专利名称：：一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于评价药物指标的装置，尤其是一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置。
背景技术：
：目前，用于测定药物溶出的装置主要有转蓝法、浆法，还有摆动圆柱法、流通池法、盘上浆法、圆柱体法、摆动圆盘法、转瓶法、扩散室法等。Caco-2细胞模型是目前国内外公认研究药物肠吸收较理想的体外模型，适用于新药开发的早期阶段，用来研究药物的吸收特点。有关药物体外溶出/吸收，态评价系统的报道并不多见。1999年，Ginskin等建立了药物溶解/Caco-2细胞膜系统，成功预测可溶性药物的吸收能力，但是这个系统没有考虑药物从胃移行至肠过程中急剧的pH变化对药物溶解性，稳定性，以及药物释出的影响；接着，Kobayashi等利用Caco-2细胞模型建立了新型药物溶解与吸收体外预测系统，该系统不仅考虑到胃肠道急剧的pH变化，并且可以连续模拟药物在胃内的溶解过程、移行至肠道以及透过肠膜的吸收过程；5001年，He等完善了该体系将该体系用于解析经口投后药物的崩解、溶出和膜透过的规律，并将此规律用数学模型加以描述，用浓度时间方程表征药物在体内变化的规律和用动力学参数表征药物的动力学特点；2003年，He等进一步建立了几个不同的胃酸模型，分别阐明了在正常胃酸、低胃酸、由于合并;f]药造成的一时性胃酸升高或由于服用抗酸药造成胃酸降低等不同情况下对制剂的溶出率和吸收率的影响；2004年，He等用大鼠肠管代替药物溶解与吸收体外预测系统中的Caco-2单层细胞膜，准确预测了酯前体药物pivampicillin经小肠降解代谢为ampicillin后的吸收率；同年，Sugawara等将此新型药物溶出与吸收体外预测体系用于緩释制剂颗粒的吸收评价获得成功。可见，该体外预测系统经过多年的发展和不断改进，不但可以用来评价药物粉末、颗粒剂的溶出规律，又可以评价其吸收规律，为评价其他药物固体制剂(如片剂、胶嚢剂等)的溶出与吸收规律提供了一个基础技术平台。现有药物溶出/吸收动态仿生体系由药物溶解室(模拟胃)、PH调整室(模拟肠)以及扩散池三个部分组成，扩散池又由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的Caco-2单层细胞膜或动物(如大鼠)离体肠管组成，各室之间由硅胶管连接；测定时将药物固体粉末加入到药物溶解室中，由恒流蠕动泵将溶解的药物移送至pH调整室，然后进一步移送至扩散池的供给室，模拟人体正常生理状态下的药物溶解液(pH1.8)、pH调整液(pH6.0)以及接受液(pH7.4)的组成，各溶液保持37。C，通过样品程控自动收集器可随时分别从供给室和接收室收集样品。然而随着研究的深入，采用该现有药物溶出/吸收动态仿生体系在评价片剂、胶嚢剂等固体制剂时存在缺陷一方面，固体制剂每次投药后在溶解室的位置不固定且受力不均，例如.，一片剂投药后沉没在溶出室底部，药片在受力方面就会不均匀，离搅拌子近的一侧受力大，远处则受力小，而贴壁侧或底侧就不受力，而且在这种情况下药片容易与磁力搅拌子相互碰撞产生较大的机械力，这些都会导致药片的溶解过程与其在人体胃肠道生理环境的溶解过程不一致；另一方面，药物制剂在溶出过程中，大量的辅料也会随着溶出液进入pH调'整室，容易在玻璃纤维处堆积造成管路堵塞，使得试验不能继续进行；如果过滤装置孔径增大，虽能解决堵塞问题，但未释放完全的微小药物颗粒随pH调整液一同流出，造成药物流失。
发明内容本发明所要解一的技术问题在于提供一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置。为解决上述技术问题，本发明的技术方案是一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室(模拟胃)、pH调整室(模拟肠)和扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的Caco-2单层细胞膜或动物离体肠管组成，各室之间由内径1.0mm-2.0鹏的硅胶管依次连接，在药物溶解室内还设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述载药器为载药篮或金属片夹。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述载药篮上端与药物溶解室的上端固定连^:,载药篮的中轴线与药物溶解室中轴线位置重合，且载药篮底部到进液口的距离与其底部到出液口的距离相等，这样它不但能起到承载药物固体制剂的作用，使药物位置每次可以重复，而且能使固体制剂受力均匀；更能避免磁力搅拌子对固体制剂碰撞而产生的机械力，最大限度接近人体胃肠道的环境，从而使药物在均衡、緩和体系中崩解后形成一个均匀的颗粒层，得以稳定释放。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述金属片夹两端固定在药物溶解室的侧壁上，其中心与药物溶解室中轴线中点重合，这样它不但能起到固定药物固体制剂的作用，使药物位置每次可以重复，而且能使固体制剂受力均匀；更能避免磁力搅拌子对固体制剂碰撞而产生的机械力，最大限度接近人体胃肠道的环境，从而使药物在均衡、緩和体系中崩解后形成一个均匀的颗粒层，得以稳定释放。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述载药器由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成。优选的，占述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述动物离体肠管为大鼠^体肠管。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，在所述pH调整室顶部设有不锈钢篩网，做为一级过滤装置，使辅料和未完全崩解的制剂小颗粒不能流出pH调整室，从而避免药物辅料在滤膜堆积而造成的堵塞和制剂小颗粒的流失，这样不但解决了因堵塞而引起的试验必须中止的严重问题，而且防止了试验中未溶解的小颗粒进入pH调整室造成试验偏差。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，在所述pH调整室与供给室之间的硅胶管内设有一个可更换的微孔滤器，做为二级过滤装置，使得只有完全溶解释放的药物才可进入供给室，防止未释放药物的流失，得到的澄清溶液可以直接做为分析液，不需要附加另外的过滤或离心步骤；即便有少量辅料在微孔滤器堆积而造成堵塞现象，也可以很方便的更换另外一个新的微孔滤器，试一睑可以继续进行。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述微孔滤器为合成纤维滤膜、石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜等，根据不同的药物剂型，可以方便随意的更换微孔滤器，例如，当药物制剂为不透明胶嚢，可采用合成纤维薄膜为滤膜；当药物制剂有粘性成分，可采用少量的石英纤维作为滤膜；当药物制剂为崩解型药物制剂，为避免吸附，可采用玻璃纤维滤膜，并且玻璃纤维滤膜可以重复^f吏用，每次用毕沖洗干净即可。优选的，上述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述微孔滤器孔径为0.22inm-0.8jim。优选的，上述用于评^h药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，所述药物溶解室、pH调整室以及供给室和接收室由透明有机玻璃材料制成。本发明的有益效果是由以上发明提供的技术方案可见，与现有技术相比较，本发明提供的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置是一种连续动态装置，它克服了改进前
背景技术：
中阐述的仿生系统只能用来评价粉末制剂的不足，将之推广到片剂、软胶嚢、硬胶嚢等果广泛的固体制剂；同时，又解决了随之而来药物辅料造成的堵塞问题；该装置充分考虑到了人体内的动态过程，真实模拟人体正常生理状态下胃肠道急剧pH变化的情况，反映药物固体制剂在体内的溶解/吸收过程，能够评价固体剂型的释放规律。图1是本发明提供的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置的结构示意图中1-药物溶解室2-pH调整室3-供给室4-接收室5-硅胶管6-载药篮7-磁力搅拌子8-不锈钢筛网9-微孔滤器10-Caco-2单层细胞膜图2是本发明^供的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置的另一结构示意图中1-药物溶解室2-pH调整室3-供给室4-接收室5-硅胶管6'-金属片夹7-磁力搅拌子8-不锈钢筛网9-微孔滤器10'-大鼠离体肠管图3是黄芩苷原药及其制剂的释放率-时间曲线图(n=3);图5是用《中国药典》(2005年版)所述浆法溶出体系及本发明提供的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置中黄芩苷普通片溶出体系溶出结果的相关性图语；图6是用《中国药典》(2005年版)所述浆法溶出体系及本发明提供的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置中黄芩苷緩释片溶出体系溶出结果的相关性图谱；图7是丹酚酸B不同剂型的释放率-时间曲线图(n=3);图8是丹酚酸B不同剂型的累积溶出曲线图(n=3);图9是用《中国药典》(2005年版)所述浆法溶出体系及本发明提供的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置中丹酚酸B緩释片两种溶出体系溶出结果的相关性图谱。具体实施例方式为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图及具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。实施例1一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室1、pH调整室2和扩散池组成，其中药物溶解室1底部设有磁力搅拌子7，扩散池由供给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的大鼠离体肠管10'组成，各室之间由内径1.Omm的硅胶管5依次连接，在药物溶解室内还设有一个载药篮6，所述载药篮6与药物溶解室l底部的磁力搅拌子7之间留有距离，载药篮6上端与药物溶解室1的上端固定连接，载药篮6的中轴线与药物溶解室1中轴线位置重合，且裁药篮6底部到进液口的距离与其底部到出液口的距离相等。实施例2一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室1、pH调整室2和扩散池组成，其中药物溶解室l底部设有磁力搅拌子7，扩散池由供给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的Caco-2单层细胞膜10组成，各室之间由内径2.Omm的硅胶管5依次连接，在药物溶解室1内还设有一个金属片夹6'，所述所述金属片夹6'两端固定在药物溶解室1的侧壁上，其中心与药物溶解室1中轴线的中点重合，金属片夹6'由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成。实施例3一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室1、pH调整室2和扩散池组成，其中药物溶解室1底部设有磁力搅拌子7，扩散池由供给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的Caco-2单层细胞膜10组成，各室之间由内径1.5mm的硅胶管5依次连接，在药物溶解室1内还设有一个载药篮6，所述载药篮6与药物溶解室l底部的磁力搅拌子7之间留有距离，载药篮6上端与药物溶解室1的上端固定连接，载药篮6的中轴线与药物溶解室1中轴线位置重合，且载药篮6底部到进液口的距离与其底部到出液口的距离相等，载药篮6由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成，在所述pH调整室2顶部设有不锈钢筛网8。实施例4如图2所示，一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室1、pH调整室2和、扩教池组成，其中药物溶解室1底部设有磁力搅拌子7,扩散池由供给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的大鼠离体肠管IO'组成，药物溶解室l、pH调整室2以及供给室3，接收室4由透明有机玻璃材料制成，各室之间由内径l.0mm的硅胶管5依次连接，在药物溶解室1内还设有一个金属片夹6',所述所述金属片夹6'两端固定在药物溶解室1的侧壁上，其中心与药物溶解室1中轴线中点重合，金属片夹6'由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成，在所述pH调整室2顶部设有不锈钢筛网8，在所述pH调整室2与供给室3之间的硅胶管5内设有一个可更换的微孔滤器9，微孔滤器9为孔径0.8jam的玻璃纤维滤膜。实施例5如图1所示，一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室1、pH调整室2和扩散池组成，其中药物溶解室1底部设有磁力搅拌子7，扩散池由供给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的Caco-2单层细胞膜10组成，药物溶解室1、pH调整室2以及供给室3和接收室4由透明有机玻璃材料制成，各室之间由内径l.0mm的硅胶管5依次连接，在药物溶解室1内还设有一个载药篮6，所述载药篮6与药物溶解室1底部的磁力搅拌子7之间留有距离，载药篮6上端与药物溶解室1的上端固定连接，载药篮6的中轴线与药物溶解室1中轴线枉置重合，且载药篮6底部到进液口的距离与其底部到出液口的距离相等，载药篮6由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成，在所述pH调整室2顶部设有不lf钢筛网8,在所述pH调整室2与供给室3之间的硅胶管5内设有一个可更换的微孔滤器9，微孔滤器9为孔径0.45|Lim的石英纤维滤膜。现以实施例4和实施例5为例，简述本发明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置的具体工作过程U)调试超级恒温水浴、恒流蠕动泵、磁力搅拌器和程控样品自动收集器；(2)待系统稳定工作后，将固体制剂加入到药物溶解室的载药器，药物整个溶出/吸收过程中各溶液保持在37°C±0.2。C。；(3)药物在磁力搅拌子搅拌作用下不断释放，释放出的药物由恒流蠕动泵移送至pH调整室，然后进一步移送至扩散池；(4)扩散池的供给池和接受池中待测样品分别由恒流蠕动泵泵出，同时由程控样品自动收集器收集样品；(5)用UV分光光摩计、HPLC或LC-MS等适宜的分析仪器来分析样品。实施例6应用实施例5中所述的用于评价药物固体制剂凌出/吸收过程的装置评价黄芩苷原料药及其不同制剂的溶出规律。(1)、体外仿生系统的调试药物溶解液、pH调节液置于超级恒温水浴箱使温度保持在37°C±0.5°C;一个恒流蠕动泵每通道流速调至0.5ml/min;另一个恒流蠕动泵流速调至2ml/min;磁力搅拌器调至"5"档。(2)、投药'连接管路后，在药物溶解室加入药物溶解液(pH-l.8，配制1000ml纯水中加入2.588gNaCl、9.008gD—Glucose、0.3704gCaC12、0.1992gMgS04，13.6mllN的HC1)，pH调整室加入药物溶解液与pH调整液(pH=6.8,配制1000ml纯水中加入0.7996gKCl、0.01196gKH2P04,11.642gNaCl、0.0964gNaH2P04、8.530gMES、用Tris调pH至6.0、13.6mllN的NaOH溶液);仿生系统开始运行，待稳定后投药；分别精密称取黄芩苷原料药、固体脂质纳米粒冻干粉各5.Omg投药；黄茶苷普通片剂及其缓释片投药量分别为1片/次(5mg/片)，每种剂型分别做3次平行实验。(3)、收集样品投药后，立即开始计时，启动程控样品自动收集器，收集每5min间隔内样品。(4)、才羊品测定HPLC法测定样品中黄茶苷的含量。色谱条件Waters600E(自动进样器，在线脱气，四元梯度泵，2487检测器)，色躲AgilentTC-C18(5Mm，4.6x150mm),流动相为曱醇水磷酸(60:40:0.05)，流速为0.8ml/min，检测波长280nm,柱温25。C，进样量10yl(5)、数据处理用SPSS软件分别拟合不同释放模型的药物累积释放率-时间曲线，并评价用传统溶出仪与该体外仿生系统溶出结果的相关性。(6)、结果与结i仑，详见附图3、附图4从附图3可知，黄茶苷普通片与黄茶苷原药粉相比，溶出速度一致，而与黄芩苷緩释片及其脂质体释放过程相比均较慢；黄茶苷固体脂质纳米粒冻干粉和黄茶香'緩释片都有一个平台期，而且黄茶苷緩释片平台期更为明显，表明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置能反映出不同剂型的释放过程。从附图4可知，黄荅苦緩释片和脂质体的累积溶出速率比普通片释放'f曼，黄茶苷制剂的累积多出率结果经数学模型拟合，结果见表l、表2、表3、表4。表1黄茶苷原药及制剂累计溶出率的Weibu11拟合方程黄苳苷剂型Weibuil方程r值原料药In(1-Q)=-(t-14.08)066/8,49.0.9688普通片In(1-Q)=-(t-13.76)071/10.800.9745缓释片In(1-Q)=-(t-45.00)°97/47.170.9748固体脂质纳米粒In(1-Q)=-(t-29.38)029/3.050.8964表2黄芩苷原药及制剂经Weibu11拟合后所提参数<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>※※P0.01,显著性差异表3黄芩苷緩释片经数学模型拟合结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>Weibull方程用于拟合溶出速率，拟合结果见表l。提取参数T5o(药物释放50%的时间)，Td(药物释^t63.2%的时间)，M(形状参数，它刻划了密度函数或分布函数图形的特征)；经t4企验，由表2将普通片与原料药的参数相比，各^l史均无显著性差异；而緩释片和固体脂质纳米粒与普通片相比，T5Q、Td呈显著性差异(p<0.01)，结果表示緩释片和脂质体均起到了緩释作用，即所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置可以评价固体制剂溶出速率。黄芩苷缓释片经数学模型拟合后，从拟合度来看，W最接近"1"的代表最优拟合，其符合表示扩散机制的Higuchi方程，是以药物前期释放快速，后期释放加快为特征，代表典型的扩散控制型释放模式。黄荅苷固体脂质纳米粒经拟合符合Ritger-Pe卯as模型，此模型是进行验证机制的，方程时间项t的指数的意义为(1)当n《0.43时，药物释放机制为Fickian扩散(Fickiandiffusion);(2)0.43<n<0.89时，药物释放才几制为non-Fickian扩散(Anomaloustransport),即扩散与骨架溶蚀才几制相结合；(3)当n》0.89时，药物释放机制为骨架溶蚀。经拟合后的黄茶香固体脂质纳米粒的Ritger-Pe卯as方程的时间t指数为1.6211，即黄茶苦固体脂质纳米粒的药物释i丈机制是属于骨架溶蚀。黄芩苷普通片及其黄茶苷緩释片用《中国药典》(2005年版)所述浆法溶出体系所得的结果等同于用本发明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置中得出的结果(见表l、表3),分别符合Weibull和Higuchi释放模型，拟合方程分别如下普通片In(1-Q)=-(t-9.078)0555/4.082(r-O.999)緩释片Q=3.71(t-83.13)1/2(r=0.987)对黄茶苷普通片及其黄茶苷緩释片用《中国药典》(2005年版)所述浆法溶出体系及本发明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置中得出的结果进行相关性评价，分别选择药物累积溶出率为25%、50%、63.2%、80%、90°/所对应的时间点进行相关性考察，检验显著性水平&=0.05，查表r临界值为0.878。结果详见附图5、附图6从相关性评价结果容易看出两者相关性r值都大于0.878，相关性良好。表明用此两种溶出系统评价药物溶出行为没有显著性差异，也说明了所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置可以很好评价药物体外溶出规律。以上数据表示，本发明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置可以描述固体制剂的释放规律，即可作为评价固体制剂的一种技术平台。实施例7应用实施例5中所述的用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置评价丹酚酸B不同制剂的溶出规律。'(1)、体外仿生系统的调试药物溶解液、pH调节液置于超级恒温水浴箱使温度保持在37°C±0.5°C;一个恒流蠕动泵每通道流速调至0.5ml/min;另一个恒流蠕动泵流速调至2ml/min;磁力搅拌器调至"5"档。(2)、投药连接管路后，在药物溶解室加入药物溶解液(pH-l.8，配制1000ml纯水中加入2.588gNaCl、9.008gD-Glucose、0.3704gCaC12、0.1992gMgS04,13.6mllN的HC1)，pH调整室加入药物溶解液与pH调整液(pH=6.8,配制1000ml纯水中加入0.7996gKCl、0.01196gKH2P04，11.642gNaCl、0.0964gNaH2P04、8.530gMES、用Tris调pH至6.0、13.6mllN的NaOH溶液)，仿生系统开始运行，待其稳定后投药；精密称取丹酚酸B脂质体冻干粉5mg投药；丹酚酸B普通片剂及其緩释片投药量分别为1片/次(5mg/片)，每种剂型分别做3次平行实验。(3)、收集样品投药后，i即开始计时，启动程控样品自动收集器，收集每5min间隔内样品o(4)、HPLC法测定样品中丹酚酸B的含量色谱条件Waters600E(自动进样器，在线脱气，四元梯度泵，2487检测器)，色语柱AgilentTC-C18(5/am，4.6x150mm)，流动相为乙腈0.5%曱酸溶液(29:71)，流速为1.Oml/min，检测波长286nm，柱温30°C，进样量10jal(5)、数据处理用SPSS软件分别拟合不同释放模型的药物释放率-时间曲线，并评价用传统溶出仪与该体外仿生系统溶出结果的相关性。(6)、结果与结论详见附图7、附图8。由附图7可知，丹酚酸B緩释片与脂质体相对于普通片，药物的释放是相对緩慢的，即起到緩释作用。由附图8可知，丹酚酸B的普通片释药较快，而緩释片和脂质体释药慢,具緩释作用。通过Weibull方程拟合结果，详见表5，及经t检验结果，详见表6，丹酚酸B緩释片和脂质体与其普通片相比，T50、Td呈显著性差异(p<0.01),结果表示緩释片和脂质体均起到了緩释作用，即体外药物溶出/吸收动态仿生系统可以评价固体制剂溶出速率，也可以评价不同固体剂型溶出过程的差异，从而可知该仿生系统装置可用于评价药物固体制剂体外溶出规律。表5丹酚酸B制剂累计溶出率Weibu11拟合方程丹酚酸B剂型Weibull方程r值普通片In(l-Q)=、-(t-29.26)048/6.150.9317缓释片In(1-Q)=-(t-50.00)o.76/30.130.9883脂质体In(1-Q)=-(t-10.41)o.45/20.650.9933表6丹酚酸B制剂经Weibu11拟合后所提参数丹酚酸B剂型T50/minTd/minM普通片68.35卯.570.48缓释片106.55践153.67※※0.76残脂质体120.843※※174.28※※0.45※※P〈0.01，显著性差异丹酚酸B緩释片经数学模型拟合，详见表7，其符合表示速率曲线的一级释放模型，即表示丹酚酸B緩释片的释药速率是一级释放。丹酚酸B脂质体经拟合，详见表8，符合一级释放模型，即其释药机制是非恒速释^t的一级释放。丹酚酸B緩释片在
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中现有药物溶出/吸收动态仿生体系所得的结果，分别符合Higuchi释放;f莫型。拟合方程及拟合优度如下緩释片Q=4.17(t-27.45)1/2(r=0.992)对丹酚酸B緩释片用《中国药典》(2005年版)所述浆法溶出体系及本发明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置中得出的结果进行相关性评价，选择药物累积溶出率为25%、50%、63.2%、80%、90°/。所对应的时间点进行相关性考察，检验显著性水平选择a-O.05,查表r临界值为0.878。结果详见附图9<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>从相关性评价绅果容易看出两者相关性r值-O.9555>0.878，即相关性良好。表明用此两种溶出系统评价药物溶出行为没有显著性差异，也进一步说明了本发明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置可以很好评价药物体外溶出规律。综上所述，本发明所述用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置不但模拟了人体生理状态胃、肠道pH变化，而且动态模拟了药物固体制剂在胃液中崩解、溶出，接着移行至肠道，继而在肠道跨膜吸收的过程，通过实施例6和实施例7已成功评价了黄茶苷、丹酚酸B原料药及其不同剂型体外溶出/吸收规律，对所得结果用数学模型拟合，推测固体制剂的释放机制，从结果可以看出黄茶苦普通片符合经典Weibull释放模型，緩释片和固体脂质纳米粒冻干粉分别符合Higuchi和Ritger-Peppas释放模型；对于丹酚酸B普通片用经典Weibuli方程拟合优度较高，緩释片和脂质体则都符合一级动力学释放模型，这些都达到了预期的结果，为评价固体制剂不同剂型的溶出/吸收规律提供了一个新型的技术平台，在药物新剂型的开发和质量控制方面具有广阔的应用前景和重要的实用价值。对于实施例6和实施例7中的药物制剂，通过同时对它们在
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中用《中国药典》(2005年版)所述浆法溶出体系及本发明提供的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置中的溶出规律研究，将两种溶出系统得出的溶出结果进行相关性评价，从相关性水平r值分别是0.9142、0.9796、0.9555，均大于在检验水平&=0,、05时的临界值0.878,表明相关性良好，可从固体剂型在该装置中的溶出规律而预测固体制剂在体内的释放/吸收特征；另一方面，本发明所述用于评价药物固体制剂溶出A友收过程的装置可在线评价药物固体剂型(如片剂、胶嚢剂)的释放过程，还易于监测药物固体制剂不同时刻的溶出/吸收特征，连续获得药物固体制剂每一时刻的释放度、累积释放率以及跨艇转运情况，可准确监测固体剂型的释放过程，拟合固体制剂的累积释放率曲线，'观察药物的释放行为，与2005版《中国药典》中传统溶出度测定方法相比，可连续模拟固体剂型在胃肠道内的崩解、释放、吸收过程，优于《中国药典》(2005版)中的传统浆法和转篮法，也优于《美国药典》(30版)、《欧洲药，》(第5版)、《英国药典》(2007年版)及《日本药局方》(14版)均有收载的流通池法，准确模拟了人体内胃肠道环境，真实反映了药物在人体内的溶解/吸收过程，从而预测固体剂型在人体内的释放规律。上述参照具体实施方式对该一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。权利要求1、一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室、pH调整室和扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的Caco-2单层细胞膜或动物离体肠管组成，各室之间由内径1.0mm-2.0mm的硅胶管依次连接，其特征在于在药物溶解室内还设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离。2、根据权利要求1所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于所述载药器为载药篮或金属片夹。3、根据权利要求2所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于所述载药篮上端与药物溶解室的上端固定连接，载药篮的中轴线与药物溶解室中轴线位置重合，且载药篮底部到进液口的距离与其底部到出液口的距离相等。4、根据权利要求2所述的-r种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于所述金属片夹两端固定在药物溶解室的侧壁上，其中心与药物溶解室中轴线中点重合。5、根据权利要求1所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于所述载药器由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成。.6、根据权利要求1所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于在所述pH调整室顶部设有不锈钢筛网。7、根据权利要求1所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于在所述pH调整室与供给室之间的硅胶管内设有一个可更换的微孔滤器。8、根据权利要求7所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于所述微孔滤器为合成纤维滤膜、'石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜。'9、根据权利要求7所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于所述^f敖孔滤器孔径为0.22jum-0.8jum。10、根据权利要求1所述的一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，其特征在于所述药物溶解室、pH调整室以及供给室和接收室由透明有机玻璃材料制成。全文摘要本发明提供了一种用于评价药物固体制剂溶出/吸收过程的装置，主要由药物溶解室、pH调整室和扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的Caco-2单层细胞膜或动物(如大鼠)离体肠管组成，各室之间由内径1.0mm-2.0mm的硅胶管连接，在药物溶解室内还设有一个载药器，载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离；在pH调整室顶部还可设有不锈钢筛网，在pH调整室与供给室之间的硅胶管内增设微孔滤器，所述装置能够应用于片剂、软胶囊、硬胶囊等更广泛的固体制剂；并解决了药物辅料造成的堵塞问题；真实模拟人体生理状态下胃肠道pH变化对药物固体制剂释放规律的影响。文档编号G01N33/15GK101639471SQ200910070188公开日2010年2月3日申请日期2009年8月21日优先权日2009年8月21日发明者新何申请人:天津中医药大学