化Uire 341:544-546),其基本由VH结构域组成；W及(Vi)-种或多种分离的CDRs或 功能性抗体互补位。
[0036] 在各种进一步的实施例中，GPBP抑制剂包括一种或多种选自由下述组成的组中的 抑制剂：
[0037] (a)对GPBP有选择性的适体；
[003引（C)对GPBP mRNA有选择性的抑制性核酸；
[0039] (d)包括通式Xl-S肥IX2-X3(沈Q ID N0:1)的氨基酸序列的肤，
[0040] 其中Xl是序列ATTAGILAllXSEQ ID N0:2)的0-10位氨基酸；
[0041 ] X2 是 E或Q;W及
[0042] X3是序列LMVKREDSWQ(SEQ ID N0:3)的0-10位氨基酸；
[0043] (e)包括选自由細CIE(SEQ ID N0:4)、SHCIQ(SEQ ID N0:5)、ILATLSHCIELMVKR (沈Q ID NO = SKIlJVrL甜CIQLMVKR(沈Q ID N0:7)和LAll甜CIELMVKR(沈Q ID N0:8)组成的 组中的氨基酸序列的肤；W及
[0044] (f)1-20:
[0045] 畑 EVIGILKAEKMDLA 化 EAQYGFVTP 邸化 EALQ 畑 AFQAKSTPW 犯 DIYEKPM 肥 LDKVVEKHKESYRRILG 化 L VAEKSRRQTILELE邸邸KHKEYMEKSDEFI 化LE 犯 CERLKKLID 犯 IKS 犯E邸犯邸KRVTTLKE化TKLKSFA 111晋肥99化14化化91?91(1犯1^17酷邸1'册化41^\641?￥犯邸91(41化6邸1^9191'1'阳册0901'1魁化1'肥 DSQNRQLQQKLAALSRQIDELEETNRSL服AE邸（SEQ ID N0:9)。
[0046] 上述引用的多肤序列是本领域已知的；参考例如US 7,326.768、US 7,935.492、US 6,579.969和US 7,147.855。
[0047] 基于WO 2011/054530的教导，本领域技术人员能实施合成本发明公开的其他GPBP 抑制剂。
[004引可W通过比如添加聚乙二醇(PEG)或本领域的其他方法使所述肤进一步衍生化， W提供延长的半衰期。所述肤可W包括心氨基酸、D-氨基酸(其能耐受体内的k氨基酸特异 性蛋白酶）、D-氨基酸和^氨基酸的组合W及各种表达特定特性的"设计者"氨基酸 ("designer"aminoacids)(例如，0-甲基氨基酸、化-甲基氨基酸W及Na-氨基酸等）。合成氨 基酸包括针对赖氨酸的鸟氨酸W及针对亮氨酸或异亮氨酸的正亮氨酸。
[0049] 另外，所述肤具有肤模拟物键，比如醋键，W制备具有新特性的肤。例如，可W结合 还原的肤键，如R1-CH2-NH-R2,生成一肤，其中Ri和R2是氨基酸残基或序列。还原的肤键可W W亚单位二肤引入。运种肤具有耐受蛋白酶活性，并且在体内具有延长的半衰期。
[0050] 术语"肤"是使用其最广泛的意义，指亚单位氨基酸、氨基酸类似物或肤模拟物的 序列。所述亚单位通过肤键连接，但是该肤能够包括其他不需要通过肤键连接到该肤上的 部分。例如，如上所述，该肤能够进一步包括含有芳环的非氨基酸分子。
[0051] 本发明描述的肤可W是化学合成的或重组表达的。如上述公开的，重组表达可W 使用本领域标准方法实现。运种表达载体能够包括细菌或病毒表达载体，并且运种宿主细 胞可W是原核或真核细胞。
[0052] 所述肤/抗体抑制剂可W与药学上可接受的载体一起在药物组合物中给药。除了 包括多肤/抗体，所述药物组合物可W包括(a)冻干保护剂；（b)表面活性剂；（C)填充剂；（d) 张力调节剂；（e)稳定剂；（f)防腐剂和/或(g)缓冲剂。
[0053] 在一些实施例中，所述药物组合物中的缓冲剂是化is缓冲液、组氨酸缓冲液、憐酸 缓冲液、构祿酸盐缓冲液或乙酸缓冲液。所述药物组合物还可W包括冻干保护剂，例如薦 糖、山梨糖醇或海藻糖。在某些实施例中，所述药物组合物包括防腐剂，例如苯扎氯锭、苯乙 锭、氯己定、苯酪、间甲酪、节醇、对径基苯甲酸甲醋、对径基苯甲酸丙醋、氯下醇、邻甲酪、对 甲酪、氯甲酪、硝酸苯隶、硫柳隶、苯甲酸和它们的各种混合物。在其他实施例中，所述药物 组合物包括填充剂，例如甘氨酸。在其他实施例中，所述药物组合物包括表面活性剂，例如， 聚山梨醇醋-20、聚山梨醇醋-40、聚山梨醇醋-60、聚山梨醇醋-65、聚山梨醇醋-80、聚山梨 醇醋-85、泊洛沙姆-188、失水山梨醇单月桂酸醋、失水山梨醇单栋桐酸醋、失水山梨醇单硬 脂酸醋、失水山梨醇单油酸醋、失水山梨醇=月桂酸醋、失水山梨醇=硬脂酸醋、失水山梨 醇=油酸醋或它们的组合。所述所述药物组合物还可W包括张力调节剂，例如，能使所述制 剂与人体血液基本等张或等渗压的化合物。示例性的张力调节剂包括薦糖、山梨糖醇、甘氨 酸、蛋氨酸、甘露醇、葡萄糖、肌醇、氯化钢、精氨酸和精氨酸盐酸盐。在其他实施例中，所述 药物组合物额外的还包括稳定剂，例如，当与目标蛋白质结合能大体上防止或减少冻干的 或液体形式的目标蛋白质的化学和/或物理不稳定性。示例性的稳定剂包括薦糖、山梨糖 醇、甘氨酸、肌醇、氯化钢、蛋氨酸、精氨酸和精氨酸盐酸盐。
[0化4] #巧一个生施彻陆.GPRP抽曲I刘是如WO 2011/054530描述的式(A)的化合物：
[0化5]
[0056]或其药学上可接受的盐，其中：
[0057] R选自N和CR3; Ri是氨或C广Cs烷氧基；R2是CrCs烷基或面基（C广Cs烷基）；R3，若存 在，是C广Cs烷基或面基(C广Cs烷基）；W及R4是H或C广Cs烷基。
[0058] 在式(A)的化合物的另一个优选实施例中，Ri是氨或甲氧基;R2是甲基、氣甲基或二 氣甲基;R3,若存化是甲基或立氣甲基；W及R4是H或甲基。
[0059] 在各种进一步优选的实施例中，Ri是氨和/或R4是甲基。在进一步优选的实施例中， 式(A)的化合物选自由W下物质组成的组：
[0060] ,
) ,
[0061] 或它们药学上可接受的盐。在最优选的实施例中，所述化合物是
[0062] 或其药学上可接受的盐。 ，
[0063] 在另一个优选的实施例中，所述GPBP抑制剂是式(B)的化合物：
[0064]
[0065] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0066] R选自 N和 CR3;
[0067] R3选自由氨、面素、氯基、硝基、径基、Ci-Cs烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面基(C广Ce 烷基）、C广Ce烷氧基、因基(Ci-Ce烷氧基）、氨基、（C广Ce烷基)氨基、一(Ci-Ce烷基)氨基、鞋基 (Ci-Ce烷基）、（Ci-Ce烷氧基）Ci-C6烷基、氨基（Ci-Ce烷基）、硫烷基（Ci-Ce烷基）、（Ci-Ce烷基） 硫烷基（Cl-Cs烷基）、-(C也）1-自-則0)((：1-〔6烷氧基）、-((：也）1-自-(：(0)順2、（芳基）(：2-〔6烷基和 (杂芳基侣-Cs烷基组成的组；
[006引 Ri是氨、面素、径基、Ci-Cs烷基、面基（C广Cs烷基）、C广Cs烷氧基、面基（Ci-Cs烧氧 基）、径基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）或 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）；
[0069 ] R2是Ci-Cs烷基、面基(打-Cs烷基）或径基(Ci-Cs烷基）；W及
[0070] R4是H、CrCs烷基、-C (0)(打-C20烷基）或-(C出）1-日-C (0) OH。
[0071] 在見一个连施例中，式B的GPBP抑制剂是式(C)的化合物：
[0072] :〇
[0073] 或其药学上可接受的盐。
[0074] 在式(B)或(C)的GPBP抑制剂的一个实施例中，R选自财日CR3; R3选自由氨、面素、径 基、Ci-Cs烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面基（Ci-Cs烷基）、C广Cs烷氧基或面基（Ci-Cs烷氧基组 成的组;Ri是氨、径基、&-C6烷基或C广Cs烷氧基;R2是C广Cs烷基、面基(&-C6烷基)或径基(Cr C6烷基）；W及R4是H、C广C6烷基、-C(0)(C广C2日烷基）或-(C出）l-日-C(0)0H。
[0075] 在另一个实施例中，所述GPBP抑制剂是一化合物，具有化学式：
[0076] 或者
[0077]
[0078] 在式（B)和（C)的化合物的不同实施例中的任一个中，R2可W是Ci-Cs烷基、面基 (Ci-Cs烷基）或径基（Ci-Cs烷基）。例如，R2可W是Ci-Cs烷基、甲基、面基（Ci-Cs烷基）、氣甲基、 二氣甲基、径甲基或径基(C广Cs烷基）。
[0079] 在式(B)和(C)的化合物的不同进一步的实施例中的任一个中，R4可W是H、Ci-Cs烧 基、甲基、丙基、-C(O) (CrC2〇烷基）或-(C出）1-日-C(O)OHd
[0080] 在式(B)和(C)的化合物的不同进一步的实施例中的任一个中，Ri可W是氨或甲氧 基。
[0081] 在式（B)和（C)的化合物的不同实施例中的任一个中，R3可W是Ci-Cs烷基、面基 烷基)、。-(^烷氧基、面基烷氧基)、甲基或二氣甲基。
[0082] 在式化)和(C)的化合物的进一步的实施例中，Ri是氨或打-Cs烷氧基瓜是径基(Ci-Cs烷基）；R3，如果存在，是C广Cs烷基或面基(CrCs烷基）；W及R4是H或CrCs烷基。
[0083] 在式(B)和(C)的化合物的又一个实施例中瓜是氨或甲氧基;R2是径甲基;R3,如果 存在，是甲基或=氣甲基；W及R4是H或甲基。
[0084] 在另一个实施例中，GPBP抑制剂是式(D)的化合物：
[0085]
[0086] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0087] R选自 N和 CR3;
[008引 R3选自由氨、面素、氯基、硝基、径基、Ci-Cs烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面基（Cl-Cs 烷基）、C广Cs烷氧基、面基(Ci-Cs烷氧基）、氨基、（C广Cs烷基)氨基、二(Ci-Cs烷基)氨基、径基 (Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷基） 硫烷基（&-C6烷基）、-(C此）1-日-C (0) (C广Cs烷氧基）、-(C出）1-日-C(0)N此、（芳基）C2-C6烷基和 (杂芳基)&-C6烷基组成的组；
[0089] Ri是氨、面素、径基、Ci-Cs烷基、面基（打-Cs烷基）、C广Cs烷氧基、面基（Ci-Cs烧氧 基）、径基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）或 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）；
[0090] R2是打-Cs烷基、面基（&-C6烷基）、C广Cs烷氧基、面基（C广Cs烷氧基）、径基（C广Cs烧 基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、甲酯基（Ci-Cs烷基）、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）、-(畑2)1-日-C(0)0H、-(CH2)i-日-C(O) (Ci-Cs烷氧基）、-(C出）I-S-C(O)畑2、-(C出）I-S-C(O)NH (CrCs 烷基）、-(C此）i-5-C(0)N(CrC6 烷基）2、-CH = CH-C (0) OH或-CH=CH-C(0) (C广Cs烷氧基）；W 及
[0091 ] R4是H、Ci-C6烷基或（芳基）Ci-C6烷基。
[0092] #一个违施例中.所沐化堂古化）的化合物的化学式为：
[0093] 巧
[0094] 在化学式(D)的化合物的任意实施例中的一个实施例中，Ri是氨。在化学式(D)的 化合物的任意实施例中的另一个实施例中，R是CR3，R3是甲酯基(Ci-Cs烷基）。在另一个实施 例中，R3是-COH。在不同的实施例中，R2可W是-CH = CH-C (0) OH; -CH = CH-C (0)(C广Cs烧氧 基）；或-CH = CH-C(O) (OEt)。在不同的进一步的实施例中，R河W是（芳基）Ci-C6烷基或-CH2-Ph。在优选的实施例中，所述化学式D的化合物是具有下述化学式的化合物：
[0095]
[0096] 或其药学上可接受的盐。
[0097] #巧一个生施仿Il由.祈冰GPRP巧制剂包括化学式（I)的化合物：
[009引
[0099] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0100] R选自N和CR己；
[0101] R日选自由氨、面素、氯基、硝基、径基、&-C6烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面基(C广Ce 烷基）、Ci-C6烷氧基、面基(Ci-Cs烷氧基）、氨基、（Ci-Cs烷基)氨基、一>(Ci-C6烷基)氨基、径基 (Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷基） 硫烷基（&-C6烷基）、-(C此）1-日-C (0) (C广Cs烷氧基）、-(C出）1-日-C(0)N此、（芳基）C2-C6烷基和 (杂芳基)&-C6烷基组成的组；
[0102] Ri是氨、面素、径基、Ci-Cs烷基、面基（C广Cs烷基）、C广Cs烷氧基、面基（Ci-Cs烧氧 基）、径基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）或 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）；
[0103] R2是打-Cs烷基、面基（&-C6烷基）、&-C6烷氧基、面基（CrCs烷氧基）、径基（CrCs烧 基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、甲酯基（Co-Cs烷基）、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）、-(畑2)1-日-C(0)0H、-(CH2)i-日-C(O) (Ci-Cs烷氧基）、-(C出)1-日-C(0)畑2、（芳基)C广Cs烷基或（杂芳基)Ci-Cs烷基；
[0104] R3是CrCs烷基、面基（&-C6烷基）、&-C6烷氧基、面基（CrCs烷氧基）、径基（CrCs烧 基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、甲酯基（Ci-Cs烷基）、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）、-(畑2)1-日-C(0)0H、-(CH2)i-日-C(O) (Ci-Cs烷氧基）、-(C出）I-S-C(O)畑2、-(C出）I-S-C(O)NH (CrCs 烷基）、-(C此）i-5-C(0)N(CrC6 烷基）2、-CH = CH-C (0)OH、-CH=CH-C(0) (C广Cs烷氧基）、（芳基）&-C6烷基或（杂芳基）&-C6烷基；W及
[0105] R4是径基、面基、&-C6烷基、&-C6烷氧基、面基（C广Cs烷氧基）、节氧基、-(C此）1-5-C (0)0山-(邸2)1-日-(：(0)(。-〔6烷氧基）、-(邸2)1-日-(：(0)畑2、-(邸2)1-日-(：(0)畑（&-〔6烷基）、-(CH2) 1-5-C (0) N(C广Cs烷基）2、-CH = CH-C (0) OH、-CH = CH-C (0) (C广Cs烷氧基）、-0 (C出）1-5-C (0)OH、-0(C出）1-日-C(0) (Ci-Cs烷氧基）、（芳基）&-C6烷基或（杂芳基）Ci-Cs烷基。
[0106] 立旦一 A咖*fc佑Ilrfi 叫审制剂是化学式（n)的化合物；
[0107] (H)
[0108] 在另一个实施例中，所述GPBP抑制剂是化学式(I)或（II)的化合物，其中：
[0109] R选自N和CR己；
[0110] R日选自由氨、面素、氯基、硝基、径基、Ci-Cs烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面基（Ci-Cs 烷基）、C广Cs烷氧基、面基(Ci-Cs烷氧基）、氨基、（C广Cs烷基)氨基、二(Ci-Cs烷基)氨基、径基 (Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷基） 硫烷基（CrCs烷基）、-(C出）1-日-C (0) (C广Cs烷氧基）和-(C出）1-日-C (0) N出组成的组；
[0111] Ri是氨、面素、径基、Ci-Cs烷基、面基（C广Cs烷基）、C广Cs烷氧基、面基（Ci-Cs烧氧 基）、径基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）或 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）；
[OW] R2是CrCs烷基、面基（&-C6烷基）、&-C6烷氧基、面基（CrCs烷氧基）、径基（CrCs烧 基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、甲酯基（Co-Cs烷基）、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）、-(CH2)i-日-C(0)0H、-(C出）1-日-C(O) (Ci-Cs烷氧基）或-(Ofc)I-S-C(O)Mfc;
[011引 R3是CrCs烷基、面基（&-C6烷基）、&-C6烷氧基、面基（CrCs烷氧基）、径基（CrCs烧 基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、甲酯基（Ci-Cs烷基）、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）、 (Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）、-(畑2)1-日-C(0)0H、-(CH2)i-日-C(O) (Ci-Cs烷氧基）、-(C出）I-S-C(O)畑2、-(C出）I-S-C(O)NH (CrCs 烷基）、-(C此）i-5-C(0)N(CrC6 烷基）2、-CH = CH-C (0) OH或-CH=CH-C(0) (C广Cs烷氧基）；W 及
[0114] R4是径基、面素、&-C6烷基、&-C6烷氧基、面基（C广Cs烷氧基）、节氧基、-(C此）1-5-C (0)0山-(邸2)1-日-(：(0)(。-〔6烷氧基）、-(邸2)1-日-(：(0)畑2、-(邸2)1-日-(：(0)畑（&-〔6烷基）、-(CH2) 1-5-C (0) N(C广Cs烷基）2、-CH = CH-C (0) OH、-CH = CH-C (0) (C广Cs烷氧基）、-0 (C出）1-5-C (O)OH或-0(C出）1-日-C(O) (&-C6烷氧基）。
[0115] 在另一个实施例中，所述GPBP抑制剂是化学式(I)或（II)的化合物，其中：
[0116] R选自N和CR己；
[01 1 7] Rs是选自由氨、面素、氯基、硝基、径基、扣-Cs烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面基(&-Cs烷基）、Ci-Cs烷氧基、面基（Ci-Cs烷氧基）、氨基、（Ci-Cs烷基)氨基、一 (Ci-Cs烷基）氨基、美圣 基(C广Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基)Ci-Cs烷基和氨基(C广Cs烷基)组成的组；
[011引 Ri是氨、面素、径基、C广Cs烷基、面基（C广Cs烷基）、C广Cs烷氧基或面基（C广Cs烧氧 基)；
[0119 ] R2是Ci-Cs烷基、面基（&-C6烷基）、径基（Ci-Cs烷基）、（Ci-Cs烷氧基）Ci-Cs烷基、甲酯 基（Co-Cs烷基）、氨基（Ci-Cs烷基）、硫烷基（Ci-Cs烷基）或（Ci-Cs烷基）硫烷基（Ci-Cs烷基）；
[0120] R