肺动脉高血压患者的选定方法和生物标记与流程

本发明涉及一种用于预测肺动脉高血压患者对于il-6信号转导途径靶向治疗的响应性的生物标记和患者选择方法。

背景技术：

1、肺动脉高血压是在日本存在数千名患者的日本厚生劳动省指定的疑难病症。肺动脉高血压为尤其是以肺动脉的收缩、增厚、血栓形成等导致的狭窄、阻塞为原因而呈肺动脉压上升的肺高血压症，且随着症状进展而导致心力衰竭发病，以至死亡。确诊或发病后的存活时间一般较短，即预后不良。

2、关于肺动脉高血压的原因，临床上分类为1)特发性肺动脉高血压、2)遗传性肺动脉高血压、3)药物·毒物诱发性肺动脉高血压、4)伴随各种疾病的肺动脉高血压(结缔组织病、hiv感染症、门静脉高压症、先天性心脏病、血吸虫病)(肺高血压症治疗指南(2017年修订版))，但肺动脉发生狭窄、阻塞的详细机制并不知晓。目前的治疗是根据肺动脉高血压的进展度，将改善肺动脉的狭窄、阻塞而舒张血管的药品、调节体液的药品、氧气吸入、肺移植等对症疗法组合来进行。

3、近年来，业界报告有以下情况：在肺动脉高血压中可见包含白介素-6(il-6)的炎症性细胞因子的血中浓度上升与肺动脉高血压恶化和预后不良相关(非专利文献1)；il-6受体在肺动脉血管平滑肌细胞中高表现，通过利用抗il-6受体抗体来阻碍il-6的作用，而观察到肺动脉高血压的明显改善(非专利文献2)等。即，报告有肺动脉高血压中血中il-6的上升和疾病器官中的il-6受体的高表现、以及肺动脉高血压的基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的有效性。

4、这里，患者的血中il-6和/或器官中的il-6受体是基于抗il-6抗体、抗il-6受体抗体之类的il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的直接靶向。即，如上所述，肺动脉高血压可以通过阻碍il-6的作用来治疗，肺动脉高血压患者中il-6的含量被认为是对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的指标。

5、il-6是也称为b细胞刺激因子2(bsf2)或干扰素β2等的细胞因子，在细胞膜上与il-6受体结合而形成il-6/il-6受体复合体，接着与gp130结合，由此将il-6的生物学活性信号传递至细胞内(非专利文献3)。

6、近年来，在医疗现场，旨在为各个患者提供最合适的治疗的所谓个性化医疗的对策在各个疾病领域中都很活跃。在肺动脉高血压的患者中，也期望适当选择对以il-6信号转导途径为靶向的治疗具有响应性的患者，并应用治疗。

7、现有技术文献

8、[非专利文献]

9、非专利文献1：ectopic upregulation of membrane-bound il6r drivesvascular remodeling in pulmonary arterial hypertension，yuichi tamura et al.，j.clin.invest.，vol.128，no.5，may 2018，1956-1970

10、非专利文献2：interleukin-6/interleukin-21signaling axis is critical inthe pathogenesis of pulmonary arterial hypertension，takahiro hashimoto-kataoka et al.，pnas，published online may 4，2015，e2677-e2686

11、非专利文献3：interleukin-6triggers the association of its receptorwith a possible signal transducer，gp130，tetsuya taga et al.，cell，vol.58，issue3，august 11，1989，573-581

技术实现思路

1、本发明人等发现了：用于预测il-6的含量的生物标记；以及用于预测对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性、和/或用于选择对基于l-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记。

2、本发明人等进而发现了：新生物标记的选择方法；以及用于选择如下生物标记的选择方法，即用于预测对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的对象的响应性的生物标记、和/或用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记。

3、基于该见解，提供以下的发明。

4、[1-1]一种新生物标记的选择方法，其包括：

5、(a)基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

6、(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

7、[1-2]如[1-1]中记载的选择方法，其进一步包括：(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。

8、[1-3]如[1-2]中记载的选择方法，其中，在(c)中包括：

9、(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；

10、(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及

11、(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。

12、[1-4]如[1-1]至[1-3]中任一项记载的选择方法，其中，向量的相似度为余弦相似度。

13、[1-5]如[1-1]至[1-4]中任一项记载的选择方法，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。

14、[1-6]如[1-1]至[1-5]中任一项记载的选择方法，其通过k-medoids法将对象组进行聚类。

15、[1-7]如[1-1]至[1-6]中任一项记载的选择方法，其将对象组聚类成3个簇。

16、[1-8]如[1-2]至[1-7]中任一项记载的选择方法，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的roc曲线的auc来表示。

17、[1-9]如[1-8]中记载的选择方法，其中，在auc约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。

18、[1-10]如[1-1]至[1-9]中任一项记载的选择方法，其为计算机安装方法。

19、[2-1]一种新生物标记的选择装置，其具备：

20、(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的参考生物标记的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

21、(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

22、[2-2]如[2-1]中记载的选择装置，其进一步具备(c)选择部，其对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。

23、[2-3]如[2-2]中记载的选择装置，其中，(c)的选择部具备：

24、(d)取得部，其将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；

25、(e)取得部，其基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及

26、(f)判断部，其判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。

27、[2-4]如[2-1]至[2-3]中任一项记载的选择装置，其中，向量的相似度为余弦相似度。

28、[2-5]如[2-1]至[2-4]中任一项记载的选择装置，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。

29、[2-6]如[2-1]至[2-5]中任一项记载的选择装置，其通过k-medoids法将对象组进行聚类。

30、[2-7]如[2-1]至[2-6]中任一项记载的选择装置，其将对象组聚类成3个簇。

31、[2-8]如[2-2]至[2-7]中任一项记载的选择装置，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的roc曲线的auc来表示。

32、[2-9]如[2-8]中记载的选择装置，其中，在auc约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。

33、[3-1]一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记的选择方法，其包括：

34、(a)基于使用从对象组采取的试样中的il-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

35、(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

36、[3-2]一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法，其包括：

37、(a)基于使用从对象组采取的试样中的il-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

38、(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

39、[3-3]一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法，其包括：

40、(a)基于使用从对象组采取的试样中的il-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

41、(b)基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

42、[3-4]如[3-1]至[3-3]中任一项记载的选择方法，其进一步包括：

43、(c)对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。

44、[3-5]如[3-4]中记载的选择方法，其中，在(c)中包括：

45、(d)将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；

46、(e)基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及

47、(f)判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。

48、[3-6]如[3-1]至[3-5]中任一项记载的选择方法，其中，对象患有pah。

49、[3-7]如[3-1]至[3-6]中任一项记载的选择方法，其中，试样为全血、血浆、或血清。

50、[3-8]如[3-1]至[3-7]中任一项记载的选择方法，其中，向量的相似度为余弦相似度。

51、[3-9]如[3-1]至[3-8]中任一项记载的选择方法，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。

52、[3-10]如[3-1]至[3-9]中任一项记载的选择方法，其通过k-medoids法将对象组进行聚类。

53、[3-11]如[3-1]至[3-10]中任一项记载的选择方法，其将对象组聚类成3个簇。

54、[3-12]如[3-4]至[3-11]中任一项记载的选择方法，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的roc曲线的auc来表示。

55、[3-13]如[3-12]中记载的选择方法，其中，在auc约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。

56、[3-14]如[3-1]至[3-13]中任一项记载的选择方法，其为计算机安装方法。

57、[3-15]如[3-2]至[3-14]中任一项记载的选择方法，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

58、[3-16]如[3-15]中记载的选择方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

59、[4-1]一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记的选择装置，其具备：

60、(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的il-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

61、(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

62、[4-2]一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置，其具备：

63、(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的il-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

64、(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

65、[4-3]一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置，其具备：

66、(a)选择部，其基于使用从对象组采取的试样中的il-6的含量和生物标记候选物质的含量所取得的向量的相似度来选择生物标记候选物质；以及

67、(b)聚类部，其基于(a)中所选择的生物标记候选物质的含量，将对象组进行聚类。

68、[4-4]如[4-1]至[4-3]中任一项记载的选择装置，其进一步具备：

69、(c)选择部，对照(b)中的聚类结果，在(a)中所选择的生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象的情况下，将其选作生物标记候选物质。

70、[4-5]如[4-4]中记载的选择装置，其中，(c)的选择部具备：

71、(d)取得部，将使用(a)中所选择的生物标记候选物质的任意的一连串阈值候选值的每一个来辨别对象所得的结果与(b)中的聚类结果进行对照，由此取得使用该生物标记候选物质的各阈值候选值的辨别的灵敏度和特异性；

72、(e)取得部，基于(d)中所取得的灵敏度和特异性取得可靠性；以及

73、(f)判断部，判断生物标记候选物质是否可以以高可靠性辨别对象。

74、[4-6]如[4-1]至[4-5]中任一项记载的选择装置，其中，对象患有pah。

75、[4-7]如[4-1]至[4-6]中任一项记载的选择装置，其中，试样为全血、血浆、或血清。

76、[4-8]如[4-1]至[4-7]中任一项记载的选择装置，其中，向量的相似度为余弦相似度。

77、[4-9]如[4-1]至[4-8]中任一项记载的选择装置，其基于向量的相似度约为0.6以上的情况来选择生物标记候选物质。

78、[4-10]如[4-j]至[4-9]中任一项记载的选择装置，其通过k-medoids法将对象组进行聚类。

79、[4-11]如[4-1]至[4-10]中任一项记载的选择装置，其中，将对象组聚类成3个簇。

80、[4-12]如[4-4]至[4-11]中任一项记载的选择装置，其中，可靠性通过基于灵敏度和特异性所取得的roc曲线的auc来表示。

81、[4-13]如[4-12]中记载的选择装置，其中，在auc约为0.8以上的情况下，判断为生物标记候选物质可以以高可靠性辨别对象。

82、[4-14]如[4-2]至[4-13]中任一项记载的选择装置，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

83、[4-15]如[4-14]中记载的选择装置，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

84、[5-1]一种生物标记的用途，其用于预测对象中的il-6的含量，上述生物标记包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

85、[5-2]如[5-1]中记载的生物标记的用途，其中，上述生物标记包含il-1β/il-1f2和/或il-4。

86、[5-3]如[5-1]或[5-2]中记载的生物标记的用途，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

87、[5-4]如[5-1]至[5-3]中任一项记载的生物标记的用途，其中，对象患有pah。

88、[5-5]一种生物标记的用途，其用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，上述生物标记包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、il-6、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

89、[5-6]一种生物标记的用途，其用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，上述生物标记包含il-6、与选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、jl-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子的组合。

90、[5-7]如[5-6]中记载的生物标记的用途，其中，上述生物标记包含il-6、与选自il-1β/il-1f2和il-4中的1种以上的细胞因子的组合。

91、[5-8]如[5-6]中记载的生物标记的用途，其中，上述生物标记包含il-6、il-1β/il-1f2、和il-4。

92、[5-9]如[5-5]至[5-8]中任一项记载的生物标记的用途，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

93、[5-10]如[5-5]至[5-8]中任一项记载的生物标记的用途，其中，对象患有pah。

94、[5-11]如[5-5]至[5-10]中任一项记载的生物标记的用途，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

95、[5-12]如[5-11]中记载的生物标记的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

96、[5-13]一种生物标记的用途，其用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，上述生物标记包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、il-6、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

97、[5-14]一种生物标记的用途，其用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，上述生物标记包含il-6、与选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子的组合。

98、[5-15]如[5-14]中记载的生物标记的用途，其包含il-6、与选自il-1β/il-1f2和il-4中的1种以上的细胞因子的组合。

99、[5-16]如[5-14]中记载的生物标记的用途，其包含il-6、jl-1β/il-1f2、和il-4。

100、[5-17]如[5-13]至[5-16]中任一项记载的生物标记的用途，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

101、[5-18]如[5-13]至[5-17]中任一项记载的生物标记的用途，其中，对象患有pah。

102、[5-19]如[5-13]至[5-18]中任一项记载的生物标记的用途，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

103、[5-20]如[5-19]中记载的生物标记的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

104、[6-1]一种生物标记，其用于预测对象中的il-6的含量，上述生物标记包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

105、[6-2]如[6-1]中记载的生物标记，其包含il-1p/il-1f2和/或il-4。

106、[6-3]如[6-1]或[6-2]中记载的生物标记，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

107、[6-4]如[6-1]至[6-3]中任一项记载的生物标记，其中，对象患有pah。

108、[7-1]一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记的组合，其包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的2种以上的细胞因子。

109、[7-2]如[7-1]中记载的生物标记的组合，其包含il-1β/il-1f2和il-4。

110、[7-3]如[7-1]或[7-2]中记载的生物标记的组合，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

111、[7-4]如[7-1]至[7-3]中任一项记载的生物标记的组合，其中，对象患有pah。

112、[8-1]一种生物标记，其用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，其包含：

113、选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、il-6、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

114、[8-2]一种生物标记，其用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性，其包含：

115、il-6、与选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子的组合。

116、[8-3]如[8-2]中记载的生物标记，其包含il-6、与选自il-1β/il-1f2和il-4中的1种以上的细胞因子的组合。

117、[8-4]如[8-2]中记载的生物标记，其包含il-6、il-1β/il-1f2、和il-4。

118、[8-5]如[8-1]至[8-4]中任一项记载的生物标记，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

119、[8-6]如[8-1]至[8-5]中任一项记载的生物标记，其中，对象患有pah。

120、[8-7]如[8-1]至[8-6]中任一项记载的生物标记，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

121、[8-8]如[8-7]中记载的生物标记，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

122、[9-1]一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的组合，其包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、il-6、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的2种以上的细胞因子。

123、[9-2]一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的组合，其包含：il-6、与选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/jl-1f2、gdf-15、jl-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

124、[9-3]如[9-2]中记载的生物标记的组合，其包含il-6、与选自il-1β/il-1f2和il-4中的1种以上的细胞因子。

125、[9-4]如[9-2]中记载的生物标记的组合，其包含il-6、il-1β/il-1f2、和il-4。

126、[9-5]如[9-1]至[9-4]中任一项记载的生物标记的组合，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

127、[9-6]如[9-1]至[9-5]中任一项记载的生物标记的组合，其中，对象患有pah。

128、[9-7]如[9-1]至[9-6]中任一项记载的生物标记的组合，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

129、[9-8]如[9-7]中记载的生物标记的组合，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

130、[10-1]一种生物标记，其用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，其包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、il-6、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

131、[10-2]一种生物标记，其用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象，其包含il-6、与选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子的组合。

132、[10-3]如[10-2]中记载的生物标记，其包含il-6、与选自il-1β/il-1f2和il-4中的1种以上的细胞因子的组合。

133、[10-4]如[10-2]中记载的生物标记，其包含il-6、il-1β/il-1f2、和il-4。

134、[10-5]如[10-1]至[10-4]中任一项记载的生物标记，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

135、[10-6]如[10-1]至[10-5]中任一项的生物标记，其中，对象患有pah。

136、[10-7]如[10-1]至[10-6]中任一项记载的生物标记，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

137、[10-8]如[10-7]中记载的生物标记，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

138、[11-1]一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的组合，其包含选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、il-6、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的2种以上的细胞因子。

139、[11-2]一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的组合，其包含il-6、与选自cxcl9/mig、ccl4/mip-1β、ccl27/ctack、il-1β/il-1f2、gdf-15、il-4、g-csf、cxcl10/ip-10/crg-2、和il-1α/il-1f1中的1种以上的细胞因子。

140、[11-3]如[11-2]中记载的生物标记的组合，其包含il-6、与选自il-1β/il-1f2和il-4中的1种以上的细胞因子。

141、[11-4]如[11-2]中记载的生物标记的组合，其包含il-6、il-1β/il-1f2、和il-4。

142、[11-5]如[11-1]至[11-4]中任一项记载的生物标记的组合，其中，细胞因子源自对象的血液、血浆、或血清。

143、[11-6]如[11-1]至[11-5]中任一项记载的生物标记的组合，其中，对象患有pah。

144、[11-7]如[11-1]至[11-6]中任一项记载的生物标记的组合，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

145、[1j-8]如[11-7]中记载的生物标记的组合，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

146、[12-1]一种用于预测对象中的il-6的含量的预测方法，其包括：

147、在从对象采取的试样中，测定如[6-1]或[6-2]中记载的生物标记的含量。

148、[12-2]如[12-1]中记载的方法，其中，试样为血液、血浆、或血清。

149、[12-3]如[12-1]或[12-2]中记载的方法，其中，对象患有pah。

150、[12-4]一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的预测方法，其包括：

151、在从对象采取的试样中，测定如[8-1]至[8-4]中任一项记载的生物标记的含量；

152、基于生物标记的含量，判断对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。

153、[12-5]如[12-4]中记载的方法，其中，试样为血液、血浆、或血清。

154、[12-6]如[12-4]或[12-5]中记载的方法，其中，对象患有pah。

155、[12-7]如[12-4]至[12-6]中任一项记载的方法，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

156、[12-8]如[12-7]中记载的方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

157、[12-9]一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法，其包括：

158、在从对象采取的试样中，测定如[10-1]至[10-4]中任一项记载的生物标记的含量；

159、基于生物标记的含量，判断对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性是否较高。

160、[12-10]如[12-9]中记载的方法，其进一步包括：选择判断为对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。

161、[12-11]如[12-9]或[12-10]中记载的方法，其中，试样为血液、血浆、或血清。

162、[12-12]如[12-9]至[12-11]中任一项记载的方法，其中，对象患有pah。

163、[12-13]如[12-9]至[12-12]中任一项记载的方法，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

164、[12-14]如[12-13]中记载的方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

165、[13-1]一种用于预测对象中的il-6的含量的套组，其包括用于测定如[6-1]或[6-2]中记载的生物标记的构件。

166、[13-2]一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的套组，其包括用于测定如[8-1]至[8-4]中任一项记载的生物标记的构件。

167、[13-3]一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的套组，其包括用于测定如[10-1]至[10-4]中任一项记载的生物标记的构件。

168、[13-4]如[13-1]至[13-3]中任一项记载的套组，其包括用于测定从对象采取的血液、血浆、或血清中的生物标记的构件。

169、[13-5]如[13-1]至[13-4]中任一项记载的套组，其中，对象患有pah。

170、[13-6]如[13-1]至[13-5]中任一项记载的套组，其包含与生物标记特异性结合的抗体。

171、[13-7]如[13-1]至[13-6]中任一项记载的套组，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

172、[13-8]如[13-7]中记载的套组，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

173、[14-1]一种用于治疗pah的药品，其包含il-6信号转导途径阻碍物质，该药品投予如下对象，即通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。

174、[14-2]如[14-1]中记载的药品，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

175、[14-3]如[14-2]中记载的药品，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

176、[14-4]一种用于治疗pah的药品，其包含il-6信号转导途径阻碍物质。

177、[14-5]一种用于治疗pah的药品，其包含il-6信号转导途径阻碍物质，该药品投予il-6的血清中含量为2.73(pg/ml)以上的患pah的对象。

178、[14-6]如[14-4]或[14-5]中记载的药品，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

179、[14-7]如[14-6]中记载的药品，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

180、[14-8]如[14-3]或[14-7]中记载的药品，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

181、包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个。

182、[14-9]如[14-8]中记载的药品，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

183、包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。

184、[14-10]如[14-9]中记载的药品，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(satralizumab)或其抗原结合片段。

185、[15-1]一种pah的治疗方法，其包括：向对象投予治疗上有效量的il-6信号转导途径阻碍物质，上述对象是通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对于以jl-6相关细胞信号传递系统为靶向的治疗具有响应性的可能性较高的对象。

186、[15-2]如[15-1]中记载的治疗方法，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

187、[15-3]如[15-2]中记载的治疗方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

188、[15-4]一种pah的治疗方法，其包括：向需要治疗的患pah的对象投予治疗上有效量的il-6信号转导途径阻碍物质。

189、[15-5]一种pah的治疗方法，其包括：向il-6的血清中含量为2.73(pg/ml)以上的需要治疗的患pah的对象投予il-6信号转导途径阻碍物质。

190、[15-6]如[15-4]或[15-5]中记载的治疗方法，其中，il-6信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

191、[15-7]如[15-6]中记载的治疗方法，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

192、[15-8]如[15-3]或[15-7]中记载的治疗方法，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

193、包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个。

194、[15-9]如[15-8]中记载的治疗方法，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

195、包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。

196、[15-10]如[15-9]中记载的治疗方法，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(satralizumab)或其抗原结合片段。

197、[16-1]一种用于在pah的治疗中使用的il-6信号转导途径阻碍物质，其投予如下对象，即通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。

198、[16-2]如[16-1]中记载的il-6信号转导途径阻碍物质，其具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

199、[16-3]如[16-2]中记载的il-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

200、[16-4]一种il-6信号转导途径阻碍物质，其用于pah的治疗。

201、[16-5]一种il-6信号转导途径阻碍物质，其用于il-6的血清中含量为2.73(pg/ml)以上的患pah的对象的pah的治疗。

202、[16-6]如[16-4]或[16-5]中记载的il-6信号转导途径阻碍物质，其具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

203、[16-7]如[16-6]中记载的il-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

204、[16-8]如[16-3]或[16-7]中记载的il-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

205、包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个。

206、[16-9]如[16-8]中记载的il-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

207、包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。

208、[16-10]如[16-9]中记载的il-6信号转导途径阻碍物质，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(satralizumab)或其抗原结合片段。

209、[17-1]一种il-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗pah的药品的制造中使用，该药品投予如下对象，即通过如[12-9]至[12-14]中任一项记载的选择方法而被选作对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象。

210、[17-2]如[17-1]中记载的用途，其中，信号转导途径阻碍物质是具有jl-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

211、[17-3]如[17-2]中记载的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-受体抗体或其抗原结合片段。

212、[17-4]一种il-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗pah的药品的制造中使用。

213、[17-5]一种il-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗pah的药品的制造中使用，该药品投予il-6的血清中含量为2.73(pg/ml)以上的患pah的对象。

214、[17-6]如[17-4]或[17-5]中记载的用途，其中，信号转导途径阻碍物质是具有il-6信号转导途径阻碍功能的抗体或其抗原结合片段。

215、[17-7]如[17-6]中记载的用途，其中，抗体或其抗原结合片段是抗il-6受体抗体或其抗原结合片段。

216、[17-8]如[17-3]或[17-7]中记载的用途，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

217、包含序列编号：1的重链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个、和/或包含序列编号：2的轻链可变区域氨基酸序列中的3个超可变区域(cdr)中的至少1个。

218、[17-9]如[17-8]中记载的用途，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段包括：

219、包含序列编号：3的氨基酸序列的重链、和包含序列编号：4的氨基酸序列的轻链。

220、[17-10]如[17-9]中记载的用途，其中，抗il-6受体抗体或其抗原结合片段是萨特利珠单抗(satralizumab)或其抗原结合片段。

221、[18-1]一种测定方法，其为生物标记的含量的测定方法，上述测定方法包括：

222、在从对象采取的试样中，测定如[6-1]至[6-4]、[8-1]至[8-8]和[10-1]至[10-8]中任一项记载的生物标记的含量。

223、[18-2]如[18-1]中记载的测定方法，其使用与生物标记特异性结合的抗体来测定生物标记的含量。

224、发明的效果

225、根据本发明，可以提供一种新生物标记的选择方法。

226、根据本发明，可以提供一种新生物标记的选择装置。

227、根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记的选择方法。

228、根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择方法。

229、根据本发明，可以提供一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择方法。

230、根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记的选择装置。

231、根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的选择装置。

232、根据本发明，可以提供一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的选择装置。

233、根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记的用途。

234、根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的用途。

235、根据本发明，可以提供一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的用途。

236、根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记。

237、根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记。

238、根据本发明，可以提供一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记。

239、根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的il-6的含量的生物标记的组合。

240、根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的生物标记的组合。

241、根据本发明，可以提供一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的生物标记的组合。

242、根据本发明，可以提供一种用于预测对象中的il-6的含量的方法。

243、根据本发明，可以提供一种用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的方法。

244、根据本发明，可以提供一种用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的选择方法。

245、根据本发明，可以提供一种可以用于预测对象中的il-6的含量的套组。

246、根据本发明，可以提供一种可以用于预测对象对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗的响应性的套组。

247、根据本发明，可以提供一种可用于选择对基于il-6信号转导途径阻碍物质的治疗具有响应性的可能性较高的对象的套组。

248、根据本发明，可以提供一种用于治疗pah的药品。

249、根据本发明，可以提供一种pah的治疗方法。

250、根据本发明，可以提供一种用于治疗pah的il-6信号转导途径阻碍物质。

251、根据本发明，可以提供一种il-6信号转导途径阻碍物质的用途，其在用于治疗pah的药品的制造中使用。

252、根据本发明，可以提供一种生物标记的含量的测定方法。