专利名称：利用低频信号转导体外系统或者哺乳动物系统的设备和方法
技术领域：
本发明涉及通过将信号转变或转换为电磁波的系统可以读取的信号，并 涉及产生和应用此类信号的方法。
背景技术：
化学和生物化学领域内一个公认的范例是化学或生物化学效应剂，例如 通过多种物理化学的力与靶系统相互作用的分子，所述物理化学的力例如离 子力、电荷力或分散力、或通过共价键或电荷诱导的键的断裂或形成产生的 力。这些力可以包括效应剂或者靶系统的能量形式。
所述范例的结果是在效应器-耙系统中需要靶环境中的效应剂。然而， 未知或未理解的是，所述需要是否涉及效应器的实际存在，或者至少对于特 定效应器的功能而言，所述需要是否可能由于作为效应器特征的能量形式的 存在。如果至少部分效应器的功能可以通过特定特征能量形式来模拟，那么 可能通过将系统暴露于特定能量形式来"模拟"靶系统中的效应剂的作用， 所述特定能量形式是所述效应剂的特征。如果是这样，那么自然产生的问题 是什么样的效应器-分子的能量形式是有效的？所述能量形式如何能被转 变或转换为可测量的信号的形式？以及这些信号如何能被用于使靶系统起 作用，即模拟靶系统中分子的至少某些效应器功能？
在最近提交的共有专利申请60/593,006和60/591,549 (代理人案号 38547-8010和-8011)中提出了这些问题。在本申请中描述的为支持本发明 所进行的实验证实，对一种靶系统(在该情况中为许多生物系统之一)的特 定效应器功能可以通过将靶系统暴露于电磁波来复制，所述电磁波通过"转 换"效应器化合物的时域信号而产生。根据较早描述的发明，通过记录屏蔽环境中的化合物所产生的信号，同时向记录设备中以增强观测所述化合物产 生的低频随机事件的能力的水平注入高斯白噪声刺激，从而产生时域信号。 在较早描述的申请中，转换的信号是效应器化合物的实际化合物的时域信 号。
不需要效应剂的实际存在，通过将靶系统暴露于特征性的效应器分子信 号来实现效应器分子的功能的可能性具有许多重要和令人感兴趣的应用。通
过将有机体暴露于特定药物(drug-specific)的信号，可以代替使用药物治疗 有机体而实现相同的作用。在纳米制造领域中，目前可以通过将多价效应器 分子的特征性信号引入组装系统来催化或促进自组装模式，所述多价效应器 分子的特征性信号能够促进所希望的自组装模式。
因此，值得预期的是使用系统化的方法来产生和选择低频时域信号，所 述低频时域信号在磁性转换的环境中可以在哺乳动物或体外系统中有效地 产生制剂特异性(agent-specific)效应。
发明内容
本发明一方面包括当哺乳动物系统通过在电磁转换器的环境中的信号 被转导时，生成能在哺乳动物系统产生制剂特异性效应的信号的方法。所述 方法包括如下步骤
(a) 将含有制剂的样品放置于既具有磁屏蔽又具有电磁屏蔽的样品容 器中，其中所述样品作为低频分子信号的信号源，并且其中磁屏蔽在低温容 器的外部；
(b) 在选定的刺激磁场条件下，向样品中注入刺激磁场；
(c) 记录低频、时域信号，所述信号由低温容器中叠加在注入的刺激 磁场上的样品源辐射组成；
(d) 在多种不同刺激磁场条件的每一个条件下重复步骤(b)和(c);
14(e) 在步骤(c)中记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别出一 个或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量所记录的信号中在给 定阈值以上的低频成分的数量；
(f) 测试步骤(e)中识别出的每个信号在其被用于在电磁转换器的环 境中对体外系统进行转导时，在该体外系统中产生制剂特异性响应的能力， 所述体外系统包含响应所述制剂的成分；以及
(g) 选择在体外系统中产生最大制剂特异性转导效应的一个或多个信号。
剌激磁场的不同条件可以包括(i)白噪声，所述白噪声在被计算为在 样品上产生0到1G (高斯)之间的选定磁场的电压水平下注入；(ii) DC偏 移，所述DC偏移在被计算为在样品上产生0到1G之间的选定磁场的电压 水平下注入；以及(iii)在低频范围上的扫描，所述扫描在至少约0-lkHz 之间的范围上接连地注入，并且注入电压被计算为在样品上产生0到1G之 间的选定磁场。
所述方法中的步骤(f)还包括；测试时域信号在体外系统中产生制剂 特异性响应的能力，所述体外系统包含响应所述制剂的成分；然后测试信号 在可变转导条件下产生制剂特异性响应的能力，以优化在哺乳动物系统中进 行转导的转导条件，所述可变转导条件包括施加到电磁转换器的环境中的转 导电压的变化。
在记录的信号中识别一个或多个具有最高信号得分的信号的步骤，可以 通过以下计算评分方法之一来实现
(i) 对时域信号进行自相关，在DC到8kHz的范围内的选定频率范围 上生成自相关信号的快速傅里叶变换(FFT)，赋予FFT信号一个与平均噪 声值以上的峰的数量相关的得分，并且基于所述得分选择时域信号；
(ii) 为两个时域信号计算一对相空间(phase space),并且进行数学比
15较，从而提供两个时域信号之间差异的测量；
(iii) 生成柱状图，该柱状图能够针对DC到8kHz的范围内的选定频 率范围上的每个事件柱f，显示出各个柱中的多个事件计数，其中f是对时 域信号进行采样的采样率，赋予柱状图一个与在给定阈值以上的柱的数量相 关的得分；并且基于所述得分来选择时域信号；
(iv) 使时域信号起始部分附近的一小部分数据与时间序列的剩余部分 互相关，并且对所得到的互相关超过给定阈值的次数进行计数；以及
(v) 在DC到8kHz之间的选定频率范围，在多个定义的时间周期中的 每个时间周期上计算时域信号的一系列傅里叶谱，对该傅里叶谱进行平均； 赋予平均后FFT信号一个与平均噪声值以上的峰的数量相关的得分，并且基 于所述得分选择时域信号。
在所述方法中应用的电磁转换器可以包括亥姆霍兹线圈(Helmholtz coil)，所述亥姆霍兹线圈具有一对平行的电磁线圈，它们之间定义为样品的 磁环境；并且测试被识别的各信号在体外系统中产生制剂特异性响应的能力 的的步骤可以包括将体外系统放置于平行的线圈内，且以在步骤(e)中识 别的制剂特异性的时域信号来转导所述系统。
在制剂是有效促进体外微管蛋白聚集的抗癌药物的情况下，所述方法的 步骤(f)可以包括将含微管蛋白的混合物放置于电磁转换器的环境内，并 且以步骤(e)中识别的制剂特异性时域信号来转导混合物。
另一方面，本发明包括产生能够在体外系统或哺乳动物系统产生制剂特 异性效应的信号的方法，其中所述系统通过电磁转换器的环境内的信号来进 行转导。所述方法包括以下步骤
(a)将含有制剂的样品放置于既具有磁屏蔽又具有电磁屏蔽的样品容 器中，其中所述样品作为分子信号的信号源，并且其中磁屏蔽在低温容器的 外部；
16(b) 在选定的刺激磁场条件下，向样品中注入刺激磁场，所述选定的 刺激磁场条件选自包含以下各项的组(0白噪声，该白噪声在被计算为在 样品上产生0到1G (高斯)之间的选定磁场的电压水平下注入；(ii) DC偏 移，该DC偏移在被计算为在样品上产生0到1G之间的选定磁场的电压水 平下注入；以及(m)在低频范围上的扫描，该扫描在至少约0-lkHz之间 的范围上接连地注入，并且注入电压被计算为在样品上产生0到1G之间的 选定磁场。
(c) 记录低频、时域信号，所述信号由低温容器中叠加在注入的刺激 磁场上的样品源辐射组成；
(d) 在多种不同刺激磁场条件的每一个条件下重复步骤(b)和(c);
(e) 在步骤(c)中记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别出一 个或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量所记录的信号中在给 定阈值以上的低频成分的数量；以及
(f) 通过将系统放置于电磁转换器的环境内、并且以步骤(e)中识别 的信号来转导样品，从而对体外系统或哺乳动物系统进行转导。
例如，所述方法的步骤(e)的实现可以通过对时域信号进行自相关， 在DC到8kHz的范围内的选定频率范围上形成自相关信号的快速傅里叶变 换(FFT)，赋予FFT信号一个与平均噪声值以上的峰值的数量相关的得分， 并且基于所述得分选择时域信号。
所述方法中应用的电磁转换器可以包括亥姆霍兹线圈(Hdmholtzcoil)， 所述亥姆霍兹线圈具有一对平行的电磁线圈，该对电磁线圈在其间限定了暴 露位置并构成了电磁环境，并且所述方法的步骤(f)可以包括将化学系统 或体外系统放置于平行的线圈内，且以在步骤(e)中识别的制剂特异性的 时域信号来转导所述系统。
在制剂是在体外系统中有效促进微管蛋白聚集的抗癌药物的情况下，步
17骤(f)可以包括将含微管蛋白的混合物放置于电磁转换器的环境内，并且
在混合物中有效产生依赖于信号的微管蛋白聚合的条件下，以步骤(e)中 识别的制剂特异性时域信号来转导混合物。
在另一个实施方式中，本发明包括产生低频时域信号的设备，所述信号 可能转导对选定制剂的存在有响应的体外系统或哺乳动物系统。所述设备包
括
(a) 适合容纳制剂样品的样品容器，所述容器既有磁屏蔽又有电磁屏 蔽，其中所述样品作为分子信号的信号源，并且其中磁屏蔽在低温容器的外 部；
(b) 可操作用于向所述含有样品的容器中注入刺激磁场的可调电源 (power source),多个选定的剌激磁场条件中的每一个选自包含以下的组.-(i)白噪声，所述白噪声在被计算为在样品上产生O到1G (高斯)之间的
选定磁场的电压水平下注入；(ii) DC偏移，所述DC偏移在被计算为在样 品上产生0到1G之间的选定磁场的电压水平下注入；以及(iii)在低频范 围上的扫描，所述扫描在至少约0-lkHz之间的扫描范围上接连地注入，并 且注入电压被计算为在样品上产生0到1G之间的选定磁场。
(c) 检测器，用于在通过所述电源注入的各个不同刺激磁场条件下记 录电磁时域信号，该电磁时域信号由叠加在注入的刺激磁场上的样品源辐射 组成；
(d) 用于存储由检测器记录的信号的存储装置；以及
(e) 可进行如下操作的计算机
(0获取存储在存储装置中的时域信号；
(ii) 通过评分算法分析所获取的的时域信号，所述评分算法测量记录 的信号中给定阈值以上的低频成分的数量；以及
(iii) 识别那些具有最大数量的位于阈值以上低频成分的时域信号。所述样品容器可以是具有样品贮存区域、围绕所述区域的磁屏蔽笼以及
法拉第笼的衰减管(attenuationtube),所述法拉第笼包含在磁屏蔽笼内并且 也围绕所述区域。高斯噪声源包括高斯噪声产生器和包含在磁性笼和法拉第 笼中的亥姆霍兹线圈，所述亥姆霍兹线圈从噪声产生器接收噪声输出信号， 该亥姆霍兹线圈还包括用于在依赖时间的信号中消除平稳噪声成分的信号 变换器，该信号变换器可操作地连接到噪声源和超导量子干涉器件 (SQUID)，用于从噪声源接收高斯噪声并输出到SQUID，所述高斯噪声是 注入到样品的高斯噪声的反相形式。
电源可操作用于向所述含有样品的容器中注入偏移电压，多个选定的偏 移电压中的每一个被计算为在样品上产生0到1G (高斯)之间的选定磁场 的电压。可选地，电源可操作用于注入在至少约O到lkHz的扫描频率范围 上产生的接连的扫描，多个不同扫描电压中的每一个被计算为在样品上产生 0到1G (高斯)之间的选定磁场的电压。
所述设备中的计算机可操作用于分析所获取的时域信号，所述分析应用 分析算法，该分析算法选自以下各项中的一项
(0对时域信号进行自相关，在DC到8kHz的范围内的选定频率范围 上生成自相关信号的快速傅里叶变换(FFT)，赋予FFT信号一个与平均噪 声值以上的峰的数量相关的得分，并且基于所述得分选择时域信号；
(ii) 为两个时域信号计算一对相空间，并且进行数学比较，从而提供 两个时域信号之间差异的测量；
(iii) 生成柱状图，该柱状图能够针对DC到8 kHz的范围内的选定频 率范围上的每个事件柱f，显示出各个柱中的多个事件计数，其中f是对时 域信号进行采样的采样率，赋予柱状图一个与在给定阈值以上的柱的数量相 关的得分；并且基于所述得分来选择时域信号；
(iv) 对时域信号起始部分附近的一小部分数据与时间序列的剩余部分进行互相关，并且对所得到的互相关超过给定阈值的次数进行计数；以及
(v)在DC到8kHz之间的选定频率范围，在多个已定义的时间周期中 的每个周期上计算时域信号的一系列傅里叶谱，对该傅里叶谱进行平均；赋 予平均后的FFT信号一个与平均噪声值以上的峰值的数量相关的得分，并且 基于所述得分选择时域信号。
本发明也公幵了用于在哺乳动物系统中产生制剂特异性效应的系统。所 述系统包括
(1) 存储介质，其上存储有特定制剂的低频时域信号，所述信号通过 如下步骤产生
(a) 将哺乳动物系统所响应的样品放置于既有磁屏蔽又有电磁屏蔽的 样品容器中，其中样品作为低频分子信号的信号源，并且其中磁屏蔽在低温 容器的外部；
(b) 在选定的刺激磁场条件下，向所述样品中注入剌激磁场；
(c) 记录低频、时域信号，所述信号由低温容器中叠加在注入的刺激 磁场上的样品源辐射组成；
(d) 在多种不同刺激磁场条件的每一个条件下重复步骤(b)和(c);
(e) 在步骤(c)中记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别一个 或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量记录的信号中在给定阈 值以上的低频成分的数量；
(f) 测试步骤(e)中识别出的每个信号在其被用于在电磁转换器的环 境中对体外系统进行转导时，在该体外系统中产生制剂特异性响应的能力， 所述体外系统包含响应所述制剂的成分；
(2) 由一个或多个电磁线圈组成的电磁转换器，所述线圈具有一个定 义为磁环境的内部区域，在所述内部环境中容纳样品；以及
(3) 放大器，该放大器用于放大来自存储介质的信号，并用于将放大
20的信号提供给转换线圈。
所述电磁转换器可以包括亥姆霍兹线圈，该亥姆霍兹线圈具有一对平行 的电磁线圈，它们之间定义为内部区域。
在本发明的另一实施方式中，包括一种存储介质，其上具有存储的制剂 特异性的低频时域信号，所述信号通过如下步骤产生-
(a) 将哺乳动物系统所响应的样品放置于既有磁屏蔽又有电磁屏蔽的
样品容器中，其中样品作为低频分子信号的信号源，并且其中磁屏蔽在低温
容器的外部；
(b) 在选定的刺激磁场条件下，向所述样品中注入刺激磁场；
(c) 记录低频、时域信号，所述信号由低温容器中叠加在注入的刺激 磁场上的样品源辐射组成；
(d) 在多种不同刺激磁场条件的每一个条件下重复步骤(b)和(c);
(e) 在步骤(c)中记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别一个 或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量记录的信号中在给定阈 值以上的低频成分的数量；
(f) 测试步骤(e)中识别出的每个信号在其被用于在电磁转换器的环 境中对体外系统进行转导时，在该体外系统中产生制剂特异性响应的能力， 所述体外系统包含响应所述制剂的成分。
例如，在所述存储介质上携带的信号可以通过在体外有效促进微管蛋白 聚合的抗癌制剂来产生。
通过结合附图阅读如下对本发明的详细描述，可以更全面地理解本发明 的这些以及其它目的和特征。
图1为根据本发明的一个实施方式形成的分子电磁信号检测设备的一个
21实施方式的等距视图2为图1中显示的法拉第笼及其所含之物的放大详图； 图3为图1和图2中显示的一个衰减管的放大横截面图； 图4为图2中显示的法拉第笼及其所含之物的横截面图； 图5为可选的电磁发射检测系统的图； 图6为上述图的检测系统中包括的处理单元； 图7为图6中可选处理单元的图； 图8为本系统执行的信号检测和处理的流程图； 图9显示用于本发明的柱状频谱图方法的数据流的高级流程图； 图IO为根据本发明，用于生成频谱柱状图的算法的流程图； 图11为根据本发明方法的第二实施方式识别最优时域信号的步骤的流 程图12为根据本发明方法的第三实施方式识别最优时域信号的步骤的流 程图13显示一个信号得分结果的示例，其中上图X轴显示文件弁、Y轴显
示Tau、以及Z轴显示得分；
图14显示在典型转导试验中转导仪器布局；
图15显示在典型转导试验中使用的转换线圈和容器；
图16A至图16F为在添加紫杉醇(taxol)或开始转导信号以后，以OD
值测量和分别在l、 2、 3、 4和5分钟计算的微管蛋白聚合速率的条形图； 图17为显示图16中的微管蛋白测定的V最大值的条形图，所述最大值
在20分钟测定反应的终止点计算；以及
图18显示颅内注射成胶质细胞瘤细胞的小鼠在用紫杉醇时域信号进行
转导以后，以天为单位的存活时间。
具体实施方式
I就
除非另外说明，下述术语具有如下定义。 "磁屏蔽"指由于屏蔽材料的磁导率而降低、抑制或阻止磁通量的通过 的屏蔽。
"电磁屏蔽"指例如标准法拉第电磁屏蔽或其它减少电磁辐射通过的方法。
"时域信号"或"时间序列信号"指瞬时信号特性随时间改变的信号。 "样品源辐射"指从样品的分子运动产生的磁通量或电磁通量发射，所
述样品的分子运动例如分子偶极子在磁场中的旋转。由于样品源辐射在存在
注入的磁场刺激的条件下产生，因此"样品源辐射"也指"叠加在注入的磁
场刺激上的样品源辐射"。
"刺激磁场"或"磁场刺激"指通过向围绕样品的磁性线圈注入(应用)
许多电磁信号中的一个而产生的磁场，所述电磁信号可能包括(i)白噪声，
所述白噪声在被计算为在样品上产生0到1G (高斯)之间的选定磁场的电 压水平下注入；(ii) DC偏移，所述DC偏移在被计算为在样品上产生O到 1G之间的选定磁场的电压水平下注入；以及(iii)在低频范围上扫描，所 述扫描在至少约O-lkHz之间的范围上接连地注入，并且注入电压被计算为 在样品上产生0到1G之间的选定磁场。已知注入线圈中的绕组的形状和数 量、应用于^圈的电压以及注入线圈与样品之间的距离，使用已知的电磁关 系可以容易地计算在样品上产生的磁场。
"选定的刺激磁场条件"指应用于白噪声或DC偏移信号的选定电压， 或所应用的扫描刺激磁场的选定的扫描范围、扫描频率和电压。
"白噪声"指随机噪声或具有同时的多个频率的信号，例如白的随机噪 声或确定性噪声。"高斯白噪声"指具有高斯功率分布的白噪声。"稳态高斯白噪声"指不具有可预计的未来成分的随机高斯白噪声。"非随机噪声"
(Structured noise)是可能包含对数特性的白噪声，所述对数特性将能量从 频谱的一个区域转移到另一个区域，或者所述"非随机噪声"可以是被设计 为当振幅保持恒定时提供随机时间元素。与不具有可预计的未来成分的真正 随机噪声相比较，这两种噪声代表粉色和均匀噪声。"均匀噪声"指具有矩 形分布而不是高斯分布的白噪声。
"频域谱"指时域信号的傅里叶频率图。
"频谱成分"指在时域信号内能够以频率、振幅和/或相域的形式被测 量的单个或重复的性质。频谱成分通常指在频域中存在的信号。
"法拉第笼"指电磁屏蔽结构，所述电磁屏蔽结构为不需要的电磁辐射 提供到地的电通道，从而使电磁环境无噪声。
"信号分析得分"指基于在对制剂或样品记录的时域信号中的选定低频 范围上观测到的制剂特异性频谱峰的数量和/或振幅的得分，所述选定低频范 围例如DC到1kHz或DC到8kHz，所述制剂或样品已经用诸如本发明描述 的五种方法之一的方法的合适方法进行处理，从而展现对于所述制剂或样品 的特定的可识别的频谱特性。
"最优制剂特异性时域信号"指具有最大或接近最大的信号分析得分的 时域信号。
"体外系统"指具有一个或多个诸如核酸或蛋白质成分的生物化学成分 的生物化学系统，所述成分包括分离或源自病毒、细菌或者多细胞植物或动 物的受体和结构蛋白质。体外系统通常是在诸如生理缓冲液的水性介质中的 一种或多种分离的或部分分离的体外成分的溶液或悬浮液。所述术语也指在 培养基中包含细菌或真核细胞的细胞培养系统。
"哺乳动物系统"指哺乳动物，所述哺乳动物包括实验室的动物，例如 作为人类疾病模型的小鼠、大鼠或灵长类动物，或人类患者。
24"制剂特异性效应"指当体外系统或哺乳动物系统暴露于制剂(效应剂) 时所观测到的效应。例如，制剂特异性体外效应的示例包括系统成分的聚集 状态的改变、制剂与诸如受体的靶的结合、以及培养过程中细胞生长或分裂 的改变。
II记录设备和方法
根据本发明的信号记录装置的以下描述为彻底理解和能够描述本发明 的实施方式提供具体的细节。然而，本领域的技术人员应当理解，不需这些 细节也可以执行本发明。另一方面，为了避免不必要地模糊对本发明实施方 式的描述，没有详细地显示或描述众所周知的结构和功能。
正如下面详细解释的，本发明的实施方式在于提供用于重复检测和记录 低阈值分子电磁信号以用于之后的远程使用的设备和方法。磁屏蔽的法拉第 笼屏蔽样品材料和检测设备免受外部电磁信号的影响。在磁屏蔽的法拉第笼 内，通过线圈注入诸如高斯白噪声的刺激信号，以不含铁的盘保存样品，并
且用梯度计(gradiometer)检测低阈值分子电磁响应信号。所述设备还包括 超导量子干涉器件(SQUID)和前置放大器。
所述设备的使用包括将样品放置于磁屏蔽的法拉第笼内紧邻产生刺激 信号的线圈和测量响应的梯度计的位置。通过刺激线圈注入剌激信号，并且 调整刺激信号直到分子电磁信号达到最优。然后通过梯度计和SQUID检测 和测量分子电磁响应信号，所述信号通过法拉第笼和刺激线圈产生的场来屏 蔽外部干扰。然后，所述信号被放大和传输到任意适当的记录或测量设备。
参考图1和2，显示了法拉第笼形式的屏蔽结构10，所述结构按从外到 内的方向包括作为磁屏蔽的导线笼16以及提供电磁屏蔽的内部导线笼18和 20。在另一个实施方式中，外部磁场由具有铝镍合金涂层的实心铝板材料形 成，并且通过两层各由实心铝形成的内壁结构来提供电磁屏蔽。
法拉第笼10的顶部是打开的，并且包括侧面开口 12和14。法拉第笼10还包括3个互相紧靠的铜网笼16、 18和20。铜网笼16、 18和20中的每 一个都是通过各笼之间的介电屏障(未显示)与其它笼实现电绝缘的。
侧面开口 12和14还包括衰减管22和24，当笼的内部与外部干扰源隔 离时，所述衰减管向法拉第笼10的内部提供通路。参考图3，衰减管24由 3个互相紧靠的铜网管26、 28和30组成(图3)。外部铜网笼16、 18和20 各自分别与铜网管26、 28和30之一电连接。衰减管24顶上还有盖32，所 述盖有孔34。衰减管22同样由铜网管26、 28和30组成，但是不包括盖32。
再次参考图2，在法拉第笼10的内部安装有低密度不含铁的样品盘50。 样品盘50是安装的，因此其可以通过衰减管22和侧面开口 12从法拉第笼 10中移除。3个杆52连接在样品盘50上，每一个杆52的长度大于法拉第 笼10的垂直中心轴与衰减管22的最外边缘之间的距离。使所述3个杆52 与衰减管22的内部曲线相一致，从而可以通过将所述杆放置于衰减管中来 使样品盘50定位于法拉第笼10的中心位置。在所述实施方式中，样品盘50 和杆52由环氧玻璃纤维制成。对于本领域的技术人员来说显而易见的是， 样品盘50和杆52可以由其它不含铁的材料制成，并且所述盘可以通过诸如 使用单个杆的其它方式安装到法拉第笼10中。
再次参考图2，低温杜瓦瓶(dewar) 100被安装在法拉第笼10中的样 品盘50之上。在公开的实施方式中，所述杜瓦瓶100适合安装在法拉第笼 IO的顶部开口，并且其为由特里斯坦技术公司(Tristan Technologies, Inc) 制造的BMD-6型液氦杜瓦瓶。所述杜瓦瓶100由环氧玻璃纤维复合材料构 成。 一个观测域很窄的梯度计110被安装在杜瓦瓶100内的适当的位置，从 而使所述梯度计110的观测域包含所述样品盘50。在所述实施方式中，梯度 计110是一级轴检测线圈，直径通常为1厘米且具有2y。的平衡度(balance)， 并且由超导体形成。所述梯度计可以是除平面梯度计以外的任意形式的梯度 计。所述梯度计110与一个低温直流超导量子干涉器件(SQUID) 120的输入线圈相连接。在公开的实施方式中，所述SQUID是由量子设计公司 (Quantum Design, Inc)制造的LSQ/20型LTS dc SQUID。本领域的技术人 员可以理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，也可以使用高温或交 流SQUID。在可选实施方式中，所述SQUID 120包括噪声抑制线圈124。
当测量磁场时，公开的梯度计110和SQUID 120的组合具有5微特斯拉 /VHz的灵敏度。
SQUID 120的输出与Tristan Technologies公司制造的SP型低温电缆130 相连接。低温电缆130能经受杜瓦瓶100内部和外部的温度，并且将信号从 SQUID 120传递到通量锁定环(Flux-Locked Loop) 140，所述通量锁定环 140被安装在法拉第笼IO和杜瓦瓶100的外部。在公开的实施方式中，所述 通量锁定环140是由Tristan Technologies公司制造的iFL-301-L通量锁定环。
参考图1，所述通量锁定环140通过高电平输出电路142，进一步把从 SQUID 120接收的信号放大并输出到iMC-303 iMAG SQUID控制器150。 所述通量锁定环140还通过CC-60型号的6米光纤复合连接电缆144与 SQUID控制器150相连接。光纤连接电缆144和SQUID控制器150由Tristan Technologies公司制造。所述控制器150被安装到磁屏蔽笼40的外部。所述 光纤连接电缆144将控制信号从SQUID控制器150传送到通量锁定环140， 进一步减少要被测量的信号受到电磁干扰的可能性。对于本领域技术人员来 说，显而易见的是，在不背离本发明的精神和范围的前提下，也可以使用其 它通量锁定环、连接电缆和SQUID控制器。
SQUID控制器150还包括高分辨率模拟数字转换器152、输出数字信号 的标准GP-IB总线154以及输出模拟信号的BNC连接器156。在所述实施 方式中，所述BNC连接器通过转接线(patch cord) 162与双线示波器160 相连接。
参考图2和4，当样品盘被完全插入到法拉第笼10中时，在样品盘50
27的任意一侧安装二元件亥姆霍兹变压器60。在所述实施方式中，亥姆霍兹z变 压器60的线圈绕组62和64被设计为在直流电到50千赫的范围内操作，中 心频率为25千赫以及自谐频率为8.8兆赫。在所述实施方式中，线圈绕组 62和64通常形状为矩形，约长8英寸、宽4英寸。也可以使用其它形状的 亥姆霍兹线圈，但是必须使其形状和大小适合于在亥姆霍兹线圈产生的场内 放置梯度计110和样品盘50。线圈绕组62和64各自被安装到两个低密度不 含铁的框66和68中的一个框上。所述框66和68铰链式地互相连接，并且 被支架70所支撑。框66和68可滑动地连接于支架70，从而允许框相对于 杜瓦瓶100的较低部分的垂直移动。框的移动可以调整亥姆霍兹变压器60 的线圈绕组62和64，以改变磁场刺激的振幅，所述磁场刺激例如在梯度计 110接收到的高斯白噪声。支架70位于法拉第笼10的底部或用环氧树脂粘 合到法拉第笼10的底部。在所述实施方式中，框66和68以及支架70由环 氧玻璃纤维构成。在不背离本发明的精神和范围的前提下，在样品盘50周 围也可以使用变压器或线圈的其它安排。
参考图4，显示了法拉第笼及其所含之物的横截面图，该图显示与杜瓦 瓶100和法拉第笼10相关的亥姆霍兹变压器60的线圈62。图4也标出了样 品盘50和样品200的位置。
再次参考图1，振幅可调的高斯白噪声刺激发生器80在磁屏蔽笼40的 外部，并且通过电缆82经由滤波器90而电连接到亥姆霍兹变压器60。正如 下面将要讨论的，可以使用不同于高斯噪声发生器的磁场刺激源，所述磁场 刺激在信号记录期间被注入样品。因此，在以下说明书中可以理解的是，高 斯发生器是磁场刺激源的简单范例，所述磁场刺激在信号记录期间被注入记 录系统。
参考图3，电缆82穿过侧面开口 12、衰减管24，并经孔34穿过盖32。 电缆82是共轴电缆，进一步包括分别被内部和外部磁屏蔽86和88围绕的双绞铜导线84。在其它实施方式中，所述导线可以是诸如银或金的任意非磁 性导电材料。所述内部和外部磁屏蔽86和88在盖32处终止，剩余双绞线 84跨过从盖末端到图1所示的亥姆霍兹变压器60的剩余距离。内部磁屏蔽 86通过盖32与法拉第笼16电连接，而外部磁屏蔽与图1中所示的磁屏蔽笼 40电连接。
参考图1，高斯白噪声刺激发生器80可以在例如0.01-1.0伏特之间的选 定电压振幅下生成0-100千赫的几乎恒定的频谱，所述选定电压振幅可以在 样品上产生0-1G (高斯)之间(例如以25mG以上的增量)的选定计算磁 场。在所述实施方式中，滤波器90过滤掉50千赫以上的噪声，但是在不背 离本发明的精神和范围的前提下，也可以使用其它频率范围。
高斯白噪声刺激可以被其它刺激信号模式所取代。此类模式的示例包括 扫描正弦波频率范围、方波、包含定义的非线性结构的时间序列数据、或 SQUID输出本身。这些信号本身在断开和接通状态之间跳动，从而进一步 修改所述刺激信号。由磁场屏蔽自然生成的白噪声也可以用作刺激信号源。 在一个实施方式中，磁场刺激源是简单的电压可调的直流电源，所述直流电 源被操作为给磁性刺激线圈供应直流电压(偏移)，所述电压为能够在样品 上产生O-IG (高斯)之间的计算磁场的例如0.01-1.0伏特的选定电压。在另 一个实施方式中，磁场刺激源是频率扫描发生器，所述发生器被操作为能够 在优选至少O-lkH和通常0-10kHz或更高的选定频率上产生接连的扫描。扫 描时间在例如0.01-1.0伏特的选定电压水平下优选为l-10秒，所述选定电压 水平能够在样品上产生O-IG之间的选定计算磁场。因此，所述扫描发生器 可以被设置为每5秒在l-10kHz的扫描频率和选定电压水平上产生接连的频 率扫描。
尽管没有预计被信号发生的具体机制或型号所限制，但是注入的磁场刺 激起了刺激或放大样品中的特定低频事件或模式的作用，从而导致记录的时域信号由叠加在信号背景上的这些事件组成。在所述注入的磁场刺激是白噪 声的情况下，刺激的机制可以包括随机共振。在所述磁场刺激是直流偏移的 情况下，该刺激的功能可以是刺激核共振或电子共振过程，该情况下记录的
信号会有NMR或ESR成分。在所述磁场刺激是扫描频率发生器的情况下， 该刺激可以用于刺激相应于样品观测到的瞬时频率的那些低频事件。
高斯白噪声刺激发生器80也通过转接线164与双线示波器160的其它 输入电连接。
参考图l、 2和3，要测量的物质的样品200被放置于样品盘50上，并 且所述样品盘放置在法拉第笼10中。在第一实施方式中，高斯白噪声剌激 发生器80用于通过亥姆霍兹变压器60注入高斯白噪声刺激。噪声信号在梯 度计110中产生感应电压。随后梯度计110中的感应电压通过SQUID 120 来被检测和放大，SQUID的输出进一步被通量锁定环140放大，并被发送 到SQUID控制器150，然后再被发送到双线示波器160。双线示波器160也 用于显示由高斯白噪声刺激发生器80所生成的信号。
通过改变刺激发生器80的输出和围绕样品200旋转亥姆霍兹变压器60 (如图2所示)来调整高斯白噪声刺激信号(或其它磁场刺激)。绕着框66 和68的铰链式连接轴来旋转亥姆霍兹变压器60会改变其相对于梯度计110 的相位。取决于所希望的相位改变，框66和68的铰链式连接允许绕组62 和64在绕样品盘50旋转约30-40度时保持互相平行。所述铰链式连接也允 许绕组62和64旋转接近约60度时脱离平行，从而改变亥姆霍兹变压器60 生成的场相对于梯度计110的信号相位。例如，尽管在特定环境下，为适应 不规则形状的样品200，相位调整优选其它方位，但是典型的相位调整也包 括此类脱离平行的方位。刺激在选定的刺激"条件"下应用，即应用白噪声 或直流电偏移时的选定电压、以及对于扫描刺激的选定的扫描频率范围、重 复时期和电压水平。
30本发明的实施方式提供用于检测没有外部干扰的极低阈值分子电磁信 号的方法和设备。本发明的实施方式还以多种信号记录和处理设备可以容易 使用的形式提供那些信号的输出。
现在参考图5，显示了一种上述图中的分子电磁发射检测和处理系统的 可选实施方式。系统700包括耦合到处理单元704的检测单元702。尽管所 述处理单元704显示为在检测单元702的外部，但至少一部分处理单元可以 位于检测单元的内部。
在图5的横截面图中显示的检测单元702包括嵌套的或同中心的多个组 件。样品室或法拉第笼706嵌套在金属笼708内部。样品室706和金属笼708 各由铝材料组成。所述样品室706可以保持在真空中，并且可以控制为预置 温度。所述金属笼708被配置为具有低通滤波器的功能。
在样品室706与金属笼708之间有一组环绕样品室706的平行的加热线 圈或元件710。 一个或多个温度传感器711也位于接近加热元件710和样品 室706的位置。例如，4个温度传感器可以放置在围绕样品室706外部的不 同位置。加热元件710和温度传感器711可以被配置为能够维持样品室706 内部的特定温度。
环绕金属笼708的是屏蔽结构(shield) 712。所述屏蔽结构712被配置 为可以为样品室706提供附加的磁场屏蔽或隔离。所述屏蔽结构712可以由 铅或其它磁屏蔽材料组成。当样品室706和/或金属笼708所提供的屏蔽充分 时，所述屏蔽结构712是可选择的。
具有G10绝缘的冷冻层716环绕在屏蔽结构712夕卜。冷冻剂可以是液态 氦。冷冻层716 (也称为低温杜瓦瓶)的操作温度为4开氏温度。环绕所述 冷冻层716的是外部屏蔽结构718。所述外部屏蔽结构718由镍合金组成， 并被构造成磁屏蔽结构。所述检测单元702所提供的磁屏蔽的总量沿笛卡尔 坐标系的3个正交平面约为-100 dB、 -100 dB禾口-120 dB。上述多种元件之间通过空气间隙或介电屏障(未显示)而彼此电绝缘。 应当理解的是，为了便于说明，所述元件并没有以相对彼此的比例来显示。
样品台720可以手动地或机械地放置于样品室706内。所述样品台720 可以下降、升高、或从样品室706的顶部移除。所述样品台720由不会引入 涡流并展现很少或没有固有的分子转动的材料组成。例如，所述样品台720 可以由高质量玻璃或耐热玻璃组成。
检测单元702可以被配置为处理固体样品、液体样品或气体样品。在检 测单元702中可以使用多种样品台。例如，根据样品的大小，可以使用较大 的样品台。再如，当样品与空气起反应时，样品台可以被配置为封闭样品或 在样品周围形成空气密封。在另一个示例中，当样品为气态时，样品可以不 需样品台720而被引入到样品室706中。对于此类样品，样品室706保持真 空。在样品室706顶部的真空密封721帮助样品室706维持真空和/或容纳样 品台720。
读出线圈(sense coil) 722和读出线圈724也称为检测线圈，它们分别 设置在样品台720的上方和下方。读出线圈722、 724的线圈绕组在直流电 (DC)到约50千赫(kHz)范围内工作，中心频率为25kHz以及自谐频率 为8.8MHz。所述读出线圈722、 724为二阶微分形式，并且被配置为可以实 现约100%的耦合。在一个实施方式中，线圈722、 724的形状通常为矩形， 并通过G10紧固件固定。线圈722、 724起到二阶微分梯度计的功能。
如本说明书中所述，亥姆霍兹线圈726和728可以垂直放置在屏蔽结构 712与金属笼708之间。线圈726和728中的每一个都可以不依赖于彼此地 上升或下降。线圈726和728也被称为磁场刺激生成线圈，它们处于室温或 环境温度下。线圈726和728所产生的噪声约为0.10高斯。
通过相对于线圈722、 724重新放置样品台720、或者通过相对于样品台 720重新放置线圈726、 728中的一个或两个，可以改变样品与线圈722、 724的发射之间的耦合度。
处理单元704与线圈722、 724、 726和728电耦合。处理单元704指定 磁场刺激(例如高斯白噪声刺激)由线圈726、 728注入到样品中。处理单 元704也从与注入的磁场刺激混合的样品电磁发射中接收线圈722、 724上 的感应电压。
参考图6，本发明的处理单元包括样品盘840，该样品盘840允许样品 842插入和移出法拉第笼844和亥姆霍兹线圈846。 SQUID/梯度计检测装置 848放置于低温杜瓦瓶850内。通量锁定环852耦合在SQUID/梯度计检测 装置848与SQUID控制器854之间。所述SQUID控制器854可以是Tristan Technologies公司提供的iMC-303 iMAG型多波段控制器。
模拟高斯白噪声刺激发生器856向相位锁定环858提供噪声信号(如上 所述)。相位锁定环的x轴输出被提供给亥姆霍兹线圈846，并且以例如20 dB 衰减。相位锁定环的y轴输出被信号分配器860分开。y轴输出的一部分被 输入到SQUID上的噪声消除线圈，所述SQUID与梯度计有分开的输入。y 轴信号的另一部分被输入到示波器862，所述示波器例如类似Tektronix (泰 克公司)TDS 3000b (例如3032b型号)的具有傅里叶功能的模拟/数字示波 器。也就是说，相位锁定环的x轴输出驱动亥姆霍兹线圈，而反相形式的y 轴输出被分开输入到SQUID和示波器。因此，相位锁定环起到信号变换器 的功能。示波器描迹用于监控模拟磁场刺激信号。与控制器854相耦合的模 拟磁带记录器或记录装置864记录所述装置的信号输出，并且所述模拟磁带 记录器或记录装置优选为宽频带的(例如50kHz)记录器。PC控制器866 可以是基于MS Windows的PC，所述PC例如通过RS232端口与控制器854 接口。
在图7中，显示了处理单元的另一个实施方式的框图。双相锁定放大器 202被配置为提供第一磁场信号(例如"x"或噪声刺激信号)到线圈726、728,并提供第二磁场信号(例如"y"或噪声消除信号)到超导量子干涉器 件(SQUID) 206的噪声消除线圈。所述放大器202被配置为在没有外部参 考的情况下锁定，并可以是Perkins Elmer的7265型DSP锁定放大器。该放 大器以"虚拟方式"工作，其中所述放大器锁定初始参考频率，然后移除该 参考频率从而允许该放大器自由工作并锁定"噪声"。
诸如模拟高斯白噪声刺激发生器200的磁场刺激发生器与放大器202电 耦合。所述发生器200被配置为通过放大器202在线圈726、 728上生成选 定的磁场刺激(例如模拟高斯白噪声刺激)。例如，所述发生器200可以是 由General Radio制造的1380型号。
阻抗变压器204电耦合于SQUID 206与放大器202之间。所述阻抗变 压器204被配置为提供SQUID 206与放大器202之间的阻抗匹配。
SQUID 206是低温直流元件SQUID。例如，SQUID 206可以是获自 Tristan Technologies公司(圣地亚哥，加拿大)的LSQ/20型LTS dc SQUID。 可选地，可以使用高温或交流SQUID。线圈722、724(例如梯度计)和SQUID 206的组合(共同称为SQUID/梯度计检测装置)具有约5微特斯拉/VHz的 磁场测量灵敏度。线圈722、 724中的感应电压通过SQUID 206来检测和放 大。SQUID 206的输出是约在0.2-0.8微伏特范围内的电压。
SQUID 206的输出是SQUID控制器208的输入。所述SQUID控制器 208被配置为控制SQUID 206的操作状态和进一步制约检测的信号。例如， SQUID控制器208可以是Tristan Technologies公司制造的iMC-303 iMAG多 波段SQUID控制器。
SQUID控制器208的输出被输入到放大器210中。所述放大器210被 配置为提供0-100 dB范围的增益。当SQUID 206上的噪声消除节点被打开 时，提供约20dB的增益。当SQUID 206不提供噪声消除时，提供约50 dB 的增益。放大信号被输入到记录器或存储装置212中。所述记录器212被配置为 将模拟的放大信号转换为数字信号，并存储该数字信号。在一个实施方式中， 所述记录器212每Hz存储8600个数据点，且每秒能处理2.46Mbit。例如， 记录器212可以是索尼数字录音带(DAT)记录器。使用DAT记录器，原 始信号或数据集可以被发送给第三方以用于显示或进行所希望的特殊处理。
低通滤波器214从记录器212过滤数字数据集。所述低通滤波器214是 模拟滤波器，且可以是Butterworth滤波器。截止频率约为50kHz。
带通滤波器216继续过滤已过滤的数据集。所述带通滤波器216被配置 为带宽范围在直流到50kHz之间的数字滤波器。带通滤波器216可以针对不 同的带宽而被调节。
带通滤波器216的输出被输入到傅里叶变换处理器218。所述傅里叶变 换处理器218被配置为将时域中的数据集转换为频域中的数据集。傅里叶变 换处理器218执行快速傅里叶变换(FFT)类型的转换。
傅里叶变换后的数据集被输入到相关和比较处理器220。记录器212的 输出也输入到处理器220。处理器220被配置为将数据集与之前记录的数据 集相关，确定阈值并执行噪声消除(当SQUID 206不提供噪声消除时)。处 理器220的输出是代表样品分子低频电磁发射谱的最终数据集。
诸如图形用户界面(GUI)的用户界面(UI) 222也可以至少与滤波器 216和处理器220相连接，从而指定信号处理参数。滤波器216、处理器218 和处理器220可以实施为硬件、软件或固件。例如，滤波器216和处理器218 可以在一个或多个半导体芯片中实施。处理器220可以是在计算装置中实施 的软件。
放大器以"虚拟方式"工作，其中所述放大器锁定初始参考频率，然后 移除该参考频率，从而允许放大器自由工作并锁定"噪声"。对于亥姆霍兹 线圈和噪声消除线圈，模拟噪声发生器(由General Radio生产的真正的模拟噪声发生器)分别需要20 dB和45 dB的衰减。
亥姆霍兹线圈可以具有约1立方英寸、平衡度1%的最佳位置。在可选 实施方式中，亥姆霍兹线圈既可以垂直、旋转(绕垂直轴)运动，又可以从 平行到以圆形伸展分开。在一个实施方式中，SQUID、梯度计和驱动变压器 (控制器)的值分别为1.8、 1.5和0.3微亨利。所述亥姆霍兹线圈可以在最 佳位置具有0.5高斯/安培的灵敏度。
随机响应需要约10-15微伏。通过注入高斯白噪声刺激，系统提高了 SQUID装置的灵敏度。SQUID装置没有噪声时的灵敏度约为5毫微微特斯 拉(femtotesla)。通过注入噪声和使用此类随机共振响应，该系统能够提高 25-35dB的灵敏度，即等于接近1500%的增加。
从系统接收和记录信号之后，诸如大型计算机、超型计算机或高性能计 算机的计算机进行预处理和后处理，例如通过使用Systat Software of Richmond CA的Autosignal软件产品进行预处理，而使用Flexpro软件产品 进行后处理。Flexpro是Dewetron公司提供的数据(统计)分析软件。在 Autosignal和Flexpro产品中可以使用下述公式或选项。
图8中显示由系统100执行的信号检测和处理的流程图。当样品为目的 样品时，至少执行4个信号检测或数据运行在没有样品的情况下的t,时间 点的第一数据运行；在有样品的情况下的t2时间点的第二数据运行；在有样 品的情况下的t3时间点的第三数据运行；以及在没有样品的情况下的t4时间 点的第四数据运行。从一个以上的数据运行执行和收集数据集增加了最终 (例如相关的)数据集的精确度。在4个数据运行中，系统100的参数和条 件保持恒定(例如温度、放大量、线圈位置、高斯白噪声刺激信号等等)。
在块300，将适当的样品(或如果是第一或第四数据运行，则没有样品) 放置于系统100中。没有注入高斯白噪声刺激的给定样品发射DC-50kHz范 围以及振幅等于或小于约0.001微特斯拉的电磁发射。为了捕获如此低的发射，在块301注入高斯白噪声刺激。
在块302，线圈722、 724检测代表样品的发射和注入的高斯白噪声刺激 的感应电压。所述感应电压包括一串连续的电压值(振幅和相位)，所述电 压值是数据运行持续时间的函数。数据运行的时长可以是2-20分钟，因此， 对应于数据运行的数据集包括作为时间函数的2-20分钟的电压值。
在块304，当检测感应电压时，注入的高斯白噪声刺激被消除。当关闭 SQUID 206的噪声消除特性时，此块可以省略。
在块306，取决于块304处是否发生噪声消除，数据集的电压值被放大 20-50 dB。并且在块308，放大后的数据集经过模拟数字(A/D)转换，被存 储在记录器212中。数字化后的数据集可以包含百万行数据。
已获得的数据集被存储以后，在块310执行检查，来确认是否已发生对 于样品的至少4个数据运行(例如已获得至少4个数据集)。如果对于给定 样品已获得4个数据集，那么在块312进行低通滤波。否则，开始下一轮数 据运行(返回块300)。
数字化后的数据集经低通滤波(块312)和带通滤波(在块314)以后， 在傅里叶变换块316，数据集被转换为频域。
接下来，在块318，将类似数据集在各数据点彼此相关。例如，对应于 第一数据运行(例如基线或环境噪声数据运行)的第一数据集与对应于第四 数据运行(例如其它噪声数据运行)的第四数据集彼此相关。如果第一数据 集在给定频率的振幅值与第四数据集在给定频率的振幅值相等，那么所述给 定频率的相关值或数为1.0。可选地，相关值的范围可以设定为0-100之间。 也对第二和第三数据运行(例如样品数据运行)进行此类相关或比较。因为 已获得的数据集被存储，因此它们可以在以后的时间待剩余数据运行完成以 后被访问。
对各相关数据集应用预定阈值水平，以排除统计学上不相关的相关值。取决于数据运行的长度(数据运行越长，所获得的数据越精确)和样品实际 发射频谱与其它类型样品可能的相似性，可以使用多种阈值。除阈值水平以 外，相关被平均。阈值和平均相关的使用会导致在获得的相关数据集中注入 的高斯白噪声刺激成分变得非常小。
一旦2个样品数据集被改进为相关的样品数据集以及2个噪声数据集被 改进为相关的噪声数据集，则从相关的样品数据集中减去相关的噪声数据 集。得到的数据集是最终数据集(例如代表样品发射频谱的数据集)(块320)。
由于每Hz可以有8600个数据点，并且最终数据集可以具有DC-50 kHz 频率范围的数据点，因此最终数据集可以包含几亿行数据。每行数据可以包 括频率、振幅、相位和相关值。
III.识别候选最优时域信号的方法
根据上述方法产生的信号，当用于转导体外系统或哺乳动物系统时，可 以进一步以最优效应器活性进行选择。根据本发明的一个方面，已经发现通 过记录磁场刺激条件(例如高斯白噪声刺激振幅的不同电压水平和DC偏移) 的范围上的样品的时域信号，可以优化在针对给定样品获得的低频时域信号 中的依赖于样品的信号特性。然后处理记录的信号以揭示信号特性，并且如 下所述选择一个或多个具有最优信号分析得分的时域信号。最优或接近最优 的时域信号的选择是有用的，因为根据本发明也发现，以最优时域信号转导 体外系统或生物系统与以非最优时域信号转导相比，能给出更强的和更可预 见的响应。另一方面，当靶系统通过样品信号进行转导时，选择最优(或接 近最优)的时域信号对于实现可靠的、可检测的样品效应是有用的。
通常，注入白噪声、DC偏移和应用于样品的扫描振幅电压的范围使得 能够在样品容器中产生0-1G (高斯)之间的计算的磁场。或可选地，注入 的噪声刺激优选在被检测的分子电磁发射之上约30-35分贝之间，例如在 70-80 dbm的范围。通常记录的样品数(即记录时域信号的噪声水平间隔的数量)可以从10-100或更高之间变化，并且在任一情况下，在足够小的间
隔以识别良好的最优信号。例如，噪声发生器的功率增益水平可以在
50-20mV间隔内改变。如下所述，当信号的信号分析得分相对于注入的噪声 刺激的水平作图时，当噪声水平增量适当地小时，该图显示遍布几个不同噪 声水平的峰。
可选地，可以使用不同于高斯白噪声的刺激信号来优化记录的时域信 号。此类信号的示例包括扫描正弦波频率范围、方波、包含定义的非线性结 构的时间序列数据、或SQUID输出本身。这些信号本身在断开和接通状态 之间跳动，以进一步修改刺激信号。由磁场屏蔽天然生成的白噪声也可以用 作刺激信号源。
本发明预期5种不同方法来计算记录的时域信号的信号分析得分。所述 5种方法是(A)柱状图方法；(B)生成自相关信号的FFT; (C)计算FFT 平均值；(D)使用互相关阈值；以及(E)相空间比较。各方法在下面详述。
尽管没有具体描述，但是应该理解各方法可以以手动方式实施，或以自 动或半自动方式实施。在手动方式中，用户评价频谱，基于该频谱得到信号 分析得分，为接下来的记录调整噪声刺激水平，并确定何时达到最高得分； 在自动或半自动方式中，噪声刺激水平的连续增加和/或信号分析得分的评价 通过计算机驱动的程序执行。
A.生成频谱信息的柱状图方法
图9是生成频谱信息的柱状图方法中的高级数据流程图。获自SQUID 的数据(框2002)或存储的数据(框2004)被保存为16位WAV数据(框 2006)，并且被转换为双精度浮点数据(框2008)。转换的数据可以被保存(框 2010)或显示为原始波形(框2012)。然后转换的数据经过下述有关图10 描述的算法，并由标记为傅里叶分析的框2014指示。柱状图在2016显示。
参考图10，柱状图算法的一般流程是获取不连续采样的时域信号，并用傅里叶分析将其转换为频域谱以用于进一步的分析。时域信号从ADC (模 拟/数字转换器)获得，并存储在2102指示的缓冲器中。样品的采样时间长 度为Sflw/ /eDwraf/o" f^/f/l续/^7坊J秒，并且每秒进行S"m; /e/^^ f菜存 率J个采样，由此产生Sam/ /eCow"f (^i^^教，Sam/ /eDwra"o" * 5^m/ /ei ^e) 个采样。按照Nyquist定义，可以从信号重新获得的F^^^"o^^ge f^^莩 被定义为^mp/e^^e的一半。因此，如果每秒对时间序列信号进行 10,000次采样，那么i^9"e"c;^a"ge为0-5kHz。可以使用的傅里叶算法是 基数2实序列快速傅里叶变换(RFFT)，所述算法具有2-216的可选的频域分 辨率(F尸r;7tv入i^TS/ze)。选定FF7^ze为8192，从而只要Fre^e"c少/^"ge 处于或者低于8kHZ，便可以提供足够的分辨率，以使得每赫兹具有至少一 个频谱柱。5""附;^/)^"//0"应该足够长，以使得&ww; /eCoww/〉(2"i^T^ze * 10，以确保能够得到可靠的结果。
由于该FFT —次仅能够作用于F/T57ze个样本，因此程序必须依次在多 个样本上执行FFT，并且将结果平均到一起，以得到最终的频谱。如果选择 每个FFT跳过尸F7Xfee个样本，则将会引入l/i^T&:zeA0.5的统计误差。然 而，如果选择跳过一半i^TS/w的FFT输入，则所述误差将会减小至1/ (0.81*2*/^TS/ze) A0.5。这使得误差从0.0110485435减小至0.0086805556。 有关误差和关联分析的其它大体信息，请参考Bendat和Piersol于1993年发 表的"Engineering Applications of Correlation and Spectral Analysis "。
在对给定窗口上执行FFT之前，可以利用数据渐变滤波器(data tapering filter)来避免因为采样混叠而导致的频谱泄漏。该滤波器例如可以选自矩形 窗(非滤波器)、汉明窗、汉宁窗、巴特利特窗、布莱克曼窗以及布莱克曼/ 哈里斯窗。
在示例性方法中，如框2104所示，我们选择变量FFTSize为8192，即 为一次操作的时域采样的数量，也就是FFT输出的离散频率的数量。注意，FFTSize=8192是指分辨率、或者采样速率所指定的范围内的柱的数量。变量 n (表示执行了多少次离散RFFT (实序列FFT))被设置为SampleCount除 以FFTSiz^2，即为FFT柱的数量。为了使算法能够生成合理的结果，数n 应该为至少10-20 (虽然也可以是其它数值)，数n越大，越能够获得更弱的 信号。这意味着对于给定的SampleRate和FFTSize， SampleDuration必须足 够长。如框2104中所示，计数值m (从O计到n)被初始化为0。
程序首先会建立三个缓存区用于柱状图的FFTSize个柱的缓存区 2108，该缓冲区会对每个柱的频率进行累积计数；用于每个频率柱的平均功 率的缓冲区2110;以及包含对应于每个m值的FFTSize个副本样本的缓冲 区2112。
程序对柱状图和阵列进行初始化(框2113)，并在框2114处，将波形数 据的FFTSize个样本复制到缓冲区2112中，以及对波形数据执行RFFT (框 2115)。对FFT进行归一化，以使得最高振幅为l (框2116)，并且根据归一 化信号确定所有FFTSize个柱的平均功率(框2117)。对于每个频率柱，将 来自FFT在该频率处的归一化值加入到缓冲区2108中的各个柱中(框 2118)。
然后，在框2U9，程序査看相对于上面计算的平均功率的每个频率柱处 的功率。如果所述功率处于平均功率的某一因子e (epsilon)(该系数在O至 l之间)的范围内，则对其进行计数，并且在16处增大柱状图缓冲区中对应 的柱；否则将其丢弃。
注意，仅对该FFT示例而言才与平均功率相比较。虽然很慢但很有效的 算法会对数据采用两道关口 (pass)，并在设置柱状图水平之前不断地计算平 均值。与s相比较可以帮助表示出对于频率柱而言足够大的功率值。或者更 宽泛地说，使用s的等式可以帮助回答这样一个问题"此时存在该频率的
信号吗？"，如果答案为"是"，则可能是以下两种情况之一(1)静态噪声仅在此时出现在该柱中；或者(2)水平非常低的周期信号无时无刻都在出 现。因此，该柱状图计数可以排除噪声瞬态干扰，并且增大低水平信号的采 样次数。从而，平均和s因子允许选择值得重视的最低功率水平。
在框2120，计数值m被增大，并且针对每n组WAV数据重复执行上述 过程，直到m等于n (框212D。在每个循环周期，在框2118处，将每个柱 的平均功率加到相关柱，并且当满足框2119中的功率大小条件时，柱状图 中的每个柱加一。
当考虑了所有n个循环周期的数据之后，通过将每个柱中所累积的总的 平均功率除于n (循环周期的总数)来确定每个柱的平均功率(框2122)， 并且将结果显示出来(框2123)。每个柱的平均功率将会是一个相对较小的 数，除非存在非随机噪声，例如DC^或者为60Hz的倍数。
本方法中的相关设置为噪声刺激增益和s的值。该值确定了功率值，该 功率值将被用来在平均值的基础上辨别事件。在该值为1时，将不会检测到 任何事件，因为功率永远都不会大于平均功率。如果s接近于O，就可能导 致每个值均会被置于柱中。 一般而言，e会处于0和l之间，并且通常为某 一值，该值会给出大量的柱计数且这些计数会位于非随机噪声的总的柱计数 的大约20-50%之间，s会具有最大的"频谱特性"，这意味着随机共振事件 将会被最大可能地与纯噪声区别对待。
因此，可以系统地增大磁场剌激输入的功率增益，例如在0至1V之间 以50mV的增量进行增大，并且在每次进行功率设置时，对s进行调节，直 至可以观察到具有已明确定义的峰值的柱状图为止。例如，正被处理的样本 具有20秒的时间间隔，针对每个不同功率和s进行处理的总处理时间将会 是大约25秒。在对明确定义的信号进行观察时，可以对功率设置、s或者这 两者进行重新定义，直至产生最优柱状图(最优柱状图指具有最大数量的可 辨认的峰值的柱状图)为止。由于低频噪声(例如环境噪声)的普遍存在，通过该算法，可以对大量 的柱进行填充，并且针对低频绘制出相关的柱状图。从而，系统可以简单地
忽略掉给定频率之下(例如，lkHz以下)的柱，当仍旧可以提供足够的较 高频率的柱的值，以确定各种样本之间所特有的信号特征。
可选地，由于s变量的目的是对每个循环周期中的不同平均功率水平进
行调节，因此，程序自身可以使用预定义的函数(该函数将平均功率水平与
最优s值相关联)对s进行自动调节。
类似地，程序可以在每次进行功率设置时比较峰值高度，并且自动调节 噪声刺激的功率设置，直至能够从柱状图中观察到最优的峰值高度或者特征 为止。
虽然s的值可以为针对所有频率的固定值，但其还可以使用基于频率的
s值，以调节更高值的平均能量(可能在例如DC至1,000的低频下对该能 量进行观察)。基于频率的s因子例如可以通过对大量低频FFT区进行平均、 并且计算s的值(将平均值"调节"为与那些能够在较高频率下进行观察的 值相类似的值)而确定。 B.自相关信号的FFT
在确定信号分析得分的第二基本方法中，对在选定噪声刺激下所记录的 时域信号进行自相关，并且对自相关的信号进行快速傅里叶变换(FFT)，以 生成信号分析图，也就是信号的频域图。然后使用FFT来对选定频率范围(例 如，DC至lkHz、或者DC至8kHz)的平均噪声水平之上的频谱信号的数 量进行评分。
图11为根据本第二实施方式的对所记录的时域信号进行评分时所执行 的步骤的流程图。如上述那样，对时域信号进行采样、数字化以及滤波(框 402)，并且在框404，将磁场剌激水平的增益设置成初始水平。在框408， 使用标准自相关算法对框402处混合的特有样本时域信号进行自相关，并且在框410，使用标准FFT算法生成自相关函数的FFT。
在框412，通过对在统计上高于在自相关的FFT中所观察到的平均噪声 的频谱峰值的数量进行计数，来对FFT图进行评分，并且在框414处计算得 分。通过步骤416和406重复该过程，直至记录到峰值得分，也就是，直至 给定信号的得分随着噪声刺激增益的增大而开始降低。在框418，记录所述 峰值得分，并且在框422,程序或者用户从时域信号文件中选择与所述峰值 得分相对应的信号(框420)。
如上所述，本实施方式可以以人工方式实施。用户可以手动调节噪声刺 激的增量设置，根据FFT频谱图进行人工分析(对峰值进行计数)，并且使 用峰值得分来识别出一个或者多个最优时域信号。可选择地，上述步骤中的 一个或者多个方面可被自动化。
C.被平均的FFT
在确定信号分析得分的另一种实施方式中，对每个噪声刺激增益下的多 个(例如，10-20个)时域信号的FFT进行平均，以产生频谱峰值图，并且 如上所述那样计算得分。
图12是在根据该第三种实施方式对所记录的时域信号进行评分时所执 行的步骤的流程图。如上述那样，对时域信号进行采样、数字化以及滤波(框 424)，并且在框426，将磁场刺激水平的增益设置成初始水平。然后，在框 428，程序针对每个噪声刺激增益下的时域信号生成个一系列FFT，并且在 框430，对这些图进行平均。在框432、 434，利用被平均之后的FFT图，通 过对在统计上高于平均之后的FFT中所观察到的平均噪声的频谱峰值的数 量进行计数，从而实现评分。通过逻辑436和437重复该过程，直至记录到 峰值得分，也就是，直至给定信号的得分随着噪声增益的增大而开始降低。 在框438，记录所述峰值得分，并且在框442，程序或者用户从时域信号文 件中选择与所述峰值得分相对应的信号(框44Q)。综上所述，该方法可以以人工、半自动、全自动的方式实施。
D.互相关阈值
在确定信号分析得分的另一种实施方式中，可以结合阈值使用互相关算 法。首先，通过计算响应时间序列数据的均值并从所有数据中减去该均值， 以对响应时间序列数据进行偏移，从而使其均值为零。然后，从该时间序列 数据的起始处附近提取持续时间为Tau的数据块，并对余下的数据集执行互 相关。用于进行互相关的算法是公知的。使用互相关输出来计算标准偏差值。 用于计算标准偏差的算法是公知的。然后，将该标准偏差乘以被称为a的因 子(通常为2.0)，以生成阈值。然后，将所述互相关输出与阈值进行比较， 对互相关输出超过所述阈值的次数进行计数。计数值则为所述响应时间序列 数据的得分。
该计算响应时间序列数据的得分的方法提供了对包含于所述Tau数据块 中的数据型态(data pattern)在余下的数据中的重复次数的测量，从而构成 了对样品产生数据型态的次数的测量。
可以通过多个持续时间为Tau的数据来计算响应时间序列的得分，从而 确保能够对样品所产生的数据型态进行适当的采集。
可以针对处于各种不同条件(例如，各种刺激高斯白噪声或者偏移)下 的样品计算得分值。对所得出的得分值进行比较，以识别出能够从样品产生 出最强数据型态的样品条件。然后可以使用这些条件来获取用于影响化学或 者生物系统的数据。
在一种实施方式中，系统从WAV格式的文件(代表着记录(记录持续 时间一般为60s)自MIDS单元的SQUID数据)中提取时间序列数据。从时 间序列的起始处提取持续时间为rm/ (—般为5至20ms)的数据块，并且对 余下的数据执行互相关，产生互相关数据集。互相关的细节
信号;cW和^^的互相关/ ^^被定义如下
<formula>formula see original document page 46</formula>
其中符号(8)表示相关。
互相关VI的离散实现形式如下h代表索引可以为负的序列，n为输入序列X中的 元素个数，m为序列Y中的元素个数，并且假设X和Y的处于其范围之外的索引元素等 于0，
.=0 ， < 0或者7' 2 w 以及力=0， /〈0或者/2w
然后，所述互相关VI可以通过以下式子得到h的元素，
~ = Z+ A , / = 一0 — D,—0 — 2)，……，一2,一1,0,1，2,……,w -1
输出序列Rxy的元素与序列h中的元素的关系如下 二 ， f 二 0,1,2,......,s/ze — 1 ，= " +附一 1
其中，w'ze为输出序列Rxy中的元素个数。
然后，计算互相关的数据集的均值，并将该均值乘以因子(X(—般为1.1)， 从而产生阈值。对所述互相关的数据集超过所述阔值的次数进行计数，并且 将计数值输出，以作为Scw^ (/亭分)值。
所述Score值实质上为对互相关数据集的突发情况的测量，从而也是对 起始数据块中的型态(持续时间为rm/)在后续数据中的重复次数的测量。
由于如上所述那样的重复型态可能会、也可能不会存在于起始数据块 中，因此，需要改变起始数据块的位置和大小，以确定作为结果的的 值的统计显著性。
图13中示出了&ow结果的示例。上部分图片在X轴上显示了F/^弁、 Y轴上显示了 rm/、以及Z轴上显示了 5bow。 W/e弁对应于通过改变获取参数而收集的一系列文件。在本实施例中，MIDS刺激偏移从+100mV至+250 mV反复增大了9次。ra"指起始数据块的持续时间，该持续时间被增大以 确保所有数据型态的采集。每个X， Y坐标处的&w^被通过色表来表示。 在本实施例中，5"cow0为黑色，5000为蓝色，而1000为白色，且中间值通 过中间颜色来表示。
用户可以手动将红色光标到处移动，以水平或者垂直地切割强度图形。 在本实施例中，所述强度图形被水平切割，切片上的数据被显示在下部分的 线状图中。
所述下部分的线状图示出了&o^值是如何改变的。在本实施例中，其 显示出了对于在+105 mV至+130 mV范围内的MIDS偏移下获取的文件而 言，5b^e—般会较高，而且图形会同步于偏移增量的重复而自我重复九次。 这表示了针对+105mV至+130mV偏移而呈现的数据型态(未知结构)，且 余下的偏移不会呈现出该数据型态。
E.相空间比较
在确定信号分析得分的另一种实施方式中，计算响应时间序列数据的相 空间，该相空间与另一时间序列数据的相空间相关。首先，使用响应时间序 列数据计算平均交互信息。计算该平均交互信息的算法是公知的。第一最小 值对应着最优Tau值。然后通过塔肯斯定理(Takens'Theorem),使用该Tau 值计算N维相空间。塔肯斯定理的算法是公知的。
然后，将得出的相空间结构与来自另一时间序列的相空间结构相比较。 该比较通常在存在样品的情况下所获取的数据与不存在样品的情况下所获 取的数据之间进行、或者在存在样品的情况下所获取的数据与仅存在溶剂的 情况下所获取的数据之间进行。
所述比较通过将相空间区域中的相空间密度进行比较而被执行。这通过 计算概率阵列S的自然对数除以概率阵列R的自然对数所得出的商的绝对值的加权平均值而估算。所述概率阵列S和R通过将样本相空间和参考相空间 划分为有限个柱、然后归一化为l而形成。所述比较的输出即为得分值。
可以针对处于不同条件(例如，不同的高斯白噪声刺激振幅或者偏移) 下的样品计算得分值。比较所得到的得分值，以识别出能够从样品产生出最 强数据型态的样品条件。然后可以使用这些条件来获取用于影响化学或者生 物系统的数据。首先，对输入的时间序列数据("输入的电压阵列")进行换
算，以使其值的范围为零至"相空间大小"，该"相空间大小"通常为1000。 然后，将这些值离散化为整数。然后使用这些整数作为二维阵列(通常为 1000x1000的相空间)的指数。使用间隔着持续时间"Tau"的整数对来确定 相空间中的X， Y位置，并且该位置处的值以数值1的增量增大。通过遍历 所述时间序列数据而使用所有可能的整数对，从而在相空间中生成一种网络 型态。
为了比较两种不同的相空间(例如，来自样品的相空间和作为参考的相 空间)，通过将这两种相空间(样本阵列和参考阵列)分别除于它们的和值 而对其进行归一化，以生成Ps(xyz)和Pr(xyz)。然后使用阵列中的每个元素 来估算网络差异
差异=(sum
((sqrt(Ps(xyz)*Pr(xyz)))*(abs(In(Ps(xyz)/Pr(xyz))))))/(sum(sqrt(Ps(xyz)*Pr( xyz))))
该差异代表了针对特定数据获取条件(例如，给定的刺激噪声振幅和偏 移)的得分值。将该差异计算应用于一组跨越一些振幅和偏移范围的数据， 从而提供一组得分值。最高得分值表明了样品在哪些条件下对数据具有最强 的非线性影响，并且暗示了其在生物转导中的有效性。
对于上述5种评分算法，优选(i) FFT自相关方法(算法B)、 (ii)相 空间比较(算法E)、或者(iii)柱状图方法(算法A)。IV.转导设备和协议
本部分将描述一种仪器和方法，该仪器和方法利用根据上述部分i和n 中描述的方法所选择和生成的信号来对样品进行转导。这些实验中所使用的 信号(该信号为根据上述方法形成的优化时域信号)表明，本发明的信号能 够在体外或哺乳动物系统产生各种特定化合物响应。
图14示出了根据本发明的利用制剂特异性信号对样品进行转导的仪器
的布局图。所述特定布局容纳有5种不同的样品，包括处于转换线圈中且暴 露于电磁信号之下的三种样品444、 446和448、用作对照的样品450、以及 用作化学诱导对照的样品452。图15中的系统可以用于进行试验，如果该系 统被用来给患者实施治疗，则某些元件是可以被省略的，例如448、 450、 452等等。
通过向样品"播放"最优制剂特异性信号来实现由制剂特异性信号所进 行的转导，所述信号被刻录在CD上，并且在刻录好的CD 454上通过前置 放大器456和音频放大器458进行播放。如图所示，该信号通过单独的信道 而被提供给电磁线圈444和446。在一种实施方式中，使用索尼的CDP CE375 型CD播放器。该播放器的信道1连接到Adcom公司的GFP 750型前置放 大器的CD输入端1 ，信道2连接到Adcom公司的GFP 750型前置放大器 的CD输入端2。 CD被刻录成从每个信道播放相同的信号。可选择地，所述 CD可被刻录成从每个信道播放不同的信号。样品448下的线圈主要被用来 产生高斯白噪声场，以对实验进行控制。例如，GR模拟噪声发生器为所述 线圈提供高斯白噪声源。可选择地，所述线圈可被用来通过另一冠状放大器 播放任何提前录制的转导信号。
图15示出了样品(例如为图14中的样品444、 446和448中的任意一 者)转导仪器466。该仪器包括容有电磁铁470的腔室468、以及用于监测 腔室内的状况(例如，温度)的各种探测器。所述电磁铁位于基座474上，并且通常包括环形铁磁芯和导线绕组。
为了控制电磁铁在样品所在区域的磁场强度、梯度和方向，所述电磁铁 可以具有一个或多个绕组。
在所述转导仪器的一种实施方式中，所述线圈由美国Magnetics公司设 计和生产，以使各线圈具有统一的性能。每个线圈包括416匝#8规格(awg) 的瓷漆包矩形铜电磁线，该线圈具有大约直径为2"的空心)。在10伏特RMS (有效值)、IO安培RMS、 ll赫兹、而且温度提升不超过15摄氏度的情况 下，每个线圈可以在中心产生大约1500高斯。
在所述转导仪器的第二实施方式(该实施方式适用于转导成分为低场 NMR信号、或者包括NMR成分的情形)中， 一对线圈轴向分开大约直径 大小的距离，从而形成亥姆霍兹构造。在两个线圈中，电流以相同的方向循 环流动。所述构造能够优化所述一对线圈的中心附近的磁场的均匀性。
在所述转导仪器的第三实施方式(该实施方式也适用于转导成分为低场 NMR信号、或者包括NMR成分的情形)中，两对亥姆霍兹线圈中的一对 亥姆霍兹线圈缠绕于另一对亥姆霍兹线圈之上，其中， 一对线圈具有以相同 的方向在两个线圈中循环流动的电流，而另一对线圈具有以相反方向循环流 动的电流。这种构造能够产生受控磁场梯度以及受控磁场强度。
在所述转导仪器的另一重要实施方式中，多个亥姆霍兹线圈对可被构造 成相互正交。该构造允许灵活地控制施加给样品的磁场的结构。例如，可以 沿着一个轴向施加静磁场，而沿着另一轴向施加变动磁场。这样的构造对于 将NMR-型信号施加给生物系统而言是非常有用的。可以由流过第一线圈的 恒定电流生成7微特斯拉的静态场，由流过第二线圈的变电流生成具有更小 强度的变动磁场。所述变电流可以由一组叠加在一起的正弦波产生，该正弦 波的频率与所计算的7微特斯拉处的NMR频谱相对应。
为了最小化未受控制的外界场对样品所处的区域内的环境的影响，所述转导仪器可被置于屏蔽罩中。
在一种屏蔽实施方式中，所述转导仪器被置于更大的罩中，该罩的大小 至少是所述转导仪器大小的3倍。该更大的容器排列有接地的铜网。这样的
容器通常被称之为"法拉第笼"。所述铜网能够使大于大约10kHZ的外部环 境电磁信号变弱。
在第二种屏蔽实施方式中，所述转导仪器被置于大的罩中，该罩由铝板 或具有最小结构不连续性的其它实心导体所构成。这样的容器能够使大于大 约1 kHZ的外部环境电磁信号变弱。
在第三种屏蔽实施方式中，所述转导仪器被置于非常大的一组三向正交 亥姆霍兹线圈对中，该组线圈对的大小至少是所述转导仪器大小的5倍。磁 通门磁性传感器容器位于所述亥姆霍兹线圈对的几何中心，并且稍微远离所 述转导仪器。来自磁通门传感器的信号被输入给反馈装置(例如，Lindgren (林格伦)公司的磁补偿系统)，并且反馈电流被用来驱动亥姆霍兹线圈， 以使得亥姆霍兹线圈内的区域被驱动为零势场。由于亥姆霍兹线圈对非常 大，所述区域也相对很大。此外，由于所述转导仪器使用相对小的线圈，它 们的场不会向外延伸到足以影响磁通门传感器的程度。这样的一组亥姆霍兹 线圈对能够使0.001 Hz到1 kHz之间的外部环境电磁信号变弱。
在第四种屏蔽实施方式中，所述转导仪器可被置于上述铜网或者铝罩 中，并且该罩自身位于上述一组亥姆霍兹线圈对中。这样的配置能够使外部 环境电磁信号在其组合频率范围内变弱。
在操作过程中，样品(例如体外系统、哺乳动物对象或者哺乳动物对象 的选定目标区域)被置于所述转导仪器的线圈中心。所述线圈例如可以位于 支架床的相对两端、床的相对两侧、或者患者头部的相对两侧。然后使用图 15所示的信号发生仪器激活所述线圈，以利用制剂特异性时域信号(该信号 优选为通过部分III中所述的评分算法之一所选择的信号)对所述系统进行转导。
转导参数(即，系统所暴露在的选定转导条件)为(i )所施加的时
域信号的电压；(ii)所施加的信号的持续时间；以及(iii)所施加的信号 的时间安排。所施加的电压的范围可以是稍微大于O伏特到高达大约IOO伏 特。施加时间可以是数分钟到多达数天。所述时间安排是指信号接通和信号 断开的交替周期，这些交替周期可以特别短(例如，仅数秒钟)，信号在接 通状态和断开状态之间快速切换。例如，就所占用的多个周期而言，所述信 号数小时接通，数小时断开。
通过以下描述以及根据本发明的一个方面将可以看出，利用哺乳动物系 统的体外简化类似物进行转导研究，可以确定转导哺乳动物系统的最优效应 器时域信号和最佳转导条件。
V.生成能够在哺乳动物系统上产生制剂特异性效应的时域信号的方法 上面的部分II和III描述了用于生成低频时域制剂(该制剂例如为已知的 用作体外或者哺乳动物系统中的效应器的化合物)信号、以及从所记录的多
个信号中选择最优时域信号的方法。简而言之，如部分n中所详细描述的那 样，能够作用于哺乳动物系统的制剂位于磁屏蔽和电磁屏蔽的样品容器中， (例如通过围绕样品容器的亥姆霍兹线圈)将选定的磁场刺激施加给样品，
并且(例如通过SQUID)记录低温容器中的低频时域信号(该信号由叠加 于所注入刺激磁场之上的样品源辐射所组成)，并且在多种不同的刺激磁场 条件(例如，不同的噪声或者偏移电压)中的每种条件下进行信号记录。一 般而言，大约50至1000个时域信号将提供一组足够的信号，可以从该组信 号中找到用于转导哺乳动物系统的最优化的信号。例如，可以在50种不同 的磁场刺激条件中的每种条件下、在10种不同样品浓度下记录信号，以提 供500个时域信号。
然后通过评分算法分析在不同磁刺激条件下以及可选地针对不同的样品浓度所记录的多个低频时域制剂信号，所述评分算法使用上述部分III中所 描述的评分算法之一来测量所记录的信号中位于给定阈值之上的低频成分 的数量。在该步骤中，对每个时域信号(代表着在不同选定磁场刺激情况下 的记录)进行评分，并且具有最高得分——这意味着所记录的信号中具有最 多数量的超过给定阈值的低频成分——的那些信号被识别为候选者，从而可 以从这些候选者中识别出能够转导体外系统的最优信号。 一般而言，通过上
述评分方法可以识别出3-10个具有最高得分的信号。
根据本发明的一个方面，通过在体外系统(该体外系统被设计成用作反 映制剂与更加复杂的哺乳动物系统中的生化靶区之间的相互作用的简化模 型)中测试每个高得分信号，针对在哺乳动物系统中的有效性来选择由上述 评分方法所识别出的时域信号。如上所述，所述体外系统还可以用于确定最 优转导参数，该参数包括施加给转换线圈的信号电压、转导时间、以及系统 暴露于转导信号的时间安排。
在一种进行过多次研究的实施例中，所述效应剂为紫杉醇(也称为红豆 杉醇)，己知的抗肿瘤制剂是通过刺激和稳定微管蛋白以使其组装入微管中 来发挥作用的。在体外，紫杉醇干扰细胞的微管动力，阻止细胞进行有丝分 裂，中断细胞内的物质运输，破坏细胞形态、细胞活性以及细胞膜上的分子 分布。因此，紫杉醇促进体外微管蛋白的组装的能力直接与其在活体内的作 用机理有关。
从所选时域信号中选择最有效的有关紫杉醇的时域信号的体外测试即 为标准微管蛋白聚集试验(该标准微管蛋白聚集试验用于确定所添加的化合 物的微管蛋白组装活动)。该试验已在例如Shelanski， M. L.、 Gaskin， F.和 Cantor, C. R.在1973年发表于Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.第70期第765-768 页的"Microtubule assembly in the absence of added nucleotides"以及Lee， J. C. 和Timasheff, S. N.在1977年发表于Biochemistry第16期第1754-1762页的"In vitro reconstitution of calf brain microtubules: effects of solution variable"
中被描述。
试验方法被设计为通过使用被设置为340 nm且处于动力模式(kinetic mode)的分光光度计来在一个试管中进行一次试验。可以从Cytoskeleton公 司购买HTS-微管蛋白，该公司以小瓶装的形式提供冻干蛋白质。将冻干微 管蛋白悬浮于微管蛋白聚合缓冲剂(GPEM)中，以得到1.5 mg/ml的最终 浓度。在开始试验之前，所述分光光度计被设置为处于动力模式中。通过使 用微管蛋白聚合缓冲剂的空白(blank),所述分光光度计在340nm被调到零 点。在试验期间，可以根据需要，每隔10秒、30秒或者60秒采集一次数据。 平均时间被设置成l秒。在以下给出的研究中，执行所述试验20分钟。
在一组体外测试中，通过从悬浮于CremophoreTM中的最终浓度为6 mg/ml紫杉醇样品中记录低频信号而获取特定紫杉醇时域信号。在噪声水平 设置在10至241 mV之间并且增量为1 mV的情况下，这些信号与所注入的 DC偏移一同被记录。可以获取总共241个所述注入噪声水平范围内的时域 信号，并且通过上述FFT自相关算法分析这些信号，产生8个时域紫杉醇信 号以进行进一步的体外测试。在以下描述的体外转导研究中，指定信号M2(3) 是所述8个信号中最有效的信号。
微管蛋白组装反应是通过将GPEM缓冲剂中的微管蛋白暴露于以下聚 合条件下而实现的(i )缓冲剂(对照)；(ii)单独的微管蛋白(第二对 照)；Gii)最终浓度增至4pM的紫杉醇；以及(iv)上述M2(3)紫杉醇信号， 在所计算的用于生成大约1.693294 mG的磁场的转导电压下，利用上述M2(3) 紫杉醇信号进行转导，转导过程持续20分钟。持续针对每个样品测量在340 nm处的光吸收的变化，并且在转导研究期间，每隔一分钟就使用OD340数 据来计算微管蛋白聚合率(340nm处，dA/分钟)。
图16A-16F中的条形统计图分别示出了研究结果，该研究结果被表示为在1分钟、2分钟、3分钟、4分钟和5分钟的时间点的微管蛋白聚合率。在 每个图中，M2(3)1、 M2(3)2以及M2(3)3均表示相同的信号，但这些信号在 不同的转导室(这些不同的转导室处于稍微不同的磁场水平下)中进行转导。 数据(图16A)显示，即使在1分钟之后，M2(3)转导信号与两个对照相比 (即使与紫杉醇自身相比)能够更加有效地增大微管蛋白聚合率。在2分钟 的情况下(图16B)，所述3个M2(3)信号中的两个信号的微管蛋白聚合率显 著增大，而含有紫杉醇的样品也是如此。这一趋势对于时间周期3分钟、4 分钟和5分钟得到了延续，而且在5分钟的情况下，由紫杉醇自身所导致的 微管蛋白聚合率超过了通过信号转导而实现的微管蛋白聚合率。
在20分钟的试验周期结束之时，还针对每一样品计算反应Vmax。虽然 已知微管蛋白聚合试验涉及3个单独的事件，每个事件具有不同的Vmax值， 但是要确定一个合成Vmax值(该值表示整个试验过程中的最大反应速率)， 并且这些值被标示于图17中。可以看出，对照Vmax值两者均处于大约0.2 至0.3之间。浓度为4pM的紫杉醇展现出了接近1.8的最高Vmax值，而紫 杉醇信号样品中的两个也具有很高的值，大约1.4之上。第三个紫杉醇信号 样品则明显较低，但依旧明显高于所述对照值。
进行了大量类似的研究，这些研究均通过根据以上方法生成和识别的其 它紫杉醇时域信号进行转导。所获得的结果与上述结果类似，虽辨观察到不 同信号之间的微管蛋白聚合程度上的变化，然而还可以观察到，对于不同时 间的同一信号而言，利用紫杉醇自身作为聚合剂时也具有相同程度的变化。 另外，通过统计，将微管蛋白样品暴露于白噪声不会产生高于所述对照水平 的微管蛋白组装活动。
基于上述结果，选择时域信号M2(3)以及在微管蛋白体外试验中也展示 出很好的活性的其它3个特定紫杉醇低频时域信号，以用于哺乳动物系统中 的转导研究。在图18中，这些信号被表示为信号A、 B、 C和D (M2(3)信号)。在该研究中，5组老鼠，每组10个老鼠，向每个老鼠的右额叶注射5 X105 U87成胶质细胞瘤细胞，并且一天之后，利用紫杉醇信号进行治疗。 本研究中所使用的转导装置是具有线圈绕组的直径为2英尺的直角圆筒。这 些圆筒放有标准老鼠或老鼠笼，从而老鼠总是被暴露在信号的MIDS回射 (playback)之下。在治疗期间，老鼠被喂有食物和水，每一组的所有10只 老鼠位于一个笼内并保持在大型转换线圈的中心筒形腔的区域内，而且该区 域处于持续回射之下。这使得60天的研究时间中，大约90-95%的时间均是 持续暴露时间。在整个研究过程中，所述治疗涉及到不使用信号、或者通过 在80-110 G的磁场上持续扫描信号(扫描频率为一秒钟扫描一次)而将一个 或者四个特定紫杉醇信号施加给线圈。也就是说，通过在选定磁场范围上扫 描信号而将每个信号持续发射给一组10个老鼠中的每个老鼠，中间仅会因 为清洁和喂食而进行偶然的中断。
图18中标示出了研究结果，该研究结果被标示为60天内每组动物中存 活动物的数量。在本研究中，并没有检査单独的紫杉醇(化合物)的作用， 因为它很难被运送至大脑(可能是因为其不能很有效地穿过血脑屏障)。可 以看出，对照组中的所有10只老鼠均在34天之前就死亡了，而利用紫杉醇 信号A进行的治疗也得到了相同的存活率。然而，紫杉醇信号D (即在上述 微管蛋白聚合试验中显示出能够促进微管蛋白组装的时域信号)和紫杉醇信 号B给出了明显提高的存活时间信号D组的老鼠在46天之时具有20%的 存活率，而信号B组的老鼠显示出最终20n/。的存活率。
结果表明，低频时域信号(该信号在各种选定磁场注入条件下生成、并 且通过评分算法进行选择、再在模拟制剂在哺乳动物系统中的作用机理的体 外系统中被进一步地选择)可被用来模拟制剂本身对哺乳动物系统的效应。
以上针对紫杉醇和体外微管蛋白组装试验阐述了用于生成和选择有效 时域信号的系统，该系统用于选择信号，以通过信号转导而产生有关紫杉醇的抗癌效果。可以理解的是，在治疗哺乳动物疾病中使用的各种药物均具有 明确的药物靶标，可以在体外系统中模拟该药物靶标，以识别出生成药物的 低频时域信号，该信号能够在有效地在哺乳动物宿主中产生类似的药物与靶 标之间的相互作用
例如，可以通过类似的体外微管蛋白试验来测试用于凝固微管蛋白的药 物以最优化时域信号。除了紫杉醇之外，这样的药物包括多烯紫杉醇(紫
杉特尔)、埃博霉素、盘皮海绵素(Discodermolide)、秋水仙碱、考布他汀、 2-甲氧雌二醇、甲氧基苯磺酰胺雌莫司汀(Methoxybenzene-sulphonamide Estramustine)、以及长春花碱类，该长春花碱类包括长春碱(硫酸长春碱制 剂)、长春新碱(醛基长春碱)、长春瑞滨(诺维本)、长春氟宁、自念珠藻 环肽、软海绵素、海兔毒素以及哈米特林。
作为另一种实施例，大量的药物通过它们结合到特定细胞受体(例如， G蛋白细胞受体)的能力而发挥作用。出于体外测试的目的，需要许多不同 的哺乳动物细胞，这些细胞通常具有遗传变异的基因组，这些基因组被设计 为允许例如通过重组荧光素标记蛋白的表示法而检测结合到目标受体的制 剂，这可以在多种条件下进行培养，从而允许观察对细胞进行信号转导的效 果。因此，在该治疗模式中，转导制剂为受体结合分子，体外系统是细胞培 养系统，该系统响应于制剂结合而产生可检测的细胞反应，而且所述哺乳动 物系统是处于疾病状态且愿意接受结合剂治疗的哺乳动物对象。
类似地，大量的药物通过它们抑制可溶酶或者膜相关酶的活性的能力而 发挥作用。对于体外测试而言，靶酶很有可能适于体外酶反应试验，在该试 验中，可以检测药物对酶的活性的影响，例如可以在比色上(colorometrically)
检测相对于可检测的培养基的酶的活性的增大或者减小。因此，在本治疗模 式中，转导制剂为酶结合剂，体外系统为酶试验反应，该酶试验反应响应于 制剂而在酶的反应动力中产生可检测的变化，而哺乳动物系统是处于通常由所述结合剂进行治疗的疾病状态的哺乳动物对象。
VI.形成转导NMR信号
在本发明的一种实施方式中，用于转导生物系统(参见以下内容)的低 频信号为用作转导制剂(例如，治疗剂)的低频NMR频谱信号。
NMR频谱(例如，传统的高场NMR信号)由一系列频带构成，所述 频带根据位于具有固定强度的静磁场中的样品溶液的特性而定。在质子 NMR中，氢核的拉莫尔频率通过发生于样品分子中的自旋耦合过程和本地 屏蔽效应而被分割成多个频带。对于氢核而言，磁旋比为42.58 MHz/T。因 此，在一般7T的NMR机器中，拉莫尔频率为(42.58MHz/T)*(7T) =300 MHz，该频率被分割成多个相隔数Hz的频带。对处于更弱的7 pT场中的氢 核而言，拉莫尔频率为(42.58 MHz/T) * (7pT) =300Hz，该频率再次被 划分成多个相隔数Hz的频带。因此，如果场强减小，频带会往小移动相应 的量，但是(通过自旋耦合过程)分割仍保持一样。在较低的场强下，本地 屏蔽效应将会变得微乎其微。
为了利用在高场设备中所获得的数据来计算低场强下的NMR频谱，需 要执行以下操作。例如，假定高场NMR设备在7 T的磁场下由于分子上的 甲基的自旋耦合过程而产生的三个峰值为1.03 ppm、 1.13 ppm以及1.23 ppm， 而且TMS标准产生的峰值为0.00 ppm，则甲基频带相对于TMS标准的频率 可以为ppm偏移差与拉莫尔频率的乘积-
(1.03ppm — 0.00 ppm) *300000000 Hz = 310 Hz (1.13ppm — 0.00 ppm) *300000000 Hz = 340 Hz (1.23ppm - 0.00 ppm) *300000000 Hz = 370 Hz
由于TMS理论上没有很大的化学位移，其峰值的位置就是原始的拉莫 尔频率300000000 Hz。因此，所述甲基的实际频率为 300000000 Hz + 310 Hz = 300000310 Hz300000000 Hz + 340 Hz = 300000340 Hz 300000000 Hz + 370 Hz = 300000370 Hz
如果不存在化学位移效应(例如在低磁场中)，则所述甲基的频率将会 以拉莫尔频率为中心，而不再从拉莫尔频率移走。因此，甲基中间频带会以 拉莫尔频率为中心，并且两侧的频带会是拉莫尔频率的上下30Hz:
370 Hz - 340 Hz = + 30 Hz
310 Hz-340 Hz = -30 Hz
在7微特斯拉的场中，所述拉莫尔频率为(42.58 MHz/T) * (7pT)= 300 Hz。因此，甲基的中间频带会位于拉莫尔频率300 Hz处，而两侧的频 带会位于300 Hz + 30 Hz = 330 Hz以及300 Hz - 30 Hz = 270 Hz处。甲基的 基本频谱则是330 Hz、 300 Hz以及270 Hz。
这就是计算得出的NMR频谱，该频谱理论上应该出现在7 磁场中。 注意，该计算仅对低场强有效，然而该场强也不能低至使得最终的频率是负的。
作为一种可选方案，通过在毫特斯拉级别的磁场中进行低场NMR检测 以及使用未调谐的超导量子干涉器件(SQUID)磁力计(见上述描述)检测 磁场信号，便可以生成给定制剂的低频NMR信号。也就是说，可以使用工 作于低场NMR模式的上述信号发生设备直接生成低场NMR信号。
一旦计算得出或者生成了低场NMR信号，便可以构建转导信号。这可 以通过对低场NMR频谱进行傅里叶逆变换以生成时间序列数据而实现。该 时间序列数据还可以通过将低场NMR频谱中给定的一组具有相同频率和振 幅的正弦波形叠加到一起而生成。然后可以使用所述时间序列数据来控制合 适的电压生成器的电压。然后可以将随时间变化的电压施加到亥姆霍兹线圈 两端，从而电流流过导体，并且生成随时间变化的磁场。然后将该随时间变 化的磁场用于生物转导。在本发明的另一种实施方式中，使用EPR (电子顺磁共振)信号来替代 NMR(核磁共振)信号。EPR涉及电子自旋-原子核自旋的相互作用，而NMR 涉及原子核自旋-原子核自旋的相互作用。本申请中针对NMR数据所描述的 处理过程与针对EPR数据所使用的处理过程在功能上是等价的，除了 EPR 数据通常出现在更高频率的场合。
上面对本发明的各种实施方式进行的详细描述并非用于穷举本发明、或 者将本发明限制为上述所公开的特定形式。虽然上面出于示例性的目的描述 了本发明的各种特定实施方式和实施例，但是相关领域的技术人员可以理 解，各种等价修改也是在本发明的范围内的。例如，虽然以给定的顺序展现 了各种处理或者模块，但是可选实施方式可以执行具有不同步骤顺序的流 程、或者采用具有不同模块顺序的系统，而且某些处理步骤或者模块可以被 删除、移动、添加、细分、合并和/或修改。每个这些处理步骤或者模块都可 以以各种不同的方式实施。此外，虽然处理步骤或者模块有时被示为是顺序 执行的，然而这些处理步骤或者模块还可以并行执行、或者在不同的时间执 行。
在此所提供的本发明的教导可应用于许多其它的系统，而并非必须是上 述系统。上述各种实施方式的元件和行为可以被合并，以提供更进一步的实 施方式。
所有的上述专利、申请以及其它参考文献(包括所附提交文件中所列举 的所有文献)均作为参考而结合于此。必要时，可以对本发明的各个方面进 行修改，以使用上述各种参考文献中的系统、功能和理念，从而提供本发明 更进一步的实施方式。
可以根据上述具体描述，对本发明进行上述和其它的改变。虽然上述细 节描述包含了本发明的各种实施方式，并且描述了所预期的最佳模式，然而 不管上述内容在字面上看起来多么的详细，本发明还是可以以多种方式进行实施的。信号处理系统的各种细节可以在其具体实施过程进行相当多的变 化，但依旧处于在此所公开的本发明的范围内。综上所述，在描述本发明的 某些特征或者方面时所使用的特定专用术语并非用于表示该专用术语在此 被重新定义，并受到本发明与该专用术语相关联的任何具体的特性、特征或 者方面的限制。总的来说，下述权利要求中所使用的术语不应被理解成用于 将本发明限制为说明书中所公开的具体实施方式
，除非上述具体说明部分对 这样的术语给出了明确的定义。因此，本发明的实际范围不仅包括所公开的 各种实施方式，而且还包括在权利要求的范围内实现或者实施本发明的各种 等价方式。
权利要求
1、一种用于生成能够对哺乳动物系统产生制剂特异性效应的信号的方法，当在电磁转换器的环境中利用所述信号对所述哺乳动物系统进行转导时，能够对所述哺乳动物系统产生制剂特异性效应，所述方法包括(a)将含有制剂的样品放置于既具有磁屏蔽又具有电磁屏蔽的样品容器中，其中所述样品作为低频分子信号的信号源，并且其中所述磁屏蔽在低温容器的外部；(b)在选定的刺激磁场条件下，向所述样品注入刺激磁场；(c)记录低频时域信号，该信号由所述低温容器中叠加于所注入的刺激磁场上的样品源辐射组成；(d)在多种不同的刺激磁场条件的每一个条件下重复步骤(b)和(c)；(e)在步骤(c)中所记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别出一个或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量所记录的信号中在给定阈值以上的低频成分的数量；(f)测试步骤(e)中识别出的每个信号在其被用于在电磁转换器的环境中对体外系统进行转导时，在该体外系统中产生制剂特异性响应的能力，所述体外系统包含响应所述制剂的成分；以及(g)选择在所述体外系统中产生最大制剂特异性转导效应的一个或多个信号。
2、 根据权利要求1所述的方法，其中，不同的剌激磁场条件包括选自 由以下各项所组成的组中的条件(i)白噪声，该白噪声在被计算为在所述样品上产生O到1G (高斯) 之间的选定磁场的电压水平下被注入；(ii) DC偏移，该DC偏移在被计算 为在所述样品上产生0到1G之间的选定磁场的电压水平下被注入；以及(iii) 在低频范围上的扫描，该扫描在至少约0-1 kHz之间的扫描范围上被接连注入，并且注入电压被计算为在所述样品上产生0到1G之间的选定磁场。
3、 根据权利要求2所述的方法，其中，所述不同的刺激磁场条件包括 DC偏移，该DC偏移在被计算为在所述样品上产生0到1G之间的选定磁场 的电压水平下被注入。
4、 根据权利要求2所述的方法，其中，所述不同的刺激磁场条件包括 在至少大约0-1 kHz的低频范围上的接连扫描，并且注入电压被计算为在所 述样品上产生0到1G之间的选定磁场。
5、 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(f)还包括.*在测试完时 域信号在含有响应于制剂的成分的体外系统中产生制剂特异性响应的能力 之后，测试信号在可变转导条件下产生制剂特异性响应的能力，以优化在所 述哺乳动物系统中进行转导的转导条件，所述可变转导条件包括施加到电磁 转换器的环境中的转导电压的变化。
6、 根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(e)通过选择由以下各项 所组成的组中的方法而被执行(0对所述时域信号进行自相关，在DC到8kHz的范围内的选定频率 范围上生成自相关信号的FFT (快速傅里叶变换)，赋予FFT信号一个与平 均噪声值以上的峰值的数量相关的得分，并且基于所述得分选择时域信号；(ii) 计算两个时域信号的一对相空间，并且进行数学比较，从而提供 两个相空间之间差异的测量；(iii) 生成柱状图，该柱状图能够针对DC到8 kHz的范围内的选定频 率范围上的每个事件柱f，显示出各个柱中的多个事件计数，其中f是对所述时域信号进行采样的采样率；赋予柱状图一个与在给定阈值以上的柱的数 量相关的得分，并且基于所述得分来选择时域信号；(iv) 对所述时域信号起始部分附近的一小部分数据与时间序列的剩余 部分进行互相关，并且对所得到的互相关超过给定阈值的出现次数进行计 数；以及(v) 在DC到8 kHz之间的选定频率范围内，在多个己定义的时间周 期中的每个时间周期上计算时域信号的一系列傅里叶谱，对该傅里叶谱进行 平均；赋予平均后的FFT信号一个与平均噪声值以上的峰值的数量相关的得 分，并且基于所述得分选择时域信号。
7、 根据权利要求6所述的方法，其中，步骤(e)通过执行以下步骤而 被执行对所述时域信号进行自相关，在DC到8kHz的范围内的选定频率 范围上生成自相关信号的FFT (快速傅里叶变换)，赋予FFT信号一个与平 均噪声值以上的峰值的数量相关的得分，并且基于所述得分选择时域信号。
8、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述电磁转换器包括亥姆霍兹 线圈，该亥姆霍兹线圈具有一对平行的电磁线圈，该对电磁线圈在其间限定 了暴露位置并构成了电磁环境；而步骤(f)包括将所述体外系统置于所述 平行的线圈内，并且利用步骤(e)中所识别的制剂特异性时域信号对所述 系统进行转导。
9、 根据权利要求1所述的方法，其中，所述制剂为有效促进无细胞体 外系统中的微管蛋白聚合的抗癌药物；而步骤(f)包括将含有微管蛋白的 混合物置于所述电磁转换器的环境内，并且利用步骤(e)中所识别的制剂 特异性时域信号对所述混合物进行转导。
10、 一种用于生成能够对体外或者哺乳动物系统产生制剂特异性效应的信号的方法，该方法当在电磁转换器的环境中利用所述信号对所述体外或者 哺乳动物系统进行转导时，能够对所述体外或者哺乳动物系统产生制剂特异性效应，所述方法包括(a) 将含有制剂的样品放置于既具有磁屏蔽又具有电磁屏蔽的样品容器中，其中所述样品作为低频分子信号的信号源，并且其中所述磁屏蔽在低温容器的外部；(b) 在选定的刺激磁场条件下，向所述样品注入剌激磁场；所述选定 的刺激磁场条件选自由以下各项所组成的组(i)白噪声，该白噪声在被计 算为在所述样品上产生0到1G (高斯)之间的选定磁场的电压水平下被注 入；(ii) DC偏移，该DC偏移在被计算为在所述样品上产生0到1G之间 的选定磁场的电压水平下被注入；以及(iii)在低频范围上的扫描，该扫描 在至少约0-l kHz之间的扫描范围上被接连注入，并且注入电压被计算为在 所述样品上产生0到1G之间的选定磁场；(c) 记录低频时域信号，该信号由低温容器中叠加于所注入的刺激磁 场上的样品源辐射组成；(d) 在多种不同的刺激磁场条件的每一个条件下重复步骤(b)和(C);(e) 在步骤(c)中所记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别出 一个或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量所记录的信号中在 给定阈值以上的低频成分的数量；以及(f) 通过将所述系统置于电磁转换器的环境中、并利用步骤(e)中识 别的信号对所述样品进行转导，从而对所述体外或者哺乳动物系统进行转 导。
11、 根据权利要求10所述的方法，其中，不同的刺激磁场条件包括DC偏移，该DC偏移在约士0.01到±1伏之间的偏移电压下被注入。
12、 根据权利要求IO所述的方法，其中，不同的刺激磁场条件包括在 至少约0-l kHz之间的低频范围上的接连扫描，该扫描在±0.01到±1伏之间的扫描电压下被注入。
13、 根据权利要求10所述的方法，其中，步骤(e)通过执行以下步骤 而被执行对所述时域信号进行自相关，在DC到8kHz的范围内的选定频 率范围上生成自相关信号的FFT (快速傅里叶变换)，赋予FFT信号一个与 平均噪声值以上的峰值的数量相关的得分，并且基于所述得分选择时域信号。
14、 根据权利要求IO所述的方法，其中，所述电磁转换器包括亥姆霍 兹线圈，该亥姆霍兹线圈具有一对平行的电磁线圈，该对电磁线圈在其间限 定了暴露位置并构成了电磁环境；而步骤(f)包括将化学、体外或哺乳动 物系统置于所述平行的线圈内，并且利用步骤(e)中所识别的制剂特异性 时域信号对所述系统进行转导。
15、 根据权利要求14所述的方法，其中，所述制剂为用于促进体外系 统中的微管蛋白聚合的抗癌药物；而步骤(f)包括将含有微管蛋白的混合 物置于所述电磁转换器的环境内，并且在有助于所述混合物中的微管蛋白产 生基于信号的聚合的条件下，利用步骤(e)中所识别的制剂特异性时域信 号对所述混合物进行转导。
16、 一种用于产生能对响应于选定制剂的存在的体外或哺乳动物系统进 行转导的低频时域信号的设备，该设备包括(a) 容器，适于容纳制剂样品，该容器既有磁屏蔽又有电磁屏蔽；(b) 可调电源，用于在多个选定的刺激磁场条件中的每一个条件下， 向所述含有样品的容器中注入刺激磁场；所述多个选定的刺激磁场条件中的 每一个条件选自包含以下各项的组(i)白噪声，该白噪声在被计算为在所 述样品上产生0到1G (高斯)之间的选定磁场的电压水平下被注入；(ii) DC偏移，该DC偏移在被计算为在所述样品上产生0到1G之间的选定磁场 的电压水平下被注入；以及(iii)在低频范围上的扫描，该扫描在至少约0-l kHz之间的扫描范围上被接连注入，并且注入电压被计算为在所述样品上产 生0到1G之间的选定磁场；(c) 检测器，用于在通过所述电源(b)注入的各个不同的刺激磁场条 件下记录电磁时域信号，该电磁时域信号由叠加于所注入的刺激磁场的样品 源辐射组成；(d) 存储装置，用于存储由所述检测器记录的信号；以及(e) 可进行如下操作的计算机(i) 获取存储在所述存储装置中的时域信号；(ii) 通过评分算法对所获取的时域信号进行分析，所述评分算法 测量所记录的信号中位于给定阈值之上的低频成分的数量；以及(iii) 识别具有最大数量的位于所述阈值之上的低频成分的时域信号。
17、根据权利要求16所述的设备，其中，所述容器为具有样品贮存区 域、围绕所述区域的磁屏蔽笼以及法拉第笼的衰减管，所述法拉第笼包含在 所述磁屏蔽笼内并且也围绕所述区域；高斯噪声源包括高斯噪声产生器和包 含在所述磁屏蔽笼和所述法拉第笼中的亥姆霍兹线圈，该亥姆霍兹线圈从所 述噪声产生器接收噪声输出信号，并且该亥姆霍兹线圈还包括用于在基于时间的信号中消除稳态噪声成分的信号变换器，该信号变换器可操作地连接到噪声源和SQUID (超导量子干涉装置)，用于从所述噪声源接收高斯噪声并 输出到所述SQUID，所述高斯噪声是注入到所述样品中的高斯噪声的反相 形式。
18、 根据权利要求16所述的设备，其中，如果所述电源能够向所述含 有样品的容器中注入偏移电压，则多个选定的偏移电压中的每一个电压均是 被计算为在所述样品上产生O到1G之间的选定磁场的电压。
19、 根据权利要求16所述的设备，其中，如果所述电源能够注入在至 少约0到1 kHz的扫描频率范围上产生的接连扫描，则多个不同扫描电压中 的每一个电压均是被计算为在所述样品上产生0到1G之间的选定磁场的电压。
20、 根据权利要求16所述的设备，其中，所述计算机在分析所获取的 时域信号时，能够应用分析算法，该分析算法选自由以下各项所组成的组-(i) 对所述时域信号进行自相关，在DC到8kHz的范围内的选定频率 范围上生成自相关信号的FFT (快速傅里叶变换)，赋予FFT信号一个与平 均噪声值以上的峰值的数量相关的得分，并且基于所述得分选择时域信号；(ii) 计算两个时域信号的一对相空间，并且进行数学比较，从而提供 两个相空间之间差异的测量；(iii) 生成柱状图，该柱状图能够针对DC到8 kHz的范围内的选定频 率范围上的每个事件柱f，显示出各个柱中的多个事件计数，其中f是对所 述时域信号进行采样的采样率；赋予柱状图一个与在给定阈值以上的柱的数 量相关的得分，并且基于所述得分来选择时域信号；(iv) 对所述时域信号起始部分附近的一小部分数据与时间序列的剩余 部分进行互相关，并且对所得到的互相关超过给定阈值的出现次数进行计数；以及(v) 在DC到8 kHz之间的选定频率范围内，在多个已定义的时间周 期中的每个周期上计算时域信号的一系列傅里叶谱，对该傅里叶谱进行平 均；赋予平均后的FFT信号一个与平均噪声值以上的峰值的数量相关的得 分，并且基于所述得分选择时域信号。
21、 根据权利要求20所述的设备，其中，所述计算机在分析所获取的 时域信号时，能够应用分析算法包括对所述时域信号进行自相关，在DC 到8 kHz的范围内的选定频率范围上生成自相关信号的FFT (快速傅里叶变 换)，赋予FFT信号一个与平均噪声值以上的峰值的数量相关的得分，并且 基于所述得分选择时域信号。
22、 一种用于在哺乳动物系统上产生制剂特异性效应的系统，该系统包括(l)存储介质，该存储介质上存储有制剂特异性的低频时域信号，该 信号通过如下步骤产生(a) 将所述哺乳动物系统所响应的样品放置于既有磁屏蔽又有电 磁屏蔽的样品容器中，其中所述样品作为低频分子信号的信号源，并且 其中所述磁屏蔽在低温容器的外部；(b) 在选定的刺激磁场条件下，向所述样品中注入刺激磁场；(c) 记录低频、时域信号，该信号由所述低温容器中叠加于所注 入的刺激磁场的样品源辐射组成；(d) 在多种不同的刺激磁场条件中的每一个条件下，重复步骤(b)和(C);(e) 在步骤(c)中所记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别出一个或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量所记录的信号中在给定阈值以上的低频成分的数量；(f) 测试步骤(e)中识别出的每个信号在其被用于在电磁转换器 的环境中对体外系统进行转导时，在该体外系统中产生制剂特异性响应 的能力，所述体外系统包含响应所述制剂的成分；(2) 电磁转换器，该电磁转换器由一个或多个电磁线圈组成，所述线 圈具有一个限定转导环境的内部区域，所述样品容纳于该内部区域中；以及(3) 放大器，该放大器用于放大接收自所述存储介质的信号，并将放 大后的信号提供给转换线圈。
23、 根据权利要求22所述的系统，其中，用于产生制剂特异性低频时 域信号的不同刺激磁场条件选自由以下各项所组成的组(i)白噪声，该白噪声在被计算为在所述样品上产生O到1G (高斯) 之间的选定磁场的电压水平下被注入；(ii) DC偏移，该DC偏移在被计算 为在所述样品上产生O到1G之间的选定磁场的电压水平下被注入；以及(iii) 在低频范围上的扫描，该扫描在至少约0-1 kHz之间的扫描范围上被接连注 入，并且注入电压被计算为在所述样品上产生O到1G之间的选定磁场。
24、 根据权利要求23所述的系统，其中，用于产生制剂特异性低频时 域信号的不同刺激磁场条件包括DC偏移，该DC偏移在被计算为在所述样 品上产生0到1G之间的选定磁场的电压下被注入。
25、 根据权利要求23所述的系统，其中，用于产生制剂特异性低频时域信号的不同刺激磁场条件包括在至少大约0-1 kHz的低频范围上的接连扫 描，并且该扫描在被计算为在所述样品上产生0到1G之间的选定磁场的扫 描电压下被注入。
26、 根据权利要求22所述的系统，其中，所述电磁转换器包括亥姆霍 兹线圈，该亥姆霍兹线圈具有一对平行的电磁线圈，该对线圈之间限定了一 个内部区域。
27、 一种存储介质，该存储介质上存储有制剂特异性低频时域信号，该 信号通过以下步骤产生(a) 将哺乳动物系统所响应的样品放置于既有磁屏蔽又有电磁屏蔽的 样品容器中，其中所述样品作为低频分子信号的信号源，并且其中所述磁屏 蔽在低温容器的外部；(b) 在选定的刺激磁场条件下，向所述样品中注入刺激磁场；(c) 记录低频、时域信号，该信号由低温容器中叠加于所注入的刺激 磁场上的样品源辐射组成；(d) 在多种不同刺激磁场条件中的每一个条件下，重复步骤(b)和(c);(e) 在步骤(c)中所记录的信号中，通过评分算法分析之后，识别出 一个或多个具有最高信号得分的信号，所述评分算法测量所记录的信号中在 给定阈值以上的低频成分的数量；以及(f) 测试步骤(e)中识别出的每个信号在其被用于在电磁转换器的环 境中对体外系统进行转导时，在该体外系统中产生制剂特异性响应的能力， 所述体外系统包含响应所述制剂的成分。
28、 根据权利要求27所述的存储介质，其中，用于产生制剂特异性低频时域信号的不同刺激磁场条件选自由以下各项所组成的组。
29、 根据权利要求28所述的存储介质，其中，用于产生制剂特异性低 频时域信号的不同刺激磁场条件包括DC偏移，该DC偏移在被计算为在所 述样品上产生0到1G之间的选定磁场的电压下被注入。
30、 根据权利要求29所述的存储介质，其中，用于产生制剂特异性低 频时域信号的不同刺激磁场条件包括在至少大约0-1 kHz的低频范围上的接 连扫描，该扫描在被计算为在所述样品上产生0到1G之间的选定磁场的扫 描电压下被注入。
31、 根据权利要求28所述的存储介质，其中，所述制剂特异性低频时 域信号生成自包含抗癌制剂的样品，所述抗癌制剂能够有效促进体外系统中 的微管蛋白聚合。
全文摘要
公开了一种用于生成和选择能够对哺乳动物系统进行转导以产生制剂特异性效应的低频时域信号的方法。低频时域信号在存在所注入的磁场刺激的情况下被生成，并且通过评分算法以及可选择地通过测试所述评分算法所识别的每个信号在包含响应所述制剂的成分的体外系统中产生制剂特异性响应的能力，以对所得到的信号进行选择。将选定的信号施加给持有样品的电磁转换线圈，以使用选定的信号对所述哺乳动物系统进行转导。
文档编号G01N37/00GK101583879SQ200780050043
公开日2009年11月18日 申请日期2007年11月20日 优先权日2006年11月20日
发明者B·M·巴特斯, C·G·阿特伍德, G·弗格利, J·T·巴特斯, S·M·马尔法蒂亚 申请人:纳提维斯公司