一种合成头孢西丁酸的催化剂的制作方法

[0001]
本发明涉及催化剂技术领域，具体为一种合成头孢西丁酸的催化剂。


背景技术：

[0002]
头孢西丁酸化学名为：(6r,7s)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2[(2-吩噻基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，化学结构式如图1所示。头孢西丁酸是重要的医药中间体，可合成属于第二代头孢菌类抗生素，其合成的药物广泛用于治疗肺部感染、泌尿系统感染及并发症和上、下呼吸道感染等疾病。
[0003]
头孢西丁酸的合成路线以合成原料来分类，主要分有霉素c法、7-aca(7-氨基头孢烷酸)及其衍生物法和头孢噻吩法。目前国内外生产头孢西丁酸大部分采用头孢噻吩(钠)为原料，该路线原料便宜易得，产物纯度和收率都较高，实验过程中不需要用到特殊的设备。同时反应用到的溶剂毒性小且可以回收利用，产生的三废经过处理后对环境污染较小。典型的以头孢噻吩(钠)为原料的反应步骤如图2所示，首先对头孢噻吩的7位进行卤化，随后通过williamson成醚反应在7位实现甲氧基化，再通过水解去乙酰化得到中间体苄星盐，最后在3位形成酰胺键得到头孢西丁酸。
[0004]
以头孢噻吩(钠)为原料合成头孢西丁酸(钠)的方法众多。专利us3780033、us 3843641、cn103450225a、cn104402909b、cn102925525b及cn104402909b报道了以头孢噻吩酸(钠)为原料，母核经过7位卤化、williamson反应使7位甲氧基化、水解去乙酰化后得到苄星盐，苄星盐3位形成酰胺键得到头孢西丁酸。在甲氧基化步骤，专利cn102925525b使用的催化剂为固体甲醇钠，甲醇-甲醇钠溶液或无水甲醇-β内酰胺固定化酶中的一种，所述β内酰胺固定化酶是一种由β内酰胺酶和有机或无机载体组成的催化剂，专利cn104402909b使用的催化剂为季铵盐催化剂。
[0005]
专利cn1903861a简化了上述专利的流程，将头孢噻吩在7位上甲氧基化，再在3位上脱乙酰化、氨甲酰化，可以不分离中间产物而制备得到酸式头孢西丁。专利cn102153567b同样以头孢噻吩为原料，得到中间体7-甲氧基头孢噻吩以后通过异氰酸脂同时去乙酰化和直接氨甲基化得到头孢西丁酸。该路线将相转移催化剂与氨甲化试剂结合使用，使水解和氨甲酰化同时进行，减少了强碱水解的过程，避免了副产物的生成。该专利使用了有机碱催化剂(三乙胺、三甲胺等)，同时还加入了一定量的相转移催化剂(氯化十六烷基三丁基鏻)。
[0006]
上述专利的工艺流程经过不断优化，产业化前景广阔，但是，该路线中仍存在实验操作相对繁琐，反应过程中温度太低，使用的有机碱催化剂碱性过强且需要加入一定量的相转移催化剂等问题，不利于工业化生产及降低生产成本。


技术实现要素：

[0007]
(一)解决的技术问题
[0008]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种合成头孢西丁酸的催化剂，解决了路线中仍存在实验操作相对繁琐，反应过程中温度太低，使用的有机碱催化剂碱性过强且需要
加入一定量的相转移催化剂等问题，不利于工业化生产及降低生产成本的问题。
[0009]
(二)技术方案
[0010]
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种合成头孢西丁酸的催化剂，催化剂的载体为镁铝水滑石，活性组分的组成为ca
1.0
p
a
o
(2+5a)
，其中ca为钙元素，p为磷元素，o为氧元素；
[0011]
该催化剂由下述步骤制备而成：
[0012]
(1)共沉淀法制备镁铝水滑石
[0013]
将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将不同比例混合溶液以60～240转/分钟速度边搅拌边滴加到35～65℃，ph值为8.0～10.0的naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为8.0～10.0，待混合液滴加完毕后，继续搅拌1～3小时后取出，于恒温水浴80～100℃陈化8～24h，过滤，洗涤，干燥，300～500℃焙烧2～6小时，研磨，过40～60目筛，制得镁铝水滑石。
[0014]
(2)制备合成头孢西丁酸的催化剂
[0015]
采用过量浸渍法，将可溶性钙盐和磷化合物加入过量去离子水中，得到浸渍液；将镁铝水滑石加入浸渍液中，不时振荡，浸渍2～8小时后在一定的低真空度下，50～80℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，300～500℃焙烧2～6小时，研磨，过40～60目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0016]
优选的，所述可溶性钙盐为硝酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸二氢钙、碳酸氢钙、硫酸氢钙、亚硫酸氢钙、次氯酸钙等中的任意一种。
[0017]
优选的，所述磷化合物是磷酸铵、焦磷酸、偏磷酸、亚磷酸、多磷酸、磷酸氢二铵、正磷酸、磷酸二氢铵中的任意一种。
[0018]
优选的，所述ca为钙元素，p为磷元素，o为氧元素；a＝0.5～3。
[0019]
优选的，所述活性组分ca
1.0
p
a
o
(2+5a)
的负载量为2％～10％。
[0020]
上述制备镁铝水滑石步骤1中，优选将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将混合溶液以120转/分钟速度边搅拌边滴加到45℃，ph值为9.0的naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为8.5左右，待混合液滴加完毕后，继续搅拌2小时后取出，于恒温水浴90℃陈化12h，过滤，洗涤，干燥，400℃焙烧4小时，研磨，过60目筛，制得镁铝水滑石。
[0021]
上述制备合成头孢西丁酸的催化剂步骤2中，优选将镁铝水滑石加入浸渍液中，浸渍4小时后在一定的低真空度下，50℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，400℃焙烧4小时，研磨，过460目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0022]
(三)有益效果
[0023]
本发明提供了一种合成头孢西丁酸的催化剂。与现有技术相比具备以下有益效果：
[0024]
(1)本发明所使用的催化剂可使水解和氨甲酰化同步进行，即把图2中步骤3和步骤4合成一步，简化了生产工艺，降低了生产成本。
[0025]
(2)本发明将镁铝水滑石作为载体，用过量浸渍法负载活性组分制备成催化剂，方法简单，条件可控，所得催化剂碱性适中，避免碱性过强对头孢产品的开环副反应发生，因
而无需额外加入相转移催化剂。
[0026]
(3)本发明所使用的催化剂碱性适中，进行氨甲酰化反应时反应温和，放热量较低，因此反应温度可在-25-30℃进行，高于正常反应温度-40-45℃，降低了生产成本。
[0027]
(4)本发明制备催化剂的原料均为常见化学试剂，生产成本较低。
附图说明
[0028]
图1为本发明合成头孢西丁酸路线图；
[0029]
图2为本发明典型头孢西丁酸合成路线图；
[0030]
图3为本发明头孢西丁酸化学结构式图。
具体实施方式
[0031]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0032]
请参阅图1-3，本发明实施例提供一种技术方案：一种合成头孢西丁酸的催化剂，催化剂的载体为镁铝水滑石，活性组分的组成为ca
1.0
p
a
o
(2+5a)
，其中ca为钙元素，p为磷元素，o为氧元素。
[0033]
实施例1
[0034]
1、制备镁铝水滑石
[0035]
将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将600ml混合溶液(mg
2+
/al
3+
＝2)以120转/分钟速度边搅拌边滴加到45℃，ph值为8.5的naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为9.0左右，待混合液滴加完毕后，继续搅拌2小时后取出，于恒温水浴90℃陈化12h，过滤，洗涤，干燥，400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，研磨，过60目筛，制得6.8g镁铝水滑石。
[0036]
2、制备合成头孢西丁酸的催化剂
[0037]
按照ca
1.0
p2o6的化学计量比，将0.30g四水合硝酸钙、0.26g三水合磷酸铵加入去过量离子水中，静置15分钟，得到浸渍液；采用过量浸渍法，按照ca
1.0
p2o6的负载量为5.0％，将5.0g镁铝水滑石加入浸渍液中，室温静置6小时，在一定的低真空度下，50℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，置于马弗炉中以2.0℃/分钟的升温速率升温至400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，取出，研磨，过60目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0038]
实施例2
[0039]
1、制备镁铝水滑石
[0040]
将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将600ml混合溶液(mg
2+
/al
3+
＝4)以160转/分钟速度边搅拌边滴加到45℃，ph值为9.0的naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为9.0左右，待混合液滴加完毕后，继续搅拌2小时后取出，于恒温水浴100℃陈化12h，过滤，洗涤，干燥，400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，研磨，过60目筛，制得6.4g镁铝水滑石。
[0041]
2、制备合成头孢西丁酸的催化剂
[0042]
按照ca
1.0
p3o
8.5
的化学计量比，将0.40g葡萄糖酸钙、0.12g磷酸氢二铵加入去过量离子水中，静置15分钟，得到浸渍液；采用过量浸渍法，按照ca
1.0
p3o
8.5
的负载量为5.0％，将5.0g镁铝水滑石加入浸渍液中，室温静置6小时，在一定的低真空度下，50℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，置于马弗炉中以2.0℃/分钟的升温速率升温至400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，取出，研磨，过60目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0043]
实施例3
[0044]
1、制备镁铝水滑石
[0045]
将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将600ml混合溶液(mg
2+
/al
3+
＝6)以240转/分钟速度边搅拌边滴加到40℃，ph值为8.5的naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为8.5左右，待混合液滴加完毕后，继续搅拌2小时后取出，于恒温水浴100℃陈化12h，过滤，洗涤，干燥，400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，研磨，过60目筛，制得7.3g镁铝水滑石。
[0046]
2、制备合成头孢西丁酸的催化剂
[0047]
按照ca
1.0
p
1.0
o
3.5
的化学计量比，将0.92g磷酸二氢钙加入去过量离子水中，静置15分钟，得到浸渍液；采用过量浸渍法，按照ca
1.0
p
1.0
o
3.5
的负载量为10.0％，将5.0g镁铝水滑石加入浸渍液中，室温静置4小时，在一定的低真空度下，50℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，置于马弗炉中以2.0℃/分钟的升温速率升温至400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，取出，研磨，过60目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0048]
实施例4
[0049]
1、制备镁铝水滑石
[0050]
将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将600ml混合溶液(mg
2+
/al
3+
＝3)以120转/分钟速度边搅拌边滴加到50℃，ph值为9.0的naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为8.0左右，待混合液滴加完毕后，继续搅拌2小时后取出，于恒温水浴100℃陈化12h，过滤，洗涤，干燥，400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，研磨，过60目筛，制得6.1g镁铝水滑石。
[0051]
2、制备合成头孢西丁酸的催化剂
[0052]
按照ca
1.0
p3o
8.5
的化学计量比，将0.04g氯化钙、0.03g偏磷酸加入去过量离子水中，静置15分钟，得到浸渍液；采用过量浸渍法，按照ca
1.0
p3o
8.5
的负载量为2.0％，将5.0g镁铝水滑石加入浸渍液中，室温静置6小时，在一定的低真空度下，80℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，置于马弗炉中以2.0℃/分钟的升温速率升温至350℃焙烧4小时，自然冷却至室温，取出，研磨，过60目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0053]
实施例5
[0054]
1、制备镁铝水滑石
[0055]
将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将600ml混合溶液(mg
2+
/al
3+
＝2.5)以160转/分钟速度边搅拌边滴加到50℃，ph值为8.5的
naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为9.0左右，待混合液滴加完毕后，继续搅拌2小时后取出，于恒温水浴90℃陈化12h，过滤，洗涤，干燥，400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，研磨，过60目筛，制得6.2g镁铝水滑石。
[0056]
2、制备合成头孢西丁酸的催化剂
[0057]
按照ca
1.0
p7o
18.5
的化学计量比，将0.17g硫酸氢钙、0.07g正磷酸加入去过量离子水中，静置15分钟，得到浸渍液；采用过量浸渍法，按照ca
1.0
p7o
18.5
的负载量为8.0％，将5.0g镁铝水滑石加入浸渍液中，室温静置6小时，在一定的低真空度下，50℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，置于马弗炉中以2.0℃/分钟的升温速率升温至400℃焙烧4小时，自然冷却至室温，取出，研磨，过60目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0058]
实施例6
[0059]
1、制备镁铝水滑石
[0060]
将mg(no3)2·
6h2o(0.2mol/l)与al(no3)3·
9h2o(0.1mol/l)配成混合溶液，将600ml混合溶液(mg
2+
/al
3+
＝6)以80转/分钟速度边搅拌边滴加到40℃，ph值为8.5的naoh水溶液中，并用浓naoh(ph约为12)控制反应过程ph值为9.0左右，待混合液滴加完毕后，继续搅拌2小时后取出，于恒温水浴100℃陈化12h，过滤，洗涤，干燥，350℃焙烧4小时，自然冷却至室温，研磨，过60目筛，制得7.3g镁铝水滑石。
[0061]
2、制备合成头孢西丁酸的催化剂
[0062]
按照ca
1.0
p5o
13.5
的化学计量比，将0.23g四水合硝酸钙、0.08g亚磷酸加入去过量离子水中，静置15分钟，得到浸渍液；采用过量浸渍法，按照ca
1.0
p5o
13.5
的负载量为8.0％，将5.0g镁铝水滑石加入浸渍液中，室温静置6小时，在一定的低真空度下，80℃缓慢于旋转蒸发仪上蒸干固液混合物，随后将所得催化剂半成品于100℃干燥8小时后，置于马弗炉中以2.0℃/分钟的升温速率升温至350℃焙烧4小时，自然冷却至室温，取出，研磨，过60目筛，制备成合成头孢西丁酸的催化剂。
[0063]
为了证明本发明的有益效果，发明人将实施例1～6制备的催化剂用于合成头孢西丁酸，合成路线图如图1所示。
[0064]
具体试验方法如下：
[0065]
将580ml二氯甲烷，50ml甲醇，40ml四氢呋喃，70g头孢噻吩加入到三口反应瓶中，加入液氮冷却至-90℃，开始滴加甲醇钠溶液，温度升高至-80℃，开始滴加25ml的次氯酸叔丁酯溶液，40分钟滴加完毕，保温1h，加入适量的焦亚硫酸钠，冰乙酸，饱和食盐水，升温至0℃，开始滴加25％盐酸溶液调ph＝2，静置，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层。有机层用饱和食盐水萃取两次，加入nahco3调ph＝7，加入乙酸调ph＝2，静置分层，水层加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，开始滴加17g(0.17mol)环己胺溶液至ph＝7，过滤，干燥，得白色固体7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰基]-4-头孢烷酸环己胺盐85g，收率92.3％(以头孢烷噻吩计)。
[0066]
将100ml纯水，120ml甲醇，70g 7-α-甲氧基-7-[(2-噻吩基)乙酰基]-4-头孢烷酸环己胺盐，4g镁铝水滑石催化剂(本专利催化剂)加入到三口反应瓶中，加入120ml四氢呋喃，冷却至-40℃，搅拌下滴加25g氯磺酰异氰酸酯，1h滴加完毕，将反应液倒入预冷的蒸馏水中25ml中，搅拌，加入乙酸乙酯，过滤，滤液加入10％naoh溶液，静置分层，有机层用饱和
食盐水溶液洗涤，用25％盐酸调ph＝2，过滤，干燥，得头孢西丁酸。实施例1～6获得头孢西丁酸质量分别为：18.8g、17.2g、15.9g、16.7g、18.0g、16.4g，含量分别为：99.2％、98.8％、99.1％、99.3％、99.0％、98.7％(归一法)。
[0067]
同时本说明书中未作详细描述的内容均属于本领域技术人员公知的现有技术。
[0068]
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0069]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。