专利名称:制备超纯放射性核素的多柱式反向选择性发生器的制作方法
相关申请的交叉参考本申请要求下列临时申请的优先权2002年4月12日递交的No.60/372327；2002年5月31日递交的No.10/159003；2002年9月30日递交的No.10/261031和2003年1月27日递交的No.10/351717。
背景技术：
在诊断医学中已容易接受使用放射性物质，因为这些程序安全、最少侵染、价格可行，并且能向临床医生提供由其它方法不可得到的独有的结构性和/或功能性信息。核医学的实用性由单在美国每年要实行1300万次诊断程序所表明，相应于4个在医院就诊的病人中有1个接受核医学处置。〔见，Adelstein et al.Eds.，Isotopes for Medicine and theLife Science；National Academy Press，Washington，DC(1999)；Wagneret al.，“Expert PanelForecast Future Demand for Medical Isotopes，”Department of Energy，Office of Nuclear Energy，Science，andTechnology(1999)；Bond et al.，Ind.Eng.Chem.Res.(2002)393130-3134.〕其中多于90％的程序均是用于诊断成象目的，并使用锝-99m(99mTc)作为放射性核素。99mTc兼有便于制备和获得以及合适的核衰变模式、衰变能和化学反应性方面的独有的组合特性。这些特性使99mTc能与生物定位剂相偶联，可对许多疾病和实际上人类解剖学的各部位成象。〔见Bremer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Steigman et al.，TheChemistry of Technetium in Medicine，National Academy PressWashington，D.C.，(1992)；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267.〕医用放射性核素如99mTc的寿命周期示于
图1，即从原料获取开始并经放射化学的元素的核起源和放射性药物的纯化和消毒的临床处理。在讨论中以锝-99m作为特例，因为大多数核医学方法都利用这种放射性核素，并且新的制备技术通常也与这种成功的模式相比较。所需的“子体”99mTc是由铀-235在核反应堆中裂变所形成的“母体”钼-99(99Mo)的β-(或负电子)衰变而形成的。〔见Bremer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267；Boyd，Radiochim.Acta(1987)4159-63；and Ali et al.，Radiochim.Acta(1987)4165-72.〕钼-99在“化学处理”期间与其核合成前体和副产物分离，按图1该“化学处理”是“放射化学”的最后一步。该“放射化学”在化学纯度和放射核纯方面遇到少得多的严格规定，并不强求生物学上的要求(如无菌和非热原性)。在完成包括发生器制备的“化学处理”时，该99Mo/99mTc对已变成“放射性药物”(按图1)，并要经受化学纯度、放射核纯、无菌和非热源性方面的严格控制。
化学纯度对安全和有效的医学程序是很重要的，因为在使用前，该放射性核素通常要与生物定位剂偶联。这种偶联反应取决于配位化学原理，其中将放射性核素螯合到以共价连在生物定位剂上的配位体上。在化学纯的样品中，离子型杂质的存在可干扰该偶联反应。如果足够多的99mTc例如未偶联到给定的生物定位剂上，则会由于在靶位置处不足的光子密度和/或由于在郁血或周围组织中的特定分布引起的体内本底升高获得难以确定的影象。
放射核纯的规定源自向病人引入长寿命的或高能的放射性杂质而伴随的危险，特别是在如果该放射性杂质的生物定位和体排除特性不知的情况下更有危险。放射核杂质对病人的健康有最大威胁，并且这种干扰物是为防止向病人给以有害和可能致死剂量的辐射所需采取临床质量控制措施的主要关键点。
除对“放射性药物”的化学纯度和放射核纯的控制外，图1还表明要制定生物学方面的要求。放射性药物的体内给药明确规定，放射性药物应是无菌和非热源性的，并且该要求是医务专业人员所熟悉的。
99mTc兼有良好的核特性和化学特性，对制备满足放射性药物规范的这种放射性核素在经济和简便上是有利的。总之，这些因素对核医学的成功是极其重要的。
从99Mo中分离99mTc所基于的化学基础是氧化铝(Al2O3)在生理盐水溶液中对钼酸根-99(99MoO42-)的高亲和性和对高锝酸根-99m(99mTcO41-)的低亲和合性。图2示出通用的99mTc发生器或“99mTc母牛，其中该99MoO42-母体在Al2O3吸附剂上是不移动的，而由上行的生理盐水流洗可方便地将99mTcO41-分离进入真空容器。〔见Bremer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267；Boyd，Radiochim.Acta(1982)30123--145；and Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819.〕上述“通用的发生器”提供供病人使用的有合适化学纯和放射核纯的99mTcO41-，并且其优点是便于使用、体积紧凑、和使主要的放射危害(即99MoO42-)固定在固体Al2O3载体上的安全性。该后者的优点减轻了该发生器向核药房运送的限制，并简化了核医学技术人员的人工处理。
由于99mTc在核医学中的显着地位和图2所示的通用的99mTc发生器的有效操作，这种放射性核素发生器的程序和设计已成为核医学的工业标准。但是这类发生器的方法不是对所有放射性核素均普遍适用，特别是对低放射性比活度的母体源或用于治疗核医学的那些放射性核素不适用。对低放射性比活度的母体放射性核素，即微量的母体放射性同位素作为与大量的一种或多种非放射性母体同位素的混合物存在，其使用通用的发生器技术的困难源于需将大量的母体同位素分布在大体积的载体上，以致不会超过吸附剂的容量。大的色谱柱对核医学应用是不现实的，因为所需的子体放射性核素要以大体积的洗脱剂回收，这在无二次浓缩的情况下就不适合临床应用。在治疗核医学中的有用放射性核素在通用发生器技术上迂到独特的困难，并有必要加以进一步研讨。
在疾病治疗中使用辐射已有长期的实践，对主要依靠外辐射束的治疗现已提出一种更能瞄准的实施办法。例如采用含钯-103或碘-125的密封式埋入物对前列腺癌作短距离治疗；偶联到基于二膦酸酯的生物定位剂上的钐-153或铼-188是针对骨癌疼痛的缓解治疗中的转移；和放射性免疫治疗(RIT)是利用放射性核素偶联到选择性对淮疾病位置的肽、蛋白质、或抗体上，在其附近该放射性衰变给出细胞毒素效应。放射性免疫治疗代表一种将辐射的细胞毒素剂量供给疾病细胞而同时不损害健康组织的最具选择性的方法。〔见Whitlock，Ind.Eng.Chem.Rev.(2000)393135-3139；Hassfjell et al.，Chem.Rev.(2001)1012019-2036；Imam，J.Radiation Oncology Biol.Phys.(2001)51271-278；and McDevitt et al.Science(2001)2941537-1540.〕此外，近来源于人类基因组计划的关于疾病起因和机能的信息激增，预计会将RIT作为治疗微淋巴结转移癌(如淋巴瘤和白血病)和从小块肿瘤到中块肿瘤的主要方法。
适于RIT的可选放射性核素的半衰期通常为30分钟至几天，其具有能附着到生物定位剂上的配位化学和较高的传能线密度(LET)。LET定义为带电粒子在物质中单位长度射程的能量损失，〔看Choppin et al.，J.Nuclear ChemistryTheory and Application；Pergamon PressOxford，1980〕并且α-粒子的LET明显大于β-粒子的LET。
例如平均能量为5-9MeV的α-粒子通常在50-90μm的组织中就消耗了其能量，该射程相当于几个细胞的直径。能量约为0.5-2.5MeV的低LET的β1--粒子在组织中的行程达10000μm，这种β1-发射的低LET需在细胞表面衰变多达100000次才能使杀死细胞的机率达99.99％。但是对单一的α-粒子，当该单独的α-粒子通过细胞核时，其相当高的LET可使细胞死亡的机率达20-40％。〔见Hassfjell et al.，Chem.Rev.(2001)1012019-2036〕不幸的是，使放射α和β1-的核素成为癌诒疗的可能的细胞毒素剂的LET，也在制备和纯化这些用于医学的放射性核素中引起许多独特的困难。其中最大的困难是当以图2中所示的常用发生器方法用于高LET的放射性核素时会发生载体材料的辐射降解。〔见Hassfjell et al.，Chem.Rev.(2001)1012019-2036；Gansow et al.，InRadionuclidegeneratorNew Systems for Nuclear Medicine Application，Knapp etal.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；Knapp et al.，Eds.，Radionuclide GeneratorNew Systemsfor Nuclear Medicine ApplicationAmerican Chemistry SocietyWashington，DC(1984)Vol.241；Dietz et al.，Appl.Radiat.Isot.(1992)431093-1101；Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471--488；Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；and Wu et al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144.〕载体材料的辐射降解能造成(a)降低化学纯度(如来自载体基质的辐解产物可沾污子体溶液)；(b)损害放射核纯(如载体材料可将母体放射性核素释放到洗脱液中称为“穿透”)；(c)降低子体放射性核素的收率(如α-反冲可迫使母体放射性核素进入载体的滞留区，使其衰变产物难以进入解吸洗脱液中)；(d)降低柱流比(如载体基质的破碎产生颗粒，以增加穿过柱的压降)；和(e)不稳定性能(如产物纯度不稳定、非再现性的收率、流量波动等)。
医用放射性核素发生器通常以三种基本类别的吸附剂，用于图2所示的常用方法中(a)有机吸附剂(如基于聚苯乙烯-二乙烯苯的共聚物的离子交换树脂、适于萃取色谱的聚丙烯酯载体等)，(b)无机吸附剂(如Al2O3、无机凝胶等)和(c)混合吸附剂(如含表面接枝的有机螯合和离子交换官能团的无机结构物、用于萃取色谱的二氧化硅载体等)。
已建议将各种有机吸附剂，特别是常用的阳离子交换树脂和阴离子交换树脂用于核医学发生器中〔见Molinski et al.，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819.；Gansow et al.，InRadionuclide generatorNew Systems for Nuclear Medicine Application，Knapp et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；and Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123〕，这是由于其经证明过的化学选择性〔见Diamond et al.，InIon Exchange，Marinsky Ed.，Marcel Dekker，New York(1966)Vol.1，p.277；andMassart，“Nuclear Science Series，Radiochemistry TechniquesCation-Exchange Techniques in Radiochemistry，”NAS-NS 3113，National Academy of Science(1971)〕和这类材料的可广为获取性。不幸的是，基于有机的离子交换树脂在使用常用的发生器的程序时在应用上常会失效或受一些限制，并且通常只能在远低于人类常用的辐射水平下使用。
例如，在适于α-放射体212Bi的发生器中使用基于聚苯乙烯-二乙烯苯共聚物的阳离子交换树脂，但这种材料在10-20mCi发生器中的“工作循环周期”限于约两周(即发生器的有效寿命按化学和物理降解计)。据说该色谱载体的辐射降解导致流量下降、212Bi收率降低、和镭-224(224Ra)母体穿透。〔见Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488.〕同样，使用有机阳离子交换树脂的213Bi发生器，在放射性水平为2-3mCi的α-放射的225Ac母体情况下，其贮存期限限于约一周〔见Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；and Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123.〕
随美国食品和药品管理局最近批准基于钇-90(90Y)的RIT可普遍用于人类，这对该放射性核素会继续出现更有效的发生器技术。由锶-90(90Sr)母体放射性核素的β1-衰变形成钇-90，因此意味包括Sr(II)和Y(III)(假设是化学纯的90Sr原料液)的两组分分离。虽然已提出各种制备90Y的方法，〔见Dietz et al.，Appl.Radiat.Isot.(1992)431093-1101；Horwitz et al.，美国专利No.5368736(1994)；andEhrhardt et al.，美国专利No.5154897(1992)〕但是由于溶液介质和载体基质的辐解，每种技术都会迂到制备居里级水平的困难。基于溶剂萃取和离子交换的发生器对90Y的不适用性在提出大环主体/客体化学作为从90Sr中分离90Y的基础的文献中已进行简要评述。〔见Dietz et al.，Appl.Radiat.Isot.(1992)431093-1101；and Ehrhardt et al.，美国专利No.5154897(1992)〕在这些报告中，在含亲油的冠醚的对Sr(II)是选择性的色谱载体上，于3M HNO3中从90Y中分离90Sr。这种萃取色谱材料对60Co的γ辐射显示特别稳定，虽然Sr(II)的滞留有一些下降。不幸的是，存在由辐解引起的气穴对这种常用的发生器的色谱性能有不利的影响。因此在每次处理运行之后要解吸90Sr，以尽可能降低对载体的辐解降解；但是，在重复使用时为达到有效的解吸就会变成越来越困难。
无机材料在放射性核素的发生器中的使用已受到基于Al2O3的常用99mTc发生器技术的极大影响。〔见Bremer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267；Boyd，Radiochim.Acta(1987)4159--63；Boyd，Radiochim.Acta(1982)30123-145；Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819；Benjamins et al.，美国专利No.3785990(1974)；Panek-Finda et al.，美国专利No.3970583(1976)；Matthews et al.，美国专利No.4206358(1980)；Benjamins et al.，美国专利No.4387303(1983)；Weisner et al.，美国专利No.4472299(1984)；Monze et al.，Radiochim.Acta(1987)4197-101；Forrest，美国专利No.4783305(1988)；Quint et al.，美国专利No.4833329(1989)；Vanderheyden etal.，美国专利No.4990787(1991)；Evers et al.，美国专利No.5109160(1992)；Ehrhardt et al.，美国专利No.5382388(1995)；and Knapp etal.，美国专利No.5729821(1998).〕虽然无机吸附剂在辐解稳定性方面显示出有改进，但这种无机材料常显示出差的离子选择性、慢的分配动力学、和难以确定显示优良色谱性能的形态。
使用99mTc发生器的例子，需要进行两组分分离(即在生理盐水甲从99MoO42-中分离99mTcO41-)，对此Al2O3是很合适的。但对于更为复杂的母子体关系，会在给定的衰变链中的母体和子体之间会出现一些非常不同的化学物种(如224Ra和212Bi的气体、四价阳离子、和二价阳离子)，要找出能滞留除所需子体放射性核素外的所有其它放射性核素的单一无机吸附剂是困难的。
铼-188(188Re)作为治疔核素在血管成形术后防止再狭窄、减轻骨癌疼痛、和在与广泛研究的较轻同族元素Tc的配位化学相类似性的某些RIT程序中正在受到关注。铼-188是由钨-188(188W)的β1-衰变形成的，188W是在高通量核反应堆中由富集的186W的双中子俘获而制备的。188W的核合成的低效率产生低放射牲比活度的母体；即痕量的188W存在于大量的186W同位表中。这种大量的钨酸根(WO42-)要求大的柱子，以使Al2O3对WO42-的容量不会被超过。大的色谱柱产生在大体积溶液中的188Re子体，并且已拟定各种二次浓缩程序来对付这种缺点。〔见Knapp et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；Knappet al.，Eds.，Radionuclide generatorNew Systems for NuclearMedicine ApplicationAmerican Chemistry SocietyWashington，DC(1984)Vol.241；Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；Knapp et al.，美国专利No.5729821(1998)；Knapp et al.，美国专利No.5186913(1993)；and Knapp et al.，美国专利No.5275802(1994).〕当常用的发生器方法用于188Re时，出现的另一个很少讨论的缺点是，在发生器结束其工作循环周期后，该同位素浓集的186W需从大量Al2O3基质上萃取。同位素浓集的186W的回收以用于其后的中子辐照是廉价制备和使用188Re的重要因素，但是在大体积Al2O3上的大量同位素浓集的186W靶材料的分布防碍了成本合理的处理188Re“凝胶发生器”是要克服基于无机Al2O3的188Re发生器所面临的困难，该188Re“凝胶发生器”是基于形成难溶性的钨酸锆酰〔ZrO(WO4)〕凝胶。〔看Ehrhardt et al.，美国专利No.5382388(1995)and Ehrhardtet al.，美国专利No.4859431(1989).〕这种原理与基于Al2O3的发生器相比有一些优点，但仍然存在将通常的发生器方法应用于治疗放射性核素时所出现的缺点。
虽然与基于Al2O3的发生器相比，该ZrO(WO4)凝胶发生器对188Re可使用较小的柱子，但为进行其后再辐照而要进行的有价值的同位素浓集的186W的回收仍是复杂的。另外的因素还包括不稳定的色谱特性和流量，因为对沉淀的ZrO(WO4)固体难以确定其颗粒大小或形态。
这里所论及的无机材料不可避免辐射降解，特别是对于高LET的放射性核素。一些早期的放射α的212Bi发生器〔见Gansow et al.，InRadionuclide GeneratorNew Systems for Nuclear MedicineApplication，Knapp et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；and Mirzadeh，S.Generator-Produced Alpha-Emitters.Appl.Radiat.Isot.(1998)49345-349〕曾使用无机钛酸盐耒滞留长寿命的钍-228母体，并从该母体洗脱224Ra子体，接着使该子体吸附在通常的阳离子-交换树脂上。经过一段时间，该钛酸盐柱材料毁于辐射降解，产生细颗粒以迫使在高压下实施分离。
混合吸附剂可分为萃取色谱材料和工程无机离子交换材料。大部分公开的混合材料的应用是使用成熟的萃取色谱法〔见Dietzet al.，inMetalIon Separation and Preconcentration；Progess and Opportunities；Bond et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1999)Vol.716，pp234-250〕，而工程无机材料的制备和使用是最近的事情。萃取色谱法使用在惰性色谱基质上呈物理吸附的溶剂萃取剂可克服无机材料的差的离子选择性和慢的分配动力学。〔见Dietz et al.，inMetalIon Separation and Preconcentration；Progess and Opportunities；Bond et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1999)Vol.716，pp234-250.〕当惰性基质是无定形无机材料如二氧化硅时，改进了萃取色谱载体的辐解稳定性，这种优异的结果由在发生器的工作循环周期中可持续保持流量反映出来。但是这种“改进”的辐解稳定性是靠不住的，因为作为母体/子体分离的基础化学反应仍包括来自对辐射降解敏感的的有机框架结构的分子。同样，巳将基于有机的螯合部分引入到要改进离子选择性的工程无机离子交换材料中，但这种官能团仍要经受辐解的影响。
在制备213Bi中采用混合吸附剂作为常用发生器的载体的初步报告已发表。〔见Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；Wu et al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144；and Horwitzet al.，美国专利No.5854968(1998).〕开始的研究是由有机阳离子-交换树脂吸附225Ra，该树脂在短时间内就发生明显降解，并产生213Bi的产率下降、放射性核素纯度变差和不合格的慢的柱流量。〔见Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123.〕初始的改进是集中于将213Bi的母体225Ac吸附在Dipex树脂上，该树脂是一种其上以物理收附有螯合的二膦酸二酯的基于惰性二氧化硅凝胶的载体。〔见Horwitz et al.，React.Funct.Polymers(1997)3325-36.〕该二氧化硅基质比以前使用的有机阳离子-交换树脂有更高的辐解稳定性；但在载有母体225Ac的窄的色谱带周围发现有辐解损伤(即脱色)，最后导致母体225Ac的穿透。〔见Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；Wuet al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144.〕这种发生器中的进一步改进是通过将母体225Ac的放射性分散在较大体积的色谱载体上以减少辐射密度，这借助于将225Ac以批量模式而不是以窄的色谱带负载在Dipex树脂上而实现的。〔见Wuet al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144.〕不幸的是，这种批量负载过程是难以处理的，并且该Dipex树脂仍发生用以增加分离有效性的螯合的二膦酸二酯的辐射降解。
尽管图2所示的常用发生器有工业上的优越性，但当采用适于治疗核医学的高水平的高LET放射性时，会受到由于载体介质辐射降解所带来的上述的主要限制。这些限制的的严重性及兼顾到病人安全的最终可靠性就需要发展其它的发生器技术，特别是对适于治疗用的放射性核素的发生器技术。
一种理想的发生器技术应提供操作的简易性和方便性，以及有可靠产生具有高的化学纯度和放射核纯的所需子体放射性核素的所设想的产率。当用于诊断性放射性核素时，虽然该常用的发生器在纯度和产率上已发现有波动，但通常能满足于这些准则。〔见Boyd，Radiochim.Acta(1982)30123-145and Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819.〕
但常用的发生器不适于包括低比放射性母体(如上述的188W/188Re发生器)体系以及含适用于治疗核医学中的高LET放射性核素的体系。为安全和可靠地制备具有高的化学纯和放射核纯的在治疗上有用的放射性核素，需要一种在放射性核素发生器技术中的新的方案。决定适于核医学和特别是治疗性核素的发生器技术的基本原理的变化是由高LET治疗性放射性核素的长寿命母体的疏忽管理会危及病人已脆弱的健康和有可能会引起死亡这种事实所支持。因为图2所示的常用的发生器对策是依靠母体放射性核素在固体载体上的长期贮存，该载体不断经受高LET辐照，不能保证在约14-60天的发生器的工作循环周期中子体放射性核素的化学纯和放射核纯。
对放射性核素发生器技术的基本变化的附加支持，来自常现工作如临床实验室中生物技术和大量血液筛查自动化的快速增长。如在核药物学中所用的放射性核素发生器技术在常规工作自动化方面现已落后。在核医学领域，有关保护病人健康和商务竞争/利润方面的不断增加的联邦法现也推动工业趋向于自动化。在核药物学中引入计算机-控制的液体输送体系将有可能变更图2中的基于真空容器的发生器。手工操作的减少也尽可能降低了对核医学技术人员的辐照剂量，同时减少了由人为错误引起的不利因素。
上述的辐射降解的有害作用对研制新的治疗性放射性核素发生器是一个大困难。对常规的发生器的载体材料的任何损伤均危及分离效率、可能造成母体放射怍核素的穿透和如果对病人给药则会产生致命的辐照剂量。这种灾难性事件在理论上可通过将高质量控制措施整合到核药物操作中耒防止，但是任何缺乏安全的可预测的发生器行为均是核药物学、医院和其各自的合作者的责任。下面描述的本发明提供了另一种放射牲核素发生器技术，其可以可靠地制备近于理论产率的具有高化学纯和放射核纯的在医学上有用的放射性核素。
发明概述本发明设想提供一种用于制备基本不含杂质的所需子体放射性核素的溶液的方法。该方法包括使含有所需子体放射性核素的母体-子体放射性核素水溶液与对所需子体放射性核素有高亲和性和对母体和其它子体放射性核素有低亲和性的第一分离介质相接触的步骤。该母体和所需子体放射性核素在该溶液中存在时，具有不同的离子电荷或不同的电荷密度或两者均不同。使该接触维持足够的时间以使所需子体放射性核素由第一分离介质所键合以形成负载有所需子体的分离介质和含低浓度的所需子体放射性核素的溶液(与起始母体-子体放射性核素溶液相比)。
将含低浓度的所需子体放射性核素的溶液从负载有所需子体的分离介质中去除。从负载有所需子体的分离介质中解吸该所需子体放射性核素以形成所需子体放射性核素的溶液。使该所需子体放射性核素的溶液与对母体放射性核素有高亲和性和对所需子体放射性核素有低亲和性的第二分离介质相接触。在优选实施方案中，在第二分离介质(保护柱)上洗提前对溶液不作化学调节。使该接触维持足够的时间以使如果存在母体放射性核素的话由第二分离介质键合该母体放射性核素以形成基本上无杂质的所需子体放射性核素的溶液。虽然这种溶液可不经回收处理地使该放射性核素结合到医学适用的试剂上，但通常是回收该基本上无杂质的子体放射性核素的溶液。
本发明有一些益处和优点。
一个益处是该方法不需使用空气或气体来相互分离一些溶液，这就又提供了较好的色谱操作性能和较好的总的化学纯和放射核纯。
所设想的方法的一个优点是该分离介质有较长的使用寿命，因为高传能线密度的放射性核素在与该介质接触的时间较少而不易引起介质的辐射降解。
本发明的另一益处是可获得高纯度的放射性核素。
本发明的另一优点是可在较大的范围选用市售的分离介质对，并易制备适合的洗脱溶液以得到适于医学和分析应用的不同放射性核素。
本发明的还一益处是该分离介质的高分离效率可使要回收的子体放射性核素处于小体积的洗脱溶液中。
本发明的还一优点是保持分离介质的化学完整性，其提供更可预见的分离性能，减少母体放射性核素对子体放射性核素的沾污可能性。
还有的益处和优点从下面的说明内容对本专业人员是显而易见的。
附图简介图1是来自Bond et al.，Ind.Eng.Chem.Res.(2000)393130-3134的修改图，示出在制备医学上适用的放射性核素的主要步骤和其相应的纯度和管理要求。
图2是利用99mTc时采用上行流洗的常用发生器方法的图示。
图3是本发明所述的多柱式反向选择性发生器通用原理图，其中PSC表示主分离柱，GC表示保护柱。
图4是232U衰变成208Pb的放射性衰变图，着重于在研制212Bi的中多柱式反向选择性发生器中的主要杂质(能干扰所需放射性核素212Bi的医学使用的核素镭和铅)。
图5是在TOPO树脂主分离柱上的Ba(II)〔方点〕和Bi(III)〔圆点〕的干重分配比DW与[HCl]的摩尔浓度的关系图。
图6是每毫升流出液的每分钟计数与流过柱的流出液的柱体积的关系图，该流出液在25(±2)℃下于上载程序(0.75-4.75个BV)、淋洗程序(4.75-8.75个BV)和解吸程序(8.75-12.25BV)期间流过该柱，该柱是采用TOPO树脂来分离Ba(II)〔方点〕和Bi(III)〔圆点〕，该树脂以0.20M HCl作为预平衡、吸附、和淋洗溶液，以在0.20M NaCl中的1.0M NaOAc作为解吸溶液。水平的虚线表明本底计数。经漏失校正后在8.75-12.25个BV范围内未发现133Ba(II)。
图7是磺酸阳离子-交换树脂保护柱上的Bi(III)的DW值与[Cl1-]的摩尔浓度的关系图，其所用溶液为pH值为6.5的1.0M醋酸钠/氯化钠溶液(方点)知pH值为1.9的0.0122M HCl(圆点)。
图8是每毫升流出液的每分钟计数与流过柱的流出液的柱体积的关系图，该流出液在25(±2)℃下于上载程序(1-12个BV)、淋洗程序(12-24.5个BV)和解吸程序(24.5-37个BV)期间流过该柱，该柱是采用Dipex树脂来分离Ba(II)〔方点〕和Bi(III)〔圆点〕，该树脂以1.0M HNO3作为预平衡、上载、和淋洗溶液，以2.0M HCl作为解吸溶液。水平的虚线表明本底计数。在通过30个BV后133Ba(II)的计数达本底水平。
优选实施方案详述在使用这里概况称为多柱式反向选择性方法从含母体和所需子体放射性核素的溶液中分离母体和所需子体放射性核素的本发明中，对在使用高LET放射性核素时由辐射降解引起的问题找到了解答。术语“母体放射性核素”在这里常以单数使用，以便于理解所设想的含母体和所需子体放射性核素的溶液可含有和通常含有如从放射性衰变图所熟知的多个母体放射性核素，也含有包括所需子体核素及其子体核素的一个或多个子体核素。
所设想的方法优选使用多个分离色谱柱。这些柱的分离介质填料对母体和所需子体放射性核素有不同的选择性，并且这些选择性与图2中的常用发生器方法的类似分离通常所用的选择性是反向的。即与含母体和所需子体的水溶液相接触的第一分离柱对所需子体的的选择性大于对母体及其它可能存在的子体的选择性，反之，至少一种其后接触的分离介质对该母体的选择性大于对所需子体放射性核素的选择性。应指出，在一次分离中可使用多种第二分离介质，当适于特定使用的介质时，这些介质是独立的或是同样的保护柱。
放射性母体和子体的溶液贮存的主要优点是尽可能减少了决定产品纯度的色谱分离材料的辐射降解，因为主要的辐解损伤给予了溶液基体如水，而不是给予分离介质。
通过使用高的色谱流量(如自动流体输送系统)以尽量减少放射性溶液和对子体放射性核素有选择性的分离介质之间的接触时间，进一步保持了分离介质的完整性。保持分离介质的化学完整性相当于可更好的预计分离性能和减少母体放射性核素沾污子体产品的可能性。此外，需要时是有目的萃取所需子体放射性核素而不是流洗常用的发生器，所以不需要耐辐解的无机吸附剂，并可使用有更大的溶质选择性的各种各样的色谱分离介质。
为进一步减少母体放射性核素沾污的可能性，在对所需子体呈选择性的分离介质的下游引入另一种对母体呈选择性的分离介质。引入第二分离柱可增加确保不将危险的长寿命的放射性核素供给病人的安全度。这种串接柱装置的实例示于图3。使用该方法可易分离的示例性所需子体离子/母体离子组包括Y3+/Sr2+；TcO41-/MoO42-；PdCl42-/Rh3+；In3+/Cd2+；I1-/Sb3+；ReO41-/WO42-；Tl1+/Pb2+；Sc3+/TiO2+或Ti4+；Bi3+/Ra2+，Pb2+；Bi3+/Ac3+，Ra2+；At1-/Bi3+；和Ra2+/Ac3+，Th4+。
如图3的上部所示，母体和所需子体放射性核素可在接受主要辐射剂量的水溶液基体中、而不是在决定化学分离效率的分离介质上，接近或达到放射性平衡态。当需要时，使含母体和所需子体放射性核素的溶液与含对子体放射性核素呈选择性的第一分离介质的色谱柱(主分离柱)接触(上载)，而使一种或多种母体和任何其它的“子体”如所需子体放射性核素的子体流出。当该所需子体放射性核素和一种或多种母体放射性核素存在于该溶液中时在下面一点或两点上有差别(i)离子电荷或(ii)电荷密度。
因此，当母体和子体放射性核素存在于与第一分离介质相接触的溶液中时，该母体和子体放射性核素之一可以是+2价阳离子和另一为+3价阳离子，或其一可以是+2价阳离子和另一为-1价阴离子等。通常在整个分离过程中，该母体和子体放射性核素在电荷上均维持该差别，但这不是必需的。例如，在TcO41-要与MoO42-分离或ReO41-要与WO42-分离的情况下，这些阴离子在整个分离中维持其电荷。另一方面，铋和锕两者通常有+3价电荷，但铋作为与氯离子的络合物如BiCl41-阴离子的溶液络合物优选与锕分离，因为锕在同样的条件下不形成这种络合物，并仍保持Ac3+阳离子。
虽然大量的化学分离可由两种或多种分析物的净离子电荷差作为分离的基础，但许多其它分离是依靠在配位化学和/或溶液特定状态的更细微的差别作为有效分离的手段。一般而言，两离子之间在配位优选性和/或溶液特定状态方面的差别可适宜地归因于其中静电相互作用占优势的不同的电荷密度。
电荷密度定义为单原子或多原子离子所占有的每单位体积的总电荷。电荷密度的概念是对硬/软酸/碱理论的决定因素。按照该理论，定义为“硬”的离子是不太可极化的，通常具有大的电荷密度绝对值(如Li+、Al3+、F-、和O2-)，而那些定义为“软”的离子有较低的电荷密度，并更易被极化(如Hg2+、Bi3+、I1-、TcO41-等)。
仅基于离子电荷差的解释，不足以说明通常基于那些分析物的电荷密度差进行例行分离的有类似电荷的分析物的许多分离；例如Ce3+和Lu3+的分离或F1-和I1-的分离。对Ce3+/Lu3+分离，其阳离子有相同电荷，但所熟知的镧系元素的收缩使镧系离子半径产生有规则的减小，因此使导致镧系元素系列的电荷密度净增的离子体积减小。电荷密度的净增可引起水合数(主电子壳和二次电子壳)的不同、溶液特定状态的不同、和配位化学的不同，其各个或组合均可作为分离的基础。
在另一实例中，卤素阴离子的电荷密度沿该族向下而减少，因为其离子半径(和体积)增加并电荷变得更分散。在电荷密度上的这种差别可用于分离，因为决定离子-配位体和离子-溶剂相互作用的静电相互作用是不同的，它提供用于给定分离的适用的化学形态。
电荷密度概念不限于单原子离子，并易于扩展到多原子形式；例如NH41+/N(CH2CH3)1+和TcO41-/IO31-。在每一实例中，该离子具有同样电荷，但每一离子占据不同体积，以此改变电荷密度和变更离子相互作用特性和溶液的特定状态，如反映在参数如水合自由能、总水合数、络合形成常数等中。
将从主分离柱出来的含有母体和较少量所需子体放射性核素的流出液(贫化所需子体的母体-子体溶液或有较少所需子体放射性核素浓度的溶液)，从吸附有所需子体的第一分离介质中去除(分离)。该溶液可弃去，但优选是收集在容器中，并使其再次趋近放射性平衡态，以致得到更多量的所需子体。在洗脱子体(解吸)之前，对含子体放射性核素的主分离柱进行淋洗，以从空隙中去除可能存在的任何残存杂质。
为使该多柱分离器方法最适宜和有效，可利用对子体放射性核素和其放射性核素母体的溶液特定状态的了解，来选择解吸溶液和第二色谱柱(保护柱)的第二分离介质的材料。在理想的实践中，含对子体呈选择性的主分离介质的柱经一种溶液解吸，该溶液可使所需子体放射性核素洗脱，并无需对该溶液介质进行任何化学调节而直接通过保护柱，同时使任何母体和干扰体滞留在该第二柱上。
放射性源材料的溶液贮存和使用多柱式反向选择性法，即所需子体放射性核素首先经选择性萃取，和经含第二分离介质的保护柱，进一步净化掉残余母体离子可使载体介质最大减少辐解损伤，并以近理论产率可靠地制备高纯度的所需子体放射性核素。在典型应用中，主分离柱对所需子体放射性核素呈高亲和性，对母体和任何具它子体放射性核素呈低亲和性，而保护柱含对母体呈高亲和性和对所需子体放射性核素呈低亲和性的第二分离介质。
这种配对在与多种分离介质接触的条件下提供的从所需子体放射性核素中对母体的总净化系数约为104-1010或更高。在接触的条件下每根所用的柱分别提供的DF约为102-105或更高。给定步骤的DF乘以下一步骤的DF，或当以指数表示时，将每步骤的DF指数值相加。约1010的DF值是可使用典型的实验室放化设备易测定的约最大DF值。
净化系数(DF)按下式定义
对处于放射性平衡态的体系(如224Ra和包括212Bi和其子体的子体)，该分母为约1。这意指DF值可由分析色谱中的解吸峰和用杂质(即224Ra母体)的放射性除该分析物(即所需的212Bi子体放射性核素)的最大cpm/ml来近似求取。
另外，该DF可由分析物和杂质的干重分配比(DW)来计算。假设“流入物”呈放射性平衡态(使DF的分母为1)，则分析物/杂质的DW值之比为 经相约后简化成 其中Ao、Af、V、mR、和％固体另处定义。这些放射性的比正比于在DF定义中另处引用的摩尔浓度。
在所设想的多柱式反向选择性发生器技术和图2所示的通用的方法之间的基本差别至少是三方面(1)母体放射性核素的贮存介质是溶液而不是固体载体，(2)需要时从含母体放射性核素的溶液中选择性萃取所需子体放射性核素，和(3)第二分离介质防止母体放射性核素离开发生器装置。
使用图3中的多柱式反向选择性发生器萃取少量的子体(即少量组分)时，除可尽量减少对色谱载体的辐解损伤外，还可采用小的色谱柱。因此所需子体放射性核素可呈小的溶液体积回收，该溶液便于稀释到适于临床使用的剂量。通常90％的子体放射性核素可转入到小于该第一柱的第一分离介质的约5个床体积中。
所设想的分离方法通常在环境温度下进行。利用重力流动通过柱子，但优选该分离在高于一个大气压下进行，如可由手操作的注射器或电泵实施。如采用注射器来实施在小于一个大气压(如真空辅助流动)下进行也是优选的。
溶液和分离介质之间的接触时间通常是在利用任何压力下该溶液穿过柱的停留时间。因此虽然可使给定的溶液与分离介质混合并保持所达的接触时间为几小时至几天，但由于分离介质的吸附通常足够快；即键合和相转移足够快，以致由流过分离介质颗粒所提供的接触有足以达到所需分离的接触时间。
在主分离柱萃取该所需子体放射性核素和保护柱滞留母体和其它干扰物之间的反向选择性的总概念代表了本发明的重要方面。似乎类似的概念在使用诊断性64Cu放射性核素中简要提出过〔见Zinn，美国专利No.5409677(1995)〕，但是多柱式反向选择性发生器用于性治疗核素和高比放的诊断性放射性核素，在以前未曾实验过或评价过，并且在此文章中母体和子体放射性核素的离子价是相同的，即+2价的铜离子和锌离子。该Cu2+和Zn2+的电荷密度也基本上是相同的。
因此对64Cu所引证的实例仅依靠使用不动的配位体以络合64Cu，并从大量的锌同位素中将其分离。优选是用组成不明的阴离子-交换树脂从64Cu产物中二次去除锌，这是在起始分离中络合配位体显示差的选择性时需要进行的。此外，需要大的床体积，并且64Cu产物转入到大于20mL的强酸溶液中，该溶液在64Cu结合到用于医学程序的生物定位剂上之前需进行二次浓缩和中和。所建议的64Cu的分离体系未讨论待分离的离子的离子电荷的一致性，也未讨论在高比放的放射性核素发生器或高LET辐射中的应用，这两者是设计放射性核素发生器的独特困难。
当较少涉及载体材料的辐射降解(如对诊断性放射性核)时，图3所示的多柱式反向选择性发生器还可提供许多优点。例如在加速器和反应堆中的靶辐照经常需要使用同位素浓集的靶材料以达最大制备所需母体放射性核素。这种核合成反应可能是不有效的，仅能制备低比放的母体。通过使用多柱式反向选择性发生器和仅萃取小量的子体成分，大量的同位素浓集的靶离子保留在溶液中，并可更容易回收以用于将来的辐照。同样重要的是子体放射性核素回收在小的体积溶液中；这在使用小柱和多柱式反向选择性发生器原理时就有了这种可能。
本方法通常设计成在无空气和气体下操作，因此可达较好的色谱性能。空隙气穴的存在可导致溶液穿过未流经过或环绕介质粒的通道；更确切地说该溶液穿未与分离介质接触的通道。特别是穿过分离介质的空气或气体可引起溶液和分离介质之间发生不可完全接触的沟流。像这样就将在所设想方法中所用的柱设计成用于输送和处理液体的装置了。
对这种少空气或少气体的装置的另一优点是，在过滤时，空气或气体无需经无菌空气过滤器过滤消毒。这样与采用空气与液体组合的部件相比在所设想方法中所采有的部件可具有较不复杂的设计。
本发生器技术的益处是意义重大的，并且图3所示的基本原理的通用性意味着，可采用多柱式反向选择性发生器概念纯化各种各样的放射性核素。下面的表1提供了一列系对成像或治疗核医学有用的放射性核素，还列出实例性溶液条件和采用多柱式反向选择性发生器进行纯化的色谱材料。在表1中所提到的一系列放射性核素和分离条件并不是限制，而是作为示例来说明具有非常不同的溶液化学、离子电荷和电荷密度的母体/子体对是如何能进行分离和纯化以用于核医学应用中。因为不断可得新的分离介质并且对其它放射性核素的兴趣也在增加，所以多柱式反向选择性发生器可易于适配于提供一种方便的方法用于可靠地制备用于诊断性或治疗性核医学中的高化学纯和高放射核纯的放射性核素。
表1核素 产生的主要方法 进料溶液 解吸溶液主要分离b主分离柱c保护柱(溶质/干扰物)
a医用放射性核素如核医学界所定义的。〔Bond et.Al.，Ind.Eng.Chem.Res.(2000)393130-3134〕。
b常存在一些制备方法，所引证的那些方法是核医学通常采用的方法。
c广泛使用的分离方法包括AIX＝阴离子交换色谱；CIX＝阳离子交换色谱；EXC＝萃取色谱；AOPE-EXC＝酸性有机磷萃取剂-EXC；NE-EXC＝中性有机萃取剂-EXC；MF-NE-EXC＝多官能团中性有机萃取剂-EXC；ABEC＝水性双相萃取色谱。
d抑制剂包括羧酸盐、聚氨基羧酸盐、一些无机阴离子、螯合剂等。
ePhys.Saline Solution＝生理盐水。
设想的方法和装置可利用一种或多种分离介质。如所熟知，对所给定的分离采用的分离介质是由要分离的放射性核素决定的。优选的分离介质通常是粒状的或具有相同的大小和形态的固相树脂，当然也可使用片状、织物状或纤维状的分离介质。
一种优选的固相分离介质是H+型的Bio-Rad50W-X8阳离子交换树脂，它可从Bio-Rad Laboratory，Inc.，of Hercules，CA公司由市售得到。其它适用的强酸性阳离子交换介质包括离子交换树脂的Bio-RadAGMP-50和Dowex50W系列和离子交换树脂的AmberliteIR系列，它可从Sigma Chemistry Co.，St.Louis，MO.公司由市售得到。阴离子交换树脂如离子交换树脂的Bio-RadAGMP-1和Dowex1系列也可用作分离介质。
可用于本过程中的另一种树脂是苯乙烯二乙烯苯聚合物基体，它包括以化学键合其上的磺酸、膦酸、和/或偕-二膦酸官能团。这种偕-二膦酸树脂可从位于8205S.Cass Avenue，Darien，IL，的Eichrom Technologies，Inc.公司以牌号为Diphonix树脂市售得纠。在本过程中，Diphonix树脂以H+型使用。Diphonix树脂的特性与特点更多描述于美国Patent No.5539003、美国Patent No.5 449462、和美国Patent No.5281631。
吸附在对交换组合物的成分是隋性的水不可溶的载体上的具有季铵盐，特别是三辛基和十三烷基甲基氯化铵的混合物的TEVATM树脂对四价态的离子具有高的选择性。例如在硝酸溶液中+4价的钍结合到TEVATM树脂上，而锕(Ac)和镭(Ra)离子(其价态分别为+3和+2)在同样条件下与该树脂接触时基本上不被萃取。TEVATM树脂可从EichromTechnologies，Inc.公司以市售得到。
在所设想的方法中，该第二分离介质(离子交换介质)含二磺酸(DPA)配位体和官能团。一些含DPA的取代二磺酸型在现有技术中是已知的，并可在这里使用。一种示例性的二磺酸配位体有下列分子式CR1R2(PO3R2)2其中R选自氢(氢化物)、C1-C8烷基、阳离子、和其混合物；R1是氢或C1-C2烷基；和R2是氢或结合到聚合物上的键。
当R2是结合到聚合物上的键时，该含磷官能团是以1.0-约10mmol/g的共聚物的干重存在，并且mmol/g的值是基于其中R1是氢的聚合物。含二磺酸配位体的示例性交换介质将在下面论述。
一种这样的交换介质称为Dipex树脂，它是一种含归于二酯化的甲二膦酸如二-2-乙基己基甲二膦酸类的液态二膦酸萃取剂的萃取色谱材料。该萃取剂吸附在对移动相呈惰性的基质如Amberchrom-CG71(可从TosoHaas，Montgomeryville，PA公司得到)或疏水性二氧化硅上。在这种萃取剂中，R1和R2是H和一个R是2-(乙基)-己基和另一R是H。
Dipex树脂已表明对三价镧系元素、各种三价锕系元素、四价锕系元素、六价锕系元素、和前锕系元素225Ac的三价阳离子有高的亲和性，对镭和225Ac的某些衰变产物有较低的亲和性。甚至在有络合阴离子如氟离子、草酸根、和磷酸根存在下也显示出这些亲和性。
优选的Dipex树脂的活性组分是下列通式的液态二膦酸 其中R是C6-C18烷基或芳基，优选是由2-乙基-1-己基衍生出的酯，优选的化合物是P，P’-双-2-(乙基)己基甲二膦酸。
二膦酸酯的活性组分可与低沸点的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、二乙醚、甲基乙基酮、己烷、或甲苯混合，并涂布于已知在现有技术中用于色谱柱中的惰性载体如玻璃粒、聚丙烯粒、聚酯粒、或硅胶上。也可使用丙烯酸类树脂和芳烃聚合物树脂如AMBERLITE，其可从Rohm and Haas公司，Philadelphia，PA以市售得到。
Dipex树脂的特性和特征更详细描述于Horwitz et.al.，美国专利No.5651883和Horwitz et.al.，美国专利No.5851401。Dipex树脂可从Eichrom Technologies，Inc.公司得到。
另一个适用的离子交换树脂是DiphosilTM树脂。类似于其它DPA树脂，DiphosilTM树脂含有多个成对取代的二膦酸配位体如由亚乙烯基二膦酸提供的那些。该配位体以化学键合到接枝到二氧化硅颗粒上的有机基体上。DiphosilTM树脂可从Eichrom Technologies，Inc.公司得到。
再另一个适用的树脂有以接枝加到预形成的水不溶性的共聚物上的侧基-CR1(PO3R2)2；即该膦酸酯基是在共聚物颗粒形成后加入的。对这些聚合物，R是氢(氢化物)、C1-C8烷基，阳离子或其混合物，R1是氢或C1-C8烷基。对这组树脂所设想的侧基-CR1(PO3R2)2有下列分子式。该颗粒也 含0-约5mmol/g干重的侧芳香磺酸酯基。
如首先形成的所设想的亚甲基二膦酸酯通常含两个C1-C8二烷基膦酸酯基。这里所提到的已知的这些酯的示例性的C1-C8烷基和其它C1-C8烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、4-甲基环戊基、庚基、辛基、环辛基、3-乙基环庚基等。异丙基是优选的R基，R1最优选为氢。
形成之后，该烷基酯基经水解以为使用，在上述分子式中R是氢(质子)、Ca2+离子或碱金属离子如锂、钠、或钾离子。
优选是该不溶性的共聚物含至少2摩尔％的反应的乙烯苄基卤化物，该百分数更优选是约10-95摩尔％。如前面所讨论的，一种或多种反应的单烯属不饱和单体以约2-85摩尔％存在，该单体优选包括至少5摩尔％的上述单烯属不饱和芳香单体如苯乙烯、乙基苯乙烯、乙烯基甲苯(甲基苯乙烯)和乙烯基二甲苯。
适用的不溶性共聚物也包括反应的交联剂。适于此的反应的交联剂也是各种各样的。适用的示例性的交联剂选自二乙烯苯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯或三甲基丙烯酸酯、赤藓醇四丙烯酸酯或四甲基丙烯酸酯、3，4-二羟基-1，5-己二烯和2，4-二甲基-1，5-己二烯。二乙烯基苯是特别优选的。
反应的交联剂的量要足以达到所需的不溶性。通常存在的反应的交联剂量至少为0.3摩尔％。优选存在的反应的交联剂量为约2-20摩尔％。
这些设想的颗粒是亲核剂如CR1(PO3R2)2-与基质的多步反应产物，可由已知方法得到。因此，CR1(PO3R2)2(其R优选是烷基)首先与钠金属或钾金属、氢化钠或有机锂化合物例如丁基锂、或任何可产生二膦酸酯碳负离子的试剂反应。然后该形成的碳负离子与基质反应，该基质是乙烯基脂族、丙烯酸、或芳族化合物和聚乙烯基脂族、丙烯酸、或芳族化合物的一种或多种的前述的不溶性交联共聚物，如二乙烯苯。该共聚物含至少2摩尔％的乙烯基芳烃如乙烯基苄基氯化物基的反应的卤化衍生物，优选10-95摩尔％、约2-约85摩尔％的单乙烯芳香烃如苯乙烯和至少0.3摩尔％的聚乙烯脂族和/或芳族交联剂如二乙烯苯，优选2-20摩尔％。
含其量相应为约1.0mmol/g干重，优选2-7mmol/g干重的接枝的亚甲基二膦酸四烷基酯基的共聚物优选与磺化剂如氯磺酸、浓硫酸、或三氧化硫反应，以将强酸性侧芳磺基引入其结构中。磺化侧基的存在提供了对颗粒的亲水性优点，并导致阳离子络合速率大大增加，同叶对所观测到的选择性无有害影响。
磺化剂与含亚甲基二膦酸酯基的接枝共聚物的反应，通常在当酯形式的所回收的树脂产物是由卤代烃如二氯甲烷，氯化乙烯、氯仿、或1，1，1，-三氯乙烷溶胀时进行。该磺化反应可在约-25-约50℃，优选约10-约30℃下使用在上还卤代烃溶剂中的0.5-20.0重量％的氯磺酸进行。该反应是使预溶胀零(未溶胀)到约2小时的树脂与上述磺化溶液接触0.25-20小时来进行。
完成磺化反应后，借助过滤、离心、倾析等使颗粒与液体反应介质分离。该最终的第二树脂产物经用二恶烷、水、1M NaOH、水、1M HCl和水充分洗涤，然后经空气干燥。
该磺化反应和在水中处理也使膦酸C1-C8烷基酯基水解。磺化未进行的情况下，磺酸酯的水解可由与酸如浓盐酸在回流下反应进行。
这些所设想的颗粒含直接连到聚合物基体上的芳族单元或丙烯酸或甲基丙烯酸单元上的亚甲基二膦酸基和磺酸基作为侧官能基。设想的树脂在宽的pH值范围内对各种各样二价、三价、和多价阳离子显示亲和性。在pH值小于1下，该树脂可从阳离子去除的离子交换机制转变为由于磷酰氧离子的离子交换/配位的双功能机制。然后磺酸基起作用使基体更亲水性以快速接近金属离子；因此该亚甲基二膦酸基决定了高的选择性。这种树脂制备的进一步详情可参看Trochimczuk et.al.，美国专利No.5618851。
描述于美国专利No.5110474中的特别适用的另一种分离介质称为Sr树脂，它可由Eichrom Technologies，Inc.公司得到。简言之，该Sr树脂包含其上分散有溶于液体稀释剂中的冠醚萃取剂溶液的惰性树脂基质。
该稀释剂为有机化合物，该化合物具有(i)高沸点；即约170-200℃，(ii)在水中的有限的溶解度或不溶解，(iii)可溶解约0.5-6M的水，和(iv)是一种其中冠醚可溶的材料。这类稀释剂包括醇类、酮类、羧酸类、和酯类。适用的醇类包括最优选的1-辛醇，虽然1-庚醇和1-癸醇也是合适的。该羧酸类除庚酸和己酸外还包括优选的辛酸。示例性的酮类包括2-己酮和4-甲基-2-戊酮，而酯包括乙酸丁酯和乙酸戊酯。
大环聚醚可以是任何的二环己基冠醚如二环己基-1 8-冠-6、二环己基-21-冠-7、或二环己基-24-冠-8。优选冠醚有分子式4，4’(5’)[(R，R’)二环己基]-18-冠-6，其中R和R’是选自H和含1-12碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、丙基、异丁基、叔丁基、己基、和庚基。优选的醚包括二环己基-18-冠6(DCH18C6)和双-甲基环己基-18-冠-6(DmeCH18C6)。最优选的醚是双-4，4’(5’)-[(叔丁基)环己基]-18-冠-6(Dt-BuCH18C6)。
在稀释剂中的冠醚量可按特定的冠醚形式变化。例如在稀释剂中浓度约为0.1-0.5M的最优选的叔丁基形式(Dt-BuCH18C6)是满意的，其约0.2M是最优选的。当果用H形式时，其浓度可在约0.25-约0.5M之间变化。
优选的Sr树脂利用惰性树脂基质，该基质是基于非离子型丙稀酸酯聚合物的树脂如AmberliteXAD-7(60-70重量％)，其上涂有如溶于正辛醇(5-20重量％)中的Dt-BuCH18C6(20-25重量％)的冠醚层，其萃取剂负载为40重量％。〔见Horwitz et.al.，Sovent Extr.IonExch.，10(2)313-16(1992)。〕也已发现，可从Eichrom Technologies，Inc.公司得到的Pb树脂，即一种相关树脂，也可用于纯化和聚集212Pb以制备212Bi。Pb树脂与Sr树脂有类似的特性，不同处是在制备Pb树脂中用较高分子量的醇；即异癸醇。〔见Horwitz et.al.，Anal.Chim.Acta，292263-73(1994)。〕已发现其后可从Pb树脂上解吸212Bi，而又已发现212Pb是由Sr树脂强滞留。
也可从Eichrom Technologies，Inc.得到的改进的Sr树脂甚至更具选择性。这种分离介质称为超Pb(Sr)TM选择性树脂，其包含自由流动的颗粒，其在正辛醇和1M硝酸之间的分配比(D冠＝[冠有机]/[冠水])大于约103，通常为约103-约106，约5-50重量％的双-4，4’(5’)-[C3-C8烷基环己基]18-冠-6如Dt-BuCH18C6分散在惰性多孔载体如聚合物树脂(如Amberchrom-CG71)或二氧化硅颗粒上。该分离介质无稀释剂，特别是不含这种稀释剂即(i)在水中不溶或有有限(略微)溶解度和(ii)可溶解存在于Sr树脂中的大量水的稀释剂。见美国专利No.6511603B1。
使用的优选的洗涤和解吸溶液也基于母体和子体放射性核素和产品的所需使用来选定。读者可参阅Horwitz et.al.，美国专利No.5854968和Dietz et.al.，美国专利No.5863439中对这种分离介质的说明性讨论。
再一种分离介质对分离水溶液中的离液序列高的阴离子是特别有用的。这种分离介质可由Eichrom Technologies，Inc.公司以牌号ABEC获得，并且该分离介质包含具有多个共价键合的-X-(CH2CH2O)n-CH2CH2R基，其中X是O、S、NH或N-(CH2CH2O)m-R3，其中m是平均值为0-约225以数，n是平均值为约15-约225的数，R3是氢、C1-C2烷基、2-羟基乙基或CH2CH2R，R是选自-OH、分子量达-(CH2CH2O)n-部分的约1/10的C1-C10烃基醚、羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯和-NR1R2基，其中R1和R2各独立为氢、C2-C3羟皖基或C1-C6烷基、或-NR1R2，总共形成环中具有0-1氧原子或0-1附加氮原子的6-元环胺。该分离颗粒有颗粒表面积大于约8000-小于约1000000的一定百分数的CH2O/mm2。
示例性的离液序列高的阴离子包括，简单阴离子如Br1-和I1-和阴离子根如TcO41-、ReO41-、或IO31-。离液序列高的阴离子也可以是金属阳离子和卤化物或准卤化物阴离子的络合物。用这种分离介质可实现的特别有用的分离是从也含母体放射性核素99MoO42-离子的水溶液中分离99mTcO41-。涉及ABEC分离介质和其使用的进一步的详情见美国专利No.5603834、No.5707525和No.5888397。
示例性的螯合树脂包括那些由Bio-Rad Laboratories可得到的称为Chelextm树脂的材料，它包括多个亚氨基二乙酸配位体，并且类似配位体可与4％的粒状琼脂反应，该粒状琼脂可从Sigma Chemical，Co.，St.Louis，MO得到。
在利用分离介质粒的优选方法中，将该含有分离介质的载体粒填入柱中。当溶液通过该粒时，溶液可流过、通过和围绕该粒，与分离介质充分接触。
实施例所有的酸均为痕量金属级，所有其它化学试剂为ACS试剂级并收到即用。207Bi和133Ba放射性示踪物在使用前各经在浓硝酸中蒸干两次并溶于0.50M HNO3中。全部采用标准放射分析程序，所有计数率均经本底校正。
使用前述通用的程序制备萃取色谱材料。〔见Horwitz et.al.，Anal.Chem.，63522-525(1991)。〕简述之，将在正十二烷(0.78g)中的0.25M三-正-辛基氧膦(TOPO)溶于约25mL的乙醇中，并与50-100μm的Amberchrom￡-CG71树脂(3.30g)在约25mL乙醇中混合。该混合物于室温下在旋转蒸发器中旋转约30分钟，之后真空蒸馏乙醇。所得固体称为TOPO树脂，其相应在Amberchrom￡-CG71上载有0.25M TOPO/正十二烷。以类似的方法制备改性的TOPO树脂，不同的是该材料不含正-十二烷稀释剂，并且分散溶剂是甲醇而不是乙醇。该TOPO树脂含在50-100μm的Amberchrom￡-CG71上载达40％的Cyanex-923(正-烷基氧膦混合物)和二戊基(戊基)-膦酸酯的等摩尔混合物。
Bio-RadAGMP-50阳离子交换树脂的百分固体量由将一部分湿树脂转入配衡管形瓶中，并在110℃的炉中干燥到恒重来测定。每一重量分析均重复三次，提供的百分固体量为48.6(±0.3)％。所有树脂均贮存于有密闭盖的容器中，并长期不接触空气以避免百分固体量的改变。
所有的干重分配比均是将树脂与所需溶液在25(±2)℃下间歇式接触并由放射分析测定。该干重分配比(DW)由下式定义 其中Ao＝与树脂接触前的溶液中的计数率，Af＝与树脂接触后的溶液中的计数率，V＝与树脂接触的溶液体积(mL)，mR＝湿树脂质量(g)，该百分固体量可转换成树脂的干质量。
间歇式吸收实验是将μL量的在0.50M HNO3中的133Ba或207Bi加到1.2mL的相关溶液中，轻轻混合，并取出100μL进行γ计数(Ao)。将1mL其余溶液加到已知量的湿树脂(mR)中，并离心1分钟。然轻轻搅拌该混合物(以使该树脂正好悬浮在溶液中)30分钟，接着离心1分钟，再搅拌30分钟。经1分钟离心使树脂沉降后，吸出该溶液并通过0.45μm的PTFE过滤器过滤以去除任何悬浮的树脂颗粒。取100μL溶液进行γ计数(Af)。所有干重分配比均准确到两位有效数字。
将在0.20M HCl中的一定量的TRPO树脂制成浆状并填入1.2mL容量的一次性的Bio-Spin塑料色谱柱(Bio-Rad Laboratories，Inc.)中以提供0.5mL的床体积。将多孔塑料烧结片放在床的顶部以防止在加流洗液时的扰动。该柱经流过3.0mL(6个BV)的0.20M HCl进行调整，并接着用加有示踪量的133Ba和207Bi的2.0mL(4个BV)的0.20M HCl以重力流洗。然后该柱以2.0mL(4个BV)的0.20M HCl淋洗，再以2.0mL(4个BV)的在0.20M NaCl中的1.0M乙酸钠(NaOAc)解吸207Bi。将柱洗脱液收集在配衡的γ计数管形瓶中，所有体积均采用各自的溶液密度以重量法计算。
将一份20-50μm的Dipex树脂{在Amberchrom-CG71上的40％的P，P’-双(2-乙基己基)甲基二膦酸，Eichrom Technologies，Inc.〔见Horwitz et.al.，React.Funct.Polymers，3325-36(1997)〕}在1.0M HNO3中以浆液装入常规的塑料色谱柱中，以提供0.16mL的BV。采用多孔塑料烧结物保持在色谱操作期间树脂呈原位，采用常规的自动低压色谱装置操作。该柱经流过4.0mL(25个BV)约1.0M HNO3进行调整，并接着用加有示踪量的133Ba和207Bi的2.0mL(12.5个BV)的1.0M HNO3以流量为约0.25mL/min流洗。然后该柱以2.0mL(12.5个BV)的1.0M HNO3淋洗，再以2.0mL(12.5个BV)的2.0M HCl解吸207Bi。将柱洗脱液收集在配衡心的γ计数管形瓶中，所有体积采用各自的溶液密度以重量法计算。
如上面所讨论的，利用放射高LET的α和β1-的辐射对治疗微转移性癌和固体肿瘤块有很大的前途。〔见Whitlock et.al.，Ind.Eng.Chem.Res.393135-3139(2000)；Hassfjell et.al.，Chem.Res 1012109-2136(2001)；Imam，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.51271-278(2001)；and McDevitt et.al.，Science 2941537-1540(2001)。〕一种建议用于治癌的候选α-放射体是212Bi〔见Whitlock et.al.，Ind.Eng.Chem.Res.393135-3139(2000)；Hassfjell et.al.，Chem.Res 1012109-2136(2001)；and Imam，Int.J.RadiationOncology Biol.Phys.51271-278(2001)〕它构成图4所示铀-232(232U)衰变链的一部分。
现获得使用的铋-212是从常用发生器中洗脱的，在该发生器中较长寿命(即3.66天)的224Ra母体滞留在阳离子交换树脂上，212Bi经约1-3M HCl或HCl和HI的混合物洗脱。〔见Mirzadeh et.al.，J.dioanal.Nucl.Chem.203471-488(1996)and Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.49345-349(1998)。〕阳离子交换树脂的辐射降解使212Bi发生器的有效使用寿命限制到近两周，〔见Mirzadeh et.al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.203471-488(1998)〕并且多柱式反向选择性发生器可提供纯化212Bi的优点。导致212Bi的衰变链也对多柱式反向选择性发生器概念提出了大有希望的试验基础，下面的详细实施例是针对新的212Bi发生器的研制。
对图4所示的放射性半衰期的分析表明，t1/2＝3.66天的224Ra的溶液很适于在核药物中作为放射性核素源材料。采用对Bi(III)有选择性的主分离柱可从该溶液中萃取212Bi，而使Ra(II)，Po(IV)、和Pb(II)洗脱。在212Bi实施例中，最危险的放射核杂质是较长寿命的亲骨的224Ra母体，而212Pb(t1/2＝10.64小时)有较小的利害关系。
Ra(II)的行为可由利用其较轻的同族元素Ba(II)的研究外推，这种化学类似性已在下面的讨论中利用。图5示出在TOPO树脂上的Ba(II)和Bi(III)的DW与[HCl]的关系曲线图，该树脂是含以20％上载在50-100μm仍Amberchrom-CG71上的在正-十二烷中的0.25M三-正-辛基氧膦(TOPO)的萃取色谱材料。
该图表明了TOPO树脂用于从Ba(II)中分离Bi(III)的可能性，由其化学类似性外堆，表明在0.04-0.4M HCl范围内从Ra(II)中分离Bi(III)的可能性。要指出的是从这些间歇式接触研究中获得的小于10的DW值表明所给定的分析物(即Ba(II)，和外推即Ra(II)在色谱洗脱条件下均基本上不被滞留)。用于产生图5数据的以色谱模式而不是以间歇模式的操作可达到Bi(III)中的Ba(II)(和Ra(II))的DF大于103。
图5也示出Bi(III)的DW在HCl浓度的两端处呈现下降，这表明大于1M HCl浓度或pH＝3-10的缓冲解吸溶液可作为有效的解吸剂。因为所建议的体内使用放射性核素和需将它结合到生物定位剂上，所以近生理的pH值是优选的，因强酸性介质阻止了结合反应，并可对生物定位剂产生化学浸蚀。
进行过色谱研究以分析在低酸浓度下的解吸有效性，特别是用pH＝6.5的乙酸钠(NaOAc)解吸的有效性。采用改性的TOPO树脂(与含氧膦的TOPO树脂密切相关)从Bi(III)中对Ba(II)进行的色谱分离示于图6，使用近中性pH的NaOAc从TOPO树脂上解吸Bi(III)的原理得以证实。
图6示出Ba(II)随第一自由柱体积的0.2M HCl上载溶液的流出(如从图5中DW小于10所预计的)，其流出继续下降到经约2柱体积的0.2MHCl的淋洗后的本底水平。在上载时的流出液探测到少量207Bi(III)，但在207Bi探测窗口中小于2倍本底辐射水平从统计上看是无意义的。在含于0.20M NaCl中的1.0M NaOAc的解吸溶液中未能探测到133Ba(II)，用近2柱体积的该解吸液可从柱中去除大于85％的Bi(III)。该研究证实，采用使酸浓度从pH＝0.70(0.2M HCl)减少到pH＝6.5(1.0M NaOAc)可用改性的TRPO和TOPO树脂上从Ba(II)中有效分离和解吸Bi(III)。
图6的色谱表明，TRPO树脂提供的Ba(II)(和Ra(II))从Bi(III)中的DF约为103，这种树脂可用作多柱式反向选择性发生器中有效的主分离柱。但为确保高纯产物和最大减少224Ra和212Pb母体影响病人，曾研制了保护柱以使212Bi(III)流出，而滞留224Ra(II)和212Pb(II)。
图7示出在大孔磺酸阳离子-交换树脂上的Bi(III)吸附与在两不同pH值下的〔Cl1-〕的关系曲线。约1M的Cl1-浓度形成Bi(III)的阴离子氯络合物(如BiCl41-、BiCl52-、等)，该络合物不被阳离子交换树脂所滞留。结果，图7中所示的Bi(III)的DW值非常低，在色谱条件下该Bi(III)的阴离子氯络合物如有滞留的话也是小的。在该pH下Ra(II)在磺酸阳离子-交换树脂上的滞留非常大〔见Massart，“Nuclear Science Series，Radiochemical TechniquesCation-Exdhange Techniques inRadiochemistry，”NAS-NS 3113；National Academy of Science，(1971)〕，这表明224Ra(II)不会从阳离子交换树脂保护柱流出，并不会明显沾污212Bi(III)。
类似于在主分离柱上的TOPO和TRPO的萃取，中性有机磷萃取剂从小于1M HCl的溶液对Pb(II)的萃取是非常低的。〔见Sekine et.al.，Solvent Rxtraction Chemistry，Marcel Dekker，New York(1977)。〕图7的阳离子交换保护柱提供了附加的对212Pb(II)的净化，这是甚于Pb(II)在〔Cl-〕小于1 M时不明显形成阴离子氯络合物。用0.5M HCl可使212Bi(III)从磺酸阳离子-交换树脂上流出而基本上无其直接的212Pb(II)母体(即Pb(II)在此条件下为阳离子交换树脂所滞留)的实验结果报导支持了这种观测。〔见Hassfjell et.al.，Chem.Res 1012109-2136(2001)；Mirzadeh et.al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.203471-488(1996)；and Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.49345-349(1998)。〕图5-7中的数据与Pb(II)的文献数据相组合表明，使用基于中性有机磷萃取剂的主分离柱的多柱式反向选择性发生器可将212Bi从其母体224Ra和212Pb中进行有效分离。
图8提出用于从224Ra(II)和212Pb(II)中分离212Bi(III)的对改性的TRPO树脂主分离柱(图7)的另一方案。Dipex树脂是一种在20-50μm的Amberchrom-CG71上含上载40％的P，P’-双(2-乙基己基)甲二膦酸的萃取色谱材料。〔见Horwitz et.al.，React.Funct.Polymers，3325-36(1997)。〕图8示出Bi(III)从1.0M HNO3中由Dipex树脂强滞留，而Ba(II)易于流出。在上载和淋洗程序中从统计学看无明显量207Bi(III)被探测到，并且1.0M HNO3的淋洗在5个柱体积后使133Ba(II)达本底水平。用2.0M HCl的解吸可去除大于93％的207Bi(III)，在2个柱体积中伴有很少量的133Ba(II)。在主分离柱中采用螯合离子交换Dipex树脂可使总DF大于103，但仍要采用上述的保护柱以最大减少224Ra和212Pb沾污212Bi的可能性。
这里所引证的每一专利、应用和文章均引此作为参考。
从前面所达可看到，在不偏离本发明新概念的实质和范围的情况下，可实行许多修改和变化。应理解对所说明的特定实施方案是非限制性的或应是参考性的。该公开内容是要以所附权利要求
来复盖所有这些包括在权利要求
范围内的修改。
权利要求
1.一种用于制备基本不含杂质的所需子体放射性核素的溶液的方法，它包括下列步骤(a)使含所需子体放射性核素的母体-子体水溶液与对所需子体放射性核素呈高亲和性和对母体和其它子体放射性核素呈低亲和性的第一分离介质接触，该所需子体和母体放射性核素存在于该溶液中时，其在下面一点或两点上有差别(i)离子电荷或(ii)电荷密度，保特足够的接触时间以使所需子体放射性核素被第一法律介质键合，以形成负荷有所需子体的分离介质和经贫化所需子体的母体-子体溶液；(b)从该分离介质去除经贫化所需子体的母体-子体溶液；(c)从负荷有所需子体的分离介质解吸所需子体放射性核素，以形成所需子体放射性核素的溶液；(d)使所需子体放射性核素的溶液与对母体放射性核素呈高亲和性和对该所需子体放射性核素呈低亲和性的第二分离介质接触，保特足够接触时间，以使该母体放射性核素被第二法律介质键合，以形成基本无杂质的所需子体放射性核素的溶液。
2.权利要求
1的方法，其特征在于，该所需子体和母体放射性核素有不同的离子电荷。
3.权利要求
1的方法，其特征在于，该所需子体和母体放射性核素有不同的电荷密度。
4.权利要求
1的方法，其特征在于，该所需子体和母体放射性核素既有不同的离子电荷，又有不同的电荷密度。
5.权利要求
1的方法，其特征在于，在接触条件下，所需子体放射性核素经第一分离介质去除母体放射性核素杂质，其净化系数大于或等于102。
6.权利要求
1的方法，其特征在于，在接触条件下，所需子体放射性核素经第二分离介质的去除母体放射性核素杂质，其净化系数大于或等于102。
7.一种用于制备基本不含杂质的所需子体放射性核素的溶液的方法，它包括下列步骤(a)提供含所需子体放射性核素的母体-子体放射性核素水溶液；(b)使该母体-子体溶液与对所需子体放射性核素呈高亲和性、对母体和其它子体放射性核素呈低亲和性的第一分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第一分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，该所需子体和母体放射性核素存在于该溶液中时，其在下面一点或两点上有差别(i)离子电荷或(ii)电荷密度，保特足够接触时间以使所需子体放射性核素被第一法律介质键合，以形成负荷有所需子体的分离介质和经贫化所需子体的母体-子体溶液；(c)从该分离介质去除经贫化所需子体的母体-子体溶液；(d)从负荷有所需子体的分离介质解吸所需子体放射性核素，以形成所需子体放射性核素的溶液；(e)使所需子体放射性核素的溶液与对母体放射性核素呈高亲和性和对该所需子体放射性核素呈低亲和性的第二分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第二分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，保特足够接触时间，以使该母体放射性核素被第二法律介质键合，以形成基本无杂质的所需子体放射性核素的溶液。
8.权利要求
7的方法，其特征在于，该所需子体放射性核素经第一和第二分离介质两者的去除母体放射性核素杂质的总净化系数为约104-约1010。
9.权利要求
7的方法，其特征在于，该所需子体和母体放射性核素有不同的离子电荷。
10.权利要求
7的方法，其特征在于，该所需子体和母体放射性核素有不同的电荷密度。
11.权利要求
7的方法，其特征在于，该所需子体和母体放射性核素既有不同的离子电荷，又有不同的电荷密度。
12.权利要求
7的方法，其特征在于，该所需子体放射性核素选自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、、213Bi、211At、和223Ra。
13.一种用于制备基本不含杂质的所需子体放射性核素的溶液的方法，它包括下列步骤(a)提供含选自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At、和223Ra的所需子体放射性核素的母体-子体放射性核素水溶液；(b)使该母体-子体溶液与对所需子体放射性核素呈高亲和性和对母体和其它子体放射性核素呈低亲和性的第一分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第一分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，该所需子体和母体放射性核素存在于该溶液中时有不同的离子电荷，保特足够接触时间以使所需子体放射性核素被第一法律介质键合，以形成负荷有所需子体的分离介质和经贫化所需子体的母体-子体溶液；(c)从该分离介质去除经贫化所需子体的母体-子体溶液；(d)从负荷有所需子体的分离介质解吸所需子体放射性核素，以形成所需子体放射性核素的溶液；(e)使所需子体放射性核素的溶液与对母体放射性核素呈高亲和性和对该所需子体放射性核素呈低亲和性的第二分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第二分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，保特足够接触时间以使该母体放射性核素被第二法律介质键合，以形成基本无杂质的所需子体放射性核素的溶液。
14.权利要求
13的方法，其特征在于，该所需子体放射性核素经第一和第二分离介质两者的去除母体放射性核素杂质的总净化系数为约104-约1010。
15.一种用于制备基本不含杂质的所需子体放射性核素的溶液的方法，它包括下列步骤(a)提供含选自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At、和223Ra的所需子体放射性核素的母体-子体放射性核素水溶液；(b)使该母体-子体溶液与对所需子体放射性核素呈高亲和性和对母体和其它子体放射性核素呈低亲和性的第一分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第一分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，该所需子体和母体放射性核素存在于该溶液中时有不同的电荷密度，保特足够接触时间以使所需子体放射性核素被第一法律介质键合，以形成负荷有所需子体的分离介质和经贫化所需子体的母体-子体溶液；(c)从该分离介质去除经贫化所需子体的母体-子体溶液；(d)从负荷有所需子体的分离介质解吸所需子体放射性核素以形成所需子体放射性核素的溶液；(e)使所需子体放射性核素的溶液与对母体放射性核素呈高亲和性和对该所需子体放射性核素呈低亲和性的第二分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第二分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，保特足够接触时间以使该母体放射性核素被第二分离介质键合，以形成基本无杂质的所需子体放射性核素的溶液。
16.权利要求
15的方法，其特征在于，该所需子体放射性核素经第一和第二分离介质两者的去除，使母体放射性核素杂质的总净化系数为约104-约1010。
17.权利要求
15的方法，其特征在于，该所需子体放射性核素是212Bi(III)。
18.权利要求
15的方法，其特征在于，该母体放射性核素之一是224Ra(II)。
19.一种用于制备基本不含杂质的所需子体放射性核素的溶液的方法，它包括下列步骤(a)提供含选自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At、和223Ra的所需子体放射性核素的母体-子体放射性核素水溶液；(b)使该母体-子体溶液与对所需子体放射性核素呈高亲和性和对母体和其它子体放射性核素呈低亲和性的第一分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第一分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，该所需子体和母体放射性核素存在于该溶液中时，其离子电荷和电荷密度均不同，保特足够接触时间以使所需子体放射性核素被第一法律介质键合，以形成负荷有所需子体的分离介质和经贫化所需子体的母体-子体溶液；(c)从该分离介质去除经贫化所需子体的母体-子体溶液；(d)从负荷有所需子体的分离介质解吸所需子体放射性核素以形成所需子体放射性核素的溶液；(e)使所需子体放射性核素的溶液与对母体放射性核素呈高亲和性和对该所需子体放射性核素呈低亲和性的第二分离介质接触，以使在接触条件下，所需子体放射性核素经第二分离介质，去除母体放射性核素杂质的净化系数大于或等于102，保特足够接触时间以使该母体放射性核素被第二法律介质键合，以形成基本无杂质的所需子体放射性核素的溶液。
20.权利要求
17的方法，其特征在于，该所需子体放射性核素经第一和第二分离介质两者的去除，使母体放射性核素杂质的总净化系数为约104-约1010。
专利摘要
本发明涉及一种用于制备基本不含杂质的所需子体放射性核素的溶液的方法，方法中使母体－子体放射性核素水溶液与第一分离介质如色谱柱接触。然后使所需子体放射性核素的溶液与第二分离介质接触以制备纯的子体放射性核素。
文档编号G21G4/00GKCN1658938SQ03813725
公开日2005年8月24日 申请日期2003年4月10日
发明者P·E·霍尔维茨, A·H·邦德 申请人:Pg研究基金会公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan