一种头孢西丁酸的合成技术的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种新的头孢西丁酸的合成方法。头孢西丁酸是合成头孢西丁钠的原料，属第二代头孢菌素，它抗菌谱均衡，特别对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用，由于其7α位甲氧基的存在，能大大减少β-内酰胺酶的水解作用，因此对β-内酰胺酶稳定。本发明采用两步酶法连续反应生产出中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸，反应条件温和，工艺简单，操作方便，节省工时，大大提高了收率和产品质量，且两步反应都在水相中进行，在室温反应，大大降低了能耗和有机废水的排放，更加适合大规模工业化生产的要求。
【专利说明】-种头抱西T酸的合成技术
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种头抱菌素类抗生素的制备方法，具体设及一种头抱西了酸的制备 方法，属药物化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 头抱西了酸（cefoxitin),化学名为：化R，7S)-3-氨甲酷氧甲基-7-甲氧基-8-氧 代-7-[2-(2-唾挫基）己酷胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-締-2-駿酸，其分 子式为〔加挪0声2,分子量为427. 46,化学结构式如（I)所不；
[0003]
【权利要求】
1. 一种头孢西丁酸的合成工艺，其特征在于，其合成工艺如图1所示，包括以下步骤： 1) 以7-ACA为原料，在水相中在固定化青霉素酰化酶的作用下与噻吩乙酸甲酯反应引 入2-噻吩乙酰基，然后再在固定化头孢菌素 C去乙酰酯酶的作用下水解掉3位的乙酰基得 到中间体1 3-去乙酰基头孢噻吩酸； 2) 将步骤1中得到的中间体3-去乙酰基头孢噻吩酸溶于有机溶剂中，在甲醇钠和 次氯酸叔丁酯的作用下在7 a位引入甲氧基，然后再与苄星二醋酸盐作用得到中间体2 7-a -甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸苄星盐； 3) 终产物头孢西丁酸的合成：将步骤2中得到的中间体7-a -甲氧基-3-去乙酰基头 孢噻吩酸苄星盐在有机溶剂中与氯磺酰异氰酸酯反应，再经水解得终产物头孢西丁酸。
2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤1)中： 所述7-ACA的浓度为6?12% ; 所述噻吩乙酸甲酯与7-ACA的摩尔比为（1. 0?1. 5) : 1. 0 ; 所述固定化青霉素酰化酶与7-ACA质量比为（0.2?0.5) : 1，反应最适温度范围15? 25°C，最适pH范围为6. 0?7. 0 ; 所述固定化头孢菌素 C去乙酰酯酶与7-ACA质量比为（0.2?0.5) : 1，反应最适温度 范围15-25°C，最适pH范围7. 0?8. 0。
3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤2)中： 所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇和四氢呋喃以一定比例组合； 所述甲醇钠和中间体的摩尔比为（3?10) : 1，次氯酸叔丁酯与中间体的摩尔比为 (1?3) : 1，苄星二醋酸盐与中间体的摩尔比为（0.5?0.8) : 1:; 所述甲氧基化反应的温度范围为-50?_90°C ; 所述与苄星二醋酸盐反应的温度范围为25?35°C。
4. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的步骤3)中 所述有机溶剂为丙酮或者四氢呋喃； 所述反应的温度范围为-30?-70°C ; 所述反应中中间体与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为1.0 : (1.2?2. 2); 所述水解的反应温度为5?15 °C。
【文档编号】C07D501/57GK104447800SQ201410670216
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】王亚辉, 张彦斌, 齐昱, 宋辉 申请人:辽宁天华化工有限责任公司