烯丙基阳离子环糊精手性拆分材料的点击制备及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物外消旋体的手性拆分领域，设及色谱手性拆分材料:通过将单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精接枝到琉基修饰的多孔硅胶表面，制备了新型天然阳离子环糊精手 性色谱分离材料。该种分离材料可用于各种色谱技术的药物手性拆分和制备。
【背景技术】
[0002] 具有手性活性的化合物，例如大多数药物，它们的药理和毒理活性与体内大分子 之间的手性匹配密切相关。因此，手性对映体在生物体内的代谢和药理作用常存在着显著 差异。起初药物主要是W外消旋体的形式出售，但后来研究者发现，手性药物中一种对映异 构体有药效作用，而另一种对映异构体则无药效作用甚至会产生毒性。因此，选择合适手性 技术的重要性日益凸显，在众多的手性分离技术中，高效液相色谱手性固定相分离手性药 物最为有效。由于环糊精具有内疏水外亲水的特性，其疏水空腔对很多化合物具有包合作 用，同时环糊精可相对容易地进行各类功能衍生，所W被广泛地应用于高效液相色谱固定 相。
[0003] 环糊精是淀粉在环糊精糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常 含有6-12个D-化喃葡萄糖单元，Wl,4-糖巧键首尾相连，其广泛应用于分离有机化合物及 用于有机合成，也用作医药辅料、食品添加剂等。1985年，Armstrong通过碳-氧-碳酸键连接 方式把e-环糊精稳定键合到硅胶上，制成不易水解的键合e-环糊精固定相，该固定相可W 有效地分离位置异构体和对映异构体（参见：D.W.Armstrong,US-化tent4539399)。目前环 糊精手性固定相的研究主要集中在两方面:键合臂的开发W及新型改性环糊精的合成。迄 今为止，环糊精键合硅胶固定相已有酷胺键合臂、酸基键合臂、脈基键合臂和=挫环键合臂 等已开发的类型。
[0004] Ng等开发了W脈基作为键合臂的结构可控的衍生环糊精手性固定相，运是第一种 结构可控的键合方式(参见美国专利文献US-Patenteo17458，6296768，6720285)。中科院大 连化物所的梁蠢森课题组将天然e-环糊精通过点击化学的方法接枝到烘基衍生的硅胶表 面，制备了新型结构可控的S挫键合臂天然环糊精手性固定相，表现出良好的手性拆分能 力及稳定性(参见中国专利文献CN101745371A和CN102343258A)。
[0005] 除了键合臂方式，环糊精固定相的拆分能力很大程度上也依赖于对环糊精分子进 行改性。研究表明，环糊精改性可W改变其疏水空腔的几何型貌，通过将环糊精上径基取代 为烷基、烷氧基，引入键、氨键、疏水作用W及偶极作用力等使环糊精键合固定相表现出 更高的立体选择性，并使其能够适应更多的色谱分离模式。
[0006] 综上所述，目前环糊精手性固定相在键合臂的开发W及新型改环糊精的合成上已 经取得了长足的进步，但仍存在一些不足:随着研究的不断深入，对固定相的拆分性能提出 了更高的要求，很难找到具有多重手性识别位点的功能化键合臂，同时其难W保证对不同 色谱分离条件的稳定性;对于不同改性环糊精手性固定相只能拆分特定的对映异构体，针 对性较强。
[0007] 点击化学又称链接化学、动态组合化学和速配接合组合式化学。反应简单高效，有 立体选择性，得到单一的产物，并且能够在环境溫度和大气环境下反应。点击化学反应选用 易得原料，通过可靠、高效化学反应快速合成大量新化合物，且反应条件溫和、产物收率高 和不需要专口的分离提纯。点击化学主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色 色分子的化学合成。它尤其强调开辟W碳-杂原子键(C-X-C)合成为基础的组合化学新方 法，并借助运些反应(点击反应)来简单高效地获得分子多样性。
[0008] 起初，"琉基-締"点击反应是制备网状结构的聚合物和材料的一种手段。然而近来 由于对点击化学的认识，"琉基-締"点击反应已经吸引了研究者在其他领域的探索。
【发明内容】
[0009] 为克服W上缺陷，提高环糊精表面固载量及稳定性，提升手性手性拆分材料的分 离性能和分离通量，本发明合成了具有长端链单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精，采用高效、高 选择性的"琉基-締"点击化学制备締丙基阳离子环糊精手性色谱分离材料。
[0010] 为了解决上述技术问题，本发明提出的締丙基阳离子环糊精手性拆分材料的点击 制备方法，包括W下步骤：
[0011] 步骤一、单-6-( 1-締丙基咪挫)环糊精的制备：
[0012] 在有机溶剂中加入单-6-对甲基苯横酷基环糊精和1-締丙基咪挫，所述单-6-对甲 基苯横酷基环糊精和1-締丙基咪挫的摩尔比为1:2~1:5，于50~150°C反应20~40小时，然 后将反应体系倒入乙腊中析出固体，用乙腊洗两遍，干燥即得到单-6-(1-締丙基咪挫)环糊 精；
[0013] 步骤二、单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精的离子交换：
[0014] 用水溶解步骤一得到的单-6-(1-締丙基咪挫）环糊精，阴离子树脂装在离子交换 柱里，用水冲洗直到树脂呈中性为止，从而得到单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精溶液;将单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精溶液倒入离子交换柱中，用大量的水不断淋洗，得到的滤液用旋转 蒸发仪旋干即得离子交换的单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精；
[0015] 步骤=、琉基硅胶的合成：
[0016] 在有机溶液中加入微球型硅胶和(3-琉基丙基)=甲氧基硅烷，每克微球型硅胶所 需的（3-琉基丙基)S甲氧基硅烷为0.05~5mL，于30~150°C反应4~20小时，然后将反应体 系倒入丙酬中，即可得到琉基硅胶；
[0017] 步骤四、点击化学反应制备締丙基阳离子环糊精手性色谱分离材料，步骤如下：
[0018] 取乙醇与水体积比为0.5:1~4:1的乙醇水溶液，向该乙醇水溶液中依次加入步骤 二得到的离子交换的单-6-(1-締丙基咪挫）环糊精、步骤S制得的琉基硅胶和引发剂，其 中，每克离子交换的单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精所需的琉基硅胶为1~5g，每克离子交换 的单-6-(1-締丙基咪挫)环糊精所需的引发剂为25~35mg，于20~100°C反应12~36小时得 到固体产物，固体产物依次用二甲基甲酯胺、水、乙醇、丙酬洗涂分别洗涂2~3次，40~80°C 真空干燥，即得到締丙基阳离子环糊精手性色谱分离材料。
[0019] 进一步讲，本发明締丙基阳离子环糊精手性拆分材料的点击制备方法，其中：
[0020] 步骤一所用的单-6-对甲基苯横酷基环糊精为单-6-对甲基苯横酷基-a-环糊精、 单-6-对甲基苯横酷基-0-环糊精、单-6-对甲基苯横酷基-丫 -环糊精中的一种。
[0021] 步骤一所用的有机溶剂为甲苯、乙醇、乙腊、化晚、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亚讽 中的一种;每克单-6-对甲基苯横酷基环糊精所需的有机溶剂量为0.5~15mL。
[0022] 步骤二中所用的阴离子树脂为氯型阴离子树脂、氨氧根型阴离子树脂、碳酸氨根 型阴离子树脂、硝酸根型阴离子树脂中的一种。
[0023] 步骤S中所用的微球型硅胶为全多孔或核壳结构硅胶小球，其直径2-30皿，其孔 径为30-200A,.
[0024]将本发明制备得到的締丙基阳离子环糊精手性拆分材料可W应用在反向色谱模 式下对化合物进行手性分离，其中3-(2-chlo;rophenyl)-5-(2-〇xopy;r;rolidin-l-yl)-4,5-dihyd;roisoxazole的分离度为3.39，苯基环氧乙烧的分离度达到了7.15,3-(4-chlorophenyl)-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydroisox曰zole的分离度为3.11o该 种分离材料展