立体选择性制备熊去氧胆酸的方法
【专利摘要】本发明涉及一种立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：将式(I)的化合物溶解于有机溶剂和立体选择性试剂的混合溶液中制得电解液，所述的式(I)的化合物结构如下：步骤(2)：在有所述的立体选择性试剂存在的情况下，将所述的电解液进行在电流密度为75A·m-2～100A·m-2的恒电流还原下获得含有式(II)的熊去氧胆酸的溶液，所述的式(II)的熊去氧胆酸的结构式如下：采用了本发明的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法可以得到纯度较高的熊去氧胆酸，且产率高，制备步骤短，效率高，操作条件简单且不会污染环境。
【专利说明】立体选择性制备熊去氧胆酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及电化学还原制备药物领域，特别涉及天然药物的人工合成，具体是指 一种电化学立体选择性制备熊去氧胆酸的方法。
【背景技术】
[0002] 熊去氧胆酸主要用于治疗各种胆疾（胆结石，胆囊炎）、肝炎和高血脂等疾病，是 FDA批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC)的唯一药物。熊去氧胆酸是名贵中药熊胆的 主要有效成分。但是，熊胆是非常稀缺的资源，难以满足临床应用的需求。50年代以来，出 现了以动物胆酸类物质为原料的化学合成方法。日本专利（JP 0161496)报道以牛、羊胆酸 为原料，通过甲酯化选择性保护3位羟基，然后用（NH4) 2Ce (NO3) 3和NaBr氧化7位羟基得 7_酮胆烷酸，再与MeSO2Cl反应得12 α-甲磺酰酯，在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺 酰基得Λ 11-3 α-7-羰基胆烷酸甲酯，再用金属钠在正丁醇中氢解得Λ 11-3 α，7 β -二羟 基胆烷酸甲酯，用Pd/C催化氢化得熊去氧胆酸。60年代后，人们对熊去氧胆酸的合成研究 主要致力于7-酮石胆酸的立体选择性还原，即用碱金属在低级醇中还原。1977年Saito等 (JP 52007950)报道，在叔丁醇中用金属钾还原7-酮石胆酸，有选择地将7位羰基还原为 7位0羟基，从而制备熊去氧胆酸，收率为99.9%，纯度为96.1 (%，111.?.为1961：。日本专 利（JP 05032692)报道7-酮石胆酸在丙醇中用KOH处理，回流211，用H2-Raney Ni在80°C， 4. 9X 105Pa下反应3. 5h得99. 0%的含胆酸的熊去氧胆酸混和物，还原收率为97. 7%，7 β 选择性为92. 5%。1988年周维善等（化学学报.1998,46(11) :1150)报道以猪胆汁中的主 要成分猪去氧胆酸为原料，利用1，2酮基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。该方法的 总收率约为15%左右。1991年，王钟麒等（中国科学（B辑）.1991，（7) :680)报道了以猪 去氧胆酸为原料，合成具有4-烯-3-酮结构的化合物，然后经6, 7位脱氢、环氧化、催化氢 化达到重建5位β氢构型的目的，并且获得了 7位羟基，然后进一步合成熊去氧胆酸。此 方法的关键是在7α羟基形成的同时，还获得了 5位β氢的构型。该方法合成熊去氧胆酸 的总收率为26%。可以看出，化学合成法存在合成步骤多，操作条件苛刻，且易污染环境等 缺点。
[0003] 80年代后，微生物发酵法、酶化学法、电化学合成等方法也发展起来。1980年 Sawada (Appl. Environ. Microbial. 1982,44 (6) : 1249-1252)等报道了 一种通过鎌刀菌属 木贼镰孢Fusarium equiseti M-41自石胆酸制备熊去氧胆酸的方法，收率为50%。1981 年Hirano(J. Lipid. Res. 1981,22(7) :1060-1068)报道了利用人体肠道菌丛在体外实现鹅 去氧胆酸（⑶CA)向熊去氧胆酸转化的方法，总转化率为80?90%。1985年Kole等（FEMS Microbiol. Lett.，1985,28(1) ,69-72)首次利用C. absonum的固定化细胞进行了熊去氧胆 酸转化的探索，总体来说，转化率太低，仅为20%左右。而微生物发酵法也存在一定的问题， 微生物发酵法主要问题在于，筛选稳定、高效的菌株比较困难，且发酵产物复杂，分离困难。
[0004] 现今，研究表明，电化学合成方法可以用于制备熊去氧胆酸，电化学合成方法的研 究方向主要在寻找合适的立体选择性还原催化剂。日本专利（JP06002184)报道7-酮石胆 酸在低级醇中用电化学还原可以转化为熊去氧胆酸，研究了不同电流密度和通电时间对熊 去氧胆酸产率的影响。但现今电化学合成方法仍旧不成熟。
[0005] 所以，研发一种能够高效制备的电化学合成熊去氧胆酸的方法是十分具有实用价 值的。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种能够高效制备的立体 选择性制备熊去氧胆酸的方法。
[0007] 为了实现上述目的，本发明提供了一种立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，包括 以下步骤：
[0008] 步骤（1):将式（I)的化合物溶解于有机溶剂和立体选择性试剂的混合溶液中制 得电解液，所述的式（I)的化合物结构如下：
[0009]
【权利要求】
1. 一种立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤（1):将式（I)的化合物溶解于有机溶剂和立体选择性试剂的混合溶液中制得电 解液，所述的式（I)的化合物结构如下：
步骤（2):在有所述的立体选择性试剂存在的情况下，将所述的电解液进行在电流密 度为75A ? nT2?IOOA ? nT2的恒电流还原下获得含有式（II)的熊去氧胆酸的溶液，所述的 式（II)的熊去氧胆酸的结构式如下：
2. 根据权利要求1所述的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的有 机溶剂为C1?C3 -元醇和乙腈中的至少一种。
3. 根据权利要求1所述的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的立 体选择性试剂包括一种非质子极性溶剂或多种非质子极性溶剂。
4. 根据权利要求3所述的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的非 质子极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
5. 根据权利要求1所述的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的电 解液中还包括支持电解质。
6. 根据权利要求1所述的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的支 持电解质为溴化物。
7. 根据权利要求1所述的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的溴 化物为溴化锂或溴化钾。
8. 根据权利要求1所述的立体选择性制备熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的步 骤（2)还包括下列步骤： 步骤（2. 1):将所述的含有式（II)的熊去氧胆酸的溶液蒸馏后，得到固体物并回收溶 齐U，将所述的固体物加碱溶液溶解，抽滤得到滤液，将所述的滤液加盐酸得到沉淀物，将所 述的沉淀物过滤后得到所述的式（II)的熊去氧胆酸。
【文档编号】C25B3/04GK104328454SQ201410514026
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月29日 优先权日:2014年9月29日
【发明者】曹学君, 黄晓梅, 董东东 申请人:华东理工大学