用于定量²²³Ra组合物中²²⁷Ac的方法

用于定量²²³Ra组合物中²²⁷Ac的方法
【专利摘要】用于定量223Ra组合物中227Ac的方法，其包括使该组合物通过第一固相萃取柱A，其中所述柱包含钍特异性树脂，使柱A的洗出液通过第二固相萃取柱B，其中所述柱包含锕特异性树脂，和回收在柱B中树脂上吸收的227Ac，并且测定其量。
【专利说明】用于定量223Ra组合物中227Ac的方法 发明领域
[0001]本发明涉及用于定量223Ra组合物中227Ac的水平的新型方法，特别是涉及固相萃 取，接着经由227Th子体的内生长(in-growth)，经由丫 -光谱测定法的定量的方法。本发明进 一步涉及本发明的方法在测定223Ra组合物中227Ac的水平中的用途，和涉及在本发明的方法 中使用的装置。
[0002] 背景 相当大百分比的癌症患者受骨转移瘤影响。多达85%的患有晚期肺癌、前列腺癌和乳腺 癌的患者发展骨转移瘤(Garret 1993，Nielsen等，1991)。它们与健康和生活质量的下降相 关，最终，往往在几年内导致死亡。
[0003] 在不能通过外科手术除去肿瘤或转移瘤时，常规方法是应用外照射放射疗法和化 学疗法。两者均受制于缺乏对肿瘤细胞和肿瘤组织的选择性。因此，由于对健康组织的毒 性，最通常不能在治疗水平下应用治疗。
[0004] 在疼痛的骨转移瘤(尤其在前列腺癌中）的疼痛缓解中，趋骨性发射体如与乙二 胺四亚甲基膦酸酯(EDTMP)络合的89Sr和 153Sm已经被用作内放射疗法试剂。许多骨转移瘤周 围改变的骨骼代谢活性导致骨形成和钙摄取的局部增加，所述钙用于构建羟基磷灰石骨矿 物质。趋骨性放射性核素以与肿瘤沉积物相邻的骨为目标。钙类似物如锶 89Sr属于周期表中 碱土族的元素。它们可以作为将并入骨转移瘤中新形成的羟基磷灰石中的静脉内放射性盐 的形式给药。其它放射性核素如 153Sm需要载体分子(例如EDTMP)以实现对骨的选择性摄取。 通过选择性地以骨中高代谢活性的区域为目标，高的治疗指数是可能的。
[0005] 然而，0---粒子特征在于通常为0.2-1.0 keV/ym的低线性能量转移(LET)和适度 的相对生物效应(RBE)。使用高能的0---粒子被福射积存量(radiation burden)和对周围 健康组织的细胞损伤，并且尤其被红骨髓中血细胞的抑制所限制。因此，存在对于改进生活 质量和存活，同时保持有利的安全特性的更有效的骨靶向治疗的未满足的需要。
[0006] 使用a-发射放射性核素在癌症的放射疗法中具有主要的优点。相比于低LET值的 发射体，a-发射体具有80-100 keV/ym的平均LET值。223Ra已经显示出特别的前途。例如， Alpharadin? (223RaCl2)已经在患有去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和骨转移瘤的患者中完成 了全球III期临床试验。数据显示Alpharadin延长了患者的总存活时间，同时提供了充分耐 受的安全特性(Brady等，Cancer J.，2013，19，71-78)。223!^，如89Sr是钙类似物，还是碱 土元素，并且可以作为静脉内放射性盐的形式给药。由于粒子的高LET值和因此它们在人 体组织中短的途径长度(〈100 ym)，可以将高度细胞毒性的辐射剂量递送至靶向癌细胞， 同时限制对周围健康组织的损伤。
[0007] 质量控制是药物制造的必要部分，以确保送至市场的药物是安全的并且治疗活性 的制剂具有一致的和可预测的性能。术语质量控制指的是在每批次上进行的以确保例如同 一性、活度和纯度的所有程序的总和。
[0008] 将放射性核素纯度定义为关于活度（以Bq计），污染性放射性核素相对于期望的放 射性核素的百分比，例如227Ac相对于 223Ra。在放射性药物中寻求放射性核素纯度的主要原 因是避免将辐射不期望地给药至患者。因此极其重要的是严格控制放射性核素杂质在放射 性药物中的水平。放射性核素杂质可以源自若干个来源。例如，在母体-子体放射性核素产 生器系统用于产生受关注的放射性核素时，该母体核素被定义为产品中的杂质。在生产期 间，必须采取行动以确保将母体核素与受关注的核素分离，并且在发布人类使用的成品之 前，必须确认放射性核素杂质的放射性低于产品规定的限度。
[0009] 用于药物用途的2231^的生产通常基于其中母体核素221(3(切=21.77年)被吸附 在柱材料上的放射性核素产生器。子体放射性核素为 227Th (切=18.68天）和223Ra (ty2 = 11.43天）。通过柱洗脱分离223Ra。在可以洗脱223Ra的条件下，必须牢固地保留 227Ac及其子 体核素227Th，7AC和227Th不具有与 223Ra相同的趋骨特性，并且被视为杂质。在药品中不能接 受即使非常低量的这些核素。已经将Alpharadin的接受标准设为对于 227Ac不超过0.004%和 对于227Th不超过0.5%，关于活度（以Bq计）相对于 223Ra。对于其它223Ra产品将期望相似的标 准。在将产品正式发布至患者之前，必须测试每个生产批次的放射性药物（例如 Alpharadin)以显示出其满足接受标准（充分限定的同一性、强度、质量和纯度）。由于223Ra 固有的短半衰期，在完成所有测试(例如无菌测试)之前可能发布该放射性药物。这自然地 具有患者可能暴露于不满足所有质量控制标准的制剂的缺点。
[0010] 定量测定227Ac是困难的，因为227Ac几乎完全通过发射低能量粒子= 0.0448 MeV)衰变，其在227Ac链(参见图1)的所有具有能量的a-和发射体的存在下几乎是 不可检测的。227Ac还以其銳变(disintegration)的1.38%通过a-发射衰变。然而，227Ac的直 接光谱测定由来自其迅速生长的衰变产物的发射的干扰而变得复杂。新鲜纯化的 227Ac 不发射分析有用的y-辐射。
[0011]因此，许多放射性测量方法通过测量mAc子体的a-和Y-辐射，特别是通过其子 体227Th的高分辨率丫-光谱测定法来间接测定227Ac。然而，直到发布产品之后的10-12个月 前这不能被测定，因为分析必须等到存在足够可测量水平的 227Th。此时，潜在量的227Ac污染 物与其子体227Th平衡。此外，产品中初始量的 223Ra和任何227Th将已经完全衰变。这些缺点不 仅导致了结果的不准确和增加的成本，而且更显著地表示如果显示出药物被将被认为危害 治疗的疗效或患者的安全的水平的 227Ac所污染，该结果对于撤回发布至患者的223Ra药物来 说来得太晚。
[0012]鉴于以上，仍然存在对开发用于早期测定223Ra药物（例如Alpharadin (RaCl2)) 中227Ac的潜在污染的新的、可靠的、准确的和具有成本效益的放射性化学方法的需要。特别 地，将有利的是产生能够在几天而不是几个月中给出结果的方法。最终，可以在产品的发布 及将其给药至患者之前完成的分析方法是具有吸引力的。以下标准陈述了新定量方法的期 望特征： 1.应该选择性地将227Ac与前体分离。
[0013] 2. 227Ac的回收率> 70 %并且精确度> 30 %。
[0014] 3.稳健性，即分析结果应该保持不受方法参数的小的变化的影响。
[0015] 4.易于在常规生产中操作(就时间和成本而言）。
[0016] 5.由于成本和暴露于操作者的辐射，样品活度应该尽可能低，和/或 6.应该在发布产品之前，即在生产223Ra药物(例如氯化镭-223)之后的2天内完成分离 和定量。
[0017]本发明人已经令人惊讶地发现使用包含两种不同的固相萃取树脂的串联的柱布 置的分析方法可以满足这些要求中的一些或全部。特别地，两个柱能够容易分离和离析 (isolation)可以被快速定量的 227Ac〇 [0018] 发明概述 因此，从一方面看，本发明提供了用于定量223Ra组合物中227Ac的方法，所述方法包括： (i) 使所述223Ra组合物通过第一固相萃取柱A，其中所述柱包含钍特异性树脂(例如戊 基膦酸二戊酯UTEVA树脂）； (ii) 使柱A的洗出液通过第二固相萃取柱B，其中所述柱包含锕特异性树脂（例如N， N，N'，N'-四正辛基二甘醇酰胺DGA树脂）； (i i i)回收柱B中树脂上吸收的227Ac，并且测定其量。
[0019] 从另一方面看，本发明提供了如上文中所述的方法，所述方法包括： (i)串联放置包含钍特异性树脂(例如戊基膦酸二戊酯UTEVA树脂)的第一固相萃取柱 A和包含锕特异性树脂(例如N，N，N'，N'-四正辛基二甘醇酰胺DGA树脂)的第二固相萃取 柱B，优选其中将柱A的出口连接至柱B的入口。
[0020] (ii)将对应于已知活度(例如15 MBq)的223Ra的一定体积的223Ra组合物添加至等 体积的硝酸，优选8 mol/L硝酸中； (iii) 将来自步骤(ii)的样品转移至柱A的入口； (iv) 使所述样品通过柱A和B两者； (v) 用两柱的组合体积的20-100倍(例如5-10 ml)的硝酸，优选4 mol/L硝酸洗涤两 柱； (vi) 将柱A与柱B断开； (vii) 用柱B体积的40-200倍(例如5-10 ml)的硝酸，优选4 mol/L硝酸洗涤柱B; (viii) 用柱B体积的40-200倍(例如5-10 ml)的浓度低于步骤(vii)中使用的浓度的 硝酸，例如0.05 mol/L硝酸洗涤柱B; (ix) 测定步骤(viii)中获得的来自柱B的洗出液中存在的227Ac的量。
[0021]从另一方面看，本发明提供了如上文中所述的方法在定量223Ra组合物中的227Ac中 的用途。
[0022] 从另一方面看，本发明提供了在如上文中所述的方法中使用的装置，其中所述装 置包括第一固相萃取柱A，其中所述柱包含钍特异性树脂（例如戊基膦酸二戊酯UTEVA树 脂），和第二固相萃取柱B，其中所述柱包含锕特异性树脂(例如N，N，N'，N'-四正辛基二 甘醇酰胺DGA树脂）。
[0023] 定义 本发明的223Ra组合物将被理解为包含放射性核素223Ra的任何组合物。该组合物将通常 是药物组合物或药物溶液的前体，并且将因此通常包含在这样的组合物中经常发现的额外 组分，例如药物上可接受的稀释剂、赋形剂和载体。这样的组分在本领域中是公知的。 223Ra 可以是任何形式，然而，最优选的形式是作为盐例如齒盐，优选RaCh (Alpharadin?)，其任 选与其它Ra盐组合。将意识到为了与本发明的方法相容，该223Ra组合物必须处于溶液中，通 常是水溶液，例如酸水溶液。
[0024] 本发明的方法使用固相萃取法。该技术在本领域中是公知的，然而为了完整性，在 此提供简要概述。
[0025]在许多类型的分离程序中，并且尤其对于涉及低至超低浓度的分析物的那些，固 相萃取(SPE)作为传统的液-液萃取(LLE)的替代已经变得被广泛接受。SPE是基于与溶剂萃 取相同的原理，其经常涉及络合以形成分析物的亲脂性化合物，接着将该化合物转移到有 机相中。在SPE中，非水相为固体，而不是在LLE中的液体。SPE通常比LLE更快、更有效并且生 成更少废物。
[0026] SPE包括三个主要组件:惰性载体、固定相和流动相。惰性载体通常由多孔二氧化 硅或直径尺寸为50至150 ym的有机聚合物的粒子组成。取决于涉及的分析物，适当地选择 在惰性载体的表面上的固定相。流动相通常是酸水溶液，例如硝酸或盐酸。
[0027] 本发明的方法使用两种不同的固定相(树脂）。
[0028] 第一树脂是钍特异性树脂，通常是UTEVA树脂(铀和四价的锕系元素），其主要用于 分离铀和四价的锕系元素。选择在惰性载体上涂布的萃取剂以特异性结合在镭、钍和锕的 溶液混合物中的钍。该特异性可以是在所有条件下，或可以选择在本发明的方法中使用的 条件以确保该特异性。
[0029] 适合于钍特异性树脂的萃取剂包括膦酸酯，特别是膦酸烷基酯。优选烷基膦酸二 烷基酯，例如具有下式(式I)的那些：
其中Ri_R3各自独立地为C3_C8直链或支链烷基。优选Ri-fc为直链烷基。优选办为〇4_(： 6直 链烷基，最优选为正戊基。此和心可以是相同或不同的。优选办和心是相同的。优选此和心 各自为直链C4_C 6烷基，最优选为正戊基。高度优选的萃取剂为戊基膦酸二戊酯，其具有以下 结构：
第二树脂是锕特异性树脂，通常选择其以特异性结合在镭和锕的溶液混合物中的锕。 该特异性可以是在所有条件下，或可以选择在本发明的方法中使用的条件以确保该特异 性。
[0030] 在一些实施方案中，条件可以使得锕特异性树脂对镭以及锕具有一定程度的亲合 力，并且在那些条件下镭和锕两者均可以与第二树脂结合。将意识到在这样的情况下，本发 明的方法可能需要进一步的步骤，其中改变条件使得在可以从第二树脂洗脱锕之前，可以 特异性洗脱已经与第二树脂结合的任何镭同时锕仍然与该树脂结合。
[0031] 优选地，选择在本发明的方法中使用的条件使得第二树脂对镭不具有任何亲合 力，和仅锕与该第二树脂结合。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的方法中使用的条 件使得第二树脂对锕是特异性的。如果树脂在将洗脱至少90%的第二元素的条件下将保留 至少90%的第一元素，那么可以认为该树脂对一种元素比另一种具有"特异性"。这优选为 95%，更优选为99%。典型地，在本发明的方法中选择的条件是在水中一定浓度的无机酸(例 如硝酸）。
[0032] 适合于锕特异性树脂的萃取剂包括二甘醇酰胺，特别是具有下式(式II)的四烷基 二甘醇酰胺：
其中Ri-IU独立地为C3-C12直链或支链烷基，优选SC5-C 1Q直链或支链烷基。RrlU可 以是相同或不同的，优选是相同的。Ri-R4可以全部为C8烷基。一个优选的实例为N，N，N'， N' -四正辛基二甘醇酰胺(DGA树脂，标准），其具有以下结构：
其中R基团是直链C8烷基。其中R基团是支链C8烷基的相应的树脂也是有价值的。
[0033] 在本发明的上下文中，术语"洗出液"指的是溶剂和洗脱所得的溶解的物质的溶 液，即使用固相萃取柱分离之后洗脱的组分的混合物。
[0034]术语"洗脱剂"应该被理解为与术语"流动相"是可互换的。两个术语在本领域中是 公知的，并且用于表示通过固相萃取柱和用于产生分离的溶剂。
[0035] 详细描述 本发明的方法包括以下步骤： (i) 使223Ra组合物(例如包含227Ac和227Th污染物的组合物)通过第一固相萃取柱A，其 中所述柱包含钍特异性树脂(例如戊基膦酸二戊酯UTEVA树脂）； (ii) 使柱A的洗出液通过第二固相萃取柱B，其中所述柱包含锕特异性树脂（例如N， N，N'，N'-四正辛基二甘醇酰胺DGA树脂）； (i i i)回收柱B中树脂上吸收的227Ac，并且测定其量。
[0036]在一个优选的实施方案中，串联布置柱A和柱B使得将来自柱A的洗出液直接传送 入柱B中，即其中将柱A的出口连接至柱B的入口。对于柱A，最优选的布置是将其放置在柱B 上方，使得来自柱A的洗出液直接排入柱B中。
[0037]本发明的方法依靠以下令人惊讶的发现：通过选择树脂和柱配置，可以从223Ra 和227Th的混合物中将污染物227Ac纯化至足够的程度以允许经由227Th内生长准确测量 227Ac。 例如，UTEVA树脂能够从223Ra、227Ac和 227Th的混合物中选择性保留227Th，并且此外，DGA树脂 能够从227Ac和223Ra的混合物中选择性保留227Ac。这导致了有效的分离方法。图2中提供了该 方法的概要。
[0038]本发明的方法中使用的223Ra组合物包含223Ra。它还将通常包含227Th和 227Ac污染物 两者。因此，所有三种放射性核素通常存在于分析物的起始混合物中。随着该混合物通过第 一柱A，存在的任何227Th将被吸收至钍特异性树脂（例如UTEVA树脂）上，仅留下 223Ra和227Ac 存在于洗出液中。随着该洗出液通过第二柱B，任何227Ac将被吸收至锕特异性树脂(例如DGA 树脂)上。223Ra将通常保留在流动相中。在一些实施方案中，可以用额外体积的流动相洗涤 锕特异性树脂以确保洗脱所有 223Ra。因此，可以获得并且离析全部的227Ac级分。
[0039] 重要地，与锕特异性树脂(例如DGA树脂)结合的227Ac级分将基本上不含，优选完全 不含227Th和 223Ra，从而能够经由检测其子体核素227Th(在非常低的水平下）的内生长来更容 易测定 227Ac的量。特别地，结果将不被223Ra组合物中最初存在的227Th的水平所扭曲 (skew)，或不被由于其它更具能量的始于 227Th或223Ra的衰变链的干扰所掩盖(mask)。如果 第二同位素以小于1%，优选小于0.01%的浓度(相对于第一同位素的浓度)存在，那么可以认 为第一同位素"基本上不含"第二同位素。相应地，"完全不含"可以被认为对应于小于 0.001%的第二同位素的浓度，相对于第一同位素。
[0040] 流动相(洗脱剂)通常为包含酸，例如盐酸或硝酸的溶液。最优选的酸为硝酸。典型 地，本发明的方法中使用的任何酸的浓度将为0.01至10 mo 1 /L，优选0.02至8 mo 1 /L，例如 0.05至4 mol/L。
[00411柱A包含钍特异性树脂，例如UTEVA树脂。本发明人已经发现UTEVA树脂对227Th的亲 合力随增加的硝酸浓度而增加。这被认为是因为随着硝酸的浓度增加，227Th将形成硝酸盐 络合物的趋势(propensity)也是如此而出现。据信该树脂对这些络合物具有亲合力。柱B包 含锕特异性树脂，例如DGA树脂。已经发现DGA树脂对 227Ac具有特别的亲合力。
[0042]在本发明的方法中使用的223Ra组合物通常包含浓度为2至30MBq/ml(例如2.4至 30 MBq/ml)，例如5至20 MBq/ml的223Ra。该组合物将通常以酸水溶液，例如硝酸的形式使 用。该酸将通常具有4-10 mol/L，例如8 mol/L的浓度。
[0043] 在步骤（iii)中，除去柱B的树脂上吸收的227Ac。这可以通过多种方法进行，但是通 常通过用比在步骤(i i)中作为洗脱剂使用的浓度更低浓度的酸水溶液(例如0.05 mo 1 /L硝 酸)洗涤该柱来实现。用于洗涤该柱的酸水溶液的体积可以为柱的体积的16至400倍(例如 2-20 ml)，优选40-200倍(例如5-10 ml)。在步骤（iii)之后从柱B获得的洗出液包含227Ac。 优选该洗出液基本上不含227Th。例如，洗出液可以包含摩尔浓度为小于5%，优选小于1%或 小于0.1%并且更优选小于0.01%的 227Th，相对于227Ac的浓度。
[0044] 在一个高度优选的实施方案中，本发明的方法包括以下步骤： (i) 串联放置包含钍特异性树脂(例如戊基膦酸二戊酯UTEVA树脂)的第一固相萃取柱 A和包含锕特异性树脂(例如N，N，N'，N'-四正辛基二甘醇酰胺DGA树脂)的第二固相萃取 柱B，优选其中将柱A的出口连接至柱B的入口。 (ii) 将对应于已知活度(例如15 MBq)的223Ra的一定体积的223Ra组合物添加至等体积 的硝酸，优选8 mol/L硝酸中； (iii) 将来自步骤(ii)的样品转移至柱A的入口； (iv) 使所述样品通过柱A和B两者； (V)用两柱的组合体积的20-100倍(例如5-10 ml)的硝酸，优选4 mol/L硝酸洗涤两 柱； (vi) 将柱A与柱B断开； (vii) 用柱B体积的40-200倍(例如5-10 ml)的硝酸，优选4 mol/L硝酸洗涤柱B; (viii) 用柱B体积的40-200倍(例如5-10 ml)的浓度低于步骤(vii)中使用的浓度的 硝酸，例如0.05 mol/L硝酸洗涤柱B; (ix) 测定步骤(viii)中获得的来自柱B的洗出液中存在的227Ac的量。
[0045] 将227Ac与锕特异性树脂(例如DGA树脂)离析之后，可以通过本领域中任何已知的 方法定量其量。使用本发明的方法的 227Ac的典型百分比回收率为70-100%，例如72-98%，优 选74-97% (例如80至97%或80至90%)。显然，对于分析方法，227Ac回收率的可重复性与绝对 回收率一样重要。因此，这样的回收率的分布将通常具有不超过20%，优选不超过10%的标准 偏差。
[0046] 用于测定227Ac的量的典型方法可以包括y _光谱测定法、a_光谱测定法和具有脉 冲形状辨别力的液体闪烁计数(LSC)。优选的技术是y-光谱测定法，其能够经由子体 227Th 的内生长和检测来定量227Ac。用于进行Y -光谱测定法的方法在本领域中是公知的。
[0047] 通过y-射线光谱测定法不可直接测定的227Ac的活度可以由子体227Th的测量来计 算。因为对于 223Ra药物的规格界限为0.004% 227Ac(相对于223Ra)，所以15 MBq 223Ra的活度 应该给出600 Bq 227Ac的活度。来自227Ac的227Th的内生长是通过等式1来计算。
[0048]由于对放射性药物的监管要求，在发布产品之前，223Ra药物的放射性核素纯度的 结果应该是可用的。为了满足这些要求，来自227Ac的227Th的最大内生长期应该优选不超过 两天以避免在给药之前通过衰变过高地损失 223Ra。在来自600 Bq 227Ac的227Th的24和48小 时内生长之后，计算的活度显示于表1中。
[0049] 表1 ?来自600 Bq 227Ac的227Th的内生长
[0050] 在将227Ac与227Th和223Ra分离之后，潜在痕量的227Th可能留在样品中（最小可检测 值〈1.6 Bq)。通过仅计数一个光谱，可能过高估计227Ac的活度。在本发明中，已经通过使 用227Th子体的两次连续测量解决了该问题:一次在分离24小时后和一次在分离48小时后计 数。用48小时之后获得的 227Th活度减去24小时之后分析所得的227Th活度，假设227Th的内生 长在该期间几乎是线性的。没有考虑分离之后24和48小时之间潜在痕量的 227Th (t1/2 = 18.68天)的衰变的校正。它被认为是足够准确的并且在测量的不确定度内。
[0051 ]用在测量时间1(24 h)时的227Th活度和测量时间2(48 h)时的227Th活度，未知但与 时间无关的长期存活的母体227Ac的活度可以通过以下等式来计算： 卜 A 喊/2?Th}.、~ %.抱 f2?T⑴ ⑵。
[0052]在时间0时的样品中227Ac的活度是基于227Th的内生长。下面给出使用的等式。 (3) 其中： A〇(227Ac) = 223Ra 药物中 227Ac 的活度(Bq) AA(227Th)=测量时间1和测量时间2,例如在分离之后24和48小时之间产生的 227Th的 活度(Bq) 入Th-227 = In 2 / 18.68 天。
[0054]如从表1所见，来自600 Bq 227Ac的227Th的内生长24和48小时之后的活度分别为 21.9和42.9 Bq。基于227Th的内生长的理论计算和分离产生高度纯化的227Ac的事实，假设在 从检测器表面最接近的校准位置(位置5 cm)处10000 s的计数时间是足够的，并且令人满 意的计数不确定度是可实现的。
[0055] 因此，在本发明的方法中，227Ac的量优选经由子体核素 227Th的内生长通过Y -光谱 测定法来测定，其中进行227Th子体的活度的两次测量。在进行本发明的分离方法之后，优选 在n和2n小时时采取这些测量，其中n为12至36,优选在24小时和48小时时。典型地在 10000s的时期内在每个时间点时测量活度。
[0056] 在一个变体中，本发明的方法可以在作为227Ac的化学收率的示踪物的225Ac的存在 下进行以检查结果的准确度。然而， 225Ac不是市售的，因此，目前它不能用于常规分析中。替 代地，方法的初始验证可以通过用225Ac示踪（spike) 223Ra组合物，提供关键方法步骤(例如 酸样品的正确制备、称重正确的树脂和用正确的酸和酸浓度洗脱)的质量控制数据来进行。 可以假定 225Ac具有与227Ac相同的树脂吸收特性，但是更易于检测。可以通过子体213Bi的内 生长经由y-光谱测定法来定量 225AC<3225Ac的衰变链显示于图3中。
[0057]本发明的方法适合于223Ra组合物中227Ac的常规分析，并且可以在制备 223Ra组合物 的同一天快速地进行。优选地，分离步骤(i)至（iii)可以在不超过2小时，优选不超过1小时 (例如5分钟至1小时）内完成。有利地，来自本发明的方法的结果在生产之后2天，即在将产 品发布和给药至患者之前通常是可用的。
[0058] 本发明进一步涉及如上文所述的方法在定量223Ra组合物中227Ac的水平中的用途。 应该意识到关于本发明的优选方面的所有先前的讨论同样地与该实施方案有关。
[0059] 本发明进一步涉及在如上文所述的方法中使用的装置。该装置包括第一固相萃取 柱A，其中所述柱包含钍特异性树脂(例如戊基膦酸二戊酯UTEVA树脂），和第二固相萃取柱 B，其中所述柱包含锕特异性树脂(例如N，N，N'，N'-四正辛基二甘醇酰胺DGA树脂）。优选 地，串联布置柱A和柱B，优选使得将柱A的出口连接至柱B的入口。最优选地，将柱A放置在柱 B上方使得来自柱A的洗出液直接排入柱B中。应该意识到关于本发明的优选方面的所有先 前的讨论同样地与该实施方案有关。
[0060] 附图 图1 - 227Ac至稳定的2()7Pb的衰变示意图。省略了小于2%概率的分支。
[0061] 图2 -使用本发明的方法的锕、钍和镭分离和纯化的工艺流程图-仅通过实例 的方式使用特定浓度的HN〇3水溶液显示萃取。
[0062] 图3 - 225Ac和子体放射性核素至稳定的2()9Bi的衰变示意图。
[0063] 图4 - 225Ac子体221Fr和213Bi的HPGe y-光谱。
[0064]图5 -在与223Ra氯化物药物分离之后24小时，来自227Ac的227Th的内生长的HPGe 光谱。
[0065]图6 - 223Ra氯化物药物中测量的227Th量相对于理论的227Th量的线性度。 实施例
[0066] 在实施例中使用的223Ra组合物为RaCl2 (Alpharadin)，下文中称为"Ra氯化物药 物"。
[0067]用与8192通道多通道分析仪(MCA)连接的50%效率（相对于用于从检测器表面25 cm距离处的6()C〇源的3英寸x 3英寸Nal检测器)的高纯度锗检测器(HPGe)测量y光谱。使用 GammaVision软件（GammaVision-3.2软件，v 6.01，Ortec, Oak Ridge, USA)分析光谱。 在总不确定度低于4%的情况下，用参考源(来自Eckert & Ziegler的y-混合标准)进行在 两个固定位置处的HPGe检测器的能量依赖效率的校准。该固定校准位置为从检测器5和20 cm处。将HPGe检测器在59-1400 keV的能量范围内能量校准。
[0068]为了评估具有在MBq范围内的活度的223Ra，使用电离室（"剂量校准器"，Capintec-CRC15-R)。使用商业电离室的放射性核素的准确的活度测量要求必须应用正确的校准设置 ("刻度盘设置(dial setting)"）。对于许多核素，剂量校准器的制造推荐那些校准设置。 [0069] 223Ra在核医学中是相对新型的放射性核素，并且因此用于该放射性核素的校准设 置从电离室的商业制造不可得。通过国家标准与技术研究院（NIST)进行建立刻度盘设置 的223Ra的主要标准化。原因是保证在生产、质量控制和制备患者剂量(patient dose)期间 ，223Ra的放射性的质量受控的测量。
[0070]在Capintec剂量校准器中进行采用来自NIST的223Ra标准参考材料(SRM)的测量。 在本发明中使用的剂量校准器的确定的校准设置(刻度盘设置)呈现于表2中。
[0071]表2. 223Ra剂量校准设置
[0072]仪器是合格的，其表示根据规格验证该仪器被正确安装并且能够如预期操作。在 使用之前，通过测量长期存活的放射性核素226Ra来日常进行HPGe仪器的控制。放射性核 素57C 〇和mCs用于剂量校准器的日常控制。仪器的质量控制的目的是确保该仪器提供可靠 和一致的结果。
[0073]由于227Ac的辐射的低能量和没有有用的射线，检测227Ac是困难的。因此，为 了容易地获得关于使用本发明的方法将227Ac与227Th和223Ra分离的效率的快速信息，使用 225Ac作为放射性示踪物代替227Ac进行该方法。可以假定225Ac具有与 227Ac相同的树脂吸收特 性，但是更易于检测。用225Ac进行实施例1至3和用227Ac进行实施例4和5。可以通过子体 213Bi 的内生长经由y-光谱测定法来定量225Ac。
[0074]如下计算不确定度： 回收率的不确定度(实施例1、2、3和5) 存在"已知的"（示踪的)样品的活度A的不确定度〇A。
[0075] 存在"发现的"样品(洗出液)的活度B的不确定度〇B。
[0076] R =回收率（〇/〇)
[0077] 偏差的不确定度(实施例4) 存在计算的活度A的不确定度〇A。
[0078]存在测量的活度B的不确定度〇B。
[0079] 计算组合不确定度(实施例5) 存在24小时之后227Th的内生长的活度A的不确定度〇A。
[0080]存在48小时之后227Th的内生长的活度B的不确定度〇B。
[0081 ]计算组合不确定度： = 錢。
[0082] 实施例1 -使用固相萃取柱将225Ac与227Th和223Ra分离 样品制备，225Ac 使用的225Ac由Institute for Transuranium Elements, Karlsruhe, Germany供应。 在收到之日，溶液具有6 MBq 225Ac的标称总活度，并且在4 mol/L HN03中将该活度稀释至 3.1 Bq/yL的活度。
[0083] 将已知量的227Th和225Ac添加至15 MBq 223Ra氯化物药物中。活度大约对应于223Ra 氯化物药物中227Th和227Ac的规格界限。规格表明227Th的活度应该小于 223Ra活度的0.5%， 和227Ac的活度应该小于223Ra的0.004%。表3给出了在实验中使用的 221和227111的活度。
[0084] 表3.实验I和II中227Th和225Ac的活度(Bq)
活度的不确定度(2〇)。
[0085]使用以下方法测定活度： 将223Ra氯化物药物转移至两个20 mL小瓶(每个具有15 MBq的活度）中，并且在刻度盘 设置为262的剂量校准器中测量。用HPGe检测器分别在校准位置5 cm和20 cm处测量225Ac 和227Th溶液的y-射线。
[0086]为了确定能谱中Y-峰的面积，使用ORTEC GammaVision软件。能量和光子收率数 据取自经评估的核数据文件(ENSDF -可获自http://www.nndc.bnl.gov/nudat2/ - 2013 年6月21日）。表4中给出的最丰富(abundant)的y -线用于活度计算。
[0087]表4.用于测定放射性核素活度的y-射线能量和发射概率(百分比）。数据取自 ENSDFo
[0088] 225Ac的产生基于从其洗脱225Ac的229Th产生器。用于活度计算的来自 229他的丫-线 参见表4。样品中没有发现痕量的229Th。
[0089] UTEVA和DGA柱的制备和调理程序 将萃取-色谱树脂以及预过滤器材料装填在2 ml-次性聚苯乙烯塑料重力进料柱(得 自Fisher Scientific)中。进行以下步骤： ?称重约100 mg的UTEVA树脂和50 mg的DGA树脂。 ?将树脂转移至两个20 ml塑料小瓶中，并且将约3 ml的4 mol/L HN03添加至每个小 瓶。回荡至混合。 #在装填两个柱之前，将过滤器转移至该柱。将过滤器向下推至柱的底部。 ?将溶液转移到贮存器中。将过滤器放在UTEVA树脂和DGA树脂的顶部。 ?向下推过滤器和树脂。 ?丢弃在顶部过滤器上方的酸。添加2-3 ml的4 mol/L HN03。再次丢弃酸。 ?从柱除去底部堵塞物。 ?添加2-3 ml的4 mol/L HN〇3。允许排出。
[0090] 两柱分离程序 ?将一个UTEVA树脂柱和一个DGA树脂柱串联放置在柱架中，即来自UTEVA树脂柱(在 顶部)的溶液将排入DGA树脂柱(在底部）中（参见图1)。 ?基于223Ra氯化物药物的放射性浓度(MBq/ml)，将对应于15 MBq的体积准确移液到 20 ml小瓶中。添加等量的8 mol/L HN〇3。 ?根据表3,将已知活度的227Th和225Ac添加至223Ra氯化物溶液中。 ?使用塑料移液管将样品转移至UTEVA柱的顶部。225Ac和223Ra将从UTEVA柱洗脱到 DGA柱中，同时227Th将被吸收至UTEVA柱。 ?用5 ml的4 mol/L HN03洗涤该柱。 ?将UTEVA柱与DGA柱断开。 ?将5 ml的4 mol/L HN03转移至DGA柱的顶部上。223Ra将从该柱洗脱出，同时227Ac 将被截留在DGA柱上。 ?用5 ml的0.05 mol/L HN03洗脱DGA柱。这将从该柱中除去227Ac。
[0091] 将意识到在常规分析(分离227Ac、227Th和 223Ra)中，不进行将227Th和225Ac添加至 223Ra氯化物溶液中，将该溶液直接转移至UTEVA柱。
[0092]进行采用225Ac的两次分离实验。在完全分离之后，在分离后第二天用HPGe检测器 计数该柱和洗出液。225Ac不具有合适的Y-射线，并且因此通过其子体213Bi定量。在24小时 之后， 225Ac与其子体长期平衡。通过测量子体221Fr和213Bi来确定225Ac。高度纯化的 225Ac洗出 液的光谱显示于图4中。用于定性(identification)和定量225Ac和 227Th的y -射线能量和强 度呈现于表4中。
[0093]实验I和II所得的225Ac的百分比回收率分别为97%和86%。结果报告在表5中。这些 结果显示萃取树脂UTEVA和DGA给出了 225Ac与227Th和223Ra有效的、可重复的、稳健的和快 速的分离。DGA树脂显示出 225Ac在硝酸中的牢固保留，和225Ac在稀硝酸中的有效解吸 (stripping)。如从表5所见，最终洗出液中 227Th和223Ra的"穿透率(breakthrough)"（表5中 的"回收率"）分别小于2_1(T 3和8_1(T4。此外，在洗出液中仅检测到痕量的初始量的223Ra 和227Th。这显示出采用UTEVA和DGA柱的225Ac与227Th和 223Ra的分离程序是高度有效的。因 此，该方法表明227Ac、227Th和 223Ra的分离也将是有效的。
[0094] 1最小可检测量（MDA) 2在实验II中，收集并且计数三种级分的1.7 ml的洗出液。
[0095] 实施例2 -测试方法的稳健性 方法的稳健性是通过使用新批次(新批号）的UTEVA和DGA树脂来测试。分析程序的稳健 性是其保持不受方法参数的小变化所影响的能力的量度，并且提供了其在正常使用期间可 靠性的指示。
[0096]用由已知活度的225Ac示踪的15 MBq 223Ra氯化物药物进行总共三次实验（1，11和 111)。22'的活度显示于表6中。此外，添加约75 kBq的227Th。根据实施例1中给出的程序进 行分离。
[0097] 用5 ml的0.05 mol/L HN03洗脱之后获得的225Ac的百分比回收率为68%、81%和 77%。该获得的回收率低于实施例1中使用的UTEVA和DGA批次的回收率。因此，决定通过添加 2次2.5 ml体积的0.05 mol/L HN〇3来增加洗脱体积(除已经添加的5 ml之外）。结果呈现于 表6中。225Ac的百分比回收率增加至81%、85%和84%，并且这可与先前获得的结果相比较。这 显示出该方法关于新批次(新批号）的树脂是稳健的。然而，洗脱体积可能需要调整以获得 足够的回收率(> 70%)。
[0098] 表6.测量的225Ac活度(Bq)。通过使用新批次的UTEVA和DGA树脂测试方法的稳 健性。活度的不确定度(2〇)。
[0099]实施例3 -测试方法的范围 必须验证由制药公司开发的分析方法。该方法应该在报告界限至至少120%的规格界限 的范围内被验证。在先前的实验中，已经添加了关于规格界限的量的225Ac。因为规格界限相 对于2231^为0.004%，所以已经将约600 89的221添加至15冊9 2231^中。实施例3的目的是 添加更低和更高活度的225Ac。原因是为了涵盖在验证期间将使用的 227Ac的量的范围。用不 同量的225Ac进行三次实验。
[0100] 结果 在10 ml的0.05 mol/L HN03洗脱之后获得的225Ac的百分比回收率为91%、74%和92%。结 果呈现于表7中。这显示出从46%至172 %的规格界限的回收率是可接受的（> 70%)。
[0101] 表7.测量的225Ac活度(Bq)。22^活度范围为46-172%的227Ac的规格界限的三次 实验。不确定度作为2〇给出。
[0102] 实施例4 -计数条件的测定 227Ac，227Th和223Ra的分离如实施例1中所述通过UTEVA和DGA柱来进行，区别在于将534 ± 21 Bq (2〇)227Ac的样品添加至该柱，而不是225Ac示踪物和补充的 227Th。在分离之前，用 HPGe检测器计数并且经由227Ac子体227Th定量该样品，因为对于该样品227Ac与其子体平衡。
[0103] 结果 用0.05 mol/L HN03将227Ac从DGA柱洗脱，并且在约1和2天之后，在从检测器表面5 cm 的校准位置处计数10000 s。结果在表8中给出。
[0104]表8.来自227Ac的227Th的内生长的射线光谱测定法结果。不确定度作为2〇给 ^_
[0105]如从表所见，对于从检测器5 cm的位置处计数10000 S的样品，令人满意的计数不 确定度(〈7%，2〇)是可实现的。计算的活度和测量的活度之间不存在差异。
[0106]实施例5 -方法的验证 必须验证由制药公司开发的分析方法。分析方法验证是确定用于特定测试的分析程序 适合其预期用途，即确保分析数据的可靠性、一致性和准确度的过程。为了表明本发明的方 法对商业应用的适用性，根据ICH协调指南（ICH Harmonized Guideline)来验证该方法。在 正式的方法验证之前，强制设置具有待评估的测试参数和适当的接受标准的规程。
[0107] 在选择性、准确度、精确度(可重复性/中间精确度）、线性度、范围、检出限(L0D)和 定量限(L0Q)方面验证该方法。就不同批号的树脂而言，在实施例2中进行方法的稳健性，并 且因此在本实施例中不再重复。
[0108] ICH指南没有提及对于不同参数的接受标准。然而，就回收率而言，80-120%的准确 度和± 20%的精确度通常被认为是可接受的。这适用于杂质〉活性成分的0.1%。因为223Ra 氯化物药物中杂质227Ac的规格被设定为低至相对于223Ra的0.004%，所以需要更广泛的接 受。
[0109]用已知量的227Ac和227Th示踪223Ra氯化物药物的样品。方法验证的验证参数和相应 的接受标准在表9中给出。
[0110] 表9.验证参数和接受标准
=不适用。
[0111] 实验参数 根据ICH，应该在涵盖指定范围的最少3个浓度水平上使用最少9次测定(例如3个浓度/ 3次重复)来评估准确度和可重复性。用于验证杂质方法的推荐范围为报告界限至至少120% 的规格。根据表1 〇制备60-140%的规格界限的样品。
[0112] 表10.方法验证中使用的样品的概述。用227Ac和227Th示踪221。 221活度为60-140%的规格界限。
[0113] 方法规定了 15 MBq的样品大小。根据规格，227Ac的量和227Th的量应该分别小于 0.004%和小于0.5%，相对于 223Ra活度。因为确定的验证范围为60%至140%的规格，所以制备 360至840 Bq的227Ac示踪物。227Th的含量保持不变，即75 kBq(0.5%的规格）。在4 mol/L HN03中制造227Ac和227Th储备溶液两者，并且活度分别为约5 Bq/yL和0.5 kBq/yL。为了测 定227Ac示踪溶液的准确活度，用HPGe检测器在5 cm位置处进行计数1000 s。选择计数时间 以给出小于约3%的计数不确定度（1 〇)，其被认为是适当的。在20 cm位置处进行227Th储备 溶液的计数300秒。
[0114] 合并(pool)来自三个223Ra氯化物药物批次的223Ra。测定合并的批次中227Ac的污染 物。将15 MBq的等份试样从合并的样品中取出，并且根据实施例1中描述的方法分析。这样 做是为了确定对由于具有227Ac的样品的背景污染的以上结果是否需要做出任何校正。在合 并的 223Ra氯化物药物中没有发现痕量的227Ac。因此，不进行校正。
[0115] 结果-选择性 选择性是在没有来自基底中其它组分的任何干扰的情况下，测量评估分析物的能力。 在分析时，根据实施例1中呈现的方法已经将223Ra氯化物药物中存在的放射性核素与227Ac 分离。227Ac的0衰变不产生适合Y检测的Y-射线的发射。在纯化之后，痕量的223Ra及其子体 可能保留在样品中，并且方法的选择性是通过比较 227Th的Y -射线的能量与223Ra及其Y发 射子体219Rn、211Pb和 211Bi的能量，和通过显示出它们被清楚地分离并且是可识别的来表明。 用于定量227Th的y -射线为236.0 keV，其是227Th的最丰富的y线（12.9%)。
[0116] 227Th、223Ra和子体的射线能量特征显示于表11中。在将227Ac与 223Ra氯化物药 物分离之后24小时获得的光谱显示于图5中。
[0117] 如从图5所见，用于定量227Th的射线与其它核素的能量清楚并且明显地分离。 不存在来自基底的干扰。该方法被认为是特异性的，并且满足接受要求。
[0118] 结果-准确度 方法的准确度通过对用五个水平的227Ac示踪的223Ra氯化物药物进行回收率实验来测 定，所述五个水平是60%、80%、100%、120%和140%的227Ac的规格界限。用对应于227Th规格界限 的量的 227Th额外地示踪溶液。对于60%、100%和140%水平，制备溶液三次（three-fold)。对 于80%和120%水平，制备溶液一次。
[0119] 如实施例1中所述分析溶液。将每个溶液测量两次。第一次测量在样品制备之后24 ± 1小时进行，第二次测量在样品制备之后48 ± 1小时进行。
[0120] 使用测量的227Ac含量如等式4中所述计算确定作为百分比回收率的准确度。
[0121]回收率=测量的含量/标称含量X 100% (4) 结果呈现于表12中。
[0122] 表12.方法的准确度(作为回收率）的结果。相对于223Ra的227Ac的60-140%的规格 界限范围内的样品。
1活度的不确定度(2〇)。 2组合和回收率不确定度。
[0123] 如从表12所见，单个百分比回收率和平均值（n=ll)均在接受的标准内（70%至 130%，参见表9)。对于60%至140%的规格界限范围内的 227Ac含量的测定，该方法被认为是足 够准确的，所述60%至140%的规格界限对应于在发布时223Ra氯化物药物中0.002% - 0.006% 的227Ac。因此满足要求。
[0124] 回收率的不确定度在4-8.7%的范围内，可与计数统计的2〇相比较，并且其是产生 最大不确定度的最低活度。对不确定度的贡献是示踪值的不确定度。这无关于"正常的" 223Ra氯化物药物样品的分析，并且因此实际的不确定度是更低的。
[0125] 结果-精确度 方法的可重复性通过对223Ra氯化物药物中在三个不同水平下的227Ac的三次重复计算 相对标准偏差（RSD)来确定，所述三个不同水平是60% (对应于0.002%的227Ac)、100% (0.004%的227Ac)和140% (0.006%的227Ac)的规格界限。对于每个水平，将溶液制备三份并且 如实施例1中所述分析。结果呈现于表13中。
[0126] 如从表13所见，对于所有三个水平，平均相对标准偏差为< 30%。该方法被认为是 足够精确的，并且满足接受要求(参见表9)。
[0127] 表13.方法的精确度的结果
[0128] 结果-中间精确度 中间精确度表述例如不同的天数、不同的分析员和不同的设备的方面的实验室内的变 化。在这种情况下，就不同的天数测定中间精确度。在4个不同的天数时进行分离，并且结果 在表14中给出。
[0129] 表14.中间精确度。
[0130] 如从表14所见，对于所有4个天数的平均相对标准偏差为< 30%。数据显示来自不 同天数的结果是可比较的，并且因此满足接受要求。
[0131] 结果-线性度 线性度是产生与样品中分析物的浓度成正比的响应的能力。为了表明方法的线性度， 使用活度为359 ± 23 Bq 227Ac的样品。根据实施例1中描述的程序分离该样品。在分离之 后，在1至6天的时期内将来自227Ac的 227Th的内生长测量6次。使用等式1计算相应的理论活 度。结果呈现于表15中，并且信号的图显示于图6中。
[0132] 用17-67 Bq范围内的227Th活度测量线性度曲线。该范围涵盖了从78-156%的规格 水平的227Ac的衰变所测量的 227Th活度（100%在24小时之后给出21.9 Bq的活度和在48小 时之后给出42.9 Bq的活度，参见表1)。将测量的227Th活度作为理论的227Th活度的函数绘 图。关联系数被确定为r = 0.98并且远高于接受的标准（多0.95)。该方法给出了线性响 应，并且满足要求(参见表9)。
[0133] 结果-范围 在关于活度(Bq)相对于223Ra的0.002%至0.006%的227Ac含量的特定范围内验证该方法。 在如表16中所列的227Ac量的范围内表明该方法的线性度、准确度和精确度。
[0134] 表16.方法的线性度、准确度和精确度的测试范围
[0135] 结果-定量限和检出限 方法的正式验证的一部分是确定检出限（L0D)和定量限（L0Q)。在测试不包含分析物 的空白样品的重复时，空白限(L0B)是期望发现的最明显的分析物浓度。L0D是可能与L0B可 靠区分的最低的分析物浓度，并且在该浓度下检测是可行的。LOQ是可以用足够良好的（和 预选的)准确度和精确度定量的最低量。236 keV的Y峰(其是最丰富的227Th峰）用于定量来 自227Ac的227Th的内生长。如所述的使用以下等式确定L0D和L0Q:
(5) (6) 其中： n=峰区域中的通道数 m=用于背景估计的通道数 B=背景校正 由等式5和6计算的L0D和L0Q是以计数的形式给出，并且使用以下等式计算相应的活度 (Bq)：
(7) Ae :基于具有能量E的Y峰的核素的活度（以Bq计） Ne:能量E下的y峰的净峰面积(计数） eE:能量E下的检测器效率 Y :发射概率 t:计数时间 L0D计算为1.8 Bq。这对应于8%的规格界限，因为24小时之后来自100%的规格(600 Bq) 的内生长对应于22 Bq。该方法适合于检测0.0003%(L0D)的227Ac含量。LOQ计算为7 Bq的 227Th，这对应于32%的规格界限。该方法适合于定量0.0013%(L0Q)的227Ac含量。
[0136] 验证结果的总结呈现于表17中。对用范围为60%至140%的规格界限的227Ac活度示 踪的药物样品溶液评估准确性和精确度。100%的规格界限对应于〇.004% mAc，相对于 223Ra。
[0137] 表17.验证结果的总结
[0138] 如从表17所见，L0D为2 Bq和L0Q为7 Bq。这分别对应于约8%和32%的规格界限。特 异性的研究显示清楚地分辨出用于定量来自227Ac的227Th的丫-射线能量与干扰丫-射线能 量。不存在来自基底的干扰。
[0139] 所有的验证参数满足预先指定的接受标准。该方法被认为适合其预期用途。
【主权项】
1. 用于定量223Ra组合物中227Ac的方法，所述方法包括： (i) 使所述223Ra组合物通过第一固相萃取柱A，其中所述柱包含钍特异性树脂； (ii) 使柱A的洗出液通过第二固相萃取柱B，其中所述柱包含锕特异性树脂； (iii) 回收在柱B中树脂上吸收的227Ac,并且测定其量。2. 如权利要求1中所述的方法，其中所述钍特异性树脂包含膦酸酯萃取剂，优选膦酸烷 基酯萃取剂。3. 如权利要求1或2中所述的方法，其中所述钍特异性树脂包括式I的烷基膦酸二烷基 酯萃取剂：其中R1-R3各自独立地为C3-C8直链或支链烷基，优选戊基膦酸二戊酯萃取剂。4. 如权利要求1至3任一项中所述的方法，其中所述锕特异性树脂包含二甘醇酰胺萃取 剂。5. 如权利要求1至4任一项中所述的方法，其中所述锕特异性树脂包括式II的四烷基二 甘醇酰胺萃取剂：其中R1-R4独立地为C3-C12直链或支链烷基，优选N，N，N'，N'_四正辛基二甘醇酰胺 (DGA)萃取剂。6. 如权利要求1至5任一项中所述的方法，其中串联布置柱A和柱B。7. 如权利要求1至6任一项中所述的方法，其中在柱A和B两者中使用的洗脱剂包括硝酸 水溶液。8. 如权利要求1至7任一项中所述的方法，其中通过用酸水溶液洗涤柱B实现所述步骤 (iii)中227Ac的回收。9. 如权利要求8中所述的方法，其中所述酸水溶液的洗涤体积是所述柱的体积的16至 400倍，优选40至200倍。10. 如权利要求1至9任一项中所述的方法，其中经由子体227Th的内生长和检测通过γ-光谱测定法实现所述步骤(i i i)中的测定。11. 如权利要求1至5任一项中所述的方法，所述方法包括： (i)串联放置包含钍特异性树脂(例如戊基膦酸二戊酯UTEVA树脂）的第一固相萃取柱 A和包含锕特异性树脂(例如Ν，Ν，Ν'，Ν'-四正辛基二甘醇酰胺DGA树脂)的第二固相萃取 柱B，优选其中将柱A的出口连接至柱B的入口； (ii) 将对应于已知活度(例如15 MBq)的223Ra的一定体积的223Ra组合物添加至等体积 的硝酸，优选8 mol/L硝酸中； (iii) 将来自步骤(ii)的样品转移至柱A的入口； (iv) 使所述样品通过柱A和B两者； (V)用两柱的组合体积的20-100倍(例如5-10 ml)的硝酸，优选4 mol/L硝酸洗涤两 柱； (vi) 将柱A与柱B断开； (vii) 用柱B体积的40-200倍(例如5-10 ml)的硝酸，优选4 mol/L硝酸洗涤柱B; (Vi i i)用柱B体积的40-200倍(例如5-10 ml)的浓度低于步骤(Vi i)中使用的浓度的硝 酸，例如0.05 mol/L硝酸洗涤柱B; (ix)测定步骤(viii)中获得的来自柱B的洗出液中存在的227Ac的量。12. 如权利要求11中所述的方法，其中经由子体227Th的内生长和检测通过γ-光谱测定 法实现所述步骤(i X)中的测定。13. 如权利要求1至12任一项中所述的方法在定量223Ra组合物中的227Ac中的用途。14. 如权利要求1至12任一项中所述的方法中使用的装置，其中所述装置包括第一固相 萃取柱A，其中所述柱包含钍特异性树脂(例如戊基膦酸二戊酯UTEVA树脂），和第二固相萃 取柱B，其中所述柱包含锕特异性树脂(N, N, Ν'，Ν'-四正辛基二甘醇酰胺DGA树脂）。15. 如权利要求14中所述的装置，其中串联布置柱A和柱Β，优选使得将柱A的出口连接 至柱B的入口。
【文档编号】B01D15/08GK105899269SQ201480056997
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年8月13日
【发明人】G.E.耶卢姆
【申请人】拜耳公司