一种吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的电化学合成方法与流程

本发明属于电化学有机合成技术领域，涉及吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法，具体涉及一种吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的电化学制备方法。

背景技术：

吡啶并[1,2-a]苯并咪唑是许多抗菌药物，抗癌药物，抗病毒素药物的核心结构。吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的共辄结构和电子分布独特，在电激发下往往具有强的荧光发射和较高的荧光量子产率，在生物活性，荧光性有很宽的广谱性，因此这类化合物具有良好的光学性质。

2010年zhu等人[h.wang,y.wang,c.peng,j.zhang,q.zhu,j.am.chem.soc.2010,132,13217-13219.]报道了一种吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的合成方法，在130℃的高温下利用的铜(ii)，铁(iii)做催化剂通过碳氢键直接胺化的方法合成吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物。2014年parthasarathi等人[d.n.rao,s.rasheed,r.a.vishwakarma,p.das,rscadv.2014,4,25600-25604.]报道了一种非贵重金属催化合成吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的方法，在水溶液中发生分子内直接胺化合成此类化合物，他们选用的催化剂是碘苯二乙酯利用这样的高价碘催化氧化，实现c-n键的形成。

值得注意的是，过渡金属，有机酸和化学计量的强氧化剂对于上述反应至关重要，从而导致成本高，原子效率低，环境问题和工业应用受限。因此，寻找无需外源性氧化剂和过渡金属催化剂的合成路线，进而降低制备成本，解决环境问题，具有重要意义。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，尤其是现有的制备方法存在成本高、原子效率低、环保不友好等问题，本发明提供一种更加绿色、环境友好合成吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的方法。本发明采用电化学合成方法，无外源性氧化剂和无过渡金属催化c-h键活化来合成丰富多样的杂环，给人工合成药物或农药分子提供具有原子经济性的高效、绿色环保合成路线，以适应工业应用的要求。

本发明的技术方案如下：

一种吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物的电化学合成方法，包括以下步骤：

在无隔膜电解池中依次加入溶剂，电解质，路易斯碱，2-苯基氨基吡啶类化合物，以及阴阳电极，搅拌，恒电流条件下进行反应；反应完成后，将反应液进行萃取，有机相分离提纯得到产物吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物。

根据本发明，优选的，所述的2-苯基氨基吡啶类化合物具有式(i)所示的结构：

式(i)中，r选自烷基，优选甲基、叔丁基；卤代基，优选氟、氯；醚基，优选甲氧基、苄氧基、亚甲二氧基；

r1选自甲基或氟取代基。

根据本发明，优选的，所述的吡啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物具有式(ii)所示的结构：

式(ii)中，r、r1表示的含义与式(i)中相同。

根据本发明，优选的，阴极为铂片电极，阳极电极为碳棒。

根据本发明，优选的，所述的溶剂为质子型溶剂，进一步优选水、叔丁醇或异丙醇。

根据本发明，优选的，所述的电解质为高氯酸锂、氟化锂、六氟磷酸钾、氟化钾、六氟磷酸四丁胺中的一种。

根据本发明，优选的，所述的电解质在溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.2mol/l。浓度过大或过小将会导致产率降低。

根据本发明，优选的，所述恒电流的大小为5～10ma。电流过大或过小将会导致产率降低。

根据本发明，优选的，反应温度为90-100℃。温度过低将会导致产率会降低。优选的，反应在氮气条件下进行。

根据本发明，优选的，反应的时间为12～18h。

根据本发明，优选的，所述的路易斯碱为三水合醋酸钠或特戊酸钠。路易斯碱的作用是去质子化。

优选的，所述的路易斯碱在溶剂中的摩尔浓度为0.1～0.2mol/l。

根据本发明，优选的，在反应体系中再添加巯基乙酸甲酯或碘化钠，可提高收率。

根据本发明，优选的，萃取所用的萃取剂为乙酸乙酯。

根据本发明，优选的，分离提纯的方式为：旋转蒸发去除萃取剂，残留物经硅胶柱层析纯化，硅胶柱的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：3。

根据本发明，所述吡啶并[1,2-a]苯并咪唑化合物的电化学合成方法，一种优选的实施方案，包括如下步骤：

(1)于10ml三颈瓶中依次加入2-苯基氨基吡啶0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；

(2)待反应完成后，用乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯，残留物经快速硅胶柱层析纯化得产物，硅胶柱层析纯化采用的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1：1～5。

本发明的原理：

本发明的有益效果：

1、本发明采用电化学合成吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的方法，该方法的原料易得，无过渡金属和氧化剂，不会引起安全问题和重金属残留问题，操作简单，产率可观，环境友好，有良好的应用前景。

2、本发明使用的电极为一般惰性电极，无需进行电极修饰，避免使用氧化剂和有毒、昂贵的催化剂，反应收率高，反应体系简单安全。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的8-氯-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶¹hnmr图。

图2为本发明实施例1制得的8-氯-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶¹³cnmr图。

图3为本发明实施例2制得的2-氟-8-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹hnmr图。

图4为本发明实施例2制得的2-氟-8-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹³cnmr图

图5为本发明实施例3制得的8-(叔丁基)-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹hnmr图。

图6为本发明实施例3制得的8-(叔丁基)-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹³cnmr。

图7为本发明实施例4制得的2-氟-8-甲氧基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹hnmr图。

图8为本发明实施例4制得的2-氟-8-甲氧基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹³cnmr图。

图9为本发明实施例5制得的8-(苄氧基)-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹hnmr图。

图10为本发明实施例5制得的8-(苄氧基)-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹³cnmr图。

图11为本发明实施例6制得的吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的¹hnmr图。

图12为本发明实施例6制得的吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的¹³cnmr图。

图13为本发明实施例7制得的7-氯-8-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹hnmr图。

图14为本发明实施例7制得的7-氯-8-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹³cnmr图。

图15为本发明实施例8制得的8-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹hnmr图。

图16为本发明实施例8制得的8-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹³cnmr图。

图17为本发明实施例9制得的7-(叔丁基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹hnmr图。

图18为本发明实施例9制得的7-(叔丁基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的¹³cnmr图。

图19为本发明实施例10制得的吡啶并[1,2-a]-5,6-亚甲二氧基苯并咪唑的¹hnmr图。

图20为本发明实施例10制得的吡啶并[1,2-a]-5,6-亚甲二氧基苯并咪唑的¹³cnmr图。

图21为本发明实施例11制得的4-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的¹hnmr图。

图22为本发明实施例11制得的4-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的¹³cnmr图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。

实施例中所用原料可市场购得，也可按照现有技术制备得到。

实施例1：8-氯-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入n-(4-氯苯基)-5-氟吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率89％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h),7.75(dd,j＝10.0,5.2hz,1h),7.68(td,j＝9.0,2.0hz,1h),7.51(dd,j＝8.7,1.2hz,1h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ151.7(d,jc-f＝234.2hz),146.83,143.68(d,jc-f＝1.5hz),130.36(d,jc-f＝2.5hz),126.29,125.61,123.39(d,jc-f＝26.6hz),121.19,118.54(d,jc-f＝8.7hz),114.44(dd,jc-f＝41.6,1.2hz),112.79(d,jc-f＝1.9hz)；

hr-ms(esi)m/zcalcd.forc11h7clfn2[m+h]⁺:221.0276；found:221.0272.

实施例2：2-氟-8-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入5-氟-n-(对甲苯基)吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率96％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(s,1h),7.89(s,1h),7.64-7.49(m,2h),7.44(t,j＝9.0hz,1h),7.17(d,j＝8.4hz,1h),2.37(s,3h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ151.52(d,jc-f＝232.4hz),145.74,143.27(d,jc-f＝1.5hz),130.99,129.91(d,jc-f＝2.1hz),127.65,122.09(d,jc-f＝26.6hz),119.43,118.29(d,jc-f＝8.8hz),113.83(d,jc-f＝40.9hz),111.94,21.85(d,j＝0.6hz)；

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实施例3：8-(叔丁基)-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入n-(4-(叔丁基)苯基)-5-氟吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，0.02mmol巯基乙酸甲酯，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率71％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.37(s,1h),8.29(s,1h),7.74(d,j＝8.7hz,1h),7.69(dd,j＝10.0,5.2hz,1h),7.63-7.59(m,2h),1.40(s,9h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ151.57(d,jc-f＝233.2hz),146.05,144.91,143.02,129.89(d,jc-f＝39.39hz),124.28,122.18(d,jc-f＝26.7hz),119.14,118.2(d,jc-f＝8.7hz),114.0(d,jc-f＝40.8hz),108.63,35.38,32.05.

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实施例4：2-氟-8-甲氧基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入5-氟-n-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，0.02mmol巯基乙酸甲酯，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率87％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),7.83(s,1h),7.70(d,j＝9.0hz,1h),7.65(dd,j＝10.0,5.2hz,1h),7.51(t,j＝9.0hz,1h),7.11(d,j＝8.9hz,1h),3.86(s,3h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ155.36,151.49(d,jc-f＝232.1hz),145.45,139.70(d,jc-f＝1.4hz),130.10(d,jc-f＝2.2hz),121.19(d,jc-f＝26.6hz),120.54,118.44(d,jc-f＝8.9hz),116.57,113.44(d,jc-f＝41.1hz),94.87,56.17(d,j＝2.0hz)；

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实施例5：8-(苄氧基)-2-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入n-(4-(苄氧基)苯基)-5-氟吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率72％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.24(s,1h),8.01(s,1h),7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.69(dd,j＝9.9,4.9hz,1h),7.59-7.51(m,3h),7.42(t,j＝7.3hz,2h),7.38-7.33(m,1h),7.23(dd,j＝8.9,1.6hz,1h),5.20(s,2h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ154.33,151.56(d,jc-f＝233.2hz),145.62,139.85(d,jc-f＝1.4hz),137.35,130.09,128.92,128.40,128.37,121.47(d,jc-f＝26.7hz),120.63,118.53(d,jc-f＝8.9hz),117.05,113.49(d,jc-f＝41.2hz),96.34,70.51；

hr-ms(esi)m/zcalcd.forc18h14fn2o[m+h]⁺:293.1085；found:293.1079.

实施例6：吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的制备

于10ml三颈瓶中依次加入2-苯基氨基吡啶0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率80％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(d,j＝6.8hz,1h),8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝9.2hz,1h),7.59-7.47(m,2h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),6.99(t,j＝6.6hz,1h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ148.23,144.38,130.61,129.04,127.43,125.82,121.02,119.40,117.39,112.34,110.76.

实施例7：7-氯-8-氟苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入n-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，水5ml，0.02mmol巯基乙酸甲酯，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率91％

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝6.8hz,1h),7.95(d,j＝6.6hz,1h),7.70-7.62(m,2h),7.44(t,j＝7.9hz,1h)6.88(t,j＝6.7hz,1h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ153.33(d,jc-f＝244.5hz),149.67,140.82,129.68,125.00,120.88(d,jc-f＝1.3hz),119.76,118.30,111.01,98.04(d,jc-f＝27.8hz).

实施例8：8-甲基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入n-(对甲苯基)吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，碘化钠0.24mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率80％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(d,j＝6.8hz,1h),8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝9.2hz,1h),7.59-7.47(m,2h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),6.99(t,j＝6.6hz,1h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ148.23,144.38,130.61,129.04,127.43,125.82,121.02,119.40,117.39,112.34,110.76.

实施例9：7-(叔丁基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶的制备

于10ml三颈瓶中依次加入n-(3-(叔丁基)苯基)吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率88％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(d,j＝6.7hz,1h),8.20(d,j＝8.6hz,1h),7.75(s,1h),7.63(d,j＝9.1hz,1h),7.54–7.47(m,1h),7.45(d,j＝8.6hz,1h),6.95(t,j＝6.7hz,1h),1.38(s,9h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ148.72,144.64,130.04,127.40,119.31,117.30,115.16,111.73,110.47,35.26,32.04.

hr-ms(esi)m/zcalcd.forc15h17n2[m+h]⁺:225.1386；found:225.1383.

实施例10：吡啶并[1,2-a]-5,6-亚甲二氧基苯并咪唑的制备

于10ml三颈瓶中依次加入2-(3,4-亚甲二氧基)苯基氨基吡啶0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，碘化钠0.24mmol，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率85％；

¹hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.74(d,j＝6.8hz,1h),7.68(s,1h),7.54(d,j＝9.2hz,1h),7.44-7.32(m,1h),7.19(s,1h),6.90(t,j＝6.7hz,1h),6.09(s,2h)；

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ147.57,147.37,143.88,139.75,128.11,126.37,123.08,117.02,110.73,101.79,98.22,92.40.

实施例11：4-甲基吡啶并[1,2-a]苯并咪唑的制备

于10ml三颈瓶中依次加入3-甲基-n-苯基吡啶-2-胺0.2mmol，六氟磷酸钾0.4mmol，三水合醋酸钠0.4mmol，0.02mmol巯基乙酸甲酯，水5ml，以碳棒为阳极，铂片电极为阴极，在氮气条件、100℃下，以恒定电流10ma反应16h，tlc跟踪监测；待反应完成后，用萃取剂乙酸乙酯萃取，有机相用旋转蒸发仪除去萃取剂，残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)得到产物，产率75％；

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.86(d,j＝6.7hz,1h),8.23(d,j＝8.1hz,1h),7.83(d,j＝8.2hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),7.34(t,j＝7.4hz,2h),6.88(t,j＝6.7hz,1h),2.55(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ148.81,144.04,129.56,128.48,126.83,125.64,124.84,121.03,119.45,112.33,110.76,17.34.

对比例

不同种类的阳极电极材料对反应产率的影响很大。如实施例1所述，将阳极碳棒改变为碳毡、碳布、网状玻璃碳、铂片其中的一种。如表1所示。

表1

由表1可知，阳极电极材料对反应产率的影响很大，将阳极电极材料改变成碳毡、碳布、网状玻璃碳或铂片，收率将大大降低。