专利名称：多容器压力控制系统的制作方法
相关申请的交叉引用本申请的主题实质涉及申请于2000年2月23日申请的美国临时专利申请60/184,390和于2000年7月7日申请的美国临时专利申请60/216,793，其完整描述结合在这里用作参考。
现在将微流体系统用于取得化学和生物的信息。常常使用结合诸如光刻蚀法，湿化学蚀刻等等半导体电子工艺的技术来制作这些微流体系统。在这里，“微流体”是指一个系统或装置，它有在微米或亚微米范围的通道和腔室，例如至少有一个横截面尺寸的范围为约0.1μm到约为500μm。
微流体系统的应用不计其数。微流体系统已经用于毛细管电泳，流体色层分离，流量注入分析，以及化学反应和合成。微流体系统也因为它们在各种化学，尤其是，在生化系统上的效果而在化合物快速化验中有广泛的应用。这些相互作用包括了发生在包括酶促反应(enzymatic)，集合反应(binding)，信号反应(signaling)和其它反应的有生命系统中的分解代谢和合成代谢反应的整个范围。
已经描述了各种方法来影响在微流体系统或装置中的一对容器间的流体传输。已经描述了在微流体装置中合并机械微泵和微阀来使微流体通道中移动微流体。已经提出了通过声流效应采用声能在装置内移动流体样品的方法，除此之外，还提出了采用外部抽运把流体直接压进微流体通道的方法。
微流体系统潜在的功能和应用随着电动学的出现而大大地发展采用电场(并且由此产生的电动力)来使流体材料通过微流体系统的通道而流动。电动力的优势在于能够直接控制，快速反应和简单，并且允许流体材料有选择地通过复杂的通道网络而移动，以便提供各种广泛的化学和生化分析。美国专利5,965,001描述了在包含流体的结构中提供各种电渗透和/或电泳力的示范电动学系统，在这里通过引用合并其全部描述。
尽管上面描述了在微流体领域中的发展，正如所有的成果一样，还需要进一步的改进。例如，虽然电动材料传输系统在微尺度移动，混合和流体等分中提供了许多益处，但是在一些情况中电场的应用可能具有有害的效果。在带电反应物的情况下，电场可以导致一些大团的材料带有电泳偏压，例如，高度带电材料会移到一大团流体的前面或后面。在一些情况下，在需要传输细胞材料的地方提高电场可以导致细胞的穿孔或电(electroporation)，这会影响到它们在系统中的最终使用。
为了减轻电动系统的困难，在WO 00/45172中(指定为本发明的受让人)描述了用于反应物时域复用的简化传输系统，在这里通过引用合并其全部描述。在这个示范时域复用系统中，运载反应物的通道结构特性能够，至少部分能够调节对反应中的反应添加物的定时和数量(而不是仅仅依赖抽运泵的开动和/或阀门的打开来控制何时和有多少特定的反应物添加到反应中的具体时间)。虽然已经描述了在微流体系统中电动材料传输不利方面的其它解决方法，进一步改变流体传输机制和控制方法将有利于提高已知微流体系统的适应性和效率和潜在的功能。
不考虑用于在微流体通道网络内影响流体和其它材料流动的机制，在具体流动的精确性和重复性方面会有一些问题。例如，它们可以是在有相同设计的两个晶片间的电渗透流，甚至涉及在单一晶片上的在不同次数不同操作间的电渗透流的变化。根据这种可变性，质量控制更有挑战性，因为诸如高流量筛选之类的微流体流应用上的精确控制将明显得益于稳定和可靠的试验。
根据上面所述，在微流体网络中的一个或更多的微流体通道中有选择地传输流体而提供改进的微流体装置，系统和方法是有益的。如果这些改进的传输技术提供类似于那些电动微流体系统的有选择的流体流动功能，而减轻至少在该中网络一些微流体通道中对化学和生化流体施加电场的有害方面，这是所需要的。
为提高微流体网络中的微流体流的精确性，可靠性和稳定性来提供改进的装置，系统，方法和工具是有益的。如果这些提高的流体控制技术在真实流上提供实时和/或质量控制反馈，并且理想地，不需依赖于明显地增加系统复杂度或成本，这将是有益的。
在第一个方面，本发明提供的微流体系统包括了一个体系，它限定了微流体通道网络和许多与网络流体连通中的容器。网络包括了一个通道。也可以包括许多压力调节器，每个压力调节器提供可选择的可变压力。许多压力传输腔传送从压力调节器到容器的压力，以便诱导在通道中的所需流体。
通常，腔室将传送压力到端口，并且腔流的阻力比通道对相关微流体流的阻力明显地小。一般，各个压力调节器将通过相关腔与相关的端口流体连通。在许多实施例中，网络流体控制器将耦合到压力调节器并且将发送信号到压力调节器以致调节器改变压力。通常，网络控制器将包括通道网络数据，这网络数据使来自压力调节器的压力与通道流体发生关系。
在一些实施例中，网络将包括许多在通道交叉点中流体连通的微流体通道。这些交叉点和容器限定由通道部段耦合的节点。网络数据可以表示在通道部段和许多压力的流体间的关系。
在其它的实施例中，网络数据发生器可以耦合到网络控制器。网络数据发生器可以包括网络流体模型，耦合到通道的粘度计，和/或适于测量至少一个指出压力一流体关系参数的网络测试器。压力控制器或一些控制器将常常使用来自压力检测器的信号，以便提供压力反馈路径。可选择地，压力控制器可以包括使压力驱动信号与最后所得的容器压力发生关系的定标数据。最好是，压力调节器将包括气动活塞泵。
一般，至少把一个测试流体样品将布置在通道网络中。可把压力传输流体布置在腔中，并且在其间布置了流体/流体-压力-传输接口。一般来说，压力传输流体将包括可压缩气体，它可以适应地把压力调节器和通道流体相耦合。
通常，系统将至少包括四个独立的可变压力调节器。最好是，系统将使用至少八个独立的可变压力调节器。可以把压力分界面汇流管用于可释放性地约束微流体，汇流管提供了在腔体和相关容器间的已密封的流体连通。理想地，许多电极也将用耦合到电极的一个电动控制器耦合到微流体网络中，使得诱导网络中的流体电动流动。通常，当用流体压力差来流动微流体网络中的流体时，流体压力差明显比容器中的流体毛细压力大。
在另一个方面，本发明提供了限定在网络的流体连通中的有许多容器的微流体通道网络的一个体系。该网络包括第一通道。也提供了许多压力调节器，并且在流体流通中各个压力调节器有为改变向该处施加压力的容器。把网络流控制器耦合到压力调节器。网络控制器包括与第一通道中流体和来自压力调节器压力的通道网络数据。网络控制器响应在网络数据的第一通道中所需流体，独立地改变来自压力调节器的压力。
可选择地，系统可以进一步包括用于产生耦合到网络控制器的网络数据的方法。网络数据的产生方法可以包括网络模型，粘度计，检测网络中电阻的电阻检测器，等等。
在另一个方面，本发明提供包括了限定微流体通道网络和许多在具有网络流体连通端口处的体系的微流体系统。网络包括第一通道。网络流体控制器响应第一通道中所需的流体产生独立的所需压力信号。许多耦合到网络流体控制器的压力调节器各自与相关容器流体连通。有定标数据的压力控制器把压力控制器和网络控制器耦合起来。压力控制器响应来自网络流体控制器和定标数据的所需压力信号把驱动信号传输到压力调节器。
在第一个方法方面，本发明提供的微流体方法包括使用许多压力传输系统把多个压力中的第一个传输到多个容器中的相关的一个。第一流体响应第一压力，在微流体网络的第一微流体通道中诱导的。确定第二多个压力从而影响在所需第一微流体通道中的第二流体。确定多个压力中的第二个从而影响在第一微流体通道中所需的第二流体。用压力传输系统施加确定的多个压力中的第二个并且用第二压力在第一微流体通道中诱导第二流体。
本发明的方法特别适于把在微流体网络中的所选流体精确混合，诸如适于多端口稀释中把来自第一和第二容器的第一和第二流体的浓度以不同的浓度混合。
在另一个方法方面，本发明提供的微流体方法包括了确定在微流体网络中的微流体通道的压力诱导的流体特性。从微流体网络的特性中导出多个压力中的第一个以致提供在第一微流体通道中的第一所需流体。通过施加第一压力到与微流体网络有联系的多个端口诱导了第一所需流体。
在另一个方法方面，本发明提供了伴随使用当保持稳定时会降解的流体混合物使用的方法。该方法包括把流体混合物引到微流体网络的微流体通道中。通过振荡在通道中的流体混合物保持该混合物。接着所保持的流体混合物沿着通道传输。
虽然基于已知通道几何结构的微流体网络分析可以明显地方便用于产生所需流体流动的压力计算，结合本发明的工作表明在微流体通道中流动的复杂特性可以在微流体网络中的有效流体粘度计算造成较大问题。特别地，在微流体网络的单一通道中的流体可以包括由多个缓冲器溶液分离的测试流体不同的稀释液，等等。为了解决这个复杂性，本发明常常使用粘度计和其它流体传感系统来确定来自已知微流体驱动力的真实流体特性。基于这些测量，接着可以通过调节合适的容器压力来流体地产生所需流动。
在有关的方法方面，本发明提供的微流体方法包括在微流体网络的微流体通道中引起流动。测量了流体并从测量的流动计算压力从而产生所需流动。通过施加计算的压力到微流体网络中在通道中产生所需的流动。
流动由在第一位置的流体中产生的探测信号测量，并且可选择地通过测量到达第二位置的信号时间来测量。该信号可以包括在流动的流体中的改变，特别是对第一位置包括了在多个微流体通道间的交叉点的地方。通过施加压力脉冲到与交叉点有关系的容器可以水动力地，和/或通过改变通过第一交叉点的电场可以电动地在流体中启动，这样的改变。可选择性地，当各个探测信号到达第二位置时，可以从多个通道交叉点检测到多个探测信号。在许多实施例中，信号将包括在流动中的流体光学质量的改变。例如，信号可以包括如上所述的来自通道交叉点的染料浓度的改变。换句话说，在流体包括光子漂白染料的地方，由在第一位置的激光器可以光子漂白染料而在第二位置检测光子漂白。许多这些方法将允许测定流体的速度，特别是当在第一和第二位置间的距离已知时。在一些实施例中，例如，流体的速度可以由多普勒粘度计，示踪粒子视频图像等等确定。理想地，能够使用第一压力(它诱导了被测量的流体)和流体速度来计算流体的粘度。然后这个粘度可以用于确定计算的压力，以便产生所需的流体。
在有关系统的方面，本发明提供的微流体系统包括了一个限定微流体通道网络和多个与网络有流动关系的容器的体系。该网络包括了微流体通道。粘度计耦合到通道中来测定在那里的流体粘度。
在另一个系统的方面中，本发明提供的微流体系统包括一个了限定微流体通道网络和多个与网络有流动关系的容器的体系。该网络包括了微流体通道。多个压力调节器是与容器有流动系统的。一个传感器耦合到通道中，响应通道中的流动以传输流体信号。控制器把传感器耦合到压力调节器。控制器响应流体信号发送压力指令来提供所需流动。
在另一个方面，本发明提供的微流体系统包括一个限定微流体通道网络和多个与网络有流动关系的容器的体系。该系统也包括在容器中有选择和独立地改变压力的装置。压力改变装置是与容器有流动关系的。
在另一个方面，本发明提供的微流体方法包括了通过施加瞬时压力到微流体网络中在通过微流体网络的微流体通道流体中诱导扰动的方法。流体或微流体网络的特性由监测扰动的发展确定。
通过把引入的流体自发注入到微流体网络的注入通道中可以方便地施加瞬时压力。这样的自发注入可以使用在注入通道和引入流体间的毛细力把引入的流体引到注入通道。
一般来说，扰动在交叉点的流体下游的材料中包括一个改变。假如瞬时压力被施加到第一通道这个改变将常常包括来自第一通道流体大量的改变。
在流体由压力诱导的，电子诱导起，或流体诱导机制的任意混合物系统中，由压力诱导的流体扰动的使用可以用于测定系统的流体或网络特性。典型地，可以测定诸如有效流体粘度，流体速度等等的流体特性。在一些实施例中，可以确定诸如一个或更多通道中的流体阻力的网络特性。
在布置在扰动源位置下游(这样的通道交叉点)的至少部分传感器中可以监测扰动的发展。例如，由瞬时压力延伸到在感应位置的扰动探测的时间间隔，以及由沿着通道或几个通道的从源位置延伸到传感器位置的距离可以确定流体速度。更复杂的分析也是可能的，诸如确定第二流体的第二速度。响应由部分通过第二流体扰动的探测所限定的时间间隔，以及由部分第二扰动源位置(诸如第二通道交叉点)所限定的第二距离可以产生第二速度。当确定了沿着交叉点通道的不同速度时，可以计算在交叉点的来自不同通道的合成材料数量。
在相关系统方面，本发明提供的微流体系统包括了有限定微流体网络的通道壁的体系。瞬时压力发生器是与微流体网络的通道交叉点有联系的以启动流体扰动。传感器耦合到在传感器位置的网络中的流体。耦合到压力发生器和传感器的处理器在传感器位置响应扰动的探测来确定流体或网络的特性。
图2是有带有用于
图1中微流体系统的加强的流体流动阻力的微流体通道的典型的微流体装置平面图。
图3A和3B是压力汇流管的透视图，它用于与图1系统中的压力调节器有流体连通的通道2微流体装置的可释放密封容器。
图4示出了独立改变在图1的微流体系统中容器压力的控制系统。
图5A-C示出了用于确定压力来提供在图2微流体装置的微流体网络通道中的所需流量。
图6示出根据本发明原则的有多容器压力调节器系统和电动力流体传输和控制系统的微流体系统。
图7A和7B示出通过有选择地改变来自连接在一个交叉点的两个容器相对流率而产生的凹槽(well-pair)对稀释液中浓度的变化。
图7C-E示出了对于多容器压力控制的凹槽对稀释液测量的稀释液与设定的或预期的稀释液的关系曲线图。
图8和8A-8D是使用多容器压力控制微流体系统的酶化验示意图，更详细地是图8示出了反应，图8A是对不同基层浓度的滴定曲线，图8B是纠正信号与基层浓度的关系曲线，图8C是确定米歇利斯常数的曲线图，以及图8D是基层滴定曲线图。
图9A-C示出伴随采用流体动力压力调节得到的浓度变化的微流体蛋白质致活酶A(PKA)反应分析。
图10A和10B示出微流体网络迁移率移动分析和在不同的浓度分析测试的结果。
图11A和11B是耦合到微流体体系的示范流体动力和电动力的接口结构实施例的各自透视和平面图。
图12示出了示范微流体粘度计。
图13A和13B示出用于施加探测信号到微流体流以测量流体特性，并且该特性可以用于计算压力以影响所需流动的微流体网络和方法。
图14A和14B是用于探测有效粘度流体特性信号的示意图。
图15是有多个同时注入流体到微流体网络的毛细管的微流体晶片透视图。
图16是用于同时注入的有单个毛细管的单个微流体晶片的顶部视图。
图16A-16C是用于确定流体和/或微流体网络特性的通过同时注入流体诱导的监测扰动过程的方法。
图17A和17B荧光多毛细管晶片的透视和平面图。
图18A和18B迁移率变化毛细管晶片的透视和平面图。
图19是通过同时注入在微流体通道的交叉点产生的扰动探测的示意图。
本发明的技术将常常使用在微流体装置中的关于通道网络的数据。这个网络数据可以使用微流体网络的模型来计算，通过测试微流体装置来测量，用传感器检测，等等。网络数据将常常是沿着连接节点的微流体通道部段的流体静力阻力，其中节点常常是通道，端口或容器之间的交叉点，有不同横截面尺寸和/或流体特性等等的通道部段的连接口。在这里，在此所用的术语“容器”包围了用于与微流体体系中微流体网络接口的端口，包括不具有比微流体通道更大的横截面以提高流动功能的端口。
通过在微流体系统中有选择地控制大多数或所有容器的压力，通过所选择的通道部段可以诱导非常小的流率。这样小的压力诱导流可以在这样的流率下被精确地控制，这种流率是使用使用的流体传输机制难以和/或不可能控制的。本发明也提供在微流体通道中小于每秒0.1纳升的流率，这流率常常小于每秒1纳升，压力诱导流率典型地小于每秒10纳升。
为了精确地在微流体网络中施加压力，本发明通常使用这样的压力传输系统，它有相对大的连接压力调节器耦合到微流体装置容器的腔，并且压力传输腔理想地包含可压缩气体。常常通过这个阻力相对低的传输系统把压力到通过容器中的气体/流体交界面传输到布置在微流体系统容器中的流体。微流体通道对在那里的流体流的阻力一般是比压力传输腔对相应的压缩气体流的阻力大得多。通常，通道阻力至少是传输系统阻力的10倍，较佳为至少100倍，理想地是用于诱导信道流的压缩气体传输系统阻力的至少为1000倍。换句话说，压力传输系统的响应时间常数通常小于通道网络的时间常数，越低越好，理想的是至少低于一个，两个或三个数量级大小。流体头部空间(例如，在压力调节器泵和/或在端口或容器中)乘以流体流的阻力(例如，在通道或腔中)可以通常定义响应时间常数。
令人惊奇地是，提高微流体通道的阻力来产生所需的相对阻力系数因子常常是有益的。通道可以有减小的横截面尺寸，降压元件(诸如小横截面压力口，流体约束基质或涂覆，等等)，和/或一些，许多，或甚至所有的微流体通道部段的长度都可以通过包括螺旋形的部段路径来增加。由于压力传输系统的阻力可以小于通道阻力几个数量级，压力差可以从压力调节器精确地传输到微流体装置的容器中。另外，减小的传输系统阻力可以帮助提高压力系统的响应，产生更快的反应时间常数。
现在参考图1，微流体系统10包括把微流体装置12通过压力传输系统16耦合到一组压力调节器14。压力调节器组14包括许多压力调节器14a，14b，…，调节器组14通常包括至少三个独立的可选择性的可变压力调节器，典型地有至少四个调节器，而理想地有八个或更多的调节器。每个调节器通过连接管20与微流体装置12的容器18流体连通，在管子中有包含可压缩气体的压力传输腔。
调节器组14通常为连接管20的腔室在控制器22的控制下提供独立可选择的压力。从压力传感器24可以对控制器22提供反馈，这将在本文下面描述。处理器22常常包括体现为有形媒介26的机械可读码，并且机械可读码包括影响本发明方法的程序指令和/或数据。处理器22可以包括有速度至少为200MHz，300MHz或更快的Intel Pentium或Pentium II处理器的个人计算机。有形媒介26可以包括一个或更多的软盘，压缩盘或CD，磁记录带，只读存储器，随机存取存储器，等等。在一些实施例中，编程指令可以通过盘式驱动或其它诸如互联网，内部网，调制调解存储器输入到控制器22。可以用于各种编程语言编写合适的程序，包括应用于德克萨斯州National Instruments of Austin的LabViewTM语言。控制器22传输驱动信号到调节器组14，理想地通过RS232/RS485系列连接。
除了连接管20，压力传输系统16包括汇流管28。汇流管28用微流体装置12的相关容器18可释放地封闭每个连接管20的腔室。连接管20可以包括相对高强度的聚合物，诸如聚醚乙醚酮(PEEK)，或聚四氟乙烯(诸如TeflonTM材料)等等。连接管的内部直径通常在大约0.01”到大约0.05”的范围内，长度从大约1m到大约3m。“T”型连接器把来自每个压力调节器的输出耦合到相关的压力传感器24。
每个调节器14a，14b…通常包括泵或其它压力源，它们对连接管20腔室中的压缩气体加压。调节器最好包括正向活塞泵，而示范调节器包括由传动装置在气缸的周围中可选择性的放置的活塞。使传动装置适应于能够响应来自控制器22的驱动信号来精确放置活塞，而示范传动装置包括步进马达。示范活塞/汽缸的布置类似于注射器(syringe)。示范调节器组可以由许多商用来源来提供(或由这些可买到的元件改装)，包括拉斯维加斯，内华达，Cavaro of Sunnyvale，加利福尼亚等等的Kloehn。
在图2中可以更清楚地看到微流体装置12。微流体装置12包括容器18a，19b…的阵列，由微尺度通道耦合在一起限定了微流体网络30。在本文所使用的术语“尺度”或“微构造”通常指这样的一个装置的结构元件或功能部件，它们有至少在大约0.1μm到大约500μm范围中的一个构造尺寸。这样，如此的微构造或微尺度装置将包括至少有一个这样尺寸的结构元件或功能部件。当用于描述流体元件，诸如通道，腔室或管道时，术语“微尺度”，“微构造”或“微流体”通常指一个或更多的流体通道，腔室或管道，它们有至少一个内部横截面尺寸，例如深度，宽度，长度，直径，等等，是小于500μm，通常在大约0.1μm和大约500μm之间。在本发明的装置中，微尺度通道或腔室较佳至少有在大约0.1μm和200μm间的一个横截面尺寸，更好是在大约0.1μm和100μm间，而常常在大约0.1μm和约50μm间。
本发明的微流体装置或系统典型地至少包括一个微尺度通道，通常是至少两个交叉微尺度通道部段，并且常常是布置在单一体结构中的三个或更多的交叉通道部段。通道交叉点可以有许多的形式，包括十字交叉，“T”型交叉，或有两个通道是在流体联系中的任意数目的其它结构。
该装置的体结构集成了各种微流体通道，腔室或其它元件，它们可以由多个单独部件制造，这些部分连接形成了这里描述的集成微流体装置。例如，体结构可以由许多分离的毛细管元件，微尺度腔室等等制造，把它们全部连接在一起就限定了集成的体结构。作为替换和较佳的例子，集成体结构由两个或更多的基层制造，这些基层联结在一起来限定在该装置中有通道和腔室网络的体结构。尤其是，在两个基层的至少一个平面表面上有所需的通道网络，作为在那个表面上的一系列沟槽或凹槽。第二基质层被堆焊连接到第一基层，覆盖并且封闭了沟槽，从而限定了装置内部的通道。为了提供对该装置通道的流体和/或控制通路，在至少一个基层中提供了一系列的容器，其中容器与该装置的各种通道流体连通。
可以各种不同的基层材料制造本发明的装置，包括硅基基层，即玻璃，石英，熔融石英，硅等等，聚合物基层，即，丙烯酸(例如有机玻璃)聚碳酸酯，丙烯酸聚丙烯，丙烯酸聚苯乙烯，等等。较佳的聚合物基层的例子由业主发表的国际专利WO98/46438描述，在这里通过引用合并其全部描述。硅基基层通常适合于工艺上熟知的微制造技术，包括例如光刻技术，湿化学蚀刻，反应离子蚀刻(RJE)等等。通常使用已知的聚合物制造方法进行聚合物基层的制作，例如，注入成型，模压加工等等。特别地，从固体基质中选择性地产生标准铸模或模具，诸如使用熟知的微制造技术的玻璃，硅，镍电形式，等等。这些技术包括了光刻技术，以及随后的湿化学汽相沉积，LIGA方法，激光烧蚀，薄膜沉积技术，化学汽相沉积，等等。这些母体(master)接着用于在第一基层表面的平面表面上的注入模具，浇铸或模压加工通道结构。在特别的较佳方面，通道或腔室结构在第一基层的平面表面中模压加工。在申请于1998年5月6日的美国专利09/073,710中描述了制造和连接聚合物基层的方法，在这里通过引用合并其全部描述。
本发明微流体装置的其它较佳方面在申请于1999年1月28日的美国专利09/238,467中进行了完全的描述(与本发明共同转让)，在这里通过引用合并其全部描述。这些较佳的方面包括，例如，布置在该装置整个体结构中的反应区，一种反应物或其它“生化系统”元件(通常指包括在一般生命有机体中发现的分子类型的化学反应)，探测和/或定量特定反应结果的传感系统(常常是检测反应的)，等等。
再次参考图2，容器18将常常由覆盖基层中的开口所限定。容器18通过微流体网络30的通道32耦合在一起，而通道常常由上面所述的基层下面层凹入处所限定。
微流体通道32与在通道交叉点34a，34b，…彼此流体连通(通常称作交叉点34)。为了简化微流体网络30的分析，通道32可以作为延伸自容器18和/或通道交叉点34所限定的节点间的通道部段而分析。
为了通过减小次要流体静力的影响(诸如容器18中的毛细管力)来提高微流体网络30中的流体移动控制，可以提高流过微流体网络的通道32的阻力。让通道长度大于限定通道部段节点间的普通分隔可以得到这些提高的通道阻力，诸如通过沿着通道部段有螺旋形的区域36。换句话说，沿着至少一部分通道可以减小通道横截面尺寸，或由诸如布置在通道中的局部节流孔，涂层或材料等等的流体节流门阻挡流体。通常，为了利用由调节器进行流体控制的全部范围，微流体装置12需要使液动流最优化。通常在各个容器18和邻近节点间提供足够的流体阻力来提高流体控制，使得在给出压力调节器动态工作压力范围的各种通道部段中能够允许流率达到足够的变化。
在图3A和3B中可以更清楚地看见压力汇流管28。汇流管28有用于啮合微流体装置12的至少一个装置啮合表面40，而啮合表面有符合该装置的容器18的压力腔42的一个阵列。各个压力腔42与接头44保持流体联结，从而通过连接管把各个容器耦合到相应的压力调节器上。封闭体46帮助保持相关压力调节器和容器间的密封，通过紧固机制48释放性地把汇流管28紧固到装置12，紧固机制包括螺纹扣件(fastener)的开口，等等。
汇流管28可以包括聚合体，诸如6061-T6铝的金属，或各种广泛的可替换材料。腔室42可以有范围在大约2mm到大约3mm的尺寸。接头44选择性地包括标准的1/4-28接头。封闭体46将常常包括诸如天然或合成橡胶的弹性体。
压力传输系统(包括汇流管28)将在传输压力大于大气压力(正标准压力)和小于大气压力(负标准压力或真空)时较佳地保持密封。压力传输系统和调节器组14通常能够施加压力差，它比由容器18中的缓冲器或其它流体所施加的流体静力压力和毛细压力明显地高，这样避免了在压力差与产生的流率中的可变性以及噪声。当容器18中的毛细压力一般小于1/10psi(磅/吋2)时，常常是小于1/100的psi，系统将能够较佳地在容器18处在至少为1/2psi的整个范围内改变压力，更经常是至少有1psi的压力范围，并且最常见的是有至少+/-1psig(计示压强磅/吋2)的压力范围(这样提供2psi压力差)。许多系统将能够施加至少大约5psi的压力差，选择性地有压力传输能力，使得施加压力的范围至少约为+/-5psig。
图4是用于选择施加到容器18压力的控制系统示意图。控制器22通常包括电路和/或编程序，它使控制器能确定容器压力，容器压力将提供在微流体网络30通道中的所需流体(这里由微流体网络控制器52示出)并且也包括电路和/或编程序来控制调节器组14的调节器来提供所需的各个容器压力(这里由多个压力控制器54示出)。可以理解网络控制器52和压力控制器54可以集成到单一的硬件和/或软件系统中，例如，流过单个处理器板，或可以使用各种广泛的分布式处理技术。类似地，虽然在这里示出的压力控制器54作为每个调节器的分离压力控制器，但是可以使用单一的有数据采样和/或复用技术的压力控制器。
通常，压力控制器54把驱动信号传输到传动装置56，并且传动装置响应驱动信号活塞泵或注入器58的活塞。移动泵58的活塞改变压力传输系统20中的压力，并且压力的改变由压力传感器24检测。压力传感器24提供反馈信号到压力控制器54，并且压力控制器将可选择地使用反馈信号，以便处理驱动信号并精确地放置活塞。
为了提高压力控制系统的时间响应，压力控制器54可以包括压力定标数据60。定标数据通常表示传输到传动装置56的驱动信号和从压力调节器提供的压力之间的联系。压力定标数据60将较佳地由初始校准压力变化系统确定，理论上在使用微流体网络的初始测试以前。
通过传输定标驱动信号到传动装置56并且使用压力传感器24检测可以影响定标数据60的产生。这个校正测试的压力变化可以作为定标数据60在程序中储存。定标信号将典型地导致泵58中活塞的已知位移。使用这个已知的位移和测量到的压力改变，使用理想气体定律PV＝nRT(其中P是压力，V是总的压缩气体体积，n是该体积中的气体摩尔量，R是气体常数，而T是温度)可以为未来的驱动信号计算整个压力系统响应。对各个调节器/压力传输系统/容器可以进行定标(以便调节容器中各种反应物数量，等等)，或在单个容器增压系统中作为对系统中所有调节器定标的估计。
一旦产生了定标数据60，压力控制器54可以响应从网络控制器52传输来的所需压力信号，很快地为传动装置56产生驱动信号。需要注意这些估计将较佳地调节系统中压缩气体的整个改变量，这样在低压力中用于泵58中的给定活塞位移的压力计算到的变化可以与在高压下相同的活塞位移不同。(也就是，位移/压力关系线不是线性的，而是曲线的。)在示范实施例中，传动装置56包括耦合到线性输出机械的步进马达。泵58包括长度约为100mm，直径约为20mm的唧筒。系统的整个响应时间可以依赖于各种参数，包括固定体积，注射器尺寸等等。响应时间较佳地小于大约1sec/psi的压力变化，完美地小于大约500msecs/psi的从0到1psi的压力变化。
网络控制器52通常根据在一个或更多的微流体网络30通道所需的流动来计算压力。给出所需的通道流，网络控制器52使用网络数据62导出这些压力(参数)，而网络数据一般或是由微流体网络64的数字模型和/或是由测试器66提供。网络数据62将通常指示施加于微流体通道中的容器18的压力差间的相互关系。
网络模型64较佳地包括帮助转换所需的流体力流率到要施加在容器18中的压力的编程。示范网络模型64产生符合各个微流体网络30的流体力多级阻力网络，这可以参考图5A-5C来理解。
现在参考图5A和2，可以在各个凹槽(well)18和各个交叉点34定义节点。由晶片设计能够计算耦合到节点的通道部段的流体力阻力。更具体地说，采用流体力静压力损耗计算可以进行流体力阻力的计算，这需要基于通道32的横截面尺寸，连接节点的通道部段长度，通道表面特性，包括在一些流道中的流体的流体特性，等等。
采用常常用于电路中电路分析的技术可以进行多级流道阻力网络的分析，可以参考图5B-5C来理解。连接容器18到邻近节点的通道部段的流体力阻力可以作为多级网络的最低级来分析。连接这些最低级部段的通道部段形成网络的流体力阻力的第二级。这样一级接着一级的分析直到微流体网络30的所有通道被包括在网络模型中。一旦计算了最低级中的各个容器18的流率，就可以得到在微流体网络中的任意通道的相对流率。
如上所述，流体阻力可以单独地基于流体力晶片设计计算。也可以使用例如电传感器，压力降低传感器等等来测量这些阻力。换句话说，例如当在网络中布置传导流体时，通过测量容器18间的电阻力可以测量通道和通道部段的流体的流道阻力。无论如何，一旦知道通道阻力，在网络中各个通道部段中的压力降低(压降)可以通过把那个通道的流率和相应的通道阻力相乘得到。各个容器18的压力接着可以通过对沿着在网络顶级开始的网络30的压力降低求和来计算各个容器18的压力。
现在参考图5B和5C示出的用于计算压力的示范程序，流体力流率Q与流体阻力Re和压力差ΔP的关系由下列方程给出AP＝Q·Re这个关系类似于电动力学中的计算，其中电流I和电阻R与电压V的关系由下列方程给出V＝I·R这样简化了电路分析技术对流体动力学的应用。
如图5C所示，使用压力计算程序70可以较佳地进行容器压力的确定从而提供所需的流率。在步骤72中，从各个容器18输入所需的流率。这些流率可以由使用者输入，也可以由已使自动化的测试矩阵产生程序，等等输入。如上所述得到流道阻力74，并且输入的流率通过网络传输来得到各个支路76的流率。然后使用网络阻力电路78确定各个支路的压力降低。接着，使这些压力支路能通过网络传输来得到容器压力80，从而影响所需流动。
参考图6，微流体系统的另一实施例同时使用电动力传输和流体动力传输机构来移动系统的微流体通道中的流体。当需要电渗透和/或电泳时，流体的电动力转换明显有利。电动力流体传输既快又方便，而通道表面的修改可以避免和/或提高(eleviate)电动力传输的不利之处。在电动力传输系统中移动的流体插塞(plug)的插塞外形也被很好控制和定义。
电动力/流体动力系统90也提供了如上所述的流体动力传输。这个流体动力传输十分可靠，并且与通道的电荷和表面电学特性无关。流体动力传输特别适于对电场灵敏的生物化合物。
电动力/流体力微流体系统90包括了如上所述的许多增压，微流体网络和控制元件。在这个实施例中，汇流管92包括从汇流管横向开口的接头44来提供从各个压力传输管20到微流体装置12的一个相关容器18的密封流体联结。另外，电极94通过汇流管92耦合到各个容器18。在该示范实施例中，当汇流管提供了接头44和容器间的密封连接时，电极包括了铂表面，它从汇流管92向下延伸到与布置在容器18中的流体电接触。通过对每个凹槽使用汇流管中的“T”型连接器可以得到电极到接头44的耦合，并且穿过和通过“T”插入铂电极。合适的T-连接器的连接器支路(在这个例子中是上面的支路)可以被密封并且诸用如环氧树脂之类的密封材料在适当的位置上固定电极。
通过把电极94连接到计算机22上，并且通过包括计算机22之内，一个能够诱导电渗透和电泳的电动力流体传输控制器，图6中的系统能够模仿泵，阀，分配器，感应器，分离系统，和其它实验室流体控制机械，并且常常不求助于移动部件到微流体系统12上。例如，电动力传输和控制在美国专利5,965,001中描述，在这里通过引用将其合并。
参考图7A和7B可以理解采用压力调节流体控制的一个具体优点。在许多化学分析中，需要改变连接到共同节点的两个容器中的相对流率，从而改变测试溶液，反应物等等的浓度，于是特别确定了化学反应的标准曲线。如图7A所示，可以改变来自两个容器的电动力流动，并且通过荧光强度在时间上的改变指示出相对的流体浓度。不幸地是，由于在容器中的毛细力的改变等，相对流率的控制(从而，浓度)可以小于理想值。
通过使用多压力控制的浓度变化，在图7B中可以产生另一凹槽对稀释图。这个图示出由本发明的压力控制系统提供的减小的噪声和提高的流动控制。正如上面概括地所述，通过增加通道部段的阻力可以提高流体动力的控制。在图2中示出的示范微流体装置12中，耦合凹槽18b，18c，18d，18e，18f和18g到邻近节点的通道32具有阻力为1.3×1011g/cm4s。耦合容器18a到邻近交叉34的通道32具有阻力为4.8×1010g/cm4s。这样的晶片极适合供在容器间约为2psi压降的流动使用，从而提供约为6秒的混合时间，和约为20秒的反应时间。
图7C是具有流体动力流动系统的稀释凹槽对(pair)的测量的稀释度对设定稀释度的曲线图，示出了这些稀释方法的精确性和控制能力。图7D和7E分别是邻近上面末端和下面末端的测量到的稀释度曲线图，示出了当通道中的流体至少基本上停止时在通道交叉点中会出现小量混合。参考这些图可以理解，在交叉点上来自一个或更多通道的整个流动的一些修改可以用于影响靠近稀释范围的最大和/或最小值的稀释所需百分比。例如，可以进行在5％内，并且常常在2.5％的最大或最小所需稀释值中的相对流动调整。更具体地说，为了得到来自交叉点的给定通道中的接近0％的实际稀释度，流体可以流入在交叉点的通道。类似地，为了得到来自通道中的100％的测量稀释度，可以从供应通道提供多于100％的所需流动到交叉点。
酶的特性常常牵涉到为各个基层确定最大反应速度和米歇利斯常数。研究了使压力驱动流最佳化的在微流体装置12上的dFMUP上的碱性磷酸酶的酶反应(示于图8)。图8A是对有和没有基层时的不同浓度滴定曲线。在图8B中示出背景纠正信号对基层浓度的曲线，而图8C提供了米歇利斯常数(Km)的连线方块(Lineweaver-Burk)图。图8D示出了该反应的基层滴定分析图。
图9A到10B中示出了提供那些结果的另外的示范化验反应，化验结果和微流体网络。更具体地说，图9A-C示出了在不同ATP浓度进行的对蛋白质致活酶A(PKA)化验的反应和化验结果。图10A示出了有连接到容器18上的微流体通道32的微流体网络130的晶片设计，其中网络适于迁移率移动化验。图10B是在不同浓度ATP的迁移率移动化验的示范结果，可以使用图10A中的晶片设计来测量。
现在参考图11A和11B，更详细地示出了示范汇流管或晶片分界面结构92’。示范汇流管92’适于提供正如上述的在微流体和相应控制器之间的流体动力耦合和电动力耦合。在图11A中示出了耦合电极94到系统控制器22(见图6)的电子管道通道140。图11B示出了汇流管压力传输腔142，它提供了汇流管92’中接头44和微流体分界面表面144间的流体联结。汇流管腔142用虚线示出。
微流体通道的网络中的流体流动的精确控制即使在相对简单的通道网络中也很有挑战性。更具体地说，在许多微流体应用中，各种不同的流体(有不同的特性)可以存在于单个通道部段中。如上所述，在可以得到每个通道部段的液体阻力的地方，对于给定的压力结构可以通过网络模拟和计算流体流动。不幸地是，当在一个通道中使用几种不同的缓冲器，常常与一个或更多种不同的测试流体样品一起时，很难精确计算粘度(从而，阻力和流率)。
幸运地是，可以提供相对简单的样品流动传感器来测量微流体网络通道中的实际流动。在可以确定来自已知驱动力(诸如已知压力差)的被测量流动结果的地方，要在流体容器中施加压力，从而影响所需的可以接着计算的流动条件。
现在参考图12，相对简单的粘度计150使用在第一位置的通道交叉点152和在第二位置的探测器154来测量流体流动特性。通常，在交叉点152和传感器154之间的微流体通道32中的稳态流动可以通过使用容器18间的压力差产生如上所述。通过施加压力脉冲到一个或更多的容器18，或者通过施加电动脉冲通过交叉点152等等，交叉点152可以把一个信号施加在稳态流动上。施加到交叉点152上的信号将常常处于小的流动扰动的形式，通常，为期较短。例如，在容器18包括可探测染料处，流动扰动或信号可以包括从交叉点152向探测器154的在微流体通道32的流动中的染料浓度的增加或减小。
探测器154处于交叉点152的下游，可以用于探测信号的到达时间，例如，作为来自染料的荧光信号的强度中的峰或斜坡。这样，在交叉点152中信号施加间的时间差和在探测器154中的信号流动的检测可以容易地被测量。把这个时间差称作Δt，而已知沿着在交叉点152和探测器154之间的通道32的距离，Δd，根据微流体网络的几何结构，用下面的方程计算流率QQ＝A(Δd/Δt)其中A是通道的横截面区域。对给定初始驱动力的稳态流的测量流率大大地方便了适当压力结构的计算从而得到所需的流动。
当由图12中的系统确定粘度后，通过交叉点152耦合到通道32上的容器18d和18e可以单独地或结合地诱导已知或未知粘度的流体到交叉点的微流体通道中来提供在有未知总流动阻力的通道中的流动。随着可选择性地只包含微量荧光染料(在未知的总粘度上显示任何染料效应)的通道32，在端口18的基本恒定的压力结构可以驱动从交叉点152到探测器154的流动。这个稳态条件可能被在邻近探测器154的容器18a的恒定真空，施加在邻近交叉点152的容器18d，18e的正向压力，或两者的结合所影响。无论如何，有恒定压力差的稳态流将导致通道32中的容积流率Q，Q线性正比于压力差ΔP并且反比于流体粘度η，即Q＝KΔP/ηK是依赖于通道网络几何结构的比例常数。K可以根据通道几何结构中来计算，或可以通过校准标准测试来确定。
可以使用各种替换的结构来检测流体特性，以便施加合适的压力结构来产生所需流动。例如，通过荧光染料的光子漂白可以在微流体通道中的流动上施加一个信号，而不是在交叉点上施加上流动扰动。也可以使用诸如激光多普勒速度计，粒子追踪视频图等等替换的流体测速方法。使用这样的技术，连接流体供应容器和排泄流体容器的简单直通道就足够了，而流体供应容器包括的流体包含了光子漂白荧光追踪染料或适当的追踪粒子。
参考上面的流率Q的计算，可以理解可以使用传感器来确定微流体通道中的替换流体特性，包括流率，粘度，和部段或网络的比例常数(通过使用有已知和/或均匀粘度的流体)和/或其它流体特性。事实上，除了为研究两个或更多混合流体的有效粘度而提供工具外，还可以有进一步的测量设备。DMSO和默认缓冲器的混合可以产生非单调的粘度合成关系。通过施加不同级的压力差ΔP和流率Q的测量，可以使用粘度计150来在混合中建立作为混合长度函数的有效粘度关系。该资料与包括几何稀释测试的晶片设计有关。
在对粘度的温度依赖感兴趣的地方，通过使用焦耳加热有选择地控制通道网络中的流体温度，使诸如粘度计150的系统耦合到包括与限定微流体通道网络体接触的外部加热模块的温度控制系统。在另外的替换例中，可以使用类似于粘度计150的结构测量非牛顿粘度。非牛顿流体的粘度是具有由流体所经受到的流体偏向率(sheer)函数的速度。非牛顿流体的一个例子是包括高分子重量分子的聚合物溶液。类似于图12中粘度计150的微流体粘度计可以有通道几何结构和/或通道网络交叉结构和/或布置的流动，使得压力差的应用产生了一定范围的偏向应力从而精确测量这样的非牛顿粘度。
参考图13A和13B可以进一步理解基于瞬时压力脉冲技术的流体系统的实时流动和粘度测量。使用了把各个节点耦合到在通道32’的有单一分枝通道的微流体网络结构30。对于不同的缓冲器，样品，酶，等等，可以把各个通道连接到单个容器18上。在最简单的实施例中，在微流体通道网络末端的容器18包括提供探测信号的染料溶液。
通过在凹槽18上施加初始压力可以把稳定流引向容器18a。可以把短的压力脉冲施加到凹槽18e和/或微流体系统的一些或所有其它容器中。这个压力脉冲将基本上立即传输来改变在网络30的一些或所有交叉点34中的流动。在节点处的流动的这个扰动可以改变来自一个或更多的旁路的稀释比率。在压力脉冲过后，重新恢复稳定流。
参考图13B可以理解，在时间T1，T2和T3可以各自产生信号的时间序列160a，160b和160c。接着在根据相继的节点间的流率差可以得到来自一些或全部旁路的流率。由于在容器18中的压力是已知的，一旦得到了旁路的流率，接着就可以计算旁路通道的阻力。从已知的通道几何结构中也可以确定在旁路中的溶液粘度。对于所需的来自各个容器的流率，可以把这个信息反馈到网络模型来导出压力。
现在参考图14A和14B，示范时间符号数据指出了，压力脉冲信号可以有效地施加到微流体系统的流动上，以及能够由探测器精确和反复地探测到，从而测量流体特性。
可以以各种方式来使用流体动力学，电动力学和其它流体传输机制来提供微流体系统中的特定功能。例如，常常在微流体系统中引入流体混合物，诸如有悬浮在液体中的微粒和/或细胞的生物流体样品。在美国专利5,779,868和5,942,443中描述了把大量样品引入微流体系统中的特别有利的系统和方法，在这里通过引用合并其全部描述。在那个系统中，可以使用真空来把一系列流体样品从多凹槽平板的凹槽中引入与微流体系统保持流体联结的毛细管中。
在上面描述的系统中，需要保持流体在微流体通道中的基本固定的位置，例如，在第一个多凹槽平板最后一个凹槽中的样品从毛细管中离开以及在第二个多凹槽平板中第一个凹槽中的样品在与毛细管保持流体联结以前的时间延迟中。在基本固定的位置保持微流体通道中的流体能够避免把大量的空气引入微流体系统中，这将干扰它的操作。通常，由于各种广泛的原因，需要在微流体网络中的一个给定位置上保持流体混合物。
不幸地是，结合本发明的工作发现中断微流体网络中的一些流体混合物的移动会有明显的坏处。特别地，如果流动完全停止，使用包括悬浮在液体中的细胞的流体混合物来执行基于细胞的化验对细胞到通道壁的粘附是敏感的。同样地，如果在通道中的流体对足够的时间充分地低，则其它流体可以变质。
为了避免流体混合物的变质，本发明提供了流体混合物的小幅度振荡运动，从而保持微流体通道中的流体混合物。调节器组14能够提供小幅度振荡压力，这样从通道中没有明显的材料流入或流出。这个小幅度振荡压力将较佳地充分连续移动流体混合物(和，例如液体中的细胞)连续地后退和前进。振荡频率可以足够地高，这样瞬时流体混合物粘度充分地高从而避免了混合物的变质，而幅度将足够地小，这样很少或没有无意的净运输从相邻的容器，容器和交叉点通道进入或离开通道。一旦提供了在流体混合物运动中的所需延迟，它将常常需要把诸如缓冲器之类的干预(intervening)溶液注入通道中来帮助保证冲刷掉在通道末端的不需要的流动和/或混合物。
需要注意可以使用电动力可选择地提供小幅度振荡运动，诸如提供交流电，特别是如果交流电对细胞无害或对流体混合物的其它组份无害。如果使用交流电诱导振荡运动，当使用交流电时，确保通道中的细胞不溶解是有益的。
现在参考图15，上面所述的系统和方法可以选择性地利用各种压力传输发生器从而启动流体扰动。组成的毛细管部件170包括安装在聚合物分界面外罩174的微流体或晶片172。多个毛细管176包括流体诱导通道。如美国专利6,149,787中所详细解释的，在这里通过引用合并其全部描述，采用注入流体和毛细通道间的毛细力，可以把毛细通道用于同时注入流体到晶片172的微流体网络中。这样的自发注入足以为液体动力和/或电动力流动的测量诱发一瞬时压力。这样的流体测量可以得到关于晶片，微流体网络，和/或流体特性信息的偏差。
采用组成的毛细器件170有益于使用多个测试样品的类似化验。现在参考图16，可以使用有相对简单的微流体网络的简单晶片178从自发注入来理解流体和/或晶片特性的偏差。在许多实施例中，毛细管176的开口端将放置在流体中，通常是把毛细端引入微滴定盘中(或支持一个或更多的流体测试样品的任意其它结构)。通过相对微滴定盘移动毛细管176和晶片178，通过相对于微滴定盘，移动毛细管通过相对于毛细管移动微滴定盘，或通过相对于彼此移动双方结构来完成。无论如何，在流体中放置毛细管176导致了流体自发诱导进入毛细管通道。通过在至少一个微流体系统的凹槽中施加稳定的真空，可以沿着耦合到凹槽的毛细管通道提供稳定流。
如果，例如，从毛细管176诱发稳定流，当毛细管从包含引入的流体的凹槽中移出时，在毛细管通道和微流体网络之间的交叉点186将启动基底容器180a，和/或沿着通道182的朝向真空容器或排废凹槽180c的酶容器180b和流体扰动。例如，这个流动扰动可以包括沿着通道182向真空容器180c前进的流体中成分的改变。这个成分的变化可以在位置184处检测到，例如，作为在荧光强度上的改变。例如，当在把毛细管176被引入自发注入流体时，通过在交叉点186施加其它的瞬时压力，使用如上所述的压力调节泵在压力上施加改变，再一次改变在通道182中的流体的成分可以诱导出类似的流动扰动。通过监测在探测点184的合成物特性，可以探测到扰动过程。当结合通道182的已知长度时，在探测点的扰动和它们各自探测之间的时间延迟能够用于决定通道中的流速。根据这个实际的实时的速度，可以决定关于流体和/或网络系统的各种信息。
现在参考图16A和16B，毛细管176每次浸入和移出流体凹槽，在与微流体网络耦合的毛细管通道的毛细管交叉点186将产生扰动。另外，当压力扰动传播整个微流体网络时，在交叉点186的第二交叉点186a下游可以同时启动另一个流动扰动。如果我们假设流体正从附加于微流体网络的容器流向真空容器180c时，在毛细管176由自发注入施加的瞬时压力将改变发生在各个交叉点上的混合物。
在可以指明通道长度的地方，从探测器184可以测量在瞬时压力(在t＝0)起始和在探测器184的作为信号188a的第一流动扰动的检测之间的Δd1，Δd2一个时间延迟。第一信号188a可以说成是在时间延迟为Δt1之后发生的，而这个时间是流体从探测器184上游紧邻的交叉点的传输流体所需的时间。接着，从第二上游交叉点(在图16A的简单网络中的186)传输的流体将需要类似的时间延迟Δt2。在交叉点间的通道长度已知的地方，可以使用各种时间延迟来确定交叉点间的各种流体速度。在通道横截面已知的地方，可以使用这个信息确定分路通道对流量的贡献，等等，而不考虑整个微流体系统的流动是否是用流体动力，电动力，电渗透，等等诱导的。
现在参考图16C，在各种连续序列的各种流体中可以浸入和移出毛细管176。P表示压力，S1是表示在第一交叉点中通过自发注入到毛细管中所导致的流动扰动，并且S2表示了在毛细管中通过相同的自发注入在第二交叉点产生的流动扰动信号。由毛细管176产生一系列瞬时压力190，例如，把毛细管浸入和移出染料，接着把毛细管浸入缓冲溶液，然后把毛细管浸入第一测试物质凹槽，等等。由于一系列在交叉点186a的流动扰动，在毛细管176的自发注入物质的次序可以导致一系列S1信号的产生。同时，在交叉点186也将产生一系列第二流动扰动信号，而由依赖于网络通道中流体速度的时间延迟Δt2探测第一序列后面的第二序列。在探测器184测量的总信号St将连同更快的S1信号结合到这个偏差系列信号。另外，到达探测器的在整个流中的合成物可以随着由毛细管176引入的不同材料明显地改变。无论如何，通过适当地识别信号间的时间延迟，可以计算微流体系统中节点间的流体。
现在参考图16A，在电极v1下游放置探测器184a可以易于测量电子诱导的流动，诸如由V1和V2间的差分电压诱导的电渗透流动。如上所述，在通道交叉点将启动压力扰动，这样在探测器从下游电极V1中可以产生初始信号，接着在上游电极V2中将产生另一个信号。设置Δt1，作为这些电极交叉点间的时间延迟，并且设置Δt2，作为由交叉点186中的反应通道产生的后继信号的时间延迟，而且在知道通道长度Δd1，Δd2时，我们可以计算电渗透EO流动，如下所述随着电极间的电压断开，只使用压力驱动网络间的流体，我们可以由下式确定由压力v1P， v2P导致的节点间沿着通道的速度Δt2Δd2=γp]]>和Δt1Δd1=γ1p]]>当让相同的压力差留着时，然后闭合电压差，使我们能计算电渗透流体速度如下Δt21Δd2=γ2p]]>和Δt11Δd1=γ1p+γeo;]]>于是γeo=Δt11-Δt1Δd2]]>这个电渗透速度接着可以使用方程μeo=γeoE1]]>用于计算电渗透移动，其中E1是第一和第二电压V1，V2间的电场强度。图19绘出了来自探测器或传感器的数据从中可取上述的时间延迟。
图15，16和16A中的组成的毛细管装置和简化的毛细管网络是微流体装置的示例，它可以得益于压力诱导的流动扰动的监测以进行流体的分析和/或控制，质量控制，等等。得益于这些技术的微流体结构的另外例子图示于17A，17B，18A和18B。
现在参考图17A和17B，更复杂的微流体网络可以包括许多毛细管接头或交叉点192和基层凹槽或容器194，酶凹槽196，废液凹槽198，等等。可以提供一个或更多的探测或检测窗口或位置200来监测流动扰动的传输。图17A和17B中的微流体装置和网络可以用于多毛细管荧光化验。在图18A和18B中示出多毛细管基本的迁移率移动微流体装置和具有相似结构的网络。这个结构也包括许多如上所述的用于施加电压到微流体网络的电极凹槽202。
虽然通过实例方法并且也为澄清实例而详细描述了示范实施例，那些工艺上的能手将清楚各种修改，变化和修正。因此，本发明的范围只局限于附加的权利要求。
权利要求
1.一种微流体系统，其特征在于，包括一种机体，限定微流体通道网络和与网络流体连通的多个容器，该网络包括通道；多个压力调节器，每个压力调节器提供了有选择地可变压力；和多个压力传输腔，该腔传输从压力调节器到容器的压力，以便诱引导所需通道中的流动。
2.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，其中通道有对通道流动的阻力，并且其中腔室随着腔室流动传输压力到容器，到腔室流动的腔室阻力比通道阻力明显地小。
3.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，其中各个压力调节器通过相关腔与相关的容器流体连通，并且还包括耦合到压力调节器的网络流动控制器，网络控制器传输信号到压力调节器，压力调节器响应信号独立地改变压力以便诱导在通道中的通道流动。
4.如权利要求3所述的微流体系统，其特征在于，其中网络控制器包括与通道流动相关的通道网络数据和来自压力调节器的压力。
5.如权利要求4所述的微流体系统，其特征在于，其中网络控制器响应网络数据和通道中的所需流体根据压力调节器计算所需压力。
6.如权利要求4所述的微流体系统，其特征在于，其中网络包括与在通道交叉点流体连通的多个微流体通道，交叉点和容器限定了由通道部段耦合的节点，并且其中网络数据表示了在通道部段中和多个压力流动间的联系。
7.如权利要求6所述的微流体系统，其特征在于，还包括耦合到网络控制器上的数据发生器，该数据发生器包括至少一个元件，该元件从网络流动模型，耦合到通道的粘度计，和适于测量表示压力-流动关系的至少一个参数的这一组中选出。
8.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，还包括至少一个压力控制器，和响应来自至少一个压力控制器的驱动信号改变压力的该压力调节器。
9.如权利要求8所述的微流体系统，其特征在于，还包括多个压力传感器，各个压力传感器响应压力沿着压力反馈路径传送压力信号到至少一个压力控制器，其中压力控制器响应压力信号传送驱动信号到压力调节器。
10.如权利要求8所述的微流体系统，其特征在于，其中压力控制器包括与驱动信号和压力相关的定标数据。
11.如权利要求8所述的微流体系统，其特征在于，其中压力调节器包括气动活塞泵。
12.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，其中至少一个样品测试液体布置在通道网络中，而压力-传输流体布置在腔中，而流体/流体压力-传输接口布置在前面两者之间。
13.如权利要求12所述的微流体系统，其特征在于，其中压力传输流体包括可压缩气体。
14.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，其中腔适应性地伴随通道流动耦合到压力调节器。
15.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，其中多个压力调节器包括至少四个独立可变的压力调节器。
16.如权利要求15所述的微流体系统，其特征在于，其中多个压力调节器包括至少八个独立可变的压力调节器。
17.如权利要求15所述的微流体系统，其特征在于，还包括释放性地固定机体的压力接口汇流管，汇流管提供了腔和容器间的密封流体连通。
18.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，还包括多个耦合到网络的电极和电动控制器耦合到电极，以便诱导在网络中的流体电动移动。
19.如权利要求1所述的微流体系统，其特征在于，其中在压力间的差别比容器中流体的毛细压力明显地大。
20.一种微流体系统，其特征在于，包括一种机体，限定了微流体通道网络和多个与网络流体连通的容器，该网络包括第一通道；多个压力调节器，各个压力调节器与容器流体连通以改变施加到上面的压力；和耦合到压力调节器的网络流动控制器，网络控制器包括与在第一通道流中的流动和来自压力调节器的压力有关的通道网络数据，网络控制器响应在第一通道和网络数据中的所需流动独立改变来自压力调节器的压力。
21.如权利要求20所述的微流体系统，其特征在于，还包括产生耦合到网络控制器的网络数据的装置。
22.如权利要求21所述的微流体系统，其特征在于，其中网络包括有多个交叉点的多个通道，每个容器和每个交叉点限定了一个节点，其中产生网络数据的装置包括网络节点模型和连接到节点的通道部段，其中该模型确定了通道部段的阻力。
23.如权利要求21所述的微流体系统，其特征在于，其中产生网络数据的装置包括电阻力传感器以检测通过网络的电阻力。
24.一种微流体系统，其特征在于，包括一种机体，限定了微流体通道网络和与网络流体连通的多个容器，该网络包括第一通道；网络流体控制器，该网络控制器响应在第一通道中的所需流动产生独立的所需压力信号；耦合到网络流体控制器的多个压力调节器，各个压力调节器与相关容器流体连接；和具有定标数据的压力控制器，将网络控制器与压力调节器耦合，压力控制器响应来自网络流动控制器的所需压力信号和定标数据传输驱动信号到压力调节器。
25.一种微流体方法，其特征在于，包括采用多个压力传输系统传输第一多个压力到相关的多个容器；响应第一压力诱导在微流体网络的第一微流体通道中的第一流体；确定第二多个压力以便实施在第一微流体通道中的所需第二流体；用压力传输系统施加已确定的第二多个压力；和用第二压力诱导在第一微流体通道中的第二流体。
26.如权利要求25所述的微流体方法，其特征在于，其中在流体诱导步骤中压力传输系统有对压力传输流动的阻力，它比微流体网络对压力诱导流动的阻力明显要小。
27.如权利要求25所述的微流体方法，其特征在于，其中第一容器有第一流体以及第二容器有第二流体，其中第一和第二容器耦合到第一通道，第一流动包括有第一和第二流体浓度的第一溶液和包括有不同于第一溶液的有第一和第二流体浓度的第二溶液的第二流体，并且在其中完成确定步骤以便随着第二溶液产生第二流动。
28.一种微流体方法，其特征在于，包括确定在微流体网络中微流体通道的压力诱导的流体特性；从微流体网络的特性中导出第一多个压力，以便提供在第一微流体通道中的第一所需流动；通过施加第一压力到与微流体网络连通的多个容器诱导第一所需流体。
29.如权利要求28所述的微流体方法，其特征在于，其中网络限定了在容器和微流体通道的交叉点中的多个节点，其中确定步骤包括产生节点间的通道的流动阻力。
30.一种供当保持稳定时会降解的流体混合物所使用的方法，其特征在于，该方法包括把流体混合物引导到微流体网络的微流体通道；通过振荡在通道中的流体混合物保持流体混合物；和沿着通道传输保持的流体混合物。
31.如权利要求25所述的微流体方法，其特征在于，还包括检测在第一通道中的第一流体，其中第二压力响应检测的流动来确定。
32.如权利要求31所述的微流体方法，其特征在于，其中第一流动包括基本上是稳定态的流动，并且还包括通过施加压力脉冲在第一通道交叉点中启动在第一流动中的改变，对在传播到传感器的在第一流动中的变化确定流动时间，使用流动时间确定第二压力。
33.一种微流体方法，其特征在于，包括诱导在微流体网络的微流体通道中的流动；测量该流动；根据被测量的流动来计算压力以便产生所需的流动；和通过施加已计算好的压力到微流体网络产生在通道中所需的流动。
34.如权利要求33所述的微流体方法，其特征在于，其中由在第一位置的流动中产生的探测信号和由测量到达第二位置的信号时间测量该流动。
35.如权利要求34所述的微流体方法，其特征在于，其中信号包括在流动的流体中的改变，第一位置包括多个微流体通道的第一交叉点。
36.如权利要求35所述的微流体方法，其特征在于，还包括通过施加压力脉冲到与第一交叉点通道流体连通的容器在第一位置用流体动力启动这个改变。
37.如权利要求35所述的微流体方法，其特征在于，还包括通过改变第一交叉点上的电场在第一位置在流体中用电动力地启动该改变。
38.如权利要求35所述的微流体方法，其特征在于，还包括通过检测信号到达第二位置的时间从多个信道交叉点中测量多个探测信号。
39.如权利要求34所述的微流体方法，其特征在于，其中信号包括在第一位置的流体流中的光学质量的改变。
40.如权利要求38所述的微流体方法，其特征在于，其中流体包括染料，并且还包括在第一位置光子漂白该染料并且在第二位置检测该被光子漂白的染料。
41.如权利要求33所述的微流体方法，其特征在于，还包括确定流速度。
42.如权利要求41所述的微流体方法，其特征在于，其中流速度由激光多普勒速度计或粒子示踪视频图确定。
43.如权利要求41所述的微流体方法，其特征在于，还包括采用用于诱导流动和该流的速度的第一压力计算流动粘度，其中使用粘度来计算要计算的压力。
44.一种微流体系统，其特征在于，包括一种机体，限定微流体通道网络和与网络流体连通的多个容器，该网络包括微流体通道；耦合到通道以探测流体粘度的粘度计。
45.如权利要求44所述的微流体方法，其特征在于，还包括与容器流体连通的多个压力调节器和与调节器和粘度计耦合的压力控制器，压力控制器响应已确定的粘度传送压力指令到调节器来提供在通道中的所需流动。
46.如权利要求44所述的微流体方法，其特征在于，其中粘度计包括在该流中第一位置施加信号的装置和在第二位置检测信号的装置。
47.如权利要求44所述的微流体方法，其特征在于，其中粘度计包括至少一个从包含激光多普勒速度计或粒子示踪视频图的该组中选出的元件。
48.一种微流体系统，其特征在于，包括一种机体，限定微流体通道网络和与网络流体连通的多个容器，该网络包括微流体通道；多个压力调节器，与容器流体连通；耦合到通道中的传感器，用于响应通道中的流信号作传输；和控制器，耦合传感器到压力调节器，该控制器响应信号传送压力指令以提供所需的流。
49.一种微流体系统，其特征在于，包括一种机体，限定了微流体通道网络和与网络流体连通的多个容器；选择性地和独立性地改变容器中压力的装置，压力改变装置与容器流体连通。
50.一种微流体方法，其特征在于，包括通过施加瞬时压力到微流体网络诱导通过微流体网络的微流体通道的流动中的扰动；通过监测扰动的过程确定流动或微流体网络的特性。
51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中通过引入流体的自发注入到微流体网络的注入通道中施加瞬时压力。
52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，其中采用在注入通道和引入流体间的毛细力，自发注入把引入的流体引到注入通道中。
53.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中扰动包括在交叉点的流动下游的材料中的改变。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，其中在材料中的改变包括来自第一通道的流体数量的改变，施加在第一通道的瞬时压力，在第一通道和网络的其它通道间提供流体联系的交叉点。
55.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中流体被至少部分压力所诱导。
56.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中流体被至少部分电诱导。
57.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中至少一个由流粘度，流速度组成一组的元件被确定。
58.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中通道的流体阻力被确定。
59.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中扰动的过程至少部分由布置在扰动源位置下游的传感器监测。
60.一种微流体系统，其特征在于，包括一种机体，有限定微流体网络的通道壁；与微流体网络通道交叉点连通的瞬时压力发生器，用于启动流动扰动；在传感器位置耦合到网络中流体的传感器；和耦合到该压力发生器和该传感器的处理器，处理器响应在传感器位置的扰动探测确定流体或网络的特性。
61.如权利要求62所述的方法，其特征在于，其中瞬时压力发生器包括可布置在流体中的自发注入通道，这样在流体和通道间的毛细力自发注入该流体到通道中，瞬时压力包括自发流体注入的开始或终止。
62.如权利要求59所述的方法，其特征在于，还包括从第一时间间隔和第一距离确定流体速度，第一时间间隔从瞬时压力延伸来通过传感器探测扰动，第一距离沿着在源位置和传感器之间的通道。
63.如权利要求60所述的方法，其特征在于，还包括确定来自第二时间间隔和第二距离的第二流的第二速度，由传感器探测的第二流动扰动部分限定了第二时间间隔，第二距离由第二扰动源位置部分限定，第一和第二源位置包括在微流体网络通道间的交叉点。
全文摘要
改进的微流体装置，系统，和方法，通过施加，控制和改变在多个容器中的压力有选择地在微流体网络的微流体通道中传输流体。把微流体网络建模成为一系列由通道部段连接在一起的节点并且对通道部段确定流体阻力特性可以计算通过通道部段的由在容器中的给定压力结构引起的流体流动。为了实施在特定通道或一系列通道中的所需流体，使用网络模型可以确定容器压力。粘度计或其它流体传感器可以测量通道中的流体特性，而已测量到的流体特性可以用于计算产生所需流动的压力。多容器压力调节器和压力控制器系统可以可选择地与动电力的或其它流体传输机制连同使用。
文档编号B01L9/00GK1449491SQ01808434
公开日2003年10月15日 申请日期2001年2月23日 优先权日2000年2月23日
发明者钱仁琳, J·W·帕斯, A·W·周, A·科普夫西尔 申请人:卡钳技术有限公司