专利名称：：复方药物有效成分药动药效分析方法
技术领域：
：本发明涉及一种数学药理学中的药动药效学领域，特别是指一种复方药物有效成分药动药效分析方法。
背景技术：
：中药的药物动力学通过20多年的迅速发展，己经取得了许多新成果。在中医药理论的指导下，利用动力学的原理与数学处理方法，可以定量描述中药的有效成分、单味中药和中药复方通过各种途径进入机体后的吸收、分布、代谢等过程的动态变化规律。药物进入人体后，观察到血药浓度随时间变化，而效应则由随时间变化着的浓度大小而定。这种时间一浓度一效应三维关系是近IO年来临床药理学研究的前沿课题，它不仅能阐明药物在体内动态变化的规律性——临床药物动力学;而且揭示药物在效应部位作用的特性——临床药效动力学。两种动力学模型结合研究，将能直接预报给药后效应在时间过程中强度及持续时间的动态变化。这不仅对一种新药疗效提供一种综合评价的方法，且可指导如何制定合理的给药方案，还可对该药物在效应部位或受体结合的性质进行实质性分析。随着计算机技术的迅速发展，国内外编制了不少计算程序用于药物动力学和药效学研究。如中国药理学专业委员会编写的3P87和3P97实用药物动力学计算程序，南京军区总医院编写的PKBP程序、以及中国药科大学编写的药物动力学以及药效学结合模型计算程序等等。以上程序大都编写于80—90年代，鉴于当时的计算机水平，大都采用FORTRAN语言或BASIC语言编制，基本是基于DOS操作系统，是属于命令行的操作方式，操作界面不够友好和方便。仅适用于单组分中西药的药物动力学参数计算。90年代以后，随着计算机的发展DOS系统已经被图形化和窗口化的桌面操作系统取代，中药药物动力学的研究也更多的转向了中药复方和中成药，提出了不少新理论和新方法。但是辅助中药的药物动力学一药效学研究的数学方法和计算机软件并没有随着计算机技术的飞速发展而得到不断更新。利用原有的软件对中药的药物动力学和药效学参数计算操作比较繁琐，也有较大的困难。为了更好的将现有的计算机技术应用于药代动力学(pharmacokeneticsPK)和药效学(pharmacodynamicPD)的研究，使医药工作者能够更加快速准确的进行PK-PD模型的拟合及参数计算，在此
技术领域：
，需要一种基于WINDOWS桌面操作系统，可运行于WINDOWSXP和WIND0WS2000，2003等操作系统下，在全中文的窗口化操作界面，便于使用者学习和使用，并更加适合中药复方或中成药的多组分药物动力学和药效学参数计算方法。中药复方或中成药是由多种有效成分组成的，实验可同时测得多种有效成分的药动药效数据。本软件设计时充分考虑了多种有效成分实验数据的分析比较功能。可同时读取多组数据进行分析。并第一次给出了计算中药综合药动参数的概念。第一次提出了根据效时曲线面积来综合考虑复方药物中各有效成分对综合药效的贡献关系。本软件适用于多组分多指标的中药药代药效动力学研究;可同时读取并显示多种有效成分的药动曲线以及多种药效指标的药动药效拟合曲线；可运用单纯形法，模式搜索法等非线性归划的数学模型进行拟合并计算多组分多指标的药动药效参数;亦可用于单组分的中药有效成分及合成药物的PK-PD参数计算，可对药物作用效应、药物相互作用的结果进行预测，更好地为临床用药提供指导。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种复方药物有效成分药动药效分析方法，它可以同时读取多组数据进行分析，并计算复方药物综合药动药效参数，还可以根据效时曲线面积来综合考虑复方药物中各有效成分对综合药效的贡献关系。为解决上述技术问题，本发明一种复方药物有效成分药动药效分析方法，所述药动药效分析采用药动参数计算模块和药效参数计算模块进行，其特征在于该两个模块执行如下步骤1)读取各组分药时实验数据；2)选择药动模型；3)求解各组分药动参数，将该药动参数作为模型拟合的初值，进行各组分药动参数拟合;4)输入各组分药动参数的权重系数，计算综合药动参数；5)读取各组药效实验数据；6)各组分给药时根据步骤4)求得的综合药动参数，计算药物浓度；7)根据步骤6)求得的药物浓度和药效指标，选择最大效应药动药效结合模型，进行药动药效参数拟合；8)计算最大药效参数；9)根据拟合参数估算效应室药物浓度和拟合药效值，显示效应室药物浓度和拟合药效值曲线。计算所述权重系数包括效时曲线拟合模块，其计算方法如下1)读取各组分单独给药的时间和效应实验数据；2)抛物线法求算滞后时间和滞后效应，对所述时间和效应值进行校正；3)残数法求解的结果作为初值，输入各参数拟合步长；4)选择双指数曲线模型拟合效时曲线，计算各组分的效时曲线下面积；5)对各组分数据进行参数拟合；6)计算各组分曲线面积，计算权重系数。中药复方或中成药是由多种有效成分组成的，实验可同时测得多种有效成分的药动药效数据。本发明充分考虑了多种有效成分实验数据的分析比较功能，可同时读取多组数据进行分析，并给出了计算中药综合药动参数的概念。提出了根据效时曲线面积来综合考虑复方药物中各有效成分对综合药效的贡献关系。图1是本发明PK—PD药动药效结合模型程序步骤流程图2是本发明T一PD效时曲线拟合程序步骤流程图37是本发明实施例1各组分时间对应血药浓度拟合结果曲线图89是本发明实施例1血药浓度对应效应指标曲线图；图10是本发明实施例2时间对应血药浓度拟合曲线图；图11是本发明实施例3时间对应血药浓度拟合曲线图；图12是本发明实施例3药动药效分析结果曲线图。具体实施例方式复方药物有效成分的药动药效(PK—PD)结合程序有两部分，分别为T一PD效时曲线拟合程序和PK—PD药动药效结合模型计算程序，所述PK—PD药动药效结合模型计算程序包括药动参数计算模块和药效参数计算模块。1、PK—PD药动药效结合模型计算程序编程方法编程工具为VisualBasic6.0，在WindowsXP/2000/2003/98/ME运行环境下工作；药动模型为血管外给药一室、血管外给药二室、静脉注射一室、静脉注射二室；药效模型为S型Emax模型；模型拟合方法选择残数法、加速单纯形法、模式搜索法；程序运行分两个功能主模块药动参数计算模块和药效参数计算模块。PK—PD药动药效结合模型主程序，如图1所示，1)从EXCEL文件中读取用药后测得的多各组分的时间和血药浓度数据关系的药时实验数据；2)选择药动模型；3)用残数法求解药动参数，将此参数作为模型拟合的初值；4)使用残数法求解的结果作为初值，输入各参数拟合步长，收敛精度；5)对复方药物的各组分数据，选择加速单纯形法或者模式搜索法进行药动参数拟合；6)残差平方和S值及拟合度符合要求，如果否，重新输入步长和初值，如果是，进行下述步骤；7)输入各组分药动参数的权重系数；8)计算综合药动参数；9)如果进行药动药效参数拟合进入下述步骤，如果否，则打印药动参数数据；10)软件要求的格式在EXCEL中输入实验得到的时间和药效数据表格；11)读取药效试验数据文件；12)各组分给药时各组分综合药动参数，计算药物浓度数据；13)对应药物浓度和药效指标，选择要东药效结合模型最大效应模型拟合；14)输入初值及各参数拟合步长；15)对复方药物的各指标要小数据，选择加速单纯形法或者模式搜索法进行药动药效参数拟合；16)残差平方和S值及拟合度符合要求，如果否，重新输入步长和初值，如果是，进行下述步骤；17)计算最大效应Emax、EC50、keo和s值；18)根据拟合参数估算效应室药物浓度和拟合药效值，显示效应室药物浓度和拟合药效值曲线；19)参数数据打印输出。2、T一PD效时曲线拟合程序编程方法编程工具VisualBasic6.0;运行环境为WindowsXP/2000/2003/98/ME;效时曲线模型双指数数学模型为E(t)=Be-k2t—Ae—klt;模型拟合方法为加速单纯形法；程序运行分功能主模块为效时曲线拟合模块。T_PD效时曲线拟合程序操作步骤，如图2所示1)按软件要求的格式在EXCEL中输入实验数据表格；2)读取各组分单独给药的时间和效应实验数据文件(EXCEL格式)；3)根据抛物线法计算滞后时间和滞后效应，然后对时间和效应值进行校正；4)使用残数法求解的结果作为初值，输入各参数拟合步长；5)用双指数曲线模型拟合效时曲线，并求解得到曲线下面积；6)对复方药物的各组分数据，选择加速单纯形法进行参数拟合；7)残差平方和S值及拟合度符合要求，如是，进行下一步骤；如否，重新输入步长和初值，返回上述步骤；8)对各组分分别计算得到各个曲线面积；9)计算权重系数。实施例1将本发明应用于某中成药的多组分体内药动药效学的研究。1)通过实验得到药时实验数据如下表1所示，大鼠口服多组分中成药时，组分1至5的浓度(浓度单位为ng/ml)根据时间变化的药时实验数据。表l大鼠口服某中成药时数据(浓度单位ng/mL)时间(min)组分l组分2组分3组分4组分5528.315.916.08.823.11061.532.133.818.745.21578,843.045.123.656.82095.055.054.230.568.030114.468.565.738.882.540124.379.872.443.486.360121.986.175.845.980.180108.782.367.943.152.312077.664.448.231.844.620039.232.318.514.417.430011.49.84.93.95.24003.94.32.21.12.5口服剂量(mg/kg)21.615.322.511.516.82)通过实验得到各组分单独给药的时间和效应的效时实验数据表2是大鼠口服多组分中成药时对效应指标I和II的影响，单组分药物对效应指标I和II的影响如表3和表4。表2.大鼠口服某中成药对效应指标I和II的影响时间(min)指标I(%)指标II(%)1016.512.32039.244.74060.379.160,69.293.08070.094.512062.476.716049.858.020038.940.630021.716.840014.17.3表3,单组分药物对效应指标I的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表4.单组分药物对效应指标II的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3)运行T一PD效时曲线拟合程序:(1)按软件要求的格式在EXCEL中输入实验数据表格；(2)读取各组分单独给药的时间和效应的效时实验数据文件，即输入如上表3、表4的数据；(3)根据抛物线法计算滞后时间和滞后效应，然后对时间和效应值进行校正；(4)使用残数法求解的结果作为初值，输入各参数拟合步长；(5)用双指数曲线模型拟合效时曲线，并求解得到曲线下面积；(6)对复方药物的各组分数据，选择加速单纯形法进行参数拟合；(7)判断残差平方和S值及拟合度是否符合要求，如是，进行下一步骤;如否，重新输入步长和初值，返回上述步骤；(8)对各组分分别计算得到各个效时曲线面积Au，结果见表5;(9)计算权重系数，结果见表5和表6;表5.单组分药物对效应指标I的影响。时间0nin)指标1(%)组分l组分2组分31010.81X10—107.52020.36.513.44027.815.119.36030,519.320.78029.920.719.812024.621.817.216018.71913.520013.316.9103005.712.35.24002.38.72.7R(拟合度)0.99970.99970.9998Tl(min)1.7100.42效时曲线面积Au6102.18344.3柳5.4权重系数Wi0.32030.4380.2417表6单组分药物对效应指标II的影响指标11(%)时间组分2组分4组分5101E-101E-108.2203.97.117.7401015.826.56012.42228.38012,823.826.212010.620.720.11607.515.314.82005.89.99.23002.34.54.140002.61.8R(拟合度)0.9980.99650.9997Tl(min)10103.35效时曲线面积Au4160.88170.5術4权重系数Wi0.24180.47490.2833(10)协同效应校正因子，当组分间发生协同效应时，应先求出协同效应校正因子，对相应组分的效应面积进行校正(见表7)。表7组分间药物协同效应的结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>4)试验测得组分1至组分5的血药浓度实测数据和拟合得到的估算值，具体如上表8所示5)运行PK—PD程序(1)从EXCEL文件中读取用药后测得的多各组分的时间和血药浓度数据关系的药时实验数据(表8);(2)选择药动模型(血管外给药一室、血管外给药二室、静脉注射一室或静脉注射二室)；(3)用残数法求解药动参数近似值，将此参数作为各药动参数拟合的初值；(4)使用残数法求解的结果作为初值，输入各参数拟合步长，收敛精度；(5)对复方药物的各组分数据，选择加速单纯形法或者模式搜索法进行药动参数拟合；(6)残差平方和s及拟合度符合要求，若否，重新输入步长和初值，返回步骤5);若是，进行步骤7);(7)输入各组分药动参数的权重系数(该系数由T一PD软件求得)；(8)计算综合药动参数，结果见表9，打印数据。上例数据分析采用如下模型方法药动模型为口服一室模型；药效模型为S型Emax模型；拟合方法为加速单纯形法。拟合结果如下表9各组分的药动参数值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本实施例的各组分时间对应血药浓度拟合结果曲线图如图37所示。.<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2061.7639.227.4140.294083.0260.360.3361.376084.4169.276.7867.088076.917079.2167.7712055.1462.464.2262.9116036.1649.844.453.4120022.838.928.741.533006.7521.78.6815.444001.9514.12.514.17药动药效参数参数值M289.5585Kmirf10.0125KamirT10.0285Keeomin—10.0554Emax%94.0936EC50(ng/ml)35.1428s1.1639拟合度R20.9931表ii指标n药动药效结合分析结果药物浓度指标n效应室浓度药效指标II估算值时间(ng/ml)(%)(ng/ml)(%)1037.4612.310.2912.72060.9344.729,4843.674081.2279.162.32816082.019376,9191.678074.3294.577.5392.0612052.9276.761.0379.9116034.635841.586020021.8640.626.7339.533006.5516.88.139.314001.927.32.391.72药动药效参数参数值M263.8769Kmin—10.0123Kamirf10.0298Ke0min—10.0629Emax%147.2964EC50ng/ml54.1268s1.4218拟合度R20.9970本实施例的血药浓度对应效应指标I和II曲线图如图8、9所示。实施例2将本发明应用于单组分药物体内动力学研究。药动模型为静脉注射二室，拟合方法为模式搜索法。实验数据和分析结果如下表12和表13所示:表12药动分析结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注*C:浓度估算值药动参数列元素顺序(A,a，B，P)表13药动参数和文献值比较药动参数<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>拟合结果如图io所示。结果显示用本软件所计算的参数与目前计算软件可计算的数据(文献报道)，同时本软件还增加了其他参数的一并计算。实施例3将本发明应用于单组分药物体内药动药效结合模型研究。药动模型为静脉注射二室，拟合方法为加速单纯形法，实验数据和分析结果如下表14和表15。表14药动分析结果时间(min)C(ixg/ml)药动参数*C(yg/ml)213.5A=16.572113.6277.9a=0.13947.32123.72B=l.08624.17201.7P=0.00222.06301.621.27451.21.02600.840.96注*C:浓度估算值；药动参数列元素顺序(A,a,B,表15药动药效结合分析结果时间(min)药物浓度(Ug/ml)E(ml/min)效应室浓度(ug/ml)*E(ml/min)22.73.332.777.94.86.274.53123.724.25.884.42201.73.23.943.33301.621.42.231.28451.20.41.260.29600.840.151.020.16药动药效参数参数值A16.5721B1.0862a(min—')0.13940(min—)0.0022K21(min1)0.0106KeO(min—1)0.1212Emax(ml/min)5.1441EC50(ug/ml)3.2203s2.9962注*E:效应(排尿量)实验值，E:效应估算值本实施例时间对应血药浓度拟合曲线图如图11所示；药动药效分析结果如图12所示。权利要求1、一种复方药物有效成分药动药效分析方法，所述药动药效分析采用药动参数计算模块和药效参数计算模块进行，其特征在于该两个模块执行如下步骤1)读取各组分药时实验数据；2)选择药动模型；3)求解各组分药动参数，将该药动参数作为模型拟合的初值，进行多各分药动参数拟合；4)输入各组分药动参数的权重系数，计算综合药动参数；5)读取各组分药效实验数据；6)各组分给药时根据步骤(4)求得的综合药动参数，计算药物浓度；7)根据步骤6)求得的药物浓度和药效指标，选择最大效应药动药效结合模型，进行药动药效参数拟合；8)计算最大药效参数；9)根据拟合参数估算效应室药物浓度和拟合药效值，显示效应室药物浓度和拟合药效值曲线。2、如权利要求1所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于:所述药时实验数据为用药后测得的各组分的时间和血药浓度的关系。3、如权利要求1所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于所述药效实验数据为用药后测得的各组分的时间药效数据。4、如权利要求1所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于:所述药效模型为S型最大效应药动药效模型。5、如权利要求1所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于所述药效参数为最大效应Emax或EC50或Ke0或s。6、如权利要求1所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于所述药动参数拟合方法为加速单纯形法或模式搜索法。7、如权利要求1所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于:所述药动药效参数拟合方法为残数法或加速单纯形法或模式搜索法。8、如权利要求1所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于计算所述权重系数包括效时曲线拟合模块，其计算方法如下1)读取各组分单独给药的时间和效应关系的效时实验数据；2)抛物线法求算滞后时间和滞后效应，对所述时间和效应值进行校正；3)残数法求解的药动参数作为初值，输入各参数拟合步长；4)选择双指数曲线模型拟合效时曲线，计算各组分的效时曲线下面积；5)对各组分数据进行参数拟合；6)计算各组分曲线面积，计算权重系数。9、如权利要求8所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于:所述效时实验数据为按给定剂量的复方药物各有效成分单独用药的效时曲线数据。10、如权利要求8所述的复方药物有效成分药动药效分析方法，其特征在于所述参数拟合为加速单纯形法。全文摘要本发明公开了一种复方药物有效成分药动药效分析方法，其药动药效结合模型程序，包括药动参数计算模块和药效参数计算模块，分析方法包括如下步骤读取多组药时实验数据；选择药动模型，进行模型拟合，计算出药动参数；输入各组分权重系数，计算综合药动参数；读取多组药效实验数据；根据求得的综合药动参数计算药物浓度；选择药效模型，进行药动药效参数拟合；计算最大药效参数，并输出效应估算值。本发明可根据效时曲线面积来综合考虑复方药物中各有效成分对综合药效的贡献关系，同时，可读取多组数据进行分析，并计算复方药物综合药动药效参数，更好地为临床用药提供指导。文档编号G06F19/00GK101339584SQ20071009392公开日2009年1月7日申请日期2007年7月3日优先权日2007年7月3日发明者姚亚敏,叡安,王新宏,陈少清,坚黄申请人:上海中医药大学