这通过随已膨胀/已伸长PLLA管的深度而变的弹性模数和硬度的纳米压痕测量来证明。在一些实施例中，为解决这个问题，针对给定的％ RE/% AE，将变形温度调整至减少或消除所述特性之间的差别的温度。相应地调整其他加工参数以补偿温度的升高。
可历时如至3 将管预加热至变形温度。发明者已发现，对于PLLA管，比管聚合物的Tg高至少约10°C至20°C或20°C至40°C的温度为较适宜的。特别来说，PLLA管的变形温度可为 70°C至 75°〇、751至801、851至901、951至 100°C、100°C至 105°C、105°C至 110°C、115°C 至 120°C 和 125°C 至 130°C。
膨胀压力的下限设定为将管膨胀至模具壁所需的最小压力且上限设定为将撕裂所述管的压力。压力可为90psi至160psi，或更确切地，IlOpsi至140psi。
将喷嘴平移速率调整至足够低以允许管充分加热而膨胀。喷嘴平移速率可为 0. 2mm/s 至 1. 2mm/s，或更确切地，0. 32mm/s 至 1. Omm/s。
调整拉动速率，以使得在完成膨胀时或之前，管长度达到规定的％ AE，但并未足够长以致断裂或撕裂管。拉动速率可为0. 4mm/s至4. Omm/s，或更确切地，0. 58mm/s至3. 8mm/So
此外，发明者已发现，结晶度存在上限，所述上限可从由于径向膨胀和轴向伸长而发生的应变诱发的结晶化获得。从静态结晶化获得的这个上限较低。PLLA管的结晶度的上限在45%至50%之间。远高于50%的结晶度将使得支架过于易碎。
结晶度和径向膨胀/轴向伸长的增加对于支架特性的提高是重要的。因此，如在本发明中，同时获得结晶度和径向膨胀/轴向伸长的增加为重要的，以用于更好的控制结晶度和变形。如本文中所指示，静态结晶化可导致更高和可能更不合需要的结晶度。在可升高结晶度的温度范围中(Tg与Tm之间)执行变形也为重要的。
发明者已发现，已膨胀/伸长管和支架性能的强度和破裂韧性随径向膨胀(RE)程度和轴向伸长(AE)程度以及两者的比率而变化或取决于径向膨胀(RE)程度和轴向伸长 (AE)程度以及两者的比率。% RE可小于100%、100%至200%、200%至300%、300%至 400 %、400 % 至 500 %，或大于 500 %。％ AE 可小于 20 %、20 % 至 50 %、50 % 至 100 %、100 % 至150 %、150 %至200 %，或大于200 %。已变形管可具有以上范围的％ RE和％ AE的任何组合。举例来说，对于400 %至500 %的％ RE，％ AE可小于20 %、20 %至50 %、50 %至100 %、 100%至150%、150%至200%，或大于200%。举例来说，对于300%至400%的％ RE, % AE 可小于 20%、20%至 50%、50%至 100%、100%至 150%、150%至 200%，或大于 200%。举例来说,对于 200%至 300%的％ RE, % AE 可小于 20%、20%至 50%、50%至 100%、100% 至150%、150%至200%，或大于200%。举例来说，对于100%至200%的％ RE，％ AE可小于 20%、为 20%至 50%、50%至 100%、100%至 150%、150%至 200%，或大于 200%。在这种应用中，范围的所有终点包括于任何指定的范围中。
对于根据本文所描述的方法制造的PLLA支架，发明者针对300%至500%的％ RE 和100%至200%的％ AE的组合观察到径向强度和破裂部署的特别有利的结果。
在无轴向伸长或具有相对少量的轴向伸长的情况下由径向膨胀管制成的支架可引起沿着轴向方向和径向方向的机械特性的不平衡。临床前数据已展示，这可导致支架结构中的弱区域，在所述区域中，较强的轴向强度分量为重要的。发明者已通过PLLA管和支架实验展示具有较高轴向伸长的支架相比于具有较低轴向伸长的支架，性能得到提高。
在这种应用中考虑的支架产出包括径向强度、退缩、支杆在部署时破裂的直径和裂纹频率。这些产出一般涉及管的强度和破裂韧性。尽管这些支架对％ RE和％ AE的相依性或依赖性根据这知识并不是明白无误的，但存在若干合理的建议。
在％ RE/% AE比率接近于一时，支架性能可为最优的，这是因为这表示所诱发强度的平衡。然而，归因于设计的复杂性和％ RE/% AE比率如何在卷曲和膨胀期间影响机械特性，% RE占优势的％ RE/% AE比率可为较适宜的。此外，支架性能可希望与沿着环向和轴向方向的管机械特性(诸如，强度和断裂伸长率)相关。换句话说，支架性能可与管环向和轴向特性相关。发明者已意外发现，这些建议中无一项是这种情况。
应理解，在已完成降解、腐蚀、吸收和/或再吸收过程之后，支架的所有部分均将不会保留，或在生物稳定脚手架上的涂层涂覆的情况下，无聚合物将保留在装置上。在一些实施例中，可留下极微不足道的痕量或残余物。对于由生物可降解聚合物制成的支架，支架意欲保留在人体内一段时间直到已完成其预期功能(例如，维持血管开放和/或药物递送) 为止。
出于本发明的目的，应用以下术语和定义
支架的“径向强度”定义为支架经历不能恢复的变形的压力。
“玻璃转化温度”(Tg)为聚合物的非晶形域在大气压力下从易碎玻璃状态变化为固体可变形或可延展状态的温度。换句话说，Tg对应于发生聚合物链中的链段运动的开始温度。当非晶形或半结晶聚合物处于正在升高的温度时，聚合物的膨胀系数和热容量两者随着温度上升而升高，从而指示增强的分子运动。随着温度上升，样本中实际的分子体积保持恒定，且因此较高的膨胀系数表明与系统相关联的自由体积增加且因此分子移动的自由度增加。正增加的热容量对应于通过运动而进行的散热的增加。给定聚合物的Tg可取决于加热速率且可受聚合物的受热历程影响。另外，聚合物的化学结构通过影响可动性而极大地影响玻璃转化。
“应力，，指每单位面积的力，如对平面内小的面积作用的力。应力可分为分别称作垂直应力和剪切应力的垂直于平面的分量和平行于平面的分量。举例来说，拉伸应力为导致膨胀(长度增加)的所施加应力的垂直分量。此外，压缩应力为施加到材料而导致材料压实(长度减少)的应力的垂直分量。应力可导致材料的变形，其指长度的变化。“膨胀” 或“压缩”可定义为在材料的样本经受应力时样本的长度的增加或减少。
“应变”指在给定的应力或负载下在材料中发生的膨胀或压缩的量。应变可表达为原始长度的分率或百分比，意即，长度的变化除以原始长度。因此，应变对于膨胀是积极的， 对于压缩是消极的。
“模数”可定义为施加到材料的每单位面积的应力或力的分量除以由所施加力造成的沿着所施加力的轴的应变所得到的比率。举例来说，材料具有拉伸模数和压缩模数两者ο
“应力峰值”为材料在破裂之前将耐受的最大拉伸应力。断裂应力也可称作拉伸强度。断裂应力是根据测试期间所施加的最大负载除以原始横截面积来计算的。
“韧性”为在破裂之前所吸收的能量的量，或相当于，使材料破裂所需的工作量。韧性的一个量度为从零应变到破裂应变的在应力-应变曲线下的面积。应力与材料上的拉伸力成比例且应变与材料的长度成比例。所述曲线下的面积继而与力在聚合物在断裂之前拉伸的距离上的积分成比例。这种积分为使样本断裂所需的工作(能量)。韧性为样本在其破裂之前可吸收的能量的量度。在韧性与强度之间存在不同。强度大但不坚韧的材料称为易碎的。易碎物质为强度大的，但不能在断裂之前变形太多。
实例
下文陈述的实例和实验数据仅用于说明目的且绝不意味着限制本发明。给定以下实例以辅助理解本发明，但应理解，本发明并不限于实例的特定材料或程序。
实例1
以下实例描述径向膨胀且轴向伸长的PLLA支架管前身(已变形管)和由所述管制成的支架的机械测试结果。修改市售气囊吹风机或膨胀器且将其用于径向膨胀和轴向伸长聚合物管。
管的特性
通过挤压100% PLLA树脂制成管。受挤压管的直径各不相同且取决于径向膨胀度。所有已变形管的最终直径为相同的且由所述管制成的对应的支架具有相同直径。因此， 与用于形成200% RE已变形管的受挤压管相比，用于形成500% RE已变形管的受挤压管具有较小的直径。已变形管和由所述管制成的支架的目标直径为3mm。如在20摄氏度/分钟下通过DSC所测量，受挤压管的结晶度为约15%至20%。
支架的特性
通过使用120fs飞秒激光(femtosecond laser)在已变形管中形成图案而形成支架。支杆的宽度为约150微米。图4展示所测试的支架的支架图案的总体结构。支架图案 700展示于平整的条件下，因此可清楚地看到所述图案。当支架图案700的平整部分呈圆柱形形式时，所述平整部分形成可径向膨胀的支架。支架图案700包括以不同方向取向的各种支杆702和支杆之间的间隙703。每一间隙703和紧密围绕间隙703的支杆702定义闭合单元704。在支架的近端和远端处，支杆706包括用以固持不透射线的标记的凹陷部分、 盲孔或通孔，所述标记允许确定患者体内的支架的位置。
单元704中的一个通过交叉影线展示以说明单元的形状和大小。所有的单元704 具有相同的大小和形状。线A-A平行于支架的中心轴。说明具有底部边缘708和顶部边缘710的图案700。在支架上，底部边缘708与顶部边缘710接触，以使得线B--B围绕支架形成圆形。按照这方式，支架图案700形成正弦曲线环圈或环712，其包括圆周状配置的一组支杆。环712包括一系列峰707和谷709，所述峰707和谷709相互交替。环712的正弦曲线变化最初发生在轴向方向上。峰或谷处的角度介于124°与128°之间。
仍参看图4，环712通过连接与线A-A平行的支杆713而相互连接。环712在卷曲期间收缩至较小的直径且在血管中部署期间膨胀至其原始直径或较大直径。
测试样本和条件
在表1中提供％ RE和％ AE以及对应的变形温度的不同组合。对于每一％ RE/% AE组合，在两个不同的变形温度下制造管。
表1. PLLA管的％ RE和％ AE与膨胀条件的组合
权利要求
1.一种用于制造支架的方法，其包含使PLLA管径向膨胀；在所述径向膨胀期间，使所述PLLA管轴向伸长，其中，径向膨胀百分比为300%至500%且轴向伸长百分比为100%至200% ；和在所述轴向膨胀且径向变形的管中形成支架图案。
2.根据权利要求1所述的方法，其中结晶度在所述径向膨胀和伸长期间增加至45%至 50%。
3.根据权利要求1所述的方法，其中管在80°C至100°C的温度下径向膨胀且轴向伸长。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述管在115°C至100°C的温度下径向膨胀且轴向伸长。
5.根据权利要求1所述的方法，其中调整所述管径向膨胀且轴向伸长的温度以消除随所述已变形管的内表面与外表面之间的深度而变的弹性模数的差别。
6.一种用于制造支架的方法，其包含提供PLLA管而将其安置在圆柱形模具内；通过沿着所述模具和管的圆柱轴平移的热源将所述模具和所述管加热至管变形温度；在所述管内增加压力；允许所述管内的所述增加的压力使所述管径向膨胀而抵靠在所述模具的内表面上， 其中随着所述热源沿着所述圆柱轴平移，所述径向膨胀沿着所述模具和管的所述圆柱轴扩展，在所述径向膨胀期间，沿着所述圆柱轴向所述管施加拉伸力以在所述径向膨胀期间使所述管轴向伸长，其中径向膨胀百分比为300%至500%且轴向伸长百分比为100%至 200% ；和在所述轴向膨胀且径向变形的管中形成支架图案。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述径向膨胀和所述轴向伸长同时开始和结束。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述管变形温度为允许所述管径向膨胀而抵靠在所述模具的所述内表面上的最小温度。
9.根据权利要求6所述的方法，其中调整所述管变形温度以消除随所述已变形管的所述内表面与外表面之间的深度而变的弹性模数的差别。
10.根据权利要求6所述的方法，其中结晶度在所述径向膨胀和轴向伸长期间增加至 45%至 50%。
11.根据权利要求6所述的方法，其中管在80°C至100°C的温度下径向膨胀且轴向伸长。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述管在115°C至100°C的温度下径向膨胀且轴向伸长。
13.根据权利要求6所述的方法，其中当所述管膨胀时，所述管中的所述压力为IlOpsi 至 140psi。
14.根据权利要求6所述的方法，其中所述热源的平移速率在所述整个径向膨胀和轴向伸长期间为恒定的。
15.根据权利要求6所述的方法，其中通过在恒定速率下拉动所述管而引起所述拉伸力以提供恒定的伸长速率。
16.根据权利要求6所述的方法，其中所述膨胀压力在IlOpsi至140psi之间。
17.根据权利要求6所述的方法，其中将热源平移速率调整至足够低以允许所述管充分加热从而膨胀而抵靠在所述模具的所述内表面上，其中所述热源平移速率在0. 2mm/s至 1. 2mm/s 之间。
18.一种用于制造支架的方法，其包含 提供PLLA管而将其安置在圆柱形模具内；通过对所述整个模具和管加热的热源将所述模具和所述管加热至管变形温度； 在所述管内增加压力；允许所述管内的所述增加的压力使所述管径向膨胀而抵靠在所述模具的内表面上，且随后通过冷却源立刻冷却所述整个模具和管。
全文摘要
本发明揭示使具有用于支架制造的所要或最佳形态和机械特性的聚合物管膨胀的方法和用于由所述聚合物管制造支架的方法。
文档编号B29C49/00GK102497970SQ201080040804
公开日2012年6月13日 申请日期2010年9月9日 优先权日2009年9月14日
发明者B·斯泰肯, J·奥伯豪森, L·克莱纳, M·加达, T·格拉泽, V·J·盖瑞盖恩 申请人:艾博特心血管系统公司