芴乙酮衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种芴乙酮衍生物的制备方法，具体地，本发明提供了一种式1化合物的制备方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物可以作为雷迪帕韦制备的中间体，用于制备雷迪帕韦合成关键中间体，进而制备雷迪帕韦。本发明方法成本低廉，反应条件温和，适合工业化生产。
【专利说明】巧乙酬衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物中间体制备领域，具体地，本发明提供了一种雷迪帕韦合成中间 体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷迪帕韦（Ledipasvir，LDV)是Gilead开发的丙肝治疗药物，抑A已授予LDV/ SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定，该组合疗法有望在短至8周的时间 里治愈基因型1 HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利己韦林巧ibavirin)。
[0003] 目前，本领域已知的雷迪帕韦制备方法中，大多需经过如下式7所示的关键中间 体X
【权利要求】
1.式1化合物的制备方法，
其中 X1S Cl、Br 或 I ; 各X2分别选自为F或H ; 其特征在于，该方法包括： (a)通过步骤（al)、（a2)、（a3)或（a4)，将式2化合物作为原料制得式3、式4、式5或 式6化合物， (al)将式2化合物与碱反应，制得式3化合物；
其中乂1、&同上，乂3为&'、1或札厘为1^，碱为(：1-04的烷基锂 ； (a2)将式2化合物与碱反应，制得式4化合物；
其中X2同上；X4为Br或I ; M' 为 Mg ; 碱为C1-C4的烷基格氏试剂、乙炔基卤化镁、丙炔基卤化镁、丁炔基卤化镁，或其组合； (a3)将式2化合物与碱反应，制得式3化合物；然后将式3化合物与路易斯酸反应，制 得式5化合物：
其中X2、&及M如上定义，碱为C1-C4的烷基锂，路易斯酸为MgY 2、ZnY2、CuY、CuY2、 其任意组合，Y为CUr或碘，Μ"选自下组：Mg、Zn、Cu、Fe、Ce或其组合， m为1或2 ; (a4)将式2化合物与碱反应，制得式4化合物；然后将式4化合物与路易斯酸反应，制 得式6化合物：
其中Xi、X2、X4、M'及m如上定义，碱选自下组：C1-C4格氏试剂、乙炔基卤化镁、丙炔基 卤化镁、丁炔基卤化镁，或其组合；路易斯酸选自下组：ZnY2、CuY、CuY2、FeY 2、FeY3、CeY3，或 其组合，Y为CUr或碘，Μ" '选自下组：211、&1、？6、〇6，或其组合； (b)将选自式3、式4、式5、式6中的任意一种或多种化合物与乙酰化试剂反应，制得式 1化合物。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的乙酰化试剂选自下组： H3Ccoocor1,其中R1为η或C1-C4的烷基； H3CCOOR2,其中 R2为 COOR 3, R3为 C1-C4 的烷基； H3CCOY,其中 Y 为 Cl、fc 或 I ; H3CCOOR3,其中R3的定义如上； H3CCONMe (OMe)，H3CCONR1R3, R1及 R 3同上； 其中η为0、1或2 ; ν
f 、
或上述乙酰化试剂的任意组合。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的乙酰化试剂选自下组AfCOOCOR1、 H3CC0Y、H3CCONMe (OMe)、H3CCONR1R3,或其组合；其中，各基团的定义如上。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的格氏试剂为C3格氏试剂。
5. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的乙酰化试剂选自下组：醋酐、乙酰氯、 H3CCONMe (OMe)，或其组合。
6. -种如下式Ia所示的化合物
式中，X1为卤素（Cl、Br、I)。
7. -种如下式7化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (1)在惰性溶剂中，将式Ia化合物与卤化剂反应，从而制得式7化合物
式中，X1为卤素（Cl、Br、I) ;X为卤素（Cl、Br或I)。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的卤化剂选自下组：溴素、氯气、SO 2C12 或12。
9. 一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (1) 将式Ia化合物与卤化剂反应，从而制得式7化合物：
式中，X1为卤素（Cl、Br、I) ;X为卤素（Cl、Br或I); (2) 将式7化合物作为中间体，从而制得雷迪帕韦（Ledipasvir，LDV)。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：用如权利要求1-5 任一所述的方法制备式Ia化合物。
【文档编号】C07C49/813GK104513147SQ201410668438
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日
【发明者】黄成军, 魏哲文, 傅绍军, 李巍, 张锡璇 申请人:上海众强药业有限公司