一种工业化合成维莫地尼的方法

文档序号:3499211阅读:547来源:国知局
一种工业化合成维莫地尼的方法
【专利摘要】本发明公开了一种工业化合成维莫地尼的方法,包括以下步骤:a、以无机强酸作为溶剂,对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应,得到中间体2;b、在水溶性有机溶剂中,还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基,得到中间体3;c、对中间体3的氨基进行保护,得到中间体4;d、中间体4与联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶发生反应,得到中间体5;e、中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应,得到中间体6;f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应,得到维莫地尼。本发明采用廉价易得的起始原料,操作简便,钯催化剂的用量小;反应产物的收率高,单步反应的收率均在90%以上,维莫地尼的总收率为59%以上,纯度为99.5%以上;同时,本发明反应条件温和,后处理简便,非常适合工业化生产。
【专利说明】一种工业化合成维莫地尼的方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种工业化合成维莫地尼的方法。

【背景技术】
[0002] 维莫地尼(Vismodegib),商品名为Erivedge,化学名为2-氯-N-(4-氯-3-( [!比 啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺,是由Curis、Genentech和Evotec合作研 发,于2012年1月30号通过美国食品与药物管理局(FDA)上市审批,作为Hedgehog通 路小分子祀向抑制剂用于基底细胞癌的治疗。维莫地尼能够有效抑制Hedgehog通路的 Smoothened癌蛋白,并具有良好的溶解度、游离率及临床效果。
[0003] 目前,现有报道中维莫地尼的合成方法主要有以下三种:
[0004] 世界专利W02009126863公开的合成方法,如合成路线1所示,该方法路线虽短,但 原料成本高,且吡啶-2-锌(II )_氯化物的制备过程中需要用到易燃易爆的正丁基锂,难 以实现工业化大生产。
[0005]

【权利要求】
1. 一种工业化合成维莫地尼的方法,其特征在于:其合成路线为:
其中,R为氨基保护基,X为卤素; 包括以下步骤: a、 以无机强酸作为溶剂,对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应,得到中间体2 ; b、 在水溶性有机溶剂中,还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基,得到中间体3 ; c、 将中间体3、无机弱碱加入有机溶剂溶解,于10?20°C下加入氨基保护试剂,50? 80°C反应3小时后,过滤,浓缩,得到油状物,将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重 结晶,得到中间体4,其中: 所述无机弱碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠;所述有机溶剂为甲苯、二氧六环或 N,N-二甲基甲酰胺;所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯或芴甲氧羰酰氯; 所述混合溶剂中,石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1 ; 所述中间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为I : (1?2. 5) : (1. 2?2),中间体3 与有机溶剂的质量体积比为1 : (5?10) (m :v); d、 将中间体4、有机或无机弱碱、钯催化剂和联二硼酸频哪醇酯加入有机溶剂溶解,氮 气保护下升温至60?150°C反应5?6小时后,加入水和2-溴吡啶发生偶联反应,保持 60?150°C继续反应5?6小时后,过滤,浓缩,即得黄色油状物,将油状物用石油醚/乙酸 乙酯混合溶剂进行重结晶,得到中间体5,其中: 所述有机或无机弱碱为乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠;所述钯催化剂为醋酸钯、 四三苯基膦钯或双三苯基磷二氯化钯;所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醇、 甲苯或N,N-二甲基甲酰胺;所述混合溶剂中,石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1 ; 所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1 :(1? 1. 5) : ((1. 2?1. 5) : (1. 2?1. 5),中间体4与钯催化剂的质量比为1 : (0. 01?0. 1),中间 体4、有机溶剂、水的质量体积比为1 : (6?10) : (0. 1?0. 2) (m :v :v); e、 中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应过夜,浓缩,得到粗品,向粗品中加入正 己烧,加热到70°C回流搅拌1小时后,冷却,过滤,干燥,得到中间体6,其中: 所述卤化氢的醇溶液中,卤化氢的质量分数为11%?13% ; 所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1 : (5?10);中间体5与正己烷的质量体积比为1 : (2 ?5) (m:V); f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应,得到2-氯-N- (4-氯-3-(吡啶-2-基) 苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺,即为维莫地尼。
2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤a中,取对氯硝基苯,加入无机强酸, 加热至50?100°C,对氯硝基苯完全溶解后,加入齒代试剂,保温反应3小时后,冷却,(TC下 析出固体,过滤,滤饼用水洗,烘干,即得中间体2 ; 所述无机强酸为质量分数是30%?80%的硫酸水溶液;所述卤代试剂为溴素、溴酸钾 或高碘酸钠; 所述对氯硝基苯、卤代试剂的摩尔比为I : (1. 2?2),对氯硝基苯与无机强酸的质量体 积比为 1 : (6 ?15) (m :v)。
3. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤a中,加热至温度为80°C ;所述对氯 硝基苯、卤代试剂的摩尔比为I :1. 5,对氯硝基苯与无机强酸的质量体积比为I :13(m :v)。
4. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b中,取中间体2,加入水溶性有机溶 剂和还原试剂,加热至75°C?80°C回流反应3小时后,冷却,过滤,浓缩,即得中间体3 ; 所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃; 所述还原试剂为铁粉、连二亚硫酸钠、氯化亚锡、水合肼或四氢铝锂; 所述中间体2、还原试剂的摩尔比为1 : (2?4),中间体2与水溶性有机溶剂的质量体 积比为1 : (4?8) (m :v)。
5. 根据权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤b中,回流反应的温度为78°C ;所述 中间体2、还原试剂的摩尔比为1 :2,中间体2与水溶性有机溶剂的质量体积比为I :6(m : v) 〇
6. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤c中,反应温度为65?80°C;所述中 间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为I :1 :1. 2,中间体3与有机溶剂的质量体积比 为 I :10 (m :v)。
7. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤d中,反应温度均为KKTC,反应时间 均为5小时;所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶的摩尔比为1 : I. 2 :1. 2 :1. 2,中间体4与钯催化剂的质量比为1 :0. 05,中间体4、有机溶剂、水的质量体积 比为 1 :7 :0? I (m :v :v)。
8. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤e中,所述卤化氢的醇溶液为氯化氢 的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的异丙醇溶液、溴化氢的甲醇溶液、溴化氢的乙醇 溶液或溴化氢的异丙醇溶液; 所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1 :5 ;中间体5与正己烷的质量体积比为1 :2? 3 (m: v) 〇
9. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤f?中,将中间体6、有机碱溶解于极性 有机溶剂中,〇?l〇°C下缓慢加入2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯,然后升至室温反应3小时后, 过滤,浓缩,得到粗品,将粗品用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶,即得维莫地尼; 所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺或二乙胺;所述极性有机溶剂为二氯 甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃;所述混合溶剂中,正己烷与乙酸乙酯的体积比为3:1 ; 所述中间体6、有机碱、2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为1:(1?2.5) :(1?1.5); 中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为1 : (5?10) (m :v)。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于:步骤f?中,所述中间体6、有机碱、 2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯的摩尔比为I :2 :1. 2 ;中间体6与极性有机溶剂的质量体积比为 1 : (6 ?7) (m :v)。
【文档编号】C07D213/40GK104496889SQ201410669854
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日
【发明者】靳磊, 卢杰, 刘鹏, 段浪, 张为群, 李子成 申请人:成都平和安康医药科技有限公司
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