专利名称：一种治疗小儿食滞内热的制剂及其制备方法和检测方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗小儿食滞内热的制剂及其制备方法和质量控制方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
小儿的生理特征表现在消化方面为胃强脾弱，即易于过多地摄入高热量的难消化食物，而无法及时消化掉。食物停留在消化道时间过长即形成食滞，食滞消化不良是许多疾病的诱因，小儿消化不良的早期症状可见舌苔厚腻，口中气味重浊，大便失常，睡觉不安稳，即中医所说的“胃不和则卧不安”；食滞造成小儿肠胃的功能减弱，继而发展为头温腹热，不思饮食、嗳气作饱、呕吐酸腐，喉间痰鸣，手心发热，大便数日1次，小便短赤混浊，烦躁哭恼不宁，有的伴有低热口渴等症，有的吐乳、食、热痰等。难以消化的食物在消化道内停留时间长了，就会发酵而产生热量，即食滞化热，引起小儿身烧，呕吐痰涎，咳嗽，烦燥起急，睡卧不安，大便燥结等。小儿(特别是6个月至3岁的婴幼儿)由于其特有的生理原因而发病速度极快， 在短时间内(1 2天)可因食滞内热而出现高热症状，高热达39 40°C时常出现惊厥、神志不清，即中医所说的“惊风抽搐、神志昏迷”。原因是食滞发酵产生毒素，食滞造成肠道菌群失调，致病菌大量繁殖产生毒素；毒素进入血液循环系统，引起高热；当小儿高热时， 神经细胞的代谢、氧消耗量和血流量会发生变化，同时，小儿的中枢神经系统也会处于过度的兴奋状态，这种“兴奋”会影响到小儿一个没有发育成熟的大脑组织——“丘脑”，使之产生强烈的放电，并传到大脑的其它部位，即惊厥发作。高热惊厥对小儿的危害是非常严重的，惊厥持续10分钟以上可能因脑缺氧时间过长造成神经细胞损害，持续30分钟以上则半数遗留不同程度的神经功能障碍。根据小儿食滞内热证的病因病机和发病特点，治法上应清热、镇惊、散风、化痰。目前，市售治疗该类疾病的中西药虽然繁多，但具有确切疗效的却少。为更有效地防治该类疾病，本申请人研制出一种安全、有效的新药。处方中人工麝香、冰片、牛黄三味相配，以开窍醒神、清热解毒，用于温热病高热神昏惊厥；钩藤、天麻、全蝎、僵蚕相配，以熄风止痉，用于热盛发痉、惊风抽搐；黄连、天竺黄、 朱砂、大黄相配，以清心、安神、泻火，用于心神不安、惊悸失眠、烦躁、大便秘结；半夏、胆星、 浙贝母、橘红、滑石相配，以散风定惊、清热止呕、行气消痰、解暑；全方清热、镇惊、散风、化痰并用，组方严谨，疗效确切。2004年1月31日，国家食品药品监督管理局发出《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代；其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。该文件的对人工牛黄的使用范围进行了限定，对培植牛黄(或体外培育牛黄)能够与天然牛黄等同使用，也是对培植牛黄(或体外培育牛黄)的质量、药效、临床疗效的肯定。天然牛黄资源短缺，不能满足临床用药，本发明使用品质相近的培植牛黄(或体外培育牛黄)代替天然牛黄，是有科学依据和政策支持的。就有效成份而言，在现行的法定标准中，天然牛黄与培植牛黄(或体外培育牛黄)含有的胆红素(有效成份)不得少于 35. 0%。此外，为了全面有效地控制药品质量，以确保其临床疗效，必须制定科学合理的质量控制方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗小儿食滞内热的制剂及其制备方法和质量控制方法，所提供的制剂用于小儿食滞内热引起咳嗽身烧，呕吐痰涎，烦燥起急，睡卧不安，惊风抽搐，神志昏迷，大便燥结，其疗效确切，无毒副作用，而且制备方法科学合理，产品质量易控。本发明是这样构成的按重量组份计算它是由它是由培植牛黄(或体外培育牛黄)3 9份、人工麝香0. 75 2. 25份、冰片3 9份、钩藤60 180份、天麻60 180份、 僵蚕(麸炒)15 45份、全蝎15 45份、黄连15 45份、天竺黄15 45份、朱砂5 15份、大黄15 45份、胆南星(酒炙)15 45份、浙贝母15 45份、半夏(制)15 45 份、橘红60 180份、滑石60 180份制成的。具体地说，按重量组份计算它是由培植牛黄(或体外培育牛黄)6份、人工麝香 1. 5份、冰片6份、钩藤120份、天麻120份、僵蚕(麸炒)30份、全蝎30份、黄连30份、天竺黄30份、朱砂10份、大黄30份、胆南星(酒炙)30份、浙贝母30份、半夏(制)30份、橘红 120份、滑石120份制成的。所述的制剂为散剂、颗粒剂、胶囊剂。本发明一种治疗小儿食滞内热的制剂的制备方法为第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱 40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用； 取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟， 备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)， 研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目蹄，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材， 分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的薄片，橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻， 用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。
第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉按常规方法制成不同的制剂，如散剂、颗粒剂、胶囊
剂等。 所述的散剂是这样制备的第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱 40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用； 取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟， 备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)， 研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目蹄，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材， 分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的薄片，橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻， 用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉按一定的装量规格进行分装，即得。所述的颗粒剂是这样制备的第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱 40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用； 取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟， 备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)， 研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材， 分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的
8薄片，橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻， 用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉用沸腾制粒机喷以纯化水或乙醇溶液制成颗粒，再按一定的装量规格进行分装，即得。所述的胶囊剂是这样制备的第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱 40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用； 取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟， 备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)， 研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目蹄，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材， 分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的薄片，橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻， 用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉用沸腾制粒机喷以纯化水或乙醇溶液制成颗粒，再填充为胶囊，或直接以最终混合后的药粉填充为胶囊，即得。本发明一种治疗小儿食滞内热的制剂的质量控制方法为所述质量控制方法主要包括性状、鉴别项目中的部分或全部、检查及含量测定；其中鉴别包括对制剂进行显微鉴别和黄连、冰片的薄层色谱鉴别，含量测定是对制剂中培植牛黄(或体外培育牛黄)的含量测定。所述的质量控制方法包括性状产品为浅黄色的粉末；气香凉，味苦。鉴别(1)取本制剂适量，装片后置显微镜下观察草酸钙方晶存在于薄壁细胞中；草酸钙砂晶存在薄壁细胞中；木薄细胞的壁呈连珠状增厚，纹孔明显；含糊化多糖组织碎片遇碘液呈棕色或淡棕褐色，遇水合氯醛液加热时溶化；不规则的块片无色，有层层剥落痕迹；草酸钙簇晶大，直径60 140 μ m ；网纹导管较大，非木化；石细胞鲜黄色，呈类圆形多角形或纺锤形，孔沟纤细，有的层纹明显；体壁碎片淡黄色至黄色，具网状纹理及圆形毛窝，有时可见棕褐色刚毛；体壁碎片无色，表面有极细的菌丝体；淀粉粒卵圆形，直径35 48 μ m，脐点点状，人字形或马蹄状，位于较小的一端，层纹细密而明显；淀粉粒五角形或多角形，脐点点状或星状，常粘有颗粒状物，呈金黄色或棕黄色；不规则细小颗粒暗棕红色，有光泽，边缘暗黄色；无定形团块淡黄棕色，埋有细小草酸钙方晶。(2)取本制剂lg，加甲醇10ml，超声处理15分钟，离心，取上清液蒸干，残渣加甲醇Iml使溶解，作为供试品溶液；另取黄连对照药材50mg，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成第Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2010年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各3 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯一醋酸乙酯一甲醇一异丙醇一浓氨试液(12 6 3 3 1)为展开剂，置氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。(3)取本制剂lg，加乙酸乙酯10ml，超声处理15分钟，离心，取上清液作为供试品溶液；另取冰片对照品，加乙酸乙酯制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2010年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3 μ 1，分别点于同一硅胶 G薄层板上，以甲苯-丙酮(9 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液， 在105°C加热至斑点显色清晰。供试色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。检查粒度照中国药典2010年版一部附录XI B测定，应全部通过六号筛。外观均勻度应符合中国药典2010年版一部附录IB散剂项下对外观均勻度的规定。水分照中国药典2010年版一部附录IX H水分测定法测定，不得过9. 0%。装量差异应符合中国药典2010年版一部附录IB散剂项下对装量差异的规定。微生物限度照中国药典2010年版一部附录XIII C微生物限度检查法检查，应符合规定。含量测定照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法测定系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，二甲基亚砜-乙腈-0.5!1101/1醋酸铵溶液(用冰醋酸调节？!1值为5.3)(6 6 7)为流动相，检测波长为 452nm，理论塔板数按胆红素峰计算，应不低于1000。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥至恒重的胆红素对照品lO.Omg， 置IOOml棕色容量瓶中，加二甲基亚砜-乙腈(7 幻使溶解，并稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。供试品溶液的制备精密称取本制剂lg，置25mL棕色容量瓶中，精密加入二甲基亚砜-乙腈(7 3)适量，超声处理15min，再用上述溶剂定容至刻度，摇勻，以微孔滤膜 (0. 45 μ m)滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μ 1，注入液相色谱仪，测定， 即得。本制剂每Ig含培植牛黄(或体外培育牛黄)以胆红素计，不得少于2. 5mg。本发明的方解本方由培植牛黄(或体外培育牛黄)、人工麝香、冰片、钩藤、天麻、僵蚕(麸炒)、全蝎、黄连、天竺黄、朱砂、大黄、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)、橘红、滑石等十六味药物组成。方中人工麝香、冰片、牛黄均为热病之要药，三者相配，以开窍醒神、 清热解毒，用于温热病高热神昏惊厥，以迅速缓解惊厥的危急症状；钩藤、天麻、全蝎、僵蚕四味擅于治风，四者相配，以熄风止痉，用于热盛发痉、惊风抽搐；黄连、天竺黄、朱砂、大黄相配，能很好地清心、安神、泻火，用于心神不安、惊悸失眠、烦躁、大便秘结；半夏、胆星、浙贝母、橘红四味均擅清热化痰，再配以解暑的滑石，以散风定惊、清热止呕、行气消痰、解暑； 全方清热、镇惊、散风、化痰并用，如此配伍可迅速控制和消除小儿食滞的多种危急症状，并消除病因。本发明的创新点是1.本发明制剂清热、镇惊、散风、化痰并用，用于小儿食滞内热证。2.提供本发明制剂的制备方法。3.提供本发明制剂的质量控制方法。为了验证本发明制剂的制备工艺易于规模化生产，具有良好的质量可控性和稳定性，并且具有良好的治疗效果和较高的安全性，本申请人进行了一系列的试验研究，具体如下一、制剂处方筛选钩藤、僵蚕、天麻、全蝎，出自明代正德乙亥(1515年)虞抟所撰的《医学正传》卷八的“钩藤饮”，主治小儿脾胃气弱所致惊风；全蝎、僵蚕、朱砂、牛黄、冰片、黄连、天麻、胆星， 出自明代万历十五年(1587)龚廷贤所撰的《万病回春》卷七的“千金散”，主治小儿一切痰喘，急慢^(风；大黄、朱砂出自《中国药典》2000年版“一捻金”，主治小儿停乳停食，腹胀便秘，痰盛喘咳；本发明即为“钩藤饮”、“千金散”、“一捻金”相合，根据小儿食滞内热证的病因病机在药味上作适当加减，并配以培植牛黄(或体外培育牛黄)、人工麝香、冰片等治疗温热病之要药而成，以达到清热镇惊，散风化痰之效，用于小儿食滞内热引起咳嗽身烧，呕吐痰涎，烦燥起急，睡卧不安，惊风抽搐，神志昏迷，大便燥结。二、制备工艺研究1.工艺路线滑石、天竺黄一粉碎一干燥一过筛一药粉①朱砂一水飞一干燥一过筛一加入药粉①一研磨一药粉②培植牛黄(或体外培育牛黄)一研磨一干燥一过筛一加入药粉①一研磨一药粉③人工麝香一加水研磨一干燥一过筛一加入药粉①一研磨一药粉④冰片一加入药粉①一粉碎一过筛一药粉⑤僵蚕(麸炒)、全蝎、浙贝母—分别干燥一混勻一粉碎一过筛一药粉⑥胆南星(酒炙)、半夏(制)钩藤切段天麻、黄连、大黄切薄片一分别干燥一混勻一粉碎一过筛一药粉⑦橘红切细丝药粉②③④⑤与剩余药粉①混合一加入药粉⑥混合一加入药粉⑦混合一成品药粉
2.工艺流程图见
图13.工艺合理性研究将性质相同或相似药材同时粉碎，既能提高粉碎效率，又可起到混合的作用；将贵细药材按其特性采用特殊方法单独粉碎，并用2倍量的滑石粉天竺黄粉进行研磨稀释后再与滑石粉天竺黄粉混合，有利于贵细药材的均勻分散；各种药粉按性质和重量比例相同或相近的原则分步混合，可保证混合的均勻性，并避免各药粉简单总混造成的分散不均勻现象。3. 1滑石与天竺黄的粉碎滑石为硅酸盐类矿物滑石族滑石，呈扁平状、斜方形或不规则块状，晶体为六方和菱形板块，质较软而实，硬度为1，比重2. 7 2. 8，用指甲可以刮下白粉，触之有滑润感，无吸湿性，置水中不崩散，无臭，无味；主要含水合硅酸镁，滑石粉碎后也可作为辅料用；天竺黄为禾本科青皮竹或华思劳竹被寄生的竹蜂咬洞后而于竹节间贮积的伤流液，干燥凝结成块状物，主含氢氧化铝、硅土、三氧化二铝、三氧化二铁；二者质地相近，优先将二者混合粉碎成极细粉(药粉①)，并可用作方中贵细药材的稀释剂。3. 2朱砂、培植牛黄(或体外培育牛黄)、人工麝香、冰片的粉碎3. 2. 1朱砂为主含硫化汞的矿物药，并常夹杂有少量砂石等碎末，水飞成极细粉， 干燥后，加入用2倍量的“3. 1”所得药粉①进行稀释，研磨均勻，得到药粉②；如此操作可纯净药物并避免朱砂粉末起团、结块、飞扬。(水飞朱砂为不溶于水的矿物药，在研磨机中加入适量清水，将朱砂研磨成糊状，再加多量水搅拌，粗粉即下沉，及时倾出混悬液，下沉的粗粒再行研磨，如此反复操作，直至研细为止，最后不能混悬的杂质弃去，将前后倾出的混悬液合并静置，待沉淀后，倾去上面的清水，所得沉淀物研磨成极细粉末。)水飞朱砂可使其更加纯净，便于制剂，选择硫化汞含量为指标，与高速粉碎机直接粉碎法进行含量测定比较取水飞朱砂粉、高速粉碎机粉碎朱砂粉各0. 3g，共6份，精密称定，置250ml烧瓶中，加硫酸IOml与硝酸钾1. 5g加热使溶解，放冷，加水50ml，并加高锰酸钾溶液至显粉红色，再滴加2%硫酸亚铁溶液至红色消失后，加硫酸铁铵指示液anl，用硫氰酸铵液(0. lmol/L)滴定，即得(每Iml的0. lmol/L硫氰酸铵液相当于11. 63mg硫化汞)。表1水飞法与直接粉碎所得朱砂细粉纯度比较
权利要求
1.一种治疗小儿食滞内热的制剂，其特征在于按照重量组份计算它是由培植牛黄 (或体外培育牛黄)3 9份、人工麝香0. 75 2. 25份、冰片3 9份、钩藤60 180份、 天麻60 180份、僵蚕(麸炒)15 45份、全蝎15 45份、黄连15 45份、天竺黄15 45份、朱砂5 15份、大黄15 45份、胆南星(酒炙)15 45份、浙贝母15 45份、半夏(制)15 45份、橘红60 180份、滑石60 180份制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗小儿食滞内热的制剂，其特征在于按照重量组份计算 它是由培植牛黄(或体外培育牛黄)6份、人工麝香1. 5份、冰片6份、钩藤120份、天麻120 份、僵蚕(麸炒)30份、全蝎30份、黄连30份、天竺黄30份、朱砂10份、大黄30份、胆南星 (酒炙)30份、浙贝母30份、半夏(制)30份、橘红120份、滑石120份制备而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗小儿食滞内热的制剂，其特征在于所述的制剂为散剂、颗粒剂、胶囊剂。
4.按照权利要求1 3任一一项所述的治疗小儿食滞内热制剂的制备方法，其特征在于第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120 目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)，研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材，分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的薄片， 橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉按常规方法制成不同的制剂。
5.按照权利要求4所述的治疗小儿食滞内热制剂的制备方法，其特征在于散剂是这样制备的第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)，研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材，分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的薄片， 橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉按一定的装量规格进行分装，即得。
6.按照权利要求4所述的治疗小儿食滞内热制剂的制备方法，其特征在于颗粒剂是这样制备的第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步；取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120 目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)，研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材，分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的薄片， 橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉用沸腾制粒机喷以纯化水或乙醇溶液制成颗粒，再按一定的装量规格进行分装，即得。
7.按照权利要求4所述的治疗小儿食滞内热制剂的制备方法，其特征在于胶囊剂是这样制备的第一步取滑石、天竺黄，将二味药材用高速粉碎机粉碎成极细粉，80°C干燥2小时后过150目筛，备用。第二步取朱砂，用研磨机加纯化水采用水飞法研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入朱砂2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取培植牛黄(或体外培育牛黄)，用研磨机研成极细粉，用电热恒温烘箱60°C干燥2小时后过120 目筛，再加入培植牛黄(或体外培育牛黄)2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取人工麝香，放入乳钵中，加入少量纯化水(按重量组份计，人工麝香水=3 1)，研成极细粉，用电热恒温烘箱40°C干燥2小时后过120目筛，再加入人工麝香2倍量的第一步所得药粉，研磨30分钟，备用；取冰片，加入2倍量的第一步所得药粉，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第三步；取僵蚕(麸炒)、全蝎、胆南星(酒炙)、浙贝母、半夏(制)等5味药材，分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第四步钩藤切制成长度为IOmm的段，天麻、黄连、大黄切制成厚度为2 3mm的薄片， 橘红切制成宽度为2 3mm的细丝。以上5味药材分别于80°C干燥2小时后，混勻，用高速粉碎机粉碎成极细粉，过120目筛，备用。第五步在多向运动混合机中，将第二步所得的四种药粉与剩余的第一步所得药粉混合30分钟；再一次性加入第三步所得药粉，继续混合30分钟；最后一次性加入第四步所得药粉，继续混合30分钟。第六步将最终混合后的药粉用沸腾制粒机喷以纯化水或乙醇溶液制成颗粒，再填充为胶囊，或直接以最终混合后的药粉填充为胶囊，即得。
8.按照权利要求1 3所述的治疗小儿食滞内热制剂的检测方法，所述制剂为散剂，其特征在于所述的检测方法包括性状、鉴别、检查及含量测定项目；其中鉴别包括对制剂进行显微鉴别和黄连、冰片的薄层色谱鉴别，含量测定是对制剂中培植牛黄(或体外培育牛黄)的含量测定；该检测方法具体包括以下项目 性状产品为浅黄色的粉末；气香凉，味苦。鉴别(1)取本制剂适量，装片后置显微镜下观察草酸钙方晶存在于薄壁细胞中；草酸钙砂晶存在薄壁细胞中；木薄细胞的壁呈连珠状增厚，纹孔明显；含糊化多糖组织碎片遇碘液呈棕色或淡棕褐色，遇水合氯醛液加热时溶化；不规则的块片无色，有层层剥落痕迹；草酸钙簇晶大，直径60 140 μ m ；网纹导管较大，非木化；石细胞鲜黄色，呈类圆形多角形或纺锤形，孔沟纤细，有的层纹明显；体壁碎片淡黄色至黄色，具网状纹理及圆形毛窝，有时可见棕褐色刚毛；体壁碎片无色，表面有极细的菌丝体；淀粉粒卵圆形，直径35 48 μ m，脐点点状，人字形或马蹄状，位于较小的一端，层纹细密而明显；淀粉粒五角形或多角形，脐点点状或星状，常粘有颗粒状物，呈金黄色或棕黄色；不规则细小颗粒暗棕红色，有光泽，边缘暗黄色；无定形团块淡黄棕色，埋有细小草酸钙方晶。(2)取本制剂lg，加甲醇10ml，超声处理15分钟，离心，取上清液蒸干，残渣加甲醇Iml 使溶解，作为供试品溶液；另取黄连对照药材50mg，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液； 再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成第Iml含0. 5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典 2010年版一部附录VI B薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各3 μ 1，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以苯一醋酸乙酯一甲醇一异丙醇一浓氨试液(12 :6:3:3:1)为展开剂， 置氨蒸气饱和的层析缸内，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上， 显相同的一个黄色荧光斑点。(3)取本制剂lg，加乙酸乙酯10ml，超声处理15分钟，离心，取上清液作为供试品溶液； 另取冰片对照品，加乙酸乙酯制成每Iml含Img的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2010 年版一部附录VIB薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮(9 1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，在105°C 加热至斑点显色清晰。供试色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 检查粒度照中国药典2010年版一部附录XI B测定，应全部通过六号筛。 外观均勻度应符合中国药典2010年版一部附录IB散剂项下对外观均勻度的规定。 水分照中国药典2010年版一部附录IX H水分测定法测定，不得过9. 0%。 装量差异应符合中国药典2010年版一部附录IB散剂项下对装量差异的规定。 微生物限度照中国药典2010年版一部附录XIII C微生物限度检查法检查，应符合规定。含量测定照中国药典2010年版一部附录VI D高效液相色谱法测定 系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，二甲基亚砜-乙腈-0. 5mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调节PH值为5. 3) (6 6 7)为流动相，检测波长为452nm，理论塔板数按胆红素峰计算，应不低于1000。对照品溶液的制备精密称取经五氧化二磷干燥至恒重的胆红素对照品lO.Omg，置 IOOml棕色容量瓶中，加二甲基亚砜-乙腈(7 3)使溶解，并稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液。供试品溶液的制备精密称取本制剂lg，置25mL棕色容量瓶中，精密加入二甲基亚砜-乙腈(7 幻适量，超声处理15min，再用上述溶剂定容至刻度，摇勻，以微孔滤膜 (0. 45 μ m)滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。本制剂每Ig含培植牛黄(或体外培育牛黄)以胆红素计，不得少于2. 5mg。
全文摘要
本发明公开了一种治疗小儿食滞内热的制剂及其制备方法和质量控制方法，按照重量组份计算它是由培植牛黄(或体外培育牛黄)3～9份、人工麝香0.75～2.25份、冰片3～9份、钩藤60～180份、天麻60～180份、僵蚕(麸炒)15～45份、全蝎15～45份、黄连15～45份、天竺黄15～45份、朱砂5～15份、大黄15～45份、胆南星(酒炙)15～45份、浙贝母15～45份、半夏(制)15～45份、橘红60～180份、滑石60～180份制成，本发明制剂组方严谨，具有清热镇惊、散风化痰之效，用于小儿食滞内热证，且制备工艺和质量控制方法科学合理，可有效控制产品质量。
文档编号G01N30/02GK102293948SQ201010205590
公开日2011年12月28日 申请日期2010年6月22日 优先权日2010年6月22日
发明者汤明昌, 蒋平 申请人:汤明昌, 蒋平