专利名称：冷冻-干燥器及其控制方法
技术领域：
本发明涉及一种冷冻-干燥器及其控制方法，且更特定而言，涉及一种冷冻-干燥器，其受控制地被加压且随后减压以便在冷冻-干燥器中经历冻干的材料中引起冷冻成核。
背景技术：
在典型药物冷冻-干燥过程中，含液体药配方的多个小瓶被加载到无菌腔室内温度控制的搁板上且被冷却到低温直到完全凝固。在此冷冻步骤之后，冷冻_干燥腔室压力减小且调整搁板温度以能在被称作“初级干燥”的步骤中经由升华来移除冻结溶剂(即，干燥)。当完成升华时，在“二次干燥”期间升高搁板温度以例如通过吸附来移除结合到固体产品的额外未冻结的溶剂。当移除足够溶剂时，通过堵塞腔室中的小瓶或瓶来结束干燥过程，通常在惰性气体的低于环境压力下。最终干燥产品被称作“饼”且由于其高孔隙度通常占据与初始液体灌装大约相同的体积。整个过程通常花费数天来完成。控制冻干或冷冻-干燥过程的冷冻阶段中通常随意的成核过程以缩短完成冷冻-干燥所需的处理时间和增加最终产品中小瓶与小瓶之间的产品均勻性将是非常合乎本领域需要的。在冷冻步骤期间，在每个小瓶中的水溶液被冷却到低于溶液的热力学冷冻温度且保持在过冷却亚稳液态直到发生成核作用。小瓶的成核温度范围在接近热力学冷冻温度的温度与显著低于(例如，达30°C)热力学冷冻温度的某些值之间随意地分布。这种成核温度的分布造成冰晶体结构中和最终是冻干产品的物理、化学或生物性的小瓶间差异。而且，冷冻-干燥过程的干燥阶段必须过于长以适应由自然随机(即，随意或不受控制)成核现象产生的冰晶体大小和结构的范围。已使用添加剂来增加过冷却溶液的成核温度。这些添加剂可呈许多形式。熟知某些细菌(例如，假单胞菌丁香)合成蛋白质帮助在过冷却水溶液中的结冰成核。细菌或它们的离析蛋白质可添加到溶液以增加成核温度。若干无机添加剂也展示成核效果，最常用的这样的添加剂是碘化银，AgI。一般而言，任何添加剂或污染物具有用作成核剂的可能。在包含高微粒水平的环境中制备的冻干小瓶通常在比低微粒环境中制备的小瓶低的过冷却程度下成核和冷冻。上文所述的所有成核剂被称作“添加剂”，因为它们改变介质的组成，在介质中它们使相变成核。这些添加剂对于FDA监管且批准的冷冻-干燥药物产品通常并非是可接受的或者需要的。这些添加剂也并不提供小瓶成核和冷冻时的时间和温度控制。而是，这些添加剂只通过操作增加小瓶的平均成核温度。也已尝试用于引起成核的设备驱动手段。这些方法包括(i)在冷冻_干燥腔室的气相内形成冰晶体；(ii)超声成核，其中机械振动或声波赋予给冷冻-干燥器搁板上小瓶中的产品；(iii)电冷冻，其中在浸没于产品内的电极上施加电场；以及(iv)真空引起的表面冷冻。在冷冻_干燥腔室内的气相内形成的冰晶体可充当过冷却水溶液中结冰的成核剂(如果它们被运输到液相内)。在此“冰雾”方法中，潮湿冷冻-干燥器被填充冷气体以产生小冰粒子的蒸气悬浮体。冰粒子被运输到小瓶内且当它们接触流体界面时开始成核作用。“冰雾”方法并不在受控制的时间和温度下来同时控制多个小瓶的成核。换言之，当冷蒸气引入到冷冻-干燥器内时成核事件并不在所有小瓶内并发地或同时发生。冰晶体将花费一些时间来在小瓶中每一个内发挥其作用来开始成核，且对于冷冻-干燥器内不同位置的小瓶，运输时间可能不同。对于大型工业冷冻-干燥器，实施“冰雾”方法将需要系统设计改变，因为需要内部对流装置来辅助“冰雾”在整个冷冻-干燥器上更均勻分配。当冷冻-干燥器搁板持续冷却时，在第一小瓶冷冻与最后小瓶冷冻之间的时间差将造成小瓶之间的温差，这将增加冷冻_干燥产品的小瓶间的不均勻性。也可使用振动来在亚稳材料中使相变成核。足以引起成核作用的振动在高于 IOkHz的频率发生且可使用多种设备来产生。常常，在此频率范围的振动被称作“超声波”， 但在IOKHz至20KHz范围的频率通常在人可听的范围。超声波振动常常在过冷却溶液中产生空化，或者形成小气泡。在瞬态或惯性空化状况下，气泡迅速地生长且破裂，造成很高的局部压力和温度波动。超声波振动引起亚稳材料中核化的能力常常归因于由瞬态空化造成的干扰。被称作稳定或非惯性的其它空化状况的特征为具有稳定体积或形状振荡但不破裂的泡。美国专利申请20020031577A1公开了超声波振动可甚至在稳定空化状况中引起成核，但并未提供这种现象的解释。英国专利申请2400901A也公开了可通过减小溶液周围的环境压力或在溶液中溶解挥发性流体，使用频率高于IOkHz的振动，增加在溶液中造成空化和因此成核的可能性。对于大型工业冷冻-干燥器，实施“超声波”方法带来显著的系统设计挑战来实现“超声”能量在整个冷冻_干燥器的均勻分布且维持cGMP无菌罐装和完成制造操作的所需清洁标准。电-冷冻方法在过去也用于在过冷却液体中引起成核作用。通常，通过在浸没于过冷却液体或溶液中的较窄地间隔开的电极之间以连续或脉冲方式来递送相对较高电场 ( .OlV/nm)来实现电-冷冻。与典型冻干应用中电_冷冻过程相关联的缺陷包括实施和维持的相对复杂性和成本，特别地是对于使用多个小瓶或容器的冻干应用。而且，电-冷冻不能直接用于包含离子种类(例如，NaCl)的溶液。近来，存在调查‘真空引起表面冷冻’概念的研究(参看，例如，美国专利 No. 6，684，524)。在这种‘真空引起表面冷冻’中，包含水溶液的小瓶被加载到冷冻-干燥器中温度受控制的搁板上且最初保持在大约10摄氏度。然后将冷冻_干燥腔室抽空以接近真空压力(例如，1毫巴)，其造成水溶液表面冷冻到数毫米深度。随后释放真空且降低搁板温度到低于溶液冷冻点来允许通过溶液的其余部分从预冻结表面层生长冰晶体。在典型冻干应用中实施这种‘真空引起表面冷冻’过程的主要缺陷在于剧烈沸腾或在所陈述的条件下从溶液脱气的高风险。 因此，需要一种冷冻-干燥器，其适于直接控制经历冻干的材料中的冷冻成核。对成核过程改进的控制可使得冷冻-干燥器中所有未冻结药物溶液小瓶在更窄温度和时间范围冷冻，从而得到小瓶间具有更大均勻性的冻干产品。控制最低成核温度影响在小瓶内形成的冰晶体结构且允许在很大程度上加速的冷冻-干燥过程
发明内容
本发明特征可为一种冷冻_干燥器系统，包括冷冻_干燥腔室，其限定冷冻_干燥腔室体积且进一步限定一个或多个减压孔口 ；气体加压回路，其具有联接到冷冻-干燥器的气体源以将冷冻-干燥腔室加压到规定压力；减压回路，其经由一个或多个减压孔口联接到冷冻-干燥腔室，该减压回路还包括减压控制阀，减压控制阀与减压孔口一起限定总减压孔口面积；以及，一个或多个控制器件，其适于利用气体源使冷冻-干燥腔室加压且致动减压控制阀以使所述冷冻_干燥腔室迅速减压。该冷冻_干燥器系统的其它典型构件可包括制冷系统、真空系统、冷凝器腔室等。所公开的冷冻-干燥器系统的实施例具有在大约1 X ICT1与大约1 X 10_4m2/m3之间且更优选地在大约6X 10_2m2/m3与大约4X 10_4m2/m3之间的总减压孔口面积与冷冻_干燥腔室体积比率。而且，该一个或多个控制器件包括手动或自动器件，当产品、产品容器、搁板表面或在中空搁板中循环的传热流体(所有这四个彼此直接传热连通)达到规定温度或者在产品、产品容器、搁板表面或在中空搁板中循环的传热流体达到规定温度之后的规定时间，这种器件适于致动该减压控制阀来使冷冻_干燥腔室减压。本发明的特征还可为一种改进冷冻干燥器的系统和方法。本发明改进冷冻-干燥器的方法包括以下步骤(a)提供一个或多个减压孔口，其与冷冻干燥器的冷冻-干燥腔室成流体连通；(b)将气体加压回路联接到冷冻-干燥腔室，所述气体加压回路适于递送气体以将冷冻-干燥腔室加压到规定压力；以及，(c)将一个或多个减压控制阀联接到所述一个或多个减压孔口，该一个或多个减压孔口和一个或多个减压控制阀限定总减压孔口面积； 其中总减压孔口面积与冷冻-干燥腔室体积的比率在大约IXKT1与大约lX10_4m2/m3之间。
通过结合下面附图给出的下文的本发明更详细的描述，本发明的上述和其它方面、特征和优点将会更明显，在附图中图1是描绘了经历随机成核过程的溶液的温度与时间关系曲线的曲线图且还示出该溶液的成核温度范围。图2是描绘了通过受控制或减压成核过程经历均衡冷却的溶液的温度与时间关系曲线的曲线图；图3是描绘了通过受控制或减压成核过程经历动态冷却的溶液的温度与时间关系曲线的曲线图；图4A和图4B是在分别使用随机成核过程和受控制或减压成核过程冷冻之后的干燥产品的光显微镜图像。图5是描绘了使用随机成核过程和受控制或减压成核过程成核的产品样品的初步干燥时间的曲线图；图6是也描绘了使用受控制或减压成核过程但在不同成核温度成核的产品样品的初步干燥时间的曲线图；图7是合并了受控制或减压成核过程且适于利用受控制或减压成核过程的冷冻-干燥器系统的示意图；图8是描绘了对于本发明的实施例，总减压孔口面积与冷冻-干燥腔室体积比率
6与减压时间关系的曲线图。
具体实施例方式成核是材料小区域中相变的开始。举例而言，相变可为从液体形成晶体。常常与溶液冷冻相关联的结晶过程(即，从溶液形成固体晶体)始于成核事件，之后为晶体生长。在结晶过程中，成核为分散于溶液或其它材料中的选定分子开始聚集以形成纳米级簇以在当前操作条件下变得稳定的步骤。这些稳定的簇构成核。簇需要达到临界大小以变成稳定核。这种临界大小通常视操作条件而定，诸如温度、污染物、超饱和程度等，且能够从溶液的一个样品变化到另一个。在成核事件期间，在溶液中的原子以限定晶体结构的限定且周期性方式排列。晶体生长是成功实现临界簇大小的核的随后生长。取决于条件，成核作用或晶体生长中的任一个可超越另一个而占主导，且因此，获得不同大小和形状的晶体。对晶体大小和形状的控制构成诸如制药的工业制造中的主要挑战之一。本发明的冷冻-干燥器和控制该冷冻_干燥器的相关联方法能精确地控制包含于冷冻-干燥器搁板上小瓶内材料的冷冻成核。在大部分冷冻_干燥应用中，材料自发成核且开始变相的概率通常只与材料的过冷却程度和是否存在提供成核位点或表面的污染物、 添加剂、结构或超声波干扰相关。冷冻或凝固步骤在冷冻-干燥过程中特别重要，其中现有技术导致在众多小瓶、 容器或生产批次中的成核温度差异。成核温度差异倾向于产生不均勻的产品和太长的干燥时间。本发明的冷冻-干燥器系统和相关联的控制方法，在另一方面提供批凝固过程中(例如，冷冻-干燥)中更高程度的过程控制且产生具有更均勻结构和性质的产品。现转至附图，且特别地图1，其描绘了经历常规随机成核过程的六小瓶水溶液的温度与时间关系曲线，示出小瓶(11、12、13、14、15和16)内溶液的成核温度的典型范围。在图中可见，小瓶内含物具有大约0°C的热力学冷冻温度，但每个小瓶内的溶液在大约_7°C 至-20°C或更低的宽温度范围随意地成核，如由区域18突出示出。曲线19表示在冷冻-干燥腔室内的搁板温度。相反，图2和图3描绘了根据本方法经历具有减压成核的冷冻过程的溶液的温度与时间关系曲线。特别地，图2示出经历均衡冷却过程的六小瓶水溶液的温度与时间关系曲线(21、22、23、24、25和26)，其中经由腔室减压来引起成核作用。小瓶内含物具有大约0°C的热力学冷冻温度，但在每个小瓶内的溶液在减压时在相同时间且在很窄温度范围 (即，-4.2°C至-5. 1°C)内成核，如在区域28中看出。曲线29表示在冷冻-干燥腔室内的搁板温度且描绘了均衡冷却过程，一个搁板温度在减压之前保持或多或少稳态持续规定时间的过程。同样，图3示出经历动态冷却过程的三小瓶水溶液的温度与时间关系曲线(31、 32、33)，其中经由腔室减压来引起成核作用。同样，小瓶内含物具有大约0°C的热力学冷冻温度，但在每个小瓶内的溶液在减压时在相同时间且在大约-6. 8°C至-9. 9°C的温度范围内成核，如在区域38中看出的那样。曲线39表示在冷冻-干燥腔室内的搁板温度且大体上描绘了动态冷却过程，一个搁板温度在减压之前在较短时间内主动降低的过程。本系统通过使用突然减压从而得到具有更大冰晶体形成的冻结溶液而能使得冷冻-干燥器中的药物溶液能在更窄温度范围(例如，大约o°c-io°c)同时发生冷冻，这在干燥之后，得到小瓶之间具有更大均勻性的改进冻干产品。通过控制最小或最低成核温度和/或成核的精确时间，能影响在冻结小瓶或容器内形成的冰晶体结构。冰晶体结构是可变的，这直接影响冰在随后干燥过程中升华所用的时间和最后会影响最终冻干产品的水分含量且可能影响其结构和性能特征。因此，通过控制在成核期间形成的冰晶体结构，能在很大程度上加速总冷冻_干燥过程，改进最终产品， 且改进小瓶之间的产品均勻性。通常认识到在随机成核过程中从深过冷却得到的较小冰晶体会减小初步干燥速率，因为通过冰晶体升华所留下的小孔隙约束或控制了传质。因此，初步干燥步骤必须运行过于长时间以适应最缓慢干燥的小瓶，即，在最冷温度随机成核的那些小瓶。更长的初步干燥过程导致增加的成本且减小了总冻干容量。虽然冷冻-干燥过程被认为是相对缓和的保存方法，但固有冷冻应力仍对于产品产率具有不利影响，特别是对于敏感的生物。结冰常常会通过物理或界面相互作用直接破坏活性药物成份(API)或通过API所经历的渗透力或溶质浓度的剧烈变化而间接地破坏活性药物成份(API)。由于成核过程会影响冻干产品中结冰的动力学和结构，其可显著地影响这些应力。举例而言，在成核之前更深过冷却导致更小的冰晶体，其具有更大表面积，蛋白质可在该表面积上变性且聚集。现转至图4A和图4B，其示出了在使用随机成核过程冷冻之后的干燥产品(图4A) 和使用本发明公开的受控制成核过程冷冻之后的干燥产品(图4B)的比较光显微镜图像。 利用偏振光显微镜以200X放大率得到图像，使用BET方法通过氮吸附来测量表面积，且通过汞注入来测量孔隙体积。如图4A和图4B所示，从本发明的控制成核过程得到的干燥产品中的孔隙大小显著地大于随机成核过程中形成的干燥产品中的孔隙大小。特别地，与使用传统随机成核过程冷冻-干燥的饼的微结构中的孔隙相比，经由本发明的控制成核方法在更温热成核温度进行的受控制的成核在干燥产品或饼的微结构中产生显著更大的孔隙。此外，本发明的受控制的成核过程也可示出减小甘露醇饼样品的残留水分百分比的绝对标准偏差，从随机成核的大约4. 6%到使用本发明的受控制的成核过程来成核的大约2. 1%。这种绝对标准偏差的减小进一步展示了经由本发明的受控制成核过程来实现改进的产品均勻性的能力。图5以使用随机成核过程和受控制的成核过程来使相同样品成核的温度与时间关系曲线图形式描绘了初步干燥时间。在图中看到，由曲线51所表示的使用随机成核过程冷冻的样品产品在搁板温度略微比大约-30°C冷的冷冻_干燥腔室中干燥(参看曲线 57)。为了使样品实现所需最终状态，所得出的初步干燥时间超过大约118小时。相比较而言，由曲线52所表示的使用受控制的成核过程冷冻的相同样品产品在搁板温度略微比大约-30°C温热的冷冻-干燥腔室中干燥(参看曲线58)且其中所得出的初步干燥时间仅为大约86小时。这表示与随机成核的样品产品相比初步干燥时间超过20%的缩短或改进。对于受控制的成核情况，搁板温度被设置成比不受控制的成核情况稍微温热以试图实现类似产品温度且由此将研究集中在饼结构对干燥时间的影响上，且产品温度影响尽可能最小化。受控制的成核过程使得能进行更快速的初步干燥，且在所有其它过程条件保持大体上恒定的情况下，更快的初步干燥由于升华的吸热性质而降低产品温度。应当指出的是
8对于受控制的成核情况，产品温度甚至在此搁板温度调整之后仍比不受控制的成核情况下的冷。因此，能够选择进一步向上搁板温度调整以达到相同的产品温度且对于相同产品温度可实现初步干燥时间的额外改进。不受任何特定理论限制，相信改进的干燥时间是在样品产品成核期间形成的冰晶体结构的直接结果。图6以使用受控制的成核过程且成核温度为大约_8°C与受控制的成核过程且成核温度为大约_3°C成核的相同样品的温度与时间关系曲线图的形式描绘了缩短初步干燥时间的益处。在图看到，由曲线61所表示的使用受控制的成核过程且成核温度为大约-8°C 冷冻的样品产品在搁板温度略微比-30°C温热的冷冻-干燥腔室中干燥(参看曲线67、 68)。所得出的初步干燥时间比使用受控制的成核过程且成核温度为大约_3°C冷冻的相同样品产品(由曲线62所表示)长大约4小时。此数据表明在本发明受控制的成核过程中引起成核的温度对于冰晶体形成具有影响，且更温热的成核温度导致更大的冰晶体结构。由于受控制的成核过程允许对冷冻-干燥腔室内产品成核温度进行精确控制，这种系统和方法允许对冷冻_干燥过程中的中间产品进行更多控制以及对冷冻_干燥过程和最终冻干产品特征改进的控制。另外，重要的是注意最终冰晶体结构和最终干燥产品可不仅受到减压方法和成核温度的影响，而且也受到冷却速率和成核后冷冻分布的影响。本发明的受控制的成核过程的其它可能益处可包括减轻的蛋白质聚集和改进的产品活性。这些效果使用模型蛋白质乳酸脱氢酶(LDH)通过动态光散射(DLS)、尺寸排斥色阻(SEC)和酶活性化验来探索。源自两个不同供应商的LDH在1、0. 25或0. 05mg/mL的浓度与12. 5或IOOmM柠檬酸盐(pH7. 5)或三(羟甲基)甲胺(Tris) (pH7. 5)缓冲液组合以制成二十四份不同的测试配方。这二十四份不同的测试配方使用随机成核和受控制成核在冷冻_干燥器中以每分钟大约1°C的斜坡速率经受单个冻融循环。DLS和SEC测试结果证实了当随机成核时24份中有16份经历严重聚集(67% )且当控制成核时24份中仅6份经历严重聚集(25% )。在冷冻-干燥器中冻融之后对5衬％甘露醇中lmg/mL LDH的活性化验表明，与受控制的成核作用仅20%活性损失相比较，随机成核作用损失34%活性。因此，有可能使用受控制的成核作用来显著地减轻蛋白质上的冷冻应力以优化冰结晶的动力学和结构。现转至图7，其示出与关联的加压和减压系统的冷冻-干燥器的示意实施例。在图中看到，冷冻_干燥器限定冷冻_干燥腔室300，其包含待冻干或冷冻-干燥的材料。冷冻-干燥器还包括一个或多个孔口，可通过这一个或多个孔口使冷冻-干燥腔室300加压和减压。优选地利用加压回路301来实现冷冻-干燥腔室300的加压，加压回路301包括 气体源302、气体源阀304和调节器306、泄放阀310、管线排气口 312，所有这些安置于腔室加压控制阀320上游；以及，灭菌过滤器，诸如0. 01微米过滤器308，其安置于腔室加压控制阀320下游。腔室加压控制阀320响应于自系统控制器330的命令信号325受控制地被致动。应适当选择加压回路301中的阀、过滤器和相关联的仪器的数量和小大以避免过于长的加压时间。操作压力应保持在所施加气体的亚临界压力(即，亚临界压力条件)且也低于原始或修改设备的设计压力额定值。加压气体和在减压前腔室中气体的温度可能比容器内含物的温度冷，几乎相同或温热。在一些应用中，使用冷加压气体可为有利的，在于其提供额外手段在引起冷冻成核之前迅速地均衡材料温度。
所图示的系统还包括减压回路341，减压回路341包括腔室减压控制阀350和节流阀352，腔室减压控制阀350响应于自系统控制器330的命令信号355来受控制地致动。 在接收到减压命令时，减压控制阀350打开且冷冻-干燥腔室300迅速地减压，允许气体通过减压回路341流到排出口 354。在图示实施例中，节流阀352用于限制减压回路341中的流动以便提供对减压孔口横截面积的有效调整。图示系统还包括温度和压力传感器(未图示)，以及与加压回路301、减压回路341以及冷冻-干燥腔室300相关联的一个或多个泄放阀358以避免过度加压条件。尽管图示的实施例描绘了单个减压回路，应充分设想到也可使用多个减压回路。减压回路341相对于冷冻-干燥腔室300大小的大小设计和配置是重要的(若非关键的)设计参数。用于减压的有效横截面积对于减压方法的成功是关键的，因为其控制减压所用的时间以及在冷冻_干燥腔室中所形成的减压分布和相关动态条件。出于清楚目的，每个减压回路的孔口面积被定义为在相应减压回路中的最小横截面积，其提供控制限制且确定减压时间和动力学。总减压孔口面积被定义为每个减压回路的孔口面积之和。 应当指出的是相同的一个或多个孔口可用于冷冻-干燥腔室300的加压和减压以及在冷冻_干燥过程中所涉及的任何腔室净化或卫生过程。图8描绘了示出优选总减压孔口面积与冷冻-干燥腔室体积比率与减压时间关系的曲线图，其作为计算机模拟的部分发展且冷冻_干燥腔室体积在大约Im3至大约IOOm3的范围。通过对实际冷冻-干燥器的减压时间测量来验证该模拟。图示的曲线图假定氩气用作腔室中的加压气体，而总压降在标准冻干温度下从大约15psig到接近大气压力。对于其它加压气体、总压降和温度存在类似曲线。已发现为了有效成核控制，所需总减压孔口面积与冷冻_干燥腔室体积比率在很大程度上取决于温度、压降和气体组成。如在图8中看到的，优选总减压孔口面积与冷冻-干燥腔室体积的比率在大约6X 10_2与大约4X 10 4m2/m3 之间。总减压孔口面积与冷冻_干燥腔室体积率的优选范围用于在改造或设计冷冻_干燥器时确定优选总孔口直径。举例而言，大约5m3的冷冻-干燥腔室体积的冷冻-干燥器将通常需要总直径在大约2英寸至大约24英寸范围的标准减压阀/孔口。同样，具有大约 IOOm3的冷冻-干燥腔室体积的冷冻-干燥器将通常需要总直径在大约8英寸至大约32英寸或更多的范围的标准减压阀/孔口以实现在本发明受控制的成核过程中所采用的迅速减压。如本领域中已知的那样，商业冷冻_干燥器系统可包括内部冷凝器或外部冷凝器。在外部冷凝器的情况下，保持待冷冻_干燥的材料的产品腔室通常利用带有腔室隔离阀的管道连接到冷凝腔室。一般而言，由腔室隔离阀和管道直径所提供的孔口足以实现受控制地引起成核所必需的减压速率。因此，实现具有外部冷凝器的冷冻-干燥器中减压的一种方式使打开腔室阀，腔室阀分离干燥腔室与冷凝腔室。理想地，冷凝腔室应维持在适当初始压力以提供充分的减压量值，如上文所述的那样。在具有内部冷凝器的冷冻-干燥器的情况下，这种方法需要一个或多个适当大小的减压孔口被提供或放置成与冷冻-干燥腔室连通且通过一个或多个减压控制阀与周围环境或受控制的压力环境分开。在具有外部冷凝器的冷冻-干燥器的情况下，减压孔口可安置于冷冻-干燥腔室、冷凝腔室或连接两个通道的管道附近。如果孔口在冷凝腔室上或者在隔离阀与冷凝腔室之间的管道中，那么分离冷冻-干燥腔室与冷凝腔室的隔离阀必须也打开以实现减压。在一些实施例中，多于一个冷冻_干燥腔室可连接到单个冷凝腔室，反之亦然。尽管未图示，冷冻-干燥器系统通常也包括各种控制硬件和软件系统，其适于命令并协调冷冻_干燥设备的各个部件，且执行预先编程的冷冻_干燥循环。各种控制硬件和软件系统也可提供归档、数据记录、警报和系统安全性能力。此外，冷冻-干燥器系统的辅助系统可包括各种子系统来对产品腔室进行清洁和灭菌，自动加载并卸载产品腔室中的产品以及相关联的机械或低温制冷系统配件，诸如制冷货盘(refrigeration skid)、压缩机、冷凝器、热交换器、传热流体系统、泵、加热器、膨胀罐、致冷剂罐、管路、阀、传感器等。采用受控制的成核过程的优选冷冻_干燥器系统和方法涉及许多步骤，且如上文所述可需要规定的设备修改。一般而言，对冷冻_干燥器消毒或另外对冷冻-干燥器做准备之后，待冷冻_干燥的材料被加载到冷冻-干燥腔室内适当小瓶或容器内，适当小瓶或容器通常放置于冷冻_干燥搁板上，冷冻_干燥搁板安置于冷冻_干燥腔室内。之后冷冻_干燥腔室被关闭且充分密封以允许冷冻_干燥腔室加压和减压。在冷冻_干燥腔室被密封之后，在腔室内的空气优选地利用加压气体净化，加压气体预期结合受控制的成核方法用于随后加压。优选加压气体通常为惰性的，诸如氩气或氮气，但其它气体也可为有效的，诸如空气。可使用真空净化过程或脉冲净化过程来实现这种净化操作。真空净化过程使用真空泵将空气从腔室抽出且随后将加压气体引入到腔室到大约Ipsig的压力。或者，脉冲净化过程利用加压气体将腔室加压到大约15psig且然后将腔室减压回到大约lpsig。真空净化和脉冲净化程序可重复大约三次到五次以确保腔室大气基本上包括加压气体。在从冷冻-干燥腔室净化空气之后，腔室利用自气体源的加压气体再次加压到规定的压力设置点。气体源可为压缩气筒，气体储存容器、管路气体源或甚至一般气体发生装置或小设施，诸如空气分离单元或VPSA单元。通过首先将筒压力调节器306设置到大约50psig至IOOpsig之间且输入规定压力设置点(优选地小于50psig)到控制器330内来实现这种加压。当来自控制器330的加压命令使加压控制阀320打开并将腔室加压直到规定压力设置点时发生实际腔室加压且然后经由适当命令信号关闭加压控制阀320。在腔室被加压之前、期间或之后，冷冻-干燥器被冷却使得在小瓶中的材料被冷却到所需成核温度。具体而言，通过冷却这些冷冻_干燥器搁板来冷却在小瓶中的材料到优选地在大约-1°C与大约-10°C之间的产品成核温度。一旦冷却，可允许小瓶中的材料平衡大约15分钟左右直到材料处于或接近所需成核温度。下一步骤是通过使冷冻-干燥腔室减压而使得小瓶中的材料成核。可通过以下方式来实现减压经由基于压力的减压，其中腔室中的大气被抽空直到腔室达到被输入到控制器330内的减压设置点；或者，经由基于时间的减压，其中在腔室中的大气被排空持续规定的减压持续时间，优选地，大约0. 5至大约20秒，或更优选地大约10秒，包括任何延迟以考虑减压控制阀350反应时间。倘若这种减压导致显著均勻的成核，也可采用更长的减压时间。在任一方案中，也可通过设置排气口节流阀352到所需位置来控制减压速度。当控制器330发送适当命令信号给减压控制阀350时发生减压。在成核步骤之后，在小瓶中的材料被进一步冷却到最终所需温度，通常在大
v约-40°C至大约_45°C。当材料到达最终所需温度时，分配充分的时间来在开始任何干燥步骤之前完成冷冻。在冷冻步骤期间或之后，冷凝器被冷却到大约-50至-70摄氏度的最终冷凝器温度，或者无论如何冷凝器表面温度足以确保聚集于冷凝器上的冰的表面温度维持冷冻-干燥腔室中的适当真空。在完成冷冻且冷凝器是冷的之后，开始干燥步骤，其包括初步干燥步骤和二次干燥步骤。初步干燥涉及致动冷冻_干燥器真空泵和冷凝器制冷系统以确立冷冻_干燥腔室中所需升华和冷凝条件。在整个干燥过程中可有利地允许少量气体(通常为惰性气体)泄流到腔室内以帮助控制真空水平。在实现真空压力条件之后，温热冷冻-干燥器搁板，通常以每分钟约0. 5至1°C受控制的速率，到所需初步干燥温度，其由经历冷冻-干燥的材料的热性质和机械性质决定。当通过升华移除所有冰时完成初步干燥，这由产品温度测量、湿度测量、电容升压计与皮拉尼规(Pirani gauge)测量的比较、利用取样器获得的样品的分析或者本领域已知的其它技术来判定。一旦完成了初步干燥，冷冻-干燥器搁板温度进一步以所需温热速率温热，通常每分钟大约0. 1至0. 5°C直到产品或材料达到可充分实现结合的水解吸的温度。这最终产品温度取决于产品组成且可为例如大约20°C或更高。在完成干燥之后，从冷冻_干燥腔室移除产品或材料。在该过程的任何时间，该系统能够紧急停止或停机，这将关闭加压和减压控制阀且根据需要使腔室和任何气体供应管线排气。大部分商业冷冻-干燥器可易于适应利用本发明的受控制或减压成核过程来控制成核所需的操作压力和压降范围。实际上，许多冷冻-干燥器被设计成具有超过25psig 的压力额定值以耐受采用蒸汽的常规灭菌程序。对于并不满足这些标准设备额定值的任何冷冻-干燥器系统可需要对设备修改以允许进行这种加压和随后减压。可需要对冻干单元做出其它变化以允许进行重复且迅速的加压和减压循环。许多常规冷冻_干燥器已具有适合于实现上述减压方法的孔口。这些孔口可连接到下列冷冻-干燥器系统构件之一，包括用于控制干燥腔室压力的气体管线；用于在堵塞之前利用气体回填干燥腔室中容器的气体管线；将外部冷凝器连接到冷冻_干燥腔室的管线；将干燥腔室或冷凝腔室连接到真空泵的真空管线；用于从干燥腔室或冷凝腔室移除液体(例如，水)的排流管线；用于打破干燥腔室或冷凝腔室中压力的通气管线；连接到压力泄放装置的干燥腔室或冷凝腔室上的管线；连接到就地清理或就地蒸汽系统的干燥腔室或冷凝腔室上的管线；确认端口 ；或者观察端口。如果这些现有孔口和其相关联的管线的大小适于成功地实现该减压方法，那么它们可易于修改以包括分开的分支和控制阀来使得该系统减压为冷冻-干燥器外部的周围环境或受控制的压力环境。若需要，在冷冻_干燥腔室上的一个或多个孔口可根据需要被修改(例如，通过添加扩散器或消音器)以控制在减压期间离开腔室的气体的流动特征。当预先存在的孔口不存在或者大小不适当或者另外不能满足实现如本文所述的减压时，一个或多个适当大小的孔口应添加到干燥腔室和/或冷凝腔室。从上文描述，应了解本发明提供一种冷冻_干燥器系统和相关联的控制方法。尽管参考冷冻-干燥器系统的某些优选实施例详细地描述了本发明，本领域技术人员将想到在不偏离权利要求的精神和范围的情况下可做出许多其它修改、变化、更改、添加和省略。
权利要求
1.一种冷冻-干燥器系统，包括冷冻-干燥腔室，其限定冷冻-干燥腔室体积；一个或多个减压孔口，其与所述冷冻-干燥腔室成流体连通；气体加压回路，其具有联接到所述冷冻-干燥器的气体源以将所述冷冻-干燥腔室加压到规定压力；减压回路，其经由所述一个或多个减压孔口联接到冷冻-干燥腔室，所述减压回路还包括一个或多个减压控制阀，所述一个或多个减压控制阀与所述一个或多个减压孔口一起限定总减压孔口面积；以及，一个或多个控制器件，其适于利用气体源使所述冷冻-干燥腔室加压且致动所述一个或多个减压控制阀以使所述冷冻-干燥腔室迅速减压。
2.根据权利要求1所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，所述减压回路还包括一个或多个阀，所述阀在操作上受控制以允许对所述总减压孔口面积进行调整或改变。
3.根据权利要求1所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，所述减压回路还包括一个或多个阀，所述阀在操作上受控制以允许对所述总减压时间进行调整或改变。
4.根据权利要求1所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，所述气体加压回路还包括气体源；气体调节器，其联接到所述气体源以控制所述气体的递送压力和流率；气体过滤器，其安置于所述气体源下游；以及，加压控制阀，其在操作上与所述控制器件相关联，所述加压控制阀插置于所述气体源与所述冷冻-干燥腔室之间；其中在使用气体将所述冷冻-干燥腔室加压到所述规定压力期间将所述加压控制阀维持在第一位置，并且在所述冷冻-干燥腔室减压期间将所述加压控制阀维持在第二位置。
5.根据权利要求1所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，所述气体源是惰性气体。
6.根据权利要求1所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，所述总减压孔口面积与所述冷冻-干燥腔室体积的比率在大约1 X IO-1与大约1 X lOV/m3之间。
7.根据权利要求6所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，所述总减压孔口面积与所述冷冻-干燥腔室体积的比率在大约6X 10_2与大约4X 10_4m2/m3之间。
8.根据权利要求1所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，所述一个或多个控制器件还包括基于微处理器的控制单元，所述基于微处理器的控制单元适于在接收到加压命令输入时利用所述气体源使所述冷冻-干燥腔室加压，或者在接收到减压命令输入时致动所述减压控制阀来使所述冷冻-干燥腔室迅速减压。
9.根据权利要求8所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，还包括一个或多个温度传感器，其安置于所述冷冻-干燥腔室中且在操作上连接到所述控制单元，且当所述温度传感器检测到规定温度时生成所述减压命令输入。
10.根据权利要求9所述的冷冻-干燥器系统，其特征在于，在所述温度传感器检测到规定温度之后规定时间生成所述减压命令输入。
11. 一种改造冷冻-干燥器的方法，所述冷冻-干燥器包括压力额定的冷冻-干燥腔室，其限定冷冻-干燥腔室体积，所述方法包括以下步骤提供一个或多个减压孔口，其与所述冷冻-干燥腔室成流体连通； 将气体加压回路联接到所述冷冻-干燥腔室以使得所述冷冻-干燥腔室加压，所述气体加压回路适于递送气体以将所述冷冻-干燥腔室加压到规定压力；以及，将一个或多个减压控制阀联接到所述一个或多个减压孔口，所述一个或多个减压孔口和一个或多个减压控制阀限定总减压孔口面积；其中所述总减压孔口面积与所述冷冻-干燥腔室体积的比率在大约IXKT1与大约 lXl(T4m2/m3 之间。
12.根据权利要求12所述的方法，其特征在于还包括以下步骤提供控制器件，其适于利用气体使所述冷冻-干燥腔室加压并且致动所述减压控制阀以使所述冷冻-干燥腔室迅速减压。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述冷冻-干燥腔室联接到冷凝腔室且所述减压孔口中至少一个安置于所述冷冻-干燥腔室与所述冷凝腔室之间。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述一个或多个减压孔口安置于所述冷冻-干燥器外表面上，在所述冷冻-干燥腔室与周围大气之间建立流体连通。
全文摘要
本发明提供一种冷冻-干燥器和其控制方法。所公开的冷冻-干燥器包括腔室，其适于保持待冷冻-干燥的材料或产品；一个或多个减压孔口；气体加压回路，其具有气体源以将腔室加压到规定压力；减压回路，其经由所述一个或多个孔口联接到该腔室且具有减压控制阀；以及，控制单元，其适于利用气体源使腔室加压且致动减压控制阀来根据命令使腔室减压。总减压孔口面积与腔室体积的比率优选地在大约6×10-2与大约4×10-4m2/m3之间。
文档编号F26B5/06GK102378889SQ201080015126
公开日2012年3月14日 申请日期2010年2月24日 优先权日2009年3月31日
发明者B·拉姆佩萨德, B·赫尼克, R·R·塞弗, T·H·加斯泰尔三世 申请人:普莱克斯技术有限公司