一种工业化合成维莫地尼的方法
【专利摘要】本发明公开了一种工业化合成维莫地尼的方法，包括以下步骤：a、以无机强酸作为溶剂，对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应，得到中间体2；b、在水溶性有机溶剂中，还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基，得到中间体3；c、对中间体3的氨基进行保护，得到中间体4；d、中间体4与联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶发生反应，得到中间体5；e、中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应，得到中间体6；f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应，得到维莫地尼。本发明采用廉价易得的起始原料，操作简便，钯催化剂的用量小；反应产物的收率高，单步反应的收率均在90％以上，维莫地尼的总收率为59％以上，纯度为99.5％以上；同时，本发明反应条件温和，后处理简便，非常适合工业化生产。
【专利说明】一种工业化合成维莫地尼的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种工业化合成维莫地尼的方法。
【背景技术】
[0002] 维莫地尼（Vismodegib)，商品名为Erivedge，化学名为2-氯-N-(4-氯-3-( [!比 啶-2-基）苯基）-4-(甲基磺酰基）苯甲酰胺，是由Curis、Genentech和Evotec合作研 发，于2012年1月30号通过美国食品与药物管理局（FDA)上市审批，作为Hedgehog通 路小分子祀向抑制剂用于基底细胞癌的治疗。维莫地尼能够有效抑制Hedgehog通路的 Smoothened癌蛋白，并具有良好的溶解度、游离率及临床效果。
[0003] 目前，现有报道中维莫地尼的合成方法主要有以下三种：
[0004] 世界专利W02009126863公开的合成方法，如合成路线1所示，该方法路线虽短，但 原料成本高，且吡啶-2-锌（II )_氯化物的制备过程中需要用到易燃易爆的正丁基锂，难 以实现工业化大生产。
[0005]
【权利要求】
1. 一种工业化合成维莫地尼的方法，其特征在于：其合成路线为：
其中，R为氨基保护基，X为卤素； 包括以下步骤： a、 以无机强酸作为溶剂，对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应，得到中间体2 ; b、 在水溶性有机溶剂中，还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基，得到中间体3 ; c、 将中间体3、无机弱碱加入有机溶剂溶解，于10?20°C下加入氨基保护试剂，50? 80°C反应3小时后，过滤，浓缩，得到油状物，将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重 结晶，得到中间体4,其中： 所述无机弱碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述有机溶剂为甲苯、二氧六环或 N，N-二甲基甲酰胺；所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯或芴甲氧羰酰氯； 所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1 ; 所述中间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为I : (1?2. 5) : (1. 2?2)，中间体3 与有机溶剂的质量体积比为1 : (5?10) (m :v); d、 将中间体4、有机或无机弱碱、钯催化剂和联二硼酸频哪醇酯加入有机溶剂溶解，氮 气保护下升温至60?150°C反应5?6小时后，加入水和2-溴吡啶发生偶联反应，保持 60?150°C继续反应5?6小时后，过滤，浓缩，即得黄色油状物，将油状物用石油醚/乙酸 乙酯混合溶剂进行重结晶，得到中间体5,其中： 所述有机或无机弱碱为乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述钯催化剂为醋酸钯、 四三苯基膦钯或双三苯基磷二氯化钯；所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醇、 甲苯或N，N-二甲基甲酰胺；所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1 ; 所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1 :(1? 1. 5) : ((1. 2?1. 5) : (1. 2?1. 5)，中间体4与钯催化剂的质量比为1 : (0. 01?0. 1)，中间 体4、有机溶剂、水的质量体积比为1 : (6?10) : (0. 1?0. 2) (m :v :v); e、 中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应过夜，浓缩，得到粗品，向粗品中加入正 己烧，加热到70°C回流搅拌1小时后，冷却，过滤，干燥，得到中间体6,其中： 所述卤化氢的醇溶液中，卤化氢的质量分数为11%?13% ; 所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1 : (5?10);中间体5与正己烷的质量体积比为1 : (2 ?5) (m:V); f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应，得到2-氯-N- (4-氯-3-(吡啶-2-基） 苯基）-4-(甲基磺酰基）苯甲酰胺，即为维莫地尼。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，取对氯硝基苯，加入无机强酸， 加热至50?100°C，对氯硝基苯完全溶解后，加入齒代试剂，保温反应3小时后，冷却，(TC下 析出固体，过滤，滤饼用水洗，烘干，即得中间体2 ; 所述无机强酸为质量分数是30%?80%的硫酸水溶液；所述卤代试剂为溴素、溴酸钾 或高碘酸钠； 所述对氯硝基苯、卤代试剂的摩尔比为I : (1. 2?2)，对氯硝基苯与无机强酸的质量体 积比为 1 : (6 ?15) (m :v)。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a中，加热至温度为80°C ;所述对氯 硝基苯、卤代试剂的摩尔比为I :1. 5,对氯硝基苯与无机强酸的质量体积比为I :13(m :v)。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，取中间体2,加入水溶性有机溶 剂和还原试剂，加热至75°C?80°C回流反应3小时后，冷却，过滤，浓缩，即得中间体3 ; 所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃； 所述还原试剂为铁粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼或四氢铝锂； 所述中间体2、还原试剂的摩尔比为1 : (2?4)，中间体2与水溶性有机溶剂的质量体 积比为1 : (4?8) (m :v)。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤b中，回流反应的温度为78°C ;所述 中间体2、还原试剂的摩尔比为1 :2,中间体2与水溶性有机溶剂的质量体积比为I :6(m : v) 〇
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c中，反应温度为65?80°C;所述中 间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为I :1 :1. 2,中间体3与有机溶剂的质量体积比 为 I :10 (m :v)。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d中，反应温度均为KKTC，反应时间 均为5小时；所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1 : I. 2 :1. 2 :1. 2,中间体4与钯催化剂的质量比为1 :0. 05,中间体4、有机溶剂、水的质量体积 比为 1 :7 :0? I (m :v :v)。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤e中，所述卤化氢的醇溶液为氯化氢 的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、溴化氢的甲醇溶液、溴化氢的乙醇 溶液或溴化氢的异丙醇溶液； 所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1 :5 ;中间体5与正己烷的质量体积比为1 :2? 3 (m: v) 〇
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤f?中，将中间体6、有机碱溶解于极性 有机溶剂中，〇?l〇°C下缓慢加入2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯，然后升至室温反应3小时后， 过滤，浓缩，得到粗品，将粗品用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，即得维莫地尼； 所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺或二乙胺；所述极性有机溶剂为二氯 甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃；所述混合溶剂中，正己烷与乙酸乙酯的体积比为3:1 ; 所述中间体6、有机碱、2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为1:(1?2.5) :(1?1.5); 中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为1 : (5?10) (m :v)。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤f?中，所述中间体6、有机碱、 2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为I :2 :1. 2 ;中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为 1 : (6 ?7) (m :v)。
【文档编号】C07D213/40GK104496889SQ201410669854
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日
【发明者】靳磊, 卢杰, 刘鹏, 段浪, 张为群, 李子成 申请人:成都平和安康医药科技有限公司