芴乙酮衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种芴乙酮衍生物的制备方法，具体地，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物可以作为雷迪帕韦制备的中间体，用于制备雷迪帕韦合成关键中间体，进而制备雷迪帕韦。本发明方法成本低廉，反应条件温和，适合工业化生产。
【专利说明】药乙鋼衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物中间体制备领域，具体地，本发明提供了一种雷迪帕韦合成中间 体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷迪帕韦（Ledipasvir，LDV)是Gilead开发的丙肝治疗药物，抑A已授予LDV/ SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定，该组合疗法有望在短至8周的时间 里治愈基因型1HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利己韦林（ribavirin)。
[0003] 目前，本领域已知的雷迪帕韦制备方法中，大多需经过如下式I所示的关键中间 伸
【权利要求】
1. 一种式I化合物的制备方法，
其特征在于，包括步骤： (i) 在惰性溶剂中，在催化剂作用下，将式Π 化合物与式III化合物反应，制得式IV化 合物；
(ii) 在惰件溶剂中，将式IV化合物与式V
化合物反应，制得式VI化合物： (iii) 在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
(iv) 在惰性溶剂中，用式VII化合物进行脱保护基反应，制得式I化合物；
上述各式中： 21、22各自独立地选自下组出、(：1、81'或1; Z3为卤素或者OCOR1 ;其中，R1选自下组：C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基； R2、R3各自独立地为H或C1-C2的烷基； R4、R5各自独立地为无、H或甲基； η为O或I ; 附加条件是，当η为O时，R4和R5为无。
2. -种如下式A所示的化合物：
其中，M、Q各自独立地为F或H ;其余各基团的定义如权利要求1中所述；较佳地，所述 的M和Q均为F，或所述的M和Q均为H。
3. 如权利要求2所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤： (iia)在惰性溶剂中，将式Al化合物与式V化合物反应，制得式A化合物；
和任选的步骤（iiia):用式A化合物与氟化剂和碱反应； 其中，各基团的定义如权利要求2中所述。
4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤： (i)在惰性溶剂中，在催化剂作用下，将式Π 化合物与式III化合物反应，制得式IV化 合物；
其中，各基团的定义如权利要求1中所述。
5. -种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(iv)在惰性溶剂中，用式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物；其中，各基团的定 义如权利要求1中所述。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（i)中的催化剂选自下组:A1Y3、 BY3、BY3与Et2O的络合物、FeY3、ZnY 2、TiY4、H2S04、HF、多聚磷酸、磺酸型离子交换树脂、
I或其组合； 其中，R6SH或C1-C4的烷基； Y选自下组：氯、溴或碘。
7. 如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的步骤（iii)或步骤（iiia)中，所 述的氟化剂选自下组：
其中，Ra 选自下组：CF3、C2F5、C8F17、C 6F5、4-FC6H4、4-CF3C 6H4、Ph、4-MeC6H4、 ? n-Bu、t-Bu ;Rb选自下组：Cl-ClO烷基、4-(2,3,5,6-四氟吡啶基）、4-(2,5,6_三氟吡啶 基）、C-C6H11、CH2Bu_t、endo _2_ 降冰片基、exo~2~ 降冰片基；
? 中，R 选自下组：F、OH、CH2Cl、CH3、C2H5、n-C 8H17、CH2CF3. CH2Cl ;X 选自下组： F、BF4、OTf、PF6、FSO3、HSO4、H 2F3、SbF6。
8. 如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的步骤（iii)或步 骤（iiia)中，所述的碱选自下组：MHMDS、MH、MNH 2、R70M、PhM、（Ph)3CM、R7M、LDA、
其中M为Li、Na或K，R7为C1-C4的烷基； 优选的碱为LiHMDS、NaHMDS、LDA、DBU，或其组合。
9. 如权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述步骤（iv)中的脱保护在酸催化下 进行； 较佳地，所述的酸选自下组：H2S04、HX、H3PO4、多聚磷酸、HN0 3、CH3S03H、CF3S03H、HOAc、 CF3COOH,
H磺酸型离子交换树脂、HXO4，或其组合；其中，R 6为H或者C1-C4的 烷基；X选自下组：Cl、Br、I。
10. -种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (iv)将式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物；
(V)将式I化合物作为中间体，从而制得雷迪帕韦（Ledipasvir，LDV); 较佳地，所述的方法还包括步骤： (iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
【文档编号】C07D403/14GK104513223SQ201410668957
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日
【发明者】张锡璇, 傅绍军, 魏哲文, 李巍, 黄成军 申请人:上海众强药业有限公司