一种头孢西丁的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种头孢西丁的制备方法，包括：向式(Ⅳ)结构的化合物水溶液中加有机溶剂A，再加N,N’-二苄基乙二胺二醋酸盐或其水溶液，过滤得到中间体式(Ⅲ)结构的化合物；将中间体式(Ⅲ)结构的化合物加入到丙酮或四氢呋喃中，加氯磺酰异氰酸酯反应，反应结束后水解；然后加乙酸乙酯，经过滤、萃取、脱色后盐析，过滤得中间体式(Ⅱ)结构的化合物；将中间体式(Ⅱ)结构的化合物加入有机溶剂B中，加有机酸溶解，再加甲醇钠的甲醇溶液和次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应，反应结束后加入焦亚硫酸钠和醋酸中和，加水萃取，水相经酸析，过滤，得头孢西丁；本发明中去乙酰基头孢噻吩始终以钠盐或胺盐的形式存在，避免了低pH容易导致的缩合副反应，能够较好的控制产品质量和收率。
【专利说明】一种头孢西丁的制备方法
[0001] 本案为申请号为201210122034. 9的专利申请的分案申请
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁的制备方法，属于药 物化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0003] 头孢西丁钠 （Cefoxitin Sodium),化学名为：（6R, 7S) -3-氨基甲酰基氧甲 基-7 α-甲氧基-8-氧代-7 β-[2-(2-噻吩基）乙酰胺基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸钠，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素，属于第二代头孢 类抗生素。头孢西丁钠对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、 吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和 多种链球菌也有较好作用。临床上主要用于上述敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜 炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。
[0004] 随着β -内酰胺类抗生素的广泛应用甚至滥用，刺激了细菌产生β -内酰胺酶 的能力，从而导致耐药性问题日趋严重。由于头孢西丁钠7α位的甲氧基存在，使其对β - 内酰胺酶相对一般的头孢菌素具有相对较强的抵抗性，这一点也是头霉素类抗生素的共 性。
[0005] 头孢西丁酸，也称头孢西丁，是头孢西丁钠的自由酸形式，其化学结构如下：
[0006]
【权利要求】
1. 一种头孢西丁的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
式中，M+为Na+或Et3NH+, DBED为Ν，Ν' -二苄基乙二胺二醋酸盐，CSI为氯磺酰异氰酸 醋； 包括如下步骤： (1) 向式（IV)结构的化合物水溶液中，加入有机溶剂Α，控温KTC?50°C加入 Ν，Ν' -二苄基乙二胺二醋酸盐或Ν，Ν' -二苄基乙二胺二醋酸盐的水溶液，中间体式（III) 结构的化合物析出，降温至〇?l〇°C，过滤得到中间体式（III)结构的化合物； 有机溶剂A为：二氯甲烷、氯仿之一或任意比的组合； (2) 将步骤（1)制得的中间体式（III)结构的化合物加入到丙酮或四氢呋喃中，控 温一 65°C?一 20°C，加入氯磺酰异氰酸酯进行氨甲酰化反应，然后加入水或者酸升温至一 KTC?20°C进行水解；水解完成后加入乙酸乙酯，过滤去除苄星盐酸盐，滤液用氯化钠水 溶液洗涤后，有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物萃取到水相，脱色后加氯化钠盐析，过滤取 沉淀，得中间体式（II )结构的化合物； (3) 将步骤（2)制得的中间体式（II )结构的化合物加入有机溶剂B中，在一 80?(TC 的条件下，加入有机酸使其形成去甲氧基头孢西丁酸的过饱和溶液，然后控温一 95?一 80°C加入甲醇钠的甲醇溶液和次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应；甲氧化反应结束后，加入焦 亚硫酸钠和醋酸中和，加水萃取，水相经酸析，过滤取沉淀，得式（I )化合物，即头孢西 丁； 有机溶剂B选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇之一或任意比的组合。 所述步骤（1)中式（IV)结构的化合物为去乙酰基头孢噻吩钠或去乙酰基头孢噻吩三 乙胺盐； 所述步骤（1)中式（IV)结构的化合物与N，N'_二苄基乙二胺二醋酸盐的反应摩尔比 为 I :(0.5 ?1); 所述步骤（2)中氯磺酰异氰酸酯与中间体式（III)结构的化合物摩尔比为（1?3): 1 ; 所述步骤⑶中，有机酸与中间体式（II )结构的化合物的摩尔比为（1?2) :1 ; 所述步骤⑶中，甲醇钠与中间体式（II )结构的化合物摩尔比为（3?8) :1 ;次氯酸 叔丁酯与中间体式（II )结构的化合物摩尔比为（1?3) :1。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤⑴中的有机溶剂A为：二氯 甲烷或氯仿。
3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2)中的酸为盐酸或硫酸。
4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤⑶中，有机酸的加入温度 为一80 ?(TC。
5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤⑶中，有机溶剂B为二氯甲 烷或四氢呋喃，或者二氯甲烷、四氢呋喃与甲醇以任意比的组合。
6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中，有机酸为甲酸、三氟乙 酸、氟硼酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸之一或任意比的组合。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3)中，有机酸为甲磺酸或对 甲基苯磺酸。
8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)向含去乙酰基头孢噻吩钠100?120g的水溶液IOOOml中加入200ml二氯甲烷， 然后再控温20°C?40°C加入50?80g N，Ν' -二苄基乙二胺二醋酸盐与800ml水配成的溶 液，中间体式（III)结构的化合物析出，降温至0?10°C，过滤取沉淀，得到中间体式（III) 结构的化合物； ⑵将步骤⑴制得的中间体式（III)结构的化合物加入到IOOOml丙酮中，降温至一 50°C?一 20°C滴加氯磺酰异氰酸酯35?60ml，进行氨甲酰化反应；HPLC检测氨甲酰化反 应完成后，加入198ml水,升温至一 10?KTC进行水解；水解完成后加入乙酸乙酯1980ml, 过滤去除苄星盐酸盐，滤液用氯化钠水溶液洗涤，分层，有机相加入碳酸氢钠水溶液将产物 萃取到水相，然后水相加入活性炭脱色，过滤，滤液加入200g的氯化钠盐析，中间体式（II) 结构的化合物析出，搅拌1小时过滤，得到中间体式（II )结构的化合物； (3)将步骤（2)制得的中间体式（II )结构的化合物加入到680ml四氢呋喃中，降温 至一50?一10°C，加入16.0?21.4ml甲磺酸，降温至一95?一80°C，然后加入160? 220g30wt %甲醇钠的甲醇溶液和24. 25?30. 75g次氯酸叔丁酯进行甲氧化反应，反应完成 后加入51g焦亚硫酸钠和61. 5ml冰醋酸，然后加入活性炭脱色，再加入850ml水，用盐酸调 节pH = 2,降温至0?KTC，过滤取沉淀，得到式（I )结构的化合物，即头孢西丁。
【文档编号】C07D501/04GK104230956SQ201410529255
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2012年4月24日 优先权日:2012年4月24日
【发明者】许洪飞, 史韶华, 汤沸, 王勇进 申请人:齐鲁安替（临邑）制药有限公司