专利名称：用于加热载持标本的载玻片的方法及设备的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及一种用于处理载持标本的载玻片的方法及设备。尤其是，本发明涉及将标本附着在显微镜载玻片上。
背景技术：
组织分析是一种由医生(例如病理学家)为了诊断不同类型的疾病以及由医学研究人员为了获得关于病理、组织成分与组织结构信息所使用的诊断工具。为了准备用于组织分析的组织样本，通常使用各种不同的方法。许多类型组织是较柔软及易弯的，因此不宜用于切片。用于准备组织样本的技术包括固定组织、在材料中组织包埋、切片包埋组织、以及为了后续处理及分析(例如染色、免疫组织化学或原位杂交)将组织切片传送到显微镜载玻片上。为了切片用于光学显微镜诊察的组织样本，可以从大的组织采样切下较薄的组织条，从而使光可以传输通过该薄的组织条。组织条的平均厚度大概是约2微米-约8微米。通常使用水将薄组织条传送到显微镜载玻片上。困在显微镜载玻片与薄组织条之间的残留水滴将使得薄组织条浮在载玻片上。湿载玻片上浮着的组织切片对沿显微镜载玻片前表面的移动较敏感。如果组织样本移动太远，样本可能脱离显微镜载玻片。如果医生没有察觉到样本脱离显微镜载玻片，可能基于未完成的试验结果作出诊断，最终造成误诊。 例如，如果一组组织样本浮在载玻片上的残留水上，在干燥处理期间组织样本中的一个可能脱离载玻片。脱离的组织样本可能是正确诊断必需的组织样本。水平加热板与对流加热炉经常用于加热及烘干湿的显微镜载玻片。如果使用水平加热板，可能花费较长时期以蒸发水平定位载玻片上的组织样本下面的水。另外，当样本的包埋材料溶解以及到达载玻片的前表面时，通常增加水与载玻片之间的接触角度。如果在此干燥处理期间显微镜载玻片移动或不是平的，组织样本可能相对于载玻片移动显著的距离，以及在一些情况下可能脱离显微镜载玻片。如果在干燥处理期间，间隔开的组织样本 (例如一排均勻间隔的组织样本)相对于彼此移动显著的距离，医生可能关注脱离显微镜载玻片的一个或多个组织样本。医生可能放弃那个样本载持载玻片并且准备全新的样本载持载玻片，以确保分析整套组织样本。可能需要从受检者获得另外的组织样本。对流加热炉花费较长时间烘干载玻片。常规对流加热炉可在约30分钟-2小时内烘干垂直定位的载玻片。
发明内容
本文公开的至少某些实施例包括配置为烘干显微镜载玻片上标本的设备。该设备控制载持标本的显微镜载玻片的温度。该设备加热标本，同时支承显微镜载玻片使得即便于标本与载玻片之间的附着又能够控制标本(如果有的话，相对于显微镜载玻片)的移动。在某些实施例中，该设备以接近垂直方向支承显微镜载玻片，以限制、最小化或基本阻止标本相对于显微镜载玻片的移动。干燥处理前或干燥处理期间，标本可保持在相对于显微镜载玻片大致相同的位置处。在特定实施例中，标本被附着到最初放置标本的载玻片区域。另外，排出标本与载玻片之间的残留的传送流体，以使标本物理接触载玻片，从而缩减干燥时间。可加热标本以将标本的后表面与载玻片的前表面耦合。在某些实施例中，干燥机适用于以垂直位置支承载持物，以允许标本与载持物之间残留的传送流体远离标本与载持物之间的界面。干燥机的导热加热器能够产生足够的热量，以便将标本的至少一部分导热加热到熔解点。标本包括组织的生物样本与别的材料 (例如具有较低熔点的包埋材料)。可冷却熔解的包埋材料以将标本固定耦合到载持物上。 在特定实施例中，载持物是载玻片，例如显微镜载玻片。导热加热器维持并将热能传送到载持物的后表面，从而穿过载持物的厚度将热能传导到载持物前表面上的标本。熔解包埋材料的至少一部分。包埋材料的熔解部分允许标本与载持物的前表面直接接触。当冷却后，标本可靠地附着于载持物的前表面。在某些实施例中，用于处理载持标本的显微镜载玻片的设备包括载玻片干燥机。 标本可包括生物样本与包埋材料。载玻片干燥机可烘干标本与包埋材料，而不产生生物样本的不必要移动。在某些实施例中，载玻片干燥机配置为以基本垂直方向支承显微镜载玻片。载玻片干燥机包括控制器与可通信地耦接至控制器的导热载玻片加热器。导热载玻片加热器适用于产生足够的热量以响应来自控制器的信号，以便将显微镜载玻片上的标本传导地加热到包埋材料的熔点。载玻片干燥机可有效地烘干显微镜载玻片，即便周围的外界温度(例如室温)较低。在某些实施例中，载玻片干燥机配置为以垂直方向支承显微镜载玻片，同时烘干显微镜载玻片上的水。导热载玻片加热器有选择地加热显微镜载玻片与载持在其上的生物样本，以使生物样本附着到显微镜载玻片上。在其他实施例中，载玻片干燥机包括导热载玻片加热器，该导热载玻片加热器具有接触面以及大约至少75度的倾斜角。导热载玻片加热器适用于将接触面加热到等于或大于约50摄氏温度的温度。在某些实施例中，用于处理显微镜载玻片的设备包括干燥台、处理台与传送装置。 在某些实施例中，干燥台包括载玻片干燥机，该载玻片干燥机配置为以基本垂直方向支承显微镜载玻片以及产生在周期中(例如烘干周期)传导地加热显微镜载玻片载持的至少一个标本的热量。处理台适用于在烘干周期之后处理显微镜载玻片上的标本。传送装置配置为传送载玻片干燥机与处理台之间的显微镜载玻片。在某些实施例中，提供了一种用于处理显微镜载玻片上标本的方法。所述方法包括将标本放置在显微镜载玻片上，从而使残留的传送流体位于在标本与显微镜载玻片之间。以基本垂直方向支承显微镜载玻片，以将残留的传送流体从标本与显微镜载玻片之间排出。传导地加热显微镜载玻片，同时使用物理接触显微镜载玻片的导热载玻片加热器使显微镜载玻片位于基本垂直方向。在其他实施例中，一种用于处理显微镜载玻片载持的标本的方法包括将载持标本的显微镜载玻片置于基本垂直方向。标本浮在困在显微镜载玻片上残留的传送流体之上。 从浮着的标本的至少一部分与显微镜载玻片之间排出残留的传送流体。使用导热载玻片加热器传导地加热显微镜载玻片。在某些实施例中，载玻片干燥机通常不依赖于环境空气的温度而烘干显微镜载玻片。热量可被传导地传送给显微镜载玻片，以便通常不依赖于外界空气温度而快速地加热显微镜载玻片。使用者可轻易地进入载玻片干燥机，以便将显微镜载玻片手动装载到载玻片干燥机上并且在烘干周期后去除显微镜载玻片。在某些实施例中，载玻片干燥机可以具有控制器，编程该控制器以实施不同类型的干燥处理。附图简要说明参照以下附图描述了非限定且非穷举的实施例。除非另有规定，各附图中相同的参考标记指代相同的部分或行为。
图1是根据一个实施例用于加热显微镜载玻片的载玻片干燥机的示图；图2是支承多个载持标本的显微镜载玻片的图1的载玻片干燥机的侧立视图；图3是图2的载玻片干燥机与载持标本的显微镜载玻片的前立视图；图4是载玻片干燥机与载持标本的显微镜载玻片的元件的局部剖视图；图5是处理生物样本的一个方法的流程图；图6是位于由导热载玻片加热器支撑的显微镜载玻片上的标本与残留的传送流体的立视图；图7是将标本的后表面附着到载玻片的前面之前载持标本的显微镜载玻片的立视图；图8是附着到显微镜载玻片的图7的标本的立视图；图9是具有外壳以及导热载玻片加热器的载玻片干燥机的示图，该导热载玻片加热器能够支承互相间隔开的多个显微镜载玻片的导热载玻片干燥机；图10是用于支承两排显微镜载玻片的导热载玻片加热器的示图；图11是根据一个所示的实施例用于处理显微镜载玻片的设备的示图；图12是图11的设备的侧立视图；图13是沿图12的13-13线的图11的设备的剖视图。
具体实施例方式图1示出能够烘干一个或多个载持标本的显微镜载玻片的载玻片干燥机100。载玻片干燥机100可加热显微镜载玻片与其上载持的标本，以使载玻片和/或标本干燥、将标本耦合到载玻片上、和/或实施任何其它期望的热处理。以加快标本与相应显微镜载玻片之间残留的传送流体的消除方向支承载持标本的显微镜载玻片，同时限制、最小化或基本消除标本的不必要移动。使载持标本的载玻片干燥以将标本固定地耦合到相应的载玻片。 在标本被固定地耦合到载玻片后，为了后续处理与组织分析(例如染色、免疫组织化学、原位杂交或其他处理)从载玻片干燥机100中移开载持标本的载玻片。所示的载玻片干燥机 100是便携的并且可由用户轻易地携带(例如用手搬运)。在实验室环境下，载玻片干燥机 100可在工作站之间手动地传送。可在基本垂直方向中支承显微镜载玻片，以加快困在标本下的残留的传送流体的
7消除从而缩短干燥时间。通过从标本排出可流动的残留的传送流体，可快速干燥标本下的载玻片区域。同样地，仅蒸发残留的传送流体的一部分以干燥朝向标本的载玻片的区域。载玻片干燥机100产生热量以烘干载玻片以及便于将标本耦合到载玻片上。标本可包括但不限于生物样本(例如组织样本)与在其中包埋样本的材料(例如包埋材料)。包埋材料的至少一部分被熔解、接触载玻片以及被凝固，以使生物样本直接附着到载玻片上。包埋材料可移向显微镜载玻片并且最终被放置在载玻片上。如果此材料比载玻片材料与残留的传送流体(例如水)是更疏水的，则包埋材料可加速流体成珠。因为包埋材料涂到载玻片上，将加大流体与载玻片之间的接触角度。因为显微镜载玻片处在垂直方向中，由于重力残留的传送流体将趋于聚集在标本的下端处。标本的上端可直接接触载玻片的前面，并且最小化、限制或基本阻止标本的不必要移动。已聚集足够数量的残留的传送流体后，它可向下排出而离开标本，从而将标本留在载玻片的前面上。可在各种湿显微镜载玻片上实施本处理。图1所示的载玻片干燥机100包括导热载玻片加热器110、控制器114以及容纳载玻片干燥机100的内部元件的主体118。导热载玻片加热器110可物理地接触以及支撑一个或多个显微镜载玻片。主体118包括靠近导热载玻片加热器110的载玻片支撑部120。导热载玻片加热器110与载玻片支撑部120可相互配合从而以基本垂直方向来支承显微镜载玻片，从而在期望时期(例如干燥时期)中将导热载玻片加热器110产生的热量传送给显微镜载玻片。导热载玻片加热器110能够产生足够的热量以响应来自控制器 114的信号，以便将标本导热加热到期望的温度。残留的传送流体可从标本流走、蒸发、和/ 或以其它方式从载持标本的显微镜载玻片除去。将加热的标本与显微镜载玻片物理接触。 标本可被升高到便于标本与显微镜载玻片之间附着的温度，如图6-9所讨论的。图2与图3示出了靠在导热载玻片加热器110并在载玻片支撑部120的上表面 136上的显微镜载玻片130a、130b、130c (统称130)。显微镜载玻片130是载持标本132的大致平的透明衬底，使用诸如光学设备(例如显微镜)的设备诊察该标本132。例如，每个显微镜载玻片130可以是大致矩形的透明材料(例如玻璃)的片，该片具有用于接收标本的前面与用于连接载玻片干燥机100的后面。根据本申请显微镜载玻片130可以被装载或被卸载，并且显微镜载玻片130可具有不同尺寸。在某些实施例中，载玻片130具有约3英寸(75毫米)的长度与约1英寸(25毫米)的宽度，并且在某特定实施例中可以包括标签 (例如条型码)。在某些实施例中，载玻片具有约75毫米的长度、约25毫米的宽度以及约1 毫米的厚度。显微镜载玻片130可是标准显微镜载玻片的形式。所示的显微镜载玻片130 载持未覆盖的标本132(例如没有盖片)。在某些实施例中，载玻片支撑部120的尺寸是这样的载玻片130上的标签位于与载玻片支撑部相对的载玻片的面上并且高于该载玻片部分，即与载玻片支承部接触。用这样的方式，在干燥处理期间可以避免加热标签。主体118放在大致水平的支撑表面140上，以便显微镜载玻片130大致垂直地被支承。使用者可以方便地访问控制器114以便控制载玻片干燥机100的操作。图1-3示出了可通信地耦合到导热载玻片加热器110的控制器114，其包括外壳146、显示器150及输入设备154。显示器150可以是屏幕或其他显示设备。输入设备IM可包括但不限于一个或多个钮、键盘、输入板、按钮、控制模块或其他适合的输入元件。所示的输入设备1 是用于编程载玻片干燥机100的输入板(例如触摸板)形式。
控制器114通常包括但不限于一个或多个中央处理器、处理装置、微处理器、数字信号处理机、中央处理器、处理设备、微处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路 (ASIC)、阅读器等。为了储存信息(例如烘干程序)，控制器114还可以包括但不限于一个或多个存储元件，例如易失性存储器、非易失性存储器、只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)等。基于载持标本的载玻片的期望处理，可以编程控制器114。在固定温度运行模式中，控制器114可用于使导热载玻片加热器110保持在大致恒定温度。在可变温度运行模式中，控制器114用于调节导热载玻片加热器110的温度。控制器114可以存储一个或多个用于控制导热载玻片加热器110运行的程序。输入设备IM可用于在不同程序、运行模式等之间进行切换。参照图1-3，可穿过显微镜载玻片130的厚度有效地传送热量。图2所示的导热载玻片加热器110具有高度H，该高度H大于或等于载玻片130的标本安放区域的长度。每个显微镜载玻片130的纵向长度Ls的实体部分可与导热载玻片加热器110接触以有助于在整体安放区域中大致平均的热量分配。在某些实施例中，高度H至少约2. 5英寸(63. 5毫米)、约2. 75英寸(70毫米)、或约2. 9英寸(74. 7毫米)，以及包含这些高度的范围。载玻片130a、130b、130c各自的上端部139a、139b、139c可向上超出载玻片干燥机100以方便地握持载玻片130。可基于被处理的显微镜载玻片130的期望数量来选择导热载玻片加热器110的纵向长度L。增加或减小长度L以便增加或减少可被处理的显微镜载玻片的数量、显微镜载玻片的间距等。图3所示的实施例具有三个间隔开显微镜载玻片130。在某些实施例中，长度 L至少是6英寸(152毫米)以允许同时处理至少三个显微镜载玻片130。也可采用其它尺寸。当从侧面观察时(参见图幻，导热载玻片加热器110可以是具有大致矩形形状的板。可以基于期望的处理标准(例如期望的处理温度、温度分配、加热/冷却速率等)来选择导热载玻片加热器110的热特性。例如，载玻片加热器Iio的接触面160具有较低热质量与高导热率以便穿过整个面160快速传送热量。接触面160可具有基本均勻的热分配， 以确保载玻片130的全部或大部分被保持在基本相同的温度。导热载玻片加热器110可全部或部分地由一个或多个导热材料(例如诸如铜、钢、 铝、铁、其组合等等)制成。在某些实施例中，接触面160主要由钢(例如不锈钢)制成并且特别抗磨损及抗腐蚀。在其他的实施例中，接触面160主要由铜制成，以便在内部加热元件与载玻片130之间快速地传递热量。有利地是，因快速的热传递可减少内部加热元件(例如加热器110的电阻发热丝)的数量。导热载玻片加热器110可具有多层结构以增强磨损特性及热性能。例如，接触面160可以是薄钢片，并且加热器110中的铜内层可有助于将热量分配及传送到面160上。在其他的实施例中，导热载玻片加热器110具有单层结构。接触面160可以是基本平的，以增加载玻片130与面160之间的接触面积。接触面 160可以是非常平的高度磨光面，以便接触载玻片130覆盖部分的大部分或基本全部。在某些实施例中，接触面160被配置为最小化、限制或基本阻止显微镜载玻片130的相对位移。 例如，可以将反迁移结构元件(例如伸出、突起、开槽、分害U、纹理等)集成入面160中。图1-3的主体118具有放在表面140上的底座170。主体118保护内部元件，即便载玻片干燥机100用于恶劣环境包括但不限于经常形成于实验室中的腐蚀环境或其他的9试验现场。载玻片支撑部120与主体118整体地形成。在所示的实施例中，上表面136相对于接触面160大致垂直地延伸。当显微镜载玻片130的下端部放在上表面136上时，载玻片130的后表面141 (参见图幻平靠着接触面160。图4示出了控制器114、电源200、将电力传送给导热载玻片加热器110的线202 以及评估载玻片加热器110运行的传感器212。线220将控制器114可通信地耦接至传感器212。所示的导热载玻片加热器110包括外部210与热电元件204。术语“热电元件”是广义的术语，该广义的术语包括但不限于一个或多个能够产生热量和/或吸收热量的电气设备。当元件204被激活时，接触面160的基本全部的或大部分可以具有基本相同的温度。例如，接触面160的基本全部的或大部分可以在约10摄氏度的温度范围内。在某一个实施例中，接触面160被保持在大致相同的温度。例如接触面160的平均温度可以处于约5 摄氏度的范围中。在其他的实施例中，接触面160的不同部分可以被保持在不同温度以提供对载玻片的烘干，其中该载玻片支承不同类型的组织与包埋组织的不同包埋材料。在某些实施例中，包括图4所示的实施例，外部210是空心板，并且热电元件204 是将电能转换成热能的加热元件。当加热元件204产生热量时，通过该部分210传送热量并且显微镜载玻片130吸收热量。热量最终从载玻片130传送给标本132。可以增加或减少传送给元件204的电能量以增加或减少标本132的温度。加热元件204可以是电阻加热元件。可以基于期望的运行参数来选择各种不同类型的电阻加热元件(例如板电阻加热器、线圈电阻加热器、带加热器等等)。也可以使用其他类型的热元件(例如冷却元件、加热/冷却元件等等)。如此处使用的，术语“冷却元件” 是广义的术语，该广义的术语包括但不限于能够主动吸收热量以致导热载玻片加热器110 的至少一部分冷却的一个或多个元件。例如冷却元件可以是已冷却的流体流经的冷却管或流体通道。在某些实施例中，导热载玻片加热器110包括在加热时期期间产生热量的加热元件以及在冷却时期期间吸收热量的冷却元件。在某些实施例中，元件204是加热/冷却元件，例如珀耳帖(Peltier)装置。珀耳帖装置可以是取决于通过其中的电流方向而在一侧发热且在相对侧冷却的固态元件。通过简单地选择电流方向，可以使用珀耳帖装置204在期望的时间长度内来加热接触面160。通过切换电流的方向，装置204冷却接触面160。在其他的实施例中，加热/冷却元件204可以是通道的形式，其中通过工质流体。经加热的流体可以在加热时期内通过通道，并且经冷却的流体可以在冷却时期内通过通道。基于导热载玻片加热器210的期望的温度曲线可以选择加热/冷却元件204的位置、数量与类型。可以选择部分210的热特性以沿接触面160的壁211获得期望的温度分配。例如， 部分210可以全部或部分地由高导热材料(例如铜或充分导热的其他适合的材料)制成， 以减少或限制与分立加热元件204有关的任一显著的局部温度的非均勻性。因为热量散失到周围的空气中(例如室温下的空气)，因此元件204可以不断地产生恒定的流量。载玻片加热器110的内部部分可以比加热器110的外围更热，由于载玻片加热器110暴露的边缘， 因而载玻片加热器110外围热量散失地更快。在某些实施例中，使用一排紧密间隔的加热元件204来保持表面160上的大致相同的温度。也可采用其他结构。传感器212是温度传感器，检测加热器110的温度以及发送一个或多个表示该温
10度的信号。传感器212可以被安放在导热载玻片加热器110的后表面217上、嵌入到加热器110中、安放接触面160上或嵌入到接触面160中、或者置于测量载玻片加热器110和/ 或显微镜载玻片130任何部分的温度的任何其他合适位置处。传感器212可以包括但不限于一个或多个热电偶、温度计(例如顶温度计)、高温计、电阻式温度检测器(RTDs)、热敏电阻等。图5是准备与分析标本的方法流程图。通常，使用薄组织切片传送流体(例如水) 将标本放置在显微镜载玻片上。载持标本的显微镜载玻片被装入载玻片干燥机并且被烘干以使标本附着于显微镜载玻片上。载玻片干燥机100快速地烘干载玻片，同时最小化、限制或基本消除标本相对于显微镜载玻片的不必要移动。在干燥处理期间，标本可保持在相对于显微镜载玻片大致相同的位置处。如果在载玻片上安放多个标本，整个干燥处理期间可保持标本之间的间隔。这可减少或消除医生对组织标本从显微镜载玻片上脱落的担心。使用各种不同的诊察技术与设备，因此能方便地传送与分析载持标本的载玻片。以下将详细地讨论该处理。处理生物样本(例如组织样本)以保存其特性，例如组织结构、细胞结构等等。组织可以是可安放在显微镜载玻片上的任何细胞集，包括但不限于器官切片、瘤切片、体液、 涂片、冰冻切片、细胞制片或细胞系。例如，组织样本可以是使用切取活检、组织芯活检、切除活检、针吸活检、空芯针穿刺活检、立体定位活检、切开活检、手术活检等获得的样本。在250中，固定剂用于固定与保存样本。固定剂可以固定与保存细胞结构、抑制或者基本终止可导致组织纯化或自溶等的酶促作用。固定处理可以增加组织的刚性，从而使其更方便地被切片，如下详述。可以使用甲醛、乙醇、丙酮、多聚甲醛或者其他类型的固定剂。基于要执行的期望处理(例如染色、细胞染色、免疫组织化学或者原位杂交)来选择固定剂的类型与数量。固定组织样本后，在期望的时间长度存储组织样本。在沈0中，将样本包埋到具有可便于切片的机械性能的材料中。包埋材料包括但不限于石蜡、树脂(例如塑料树脂)、聚合体、琼脂糖、硝化纤维、白明胶、或其混合物等。在某些实施例中，包埋材料主要包括或者完全是石蜡。石蜡是白色的或者大致无色的不溶于水的防许多试剂的固态物质。例如，石蜡可以是主要从石油获得的碱性系列的碳氢化合物的混合物。可以用类似的碳氢化合物的各种不同混合物来制造石蜡，并且这些混合物可以是固态、半固态和/或油状。在某些实施例中，石蜡是蜡。采用各种不同的常规注入处理至少部分地将材料包埋到组织样本中。将组织样本与可以渗入组织样本的材料相混合或者结合，以赋予便于切割处理的特性。用这样的方式， 包埋组织样本。如果利用切片机或者类似装置将组织样本切片，可以将组织样本嵌入到石蜡或者其他的合适的材料(例如塑料树脂)中。如果包埋材料是石蜡，可以加热且熔解石蜡。热的流体石蜡至少部分地注入生物样本然后凝固。在270中，将标本切成可安放的切片，放在显微镜载玻片上，然后烘干。切片机可以将标本切割成薄片，例如大概约5微米-6微米厚度的片。每个切片可以包括一部分组织样本与一些包埋材料。在观0中可以使用不同的技术将组织标本传送到显微镜载玻片上，在某些实施例中，切片浮在水上以传播或者平化切片。如果切片是包埋组织的石蜡片，切片可以浮在温槽 (warm bath)上以大致平的结构来支承切片，从而减少或防止折叠、扭曲或者弯曲。将显微镜载玻片插入到温槽中。使用载玻片的前表面拾起组织标本。为了使用一个载玻片来检验多个组织样本(例如一组组织样本，每个取自受检者不同位置)，多个组织样本可以顺序地浮在载玻片上。使用载玻片干燥机100来烘干这些湿载玻片。图6示出了位于传送流体282的小滴上的标本观6。传送流体282的小滴可以是水或者其它包含或者不包含任何添加剂(例如润湿剂、试剂、染料等)的适合流体(包括水介质)。如果使用水，水可以是去离子水、双重蒸馏去离子水、净化水等。当载玻片130从如上所述的槽(bath)处取出时，可以形成传送流体观2的小滴。可替代地，通过将传送流体直接滴到前表面284来放置小滴282，并且此后将标本放在小滴之上。直接放在表面284 上的小滴接下来起作用以允许前表面284上的标本的放置。传送流体282与载玻片130之间的接触角度较小，因此即便载玻片130在诸如在工作站或不同设备之间移动，标本286仍被保持在大致相同的位置。传送流体282的表面张力有助于保持标本286大致平的结构，以限制、减少或基本防止标本观6的不必要的不平整度，例如折叠、扭曲、突出、压曲等。因为流体282被困在标本286与显微镜载玻片130之间，所以标本286远离前表面观4。显微镜载玻片130被保持在基本垂直方向中，以加快流体观2的排出从而缩短干燥时间。所示的载玻片130成一倾斜角度α，角度α由大致水平的假想平面(例如大致平行于图2与图3的支承表面的假想平面)与接触面160所限定。因为载玻片130平靠在导热载玻片加热器110上，因此载玻片130保持大致相同的倾斜角。所示的导热载玻片加热器110大致沿假想平面283延伸，假想平面283与假想水平面限定的角度β大于 70度、80度、85度或90度左右。载玻片130的纵轴295大致平行于假想平面观3。角度β 可以等于或大于80度左右，以将显微镜载玻片130保持在约80度的倾斜角度α处。也可采用需要或者期望其他的角度。将接触表面160保持在标本观6的包埋材料的熔点处或熔点以上，以便传导加热标本观6。如果包埋材料是具有约50摄氏度与57摄氏度之间熔点的石蜡，则表面160被保持到约50摄氏度的温度或以上。箭头277表示从加热器110传送到标本观6的热量。当包埋材料熔解时，熔解物质可能沿传送流体观2的上表面漂浮并且置于前表面284上。如果包埋材料比显微镜载玻片130更加疏水，则传送流体282界面与表面观4的接触角度可能增大，从而导致流体282形成为对沿表面284移动敏感的不稳定小滴。倾斜的载玻片130 加快贴近标本286下部287的传送流体282的积聚。流体282聚集到标本286与显微镜载玻片130之间的空隙285处，以使流体282最终向前表面284下排出。图6也示出了假定显微镜130处于水平方向而不是垂直方向中，接触角度已经增大后流体观2的位置四6 (假想线中示出)。因为所示的显微镜载玻片130处于垂直方向， 由于重力流体282倾向于聚集到空隙285处，如图7所示。标本观6的上部293可以直接接触加热表面观4以限制、最小化或基本阻止标本观6的移动。例如上部293可以粘到表面284上。已经聚集足够数量的流体后，具有从标本观6向下排出的趋势，如箭头297所指出的。流体282从标本观6向下流动并且向下通过表面观4。用这样的方式，困在标本286与表面284之间的流体观2的至少一部分或基本全部被除去。标本286因此覆盖以及直接接触表面观4。流体282可以最终沿整个表面观4向下流动到载玻片130的底端。
所示的图7的倾斜角大于70度左右，因此熔解足够数量的包埋材料之后，珠状传送流体282排出，以明显地增加流体282与表面284之间的接触角度。在某些实施例中，倾斜角大于75度左右。该实施例尤其非常适合于使得残留的传送流体从较小标本排出，例如包含使用空芯针穿刺活检而获得的组织样本的标本。以不同的速度从不同类型与尺寸的标本中排出残留的传送流体，包括较大标本或较小标本。在某个实施例中，倾斜角大于75度左右，以便当加热标本观6时加快传送流体观2的快速积聚。一旦包埋材料被加热到其熔点，传送流体快速地凝成水珠并且从此排出。图8示出了烘干周期完成后的载持标本的载玻片130。接触面160可以保持等于或大于约50摄氏度的温度并且环境空气可以小于30摄氏度(例如约21摄氏度的温度)。 载玻片130被放置为抵靠着加热器110。接触面160加热载玻片130，因此在较短时期内标本286被附着到表面284上，较短时期例如小于或等于约5分钟、1分钟、45秒、30秒、20秒或含该时期的范围。大部分传送流体282从标本286排出，以避免与蒸发整个小滴有关的干燥时间。烘干使期的长短可以取决于传送流体的数量、标本286组织的特性、包埋材料的特性等。图7的接触面160可以被保持在约50摄氏度、55摄氏度或65摄氏度、以及包含该温度的范围(例如约50摄氏度-约65摄氏度的范围)内的温度或以上。该温度尤其非常适合于熔解石蜡或其它具有较低熔点的材料。在某些实施例中，在小于约1分钟的时间内将标本观6附着到表面284上。例如，在小于约1分钟的时间内将标本观6附着到表面 284上。在某些实施例中，接触面160被保持在约65摄氏度或以上的温度。在特定实施例中，接触面160可以小于、大于或等于约65摄氏度、70摄氏度、80摄氏度、或该温度的范围的温度。使用红外测温仪测量接触面160的温度以保持精度。可以使用来自温度计的反馈来增大或减小接触面160的温度，以减少或增加干燥时间。在加热期间将接触面160保持在稍微恒定的温度以稳定地烘干。载玻片加热器 110因此能够烘干载玻片而没有明显的温度变化。举例来说，接触面160可以被维持在大致恒定的包埋材料熔点的或熔点以上的温度，以确保缩短干燥时间。在某些实施例中，接触面160的温度保持在高于熔点的工作温度范围内。工作温度范围可以是50至60摄氏度、 55至65摄氏度、或60至70摄氏度。也可采用其它范围。接触面160可以被预热，以便刚接触就将热量马上传送给载玻片130。使用预热从而避免与加热处理周期相关的倾斜升温时间。不必等接触面160到达特定温度，就可以将载玻片重复地加载在载玻片干燥机100上。当然，由于载玻片130吸收热量，接触面160的温度可能稍微减小。通过载玻片加热器110连续地产生热量可以最小化或避免这些影响。在其他的实施例中，在载玻片130靠放到接触面160之后加热接触面160。为了减小能量消耗，接触面160可以保持低温，例如大约室温或室温与期望的烘干温度之间的温度。在某些实施例中，低温是待机温度。例如。接触面160可以保持在待机温度，待机温度在约25摄氏度至50摄氏度范围中。加载载玻片130期间或者之后，增加接触面160的温度到至少约50摄氏度。烘干后，接触表面160恢复待机温度。可以使用各种不同类型的加热时期以减小或限制干燥处理期间使用的能量。烘干后，从载玻片干燥机100移开载玻片130。为了增大标本286的冷却速率并且因此减少处理时间，导热载玻片加热器110还可以包括冷却元件(例如珀耳帖元件)，该冷却元件用于从烘干后的载持标本的载玻片130中快速地吸收热量。一旦载持标本的载玻片 130被充分地冷却，可以从载玻片干燥机100中移开它。在步骤观9，染色标本观6以便诊察。标本还可以被烘烤、去蜡、去石蜡等。在某些实施例中，执行去石蜡处理之后，将染色施加到标本观6。接下来盖玻片盖住显微镜载玻片，以便随后的光学诊察。在步骤四0，使用光学设备(例如显微镜)、光学工具等可以诊察标本观6。可以采用不同类型的诊察实施以执行各种不同的组织分析，该组织分析用于获得关于病理学、组织成分、与组织结构的信息。医生使用这些信息以诊断不同类型的疾病与实施各种医学研参照图9，载玻片干燥机300包括导热载玻片加热器310、底座312与外壳314。底座312包括用于控制导热载玻片加热器310运行的控制器320。外壳314可以包围与环绕导热载玻片加热器310以防止落在载持标本的显微镜载玻片上的不必要的污染。底座312 包括环绕载玻片导热加热器310的收集器337。收集器337可以收集残留的传送流体或从载玻片移开的其他材料。所示的导热载玻片加热器310包括多个互相间隔开的热生成支撑元件330a_h (统称330)。支撑元件330可以独立地运行或共同运行并且以相同的或不同的斜度来定向。所示的元件330彼此大致平行并且被间隔开以允许在一对相邻元件330之间插入至少一个大致垂直放置的显微镜载玻片。每一个支撑元件330可以包括一个或多个电热装置(例如电热元件)。在其他的实施例中，后板441在具有能够产生热量的热装置(例如内热装置)的支撑元件330之间延伸，通过支撑元件330传导该热量。运行中，显微镜载玻片可以靠在相应的支撑元件330上。如箭头339所示，外壳 314可以移向载玻片加热器310。导热载玻片加热器310可以烘干整排垂直放置的载持标本的显微镜载玻片。处理显微镜载玻片之后，可以移去外壳314以便到达并且移去显微镜载玻片。图10示出了包括框架361与耦合到框架361的多个导热载玻片加热器362、364的加热设备360。导热载玻片加热器362、364可以大致类似于图9的载玻片导热加热器310。 加热设备360可以被纳入到不同类型的载玻片处理系统中，例如自动化载玻片处理系统或独立载玻片干燥机，并且加热设备可包括控制器、电源等。图11示出了包括干燥台402与多个处理台404、406、408的设备400。控制器410 控制干燥台402与一个或多个处理台404、406、408的运行。将所示的控制器410可通信地耦接至每一个台402、404、406、408，并且命令所述的每一个台。使用设备400可以自动地处理(例如经由基本无人介入的处理)显微镜载玻片。例如，控制器410可以控制台402处的载玻片干燥机401产生的热量(图13)、烘干速率、烘干周期的时长、或其他的处理参数， 优选的是同时将组织样本的热损耗保持在期望水平或者期望水平下。如此处使用的，术语“处理台”包括但不限于烘烤台、去除材料台(例如去蜡台、去石蜡台等)、染色台、盖片台等。例如处理台404、406、408分别是去石蜡台、染色台与盖片台。传送装置418传送干燥台402与其他台404、406、408之间的载持标本的显微镜载玻片。传送装置418可以包括但不限于一个或多个升降机、载玻片处理机、载玻片托盘、载
14玻片夹等。载玻片处理机可以包括但不限于载玻片机械手、χ-γ-ζ传送系统、机器人系统或能够接收与传送载玻片的其他自动化系统。机器人系统可以包括但不限于一个或多个抓放机器人、机器人臂等。参照图11-图13，干燥台402包括载玻片干燥机401与载玻片处理机420，如机器人载玻片处理机所示。载玻片干燥机401产生传导加热载持标本的显微镜载玻片的热量。 机器人载玻片处理机420包括臂421与能够抬起且载持导热载玻片加热器401与载玻片运送机4M之间的载玻片的末端执行器423，图13中概要地示出。载玻片干燥机401可以大致类似于图1-图3的载玻片干燥机100或图10的载玻片干燥机300。其他各种类型的自动载玻片处理系统还可以具有载玻片干燥机及本文披露的其他特征。例如，10/414，804号美国申请(美国公开号2004/0002163)披露了各种类型的载玻片运送机、处理台等，其可以被本实施例与本文披露的特征所使用或者结合。使用设备400可以处理载持新切组织标本的湿显微镜载玻片。可以打开进入口 430，并且使用者可以将载持标本的载玻片装入传送装置418中。所述传送装置418可以将载玻片装入干燥台402中。烘干载持标本的载玻片后，将载玻片顺序传送到台404、406、 408。图13的传送装置包括升降机系统430与示出的载持载玻片运送机424的可动平台 434。升降机系统430沿轨道440上下移动运送机424。在使用设备400的某个方法中，将载持标本的显微镜载玻片加载到位于平台434 上的载玻片托盘上。载玻片处理机420将载持标本的显微镜载玻片加载到载玻片干燥机 401中。载玻片干燥机401烘干载持标本的显微镜载玻片。充分烘干载持标本的显微镜载玻片后，载玻片处理机420将载玻片传送回运送机424。垂直降下运送机242并且为了去石蜡将运送机242接近处理台404。台404能够去除标本的至少一部分包埋材料。去石蜡台404可以是槽型去石蜡台或喷射型去石蜡台。 所示的去石蜡台404包括模块化舱414并且包括一个或多个直接向下的冲洗分配喷嘴416。 利用喷嘴416将去石蜡物质传送到标本上。去除包埋材料(例如石蜡)之后，可以使用例如去离子水的物质冲洗载玻片以去除其石蜡物质并且额外的石蜡将暴露的组织样本附着于显微镜载玻片上。在台404处可以使用各种去石蜡物质。例如，去石蜡物质可以是流体，例如加快石蜡与组织标本分离的水基流体，比如2005年2月15日公布的6，855，559号美国专利与 2003年4月8日公布的6，544, 798号美国专利中所披露的，流体包括去离子水、柠檬酸盐缓冲液(ρΗ6· 0-8. 0)、tris-HCI缓冲液(pH6_10)、磷酸盐缓冲液(ρΗ6· 0-8. 0)、酸性缓冲液或溶剂(pHl-6.9)、碱性缓冲液或溶剂(pH7. 1-14)等。物质也可包含一个或多个离子型或非离子型表面活性剂。可以加热去石蜡物质。例如，可以将物质(例如流体)加热到大于包埋材料熔点的温度，例如60-70摄氏度之间。2007年12月4日公布的7，303，725号美国专利披露了去石蜡物质所使用的各种元件(例如探针、过滤器、喷撒器等)。在某些实施例中，台404也包括一个或多个用于烘烤包埋材料的加热元件。可以加热载玻片以便为了促进材料的消除而软化包埋材料。台404已经处理载持标本的载玻片后，传送系统似4将载持标本的载玻片传送到用于染色的台406。将期望的染色剂用于组织样本。染色剂可以是生物或化学物质，当其用于组织中的目标分子时，染色剂使得组织通过工具可以检测。染色剂包括但不限于可检测核酸探针、抗体、苏木精、四溴荧光素与染料(例如碘、亚甲基蓝、赖特白血球染色剂等)。染色标本后，将载持标本的载玻片传送到盖片台408。在其他的实施例中，台408 是干燥台。台408烘干染色的载玻片并且为盖玻片准备载玻片。在某些实施例中，干燥台 408使用载玻片干燥机(例如图1-10中讨论)传导地加热染色的标本。在其他的实施例中，干燥台408是对流加热炉或微波炉的形式。设备400还可以包括其他类型的处理台。基于要被实施的处理类型可以选择处理台的数量、结构与类型。例如，7，396，508号美国专利披露了用于染色与加工组织的设备。 7，396，508号美国专利通过引用全文合并于本文中。在某些实施例中，处理台406包括圆盘传送带型系统，例如7，396，508号美国专利中披露的圆盘传送带系统。可以合并如上所述的各个实施例以提供更多的实施例。本说明书所涉及的和/或申请数据表所列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请与非专利出版物通过引用整体合并到本文中。可以修改实施例的各方面，必要时使用所述各个专利、申请与出版物的构思以提供更多的实施例。根据上述详细说明可以对所述实施例作出这些以及其它的变化。一般而言，在权利要求中，使用的术语不应该被认为是将权利要求限定到说明书与权利要求所披露的特定实施例中，但是应当被认为包括等价于授权权利要求的全部范围的所有可能实施例。因此， 不能通过所述公开来限定权利要求。
权利要求
1.一种用于处理载持标本的显微镜载玻片的设备，所述标本包括生物样本与包埋材料，所述设备包括载玻片干燥机，配置为以基本垂直方向保持显微镜载玻片，所述载玻片干燥机包括控制器和通信地耦接至所述控制器的导热载玻片加热器，所述导热载玻片加热器响应于来自所述控制器的信号而产生足够的热量，以将所述显微镜载玻片上的所述标本传导地加热至所述包埋材料的熔点。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述载玻片干燥机适用于以所述基本垂直方向保持所述显微镜载玻片，以促进贴近所述标本的外围与所述显微镜载玻片之间的空隙的流体的积聚。
3.如权利要求1所述的设备，其中所述导热载玻片加热器包括接触表面，当所述导热载玻片加热器产生热量时所述接触表面处于大于约50摄氏度的温度。
4.如权利要求1所述的设备，其中所述导热载玻片加热器包括可选择加热的板，所述可选择加热的板被制成能够支撑多个基本垂直定向的、被互相间隔开的显微镜载玻片的尺寸。
5.如权利要求1所述的设备，其中所述导热载玻片加热器包括多个产生热量的支撑元件，所述支撑元件互相间隔开以允许至少一个显微镜载玻片放置在相应的一对相邻支撑元件之间。
6.如权利要求1所述的设备，其中所述导热载玻片加热器包括至少一个电阻加热元件。
7.如权利要求1所述的设备，包括处理台，适用于在所述载玻片干燥机在加热所述标本后修正由所述显微镜载玻片载持的所述标本；以及传送装置，传送所述载玻片干燥机与所述处理台之间的显微镜载玻片。
8.如权利要求7所述的设备，其中所述处理台是配置为向所述标本传送至少一种去石蜡流体的去石蜡台。
9.如权利要求7所述的设备，其中所述控制器通信地耦接至所述处理台与所述传送装置的至少一个。
10.如权利要求1所述的设备，其中所述导热载玻片加热器沿假想平面延伸，所述假想平面与假想水平面呈大于约75度的角度。
11.如权利要求1所述的设备，其中所述导热载玻片加热器包括以大于约75度的倾斜角度向上倾斜的接触表面。
12.—种载玻片干燥机，包括导热载玻片加热器，包括具有至少约75度倾斜角度的接触面，所述导热载玻片加热器适用于将所述接触面加热到等于或大于约50摄氏度的温度。
13.如权利要求12所述的载玻片干燥机，其中所述导热载玻片加热器适用于将所述接触面加热到等于或大于约60摄氏度的温度。
14.如权利要求12所述的载玻片干燥机，其中所述导热载玻片加热器被配置为接收电能并且利用所述电能产生热量。
15.一种用于处理显微镜载玻片的设备，包括干燥台，包括载玻片干燥机，配置为以基本垂直方向保持显微镜载玻片，且在烘干周期中产生热量以传导地加热所述显微镜载玻片载持的至少一个标本；处理台，适用于在所述烘干周期之后处理所述显微镜载玻片上的所述标本；以及传送装置，配置为在所述载玻片干燥机与所述处理台之间传送显微镜载玻片。
16.如权利要求15所述的设备，进一步包括控制器，控制所述载玻片干燥机、所述处理台与所述传送装置的至少一个。
17.如权利要求15所述的设备，其中所述载玻片干燥机进一步包括温度传感器，所述温度传感器通信地耦接至所述控制器。
18.如权利要求15所述的设备，进一步包括控制器，所述控制器通信地耦接至所述载玻片干燥机，以控制由所述载玻片干燥机的导热载玻片加热器产生的热量与所述烘干周期的时间长度中的至少一个。
19.根据权利要求15所述的设备，其中所述载玻片干燥机包括导热载玻片加热器，所述导热载玻片加热器适用于产生足够的热量以将所述显微镜载玻片上的标本导热加热到所述标本包埋材料的熔点。
20.如权利要求15所述的设备，其中所述载玻片干燥机包括多个互相间隔开的载玻片支撑元件。
21.如权利要求15所述的设备，其中所述处理台是去石蜡台或烘烤台。
22.如权利要求15所述的设备，其中所述载玻片干燥机包括导热载玻片加热器，所述导热载玻片加热器具有接触表面，当所述导热载玻片加热器产生热量时，在烘干周期中所述接触表面处于大于约50摄氏度的温度。
23.一种处理显微镜载玻片上的标本的方法，包括将标本放置在显微镜载玻片上，以使流体处于所述标本与所述显微镜载玻片之间；以基本垂直方向保持所述显微镜载玻片，以将黏着的所述流体从所述标本与所述显微镜载玻片之间排出；以及利用与所述显微镜载玻片物理接触的导热载玻片加热器传导地加热以基本垂直方向保持的所述显微镜载玻片。
24.如权利要求23所述的方法，其中将所述标本放置在所述显微镜载玻片包括使所述标本浮在残留的传送流体上，所述标本包括石蜡与生物样本。
25.如权利要求23所述的方法，进一步包括通过利用所述导热载玻片加热器产生的热量熔解所述标本的石蜡，将所述标本附着到所述显微镜载玻片。
26.如权利要求23所述的方法，进一步包括在小于约1分钟的时间内将所述标本附着在所述显微镜载玻片。
27.如权利要求23所述的方法，进一步包括将接触所述载玻片的载玻片加热器接触面的温度保持在约60摄氏度或以上。
28.如权利要求23所述的方法，其中所述基本垂直方向中的所述显微镜载玻片具有限定大于约75度仰角的前面。
29.如权利要求23所述的方法，其中传导地加热所述显微镜载玻片包括将所述标本包埋材料加热到大于50摄氏度的温度。
30.如权利要求23所述的方法，其中传导地加热所述显微镜载玻片包括将所述导热载玻片加热器的表面保持在所述标本的包埋材料的熔点处或以上。
31.如权利要求23所述的方法，进一步包括通过传导地加热所述标本同时将所述残留的传送流体从所述标本与所述载玻片之间排出，从而将所述标本附着到所述显微镜载玻片。
32.—种处理显微镜载玻片载持的标本的方法，所述方法包括以基本垂直方向放置载持标本的显微镜载玻片，所述标本浮在所述显微镜载玻片上的残留的传送流体的小滴上；从浮着的标本的至少一部分与所述显微镜载玻片之间排出所述残留的传送流体；以及利用导热载玻片加热器传导地加热所述显微镜载玻片。
33.如权利要求32所述的方法，进一步包括通过使用所述传导的热量熔解所述标本的一部分以将所述标本附着到所述显微镜载玻片上。
34.如权利要求32所述的方法，进一步包括利用所述标本覆盖所述显微镜载玻片的前表面的一部分，以使残留的传送流体的所述小滴处于所述标本与所述前表面的所述一部分之间；以及通过以所述基本垂直方向支承所述显微镜载玻片的同时传导地加热所述显微镜载玻片，使所述残留的传送流体从所述标本与所述显微镜载玻片之间排出。
35.如权利要求32所述的方法，进一步包括随着重力导致残留的传送流体的所述小滴从所述标本与所述载玻片表面之间排出，使所述标本运动至与所述显微镜载玻片的所述表面物理接触。
36.如权利要求32所述的方法，进一步包括以所述基本垂直方向支撑所述显微镜载玻片，以便促进至少贴近所述标本的外围与所述显微镜载玻片之间的空隙的所述残留的传送流体的积聚。
37.如权利要求32所述的方法，其中放置所述显微镜载玻片包括以大于约75度的仰角支撑所述显微镜载玻片。
38.如权利要求32所述的方法，进一步包括将所述标本附着到所述显微镜载玻片，同时传导地加热所述显微镜载玻片；以及使用传送装置将载持附着所述标本的所述显微镜载玻片移动到处理台。
39.如权利要求38所述的方法，进一步包括在小于约5分钟的时间内，将所述标本附着到所述显微镜载玻片上。
全文摘要
本发明公开了一种控制载持一个或多个标本的显微镜载玻片的温度与方向的载玻片处理设备。所述设备加热载持标本的显微镜载玻片，同时定位调整载玻片使得即便于标本与载玻片之间的附着又能够控制标本相对于显微镜载玻片的移动。通过使用物理接触显微镜载玻片的导热载玻片加热器，该设备的载玻片干燥机传导地加热标本。
文档编号G01N1/31GK102209889SQ200980144840
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月12日 优先权日2008年11月12日
发明者乔纳森·彼得·比尔 申请人:文塔纳医疗系统公司