基于基因网络的药物组合协同作用确定方法

专利名称：：基于基因网络的药物组合协同作用确定方法
技术领域：
：—种基于基因网络的药物组合协同作用确定方法(Network-basedldentificationforMulticomponentSynergy,以下亦禾尔之为"NIMS方法")，主要用于药物研发领域，衡量两个药物对于某种疾病协同作用(Synergisticeffect)的强弱，可以定量的给出表示，在实验研究之前对于药物组合的协同作用进行有效的筛选。
背景技术：
：开发具有协同作用的药物组合，是目前治疗众多疾病的新途径；所谓协同作用(Synergisticeffect)是指两个药物联合用药的效果要大于两个药物同等剂量下单独用药效果之和。本申请人的中国专利申请200610114226.X号(已授权)中，描述了具有协同作用的一种药物成分组合，该申请文件在此被全文引用。然而在目前的药物研发领域，衡量药物之间协同作用强弱的方法主要是通过体内外实验研究来完成，由于巨大的组合空间，造成实验环节复杂，成本高昂等问题。
发明内容根据本发明的一种实施例，针对所研究的某种具体疾病，把每个药作用的基因或基因产物映射到基因网络，来对药物的协同性强弱进行定量的确定，具有速度快，成本低，结果相对准确等优点。根据本发明，通过了一种从基因网络和药物作用有效基因确定与一种疾病有关的两种药物的药物组合协同作用的方法，其特征在于包括确定所述两种药物的协同因子(STu);确定所述两种药物的药物相似性因子(ASu);从所述协同因子和所述相似性因子的积，确定所述两种药物的药物组合协同作用。根据本发明的一个具体实施例，本发明的方法还包括构建相应的疾病主题网络的处理。本发明的NIMS方法将每个药作用的基因或基因产物映射到某个特定疾病的基因网络上，在网络层次进行药物组合协同作用强弱的定量衡量。本发明的效果包括l)NIMS方法可在任何一台可以运行perl的电脑上实现，适用性强；2)NIMS可以对药物组合的协同作用进行实验前确定。图la-le分别给出青藤碱与苦参碱(SM)、青藤碱与和朴酚(SH)、青藤碱与木樨草素(SL)、青藤碱与槲皮素(SQ)、青藤碱与和芍药苷(SP)五个药对的实验数据。图If给出了5个药对的衡量协同作用强度的最大抑制率(MIIR)分值.图2用于说明本发明的方法的鲁棒性。具体实施例方式NMS的原理是基于以下两条合理的原则首先，某种特定疾病下具有协同作用的两个药，其各自对应的基因在网络中的距离不应该太远，否则两个药的相互作用应该很微弱，不会导致协同效果；其次，药物效果的强弱和其对应的基因在网络中的重要性有密切的相关性，药物作用的基因在网络中越重要，药物的效应越明显；基因的重要性是通过其对应的节点在网络中的中心性来衡量的。基于以上原则，可以得到从网络拓扑角度，衡量药物组合协同作用的协同因子STu。根据本发明的一个实施例，采用以下公式计算药物组合协同作用的协同因子siv57;,=—〉Z巧(/)xexp(-min(《j))刀/尸2(力xexp(-min(《,))》柳-+-公式a)其中，IPji)和IP力)分别为网络节点i，j的重要性因子。节点的重要性IP是通过主成分分析方法(PCA方法)把节点的NodeRank中心性、Betweenness中心性和Closeness中心性综合而得。有关PCA方法、节点的NodeRank中心性、Betweenness中心性和Closeness中心性的具体内容和计算细节请见后文说明；和dj,i分别为节点i到节点j和节点j到节点i的网络最短距离，关于网络最短距离的计算请见后文的相关说明。另外，NIMS在充分利用疾病相关基因网络拓扑信息的同时，又引入了药物相似性，即药物所治病症的相似性系数(ASu)的概念，用该相似性系数对单纯根据网络得出的协同作用因子进行加权。药物相似性的基本假设是两个药用于治疗的病症越相似，两个药在治疗相应的病症时有更大的可能性产生协同作用。药物与病症的对应关系是从OMIM(在线人类孟德尔遗传数据库，w丽.ncbi.nlm.nih.gov/omim)数据中以基因为媒介提取而出。具体来说，只要药物对应的基因中有一个基因在引起某病症的基因集合中，我们就认为这个药和这个病症有对应关系。如此，第一种药对应第一组病症，第二种药物对应第二组病症，则乱=.TV其中，Pi，j为第一组的病症i和第二组的病症j的相似性因子，N是两个药所有的病症对的数目。Pi，j的计算方法参考文献(vanDriel，M.A.，etal.Atext-mininganalysisofthehumanphenome.Eur.J.Hum.Genet.2006，14，535-542.)，具体如下将OMM数据库中的每条病症记录，按标准化词表映射为一组O，l向量(含有某词取值为l，不含某词取值为0)。因此，对于给定的两个病症，按照它们在OMIM数据库中的文字描述，可映射为两组标准然后，采用夹角余弦方法，^3^=vlv2，计算两个向量的夹角化词的0，1向量，—与—vlv2余弦值cose，即pi，j值。利用该方法，本发明人计算的ASu结果有，青藤碱+苦参碱0.17075，青藤碱+和朴酚0.15897，青藤碱+木樨草素0.17050综合以上信息，NIMS预测协同作用最终的打分公式为=STuXASu。在进行本发明的NIMS方法之前，需要先进行药物相关基因或基因产物的收集，这是在施用本发明的NIMS方法之前进行的准备工作。其具体方式可以是通过阅读药物研究的文献，采集药物作用有效的基因或者基因产物(如蛋白质等)信息。文献可以从诸如PubMed(公开的国际医学文献检索数据库，htto:〃www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrezab=PubMed或者中国期刊网(htto:〃www.cnki.net/)的来源进行下载。如此，对于每种药物，可以得到一组对应的基因。随后，需要进行疾病相关基因网络的构建，具体方法可以有以下几种1)采用申请人/发明人的LMMA-BioNet生物网络构建软件(李梢，张宁波，吴立疆.LMMA-BioNet生物网络构建软件.计算机软件著作权编号2008SRBJ0202;参考文献LiS，WuLJ，ZhangZQ.Constructingbiologicalnetworksthroughcombinedliteratureminingandmicroarrayanalysis:aUMA即proach.Bioinformatics2006，22:2143-2150)，首先从PubMed数据库下载以疾病为主题词的相关文章摘要，然后通过从HUG0基因命名委员会(http:〃丽w.genenames.org/)的网址上下载人类基因字典进行匹配，找出摘要中出现的基因，最后在KEGG(htto:〃w丽.genome.化/kegg/,存储的是基因产物之间信号转导或者代谢通路的关系)和HPRD(htto:〃w丽.hord.org/,存储的丰要是某因产物，即蛋白质间的物理相互作用)两个数据库中进行基因之间关系的查询(见方法"基因关系查询")。如果可以查询到，则确立两个基因之间存在相互作用关系。在采用这种方法的情况下，"疾病相关基因网络的构建"可以由机器(计算机)进行，它不是本发明的基于基因网络的药物组合协同作用确定方法("NIMS方法")一个必要步骤，但它可以作为本发明的NIMS方法的一个可选步骤，即，对于本发明的NIMS方法，疾病相关基因网络的构建可以是事先完成的一个准备工作，也可以是该方法本身所完成的工作的一部分；2)采用公开的HPRD数据库中存在的所有网络关系，即HPRD全局网络；3)采用公开的KEGG数据库中存在的所有网络关系，即KEGG全局网络。之后，进行网络最短距离计算。Floyd算法是目前公认最有效的算法，也是本发明的优选实施例中采用的算法。但也可以采用其他已知的网络最短距离算法。这些替代方案都属于本发明的范围。然后进行节点重要性的计算。本发明的实施例采用了各个节点的NodeRank值，Betwee皿ess值和Closeness值(这些值的具体定义和算法见后文的相关描述)中的至少一个，进行主成份分析(PCA，见方法PCA，其中对三个值进行了最小值归一化)，最终得到每个节点的重要性因子IP的值。协同因子的计算根据前述公式(1)进行。然后，依据上述协同性因子对结果进行排序，药物组合的分值和排序代表了该药物组合在治疗此疾病过程中协同作用的强弱。关于疾病相关基因网络的构建本发明人把HPRD和KEGG记录的基因之间的关系进行了整合，做成了相应的两个独立的文本文件来分别存储HPRD(见http:〃wwwhprd.org/)和KEGG(见http:〃www.genome.化/kegg/)中的基因关系，文件中每一行代表一个已知的基因关系。对于感兴趣的基因对，我们会在两个文件中分别进行匹配查询，只要在任意一个文件中查询到两基因在同一行出现，我们就认为这两个基因之间存在相互作用关系，即这两个基因在网络里具有相邻关系。作为一种更有效的方法，这种匹配查询可以反向进行，S卩，对于HPRD和KEGG数据库中的每对基因，判定该对中的两个基因是否都出现在了所确定的疾病相关基因集中。作为替代方案，也可以直接采用HPRD和KEGG数据库的基因网络作为疾病相关基因网络。采用不同的基因网络，都可以获得本发明的效果(如后文讲进一步介绍的)。本发明优选实施例中的最短距离矩阵计算采用Floyd算法；Floyd算法的基本思路是从图的带权邻接矩阵A=[a(i，j)]nXn开始，递归地进行n次更新，即由矩阵D(O)=A，按一个公式，构造出矩阵D(1);又用同样地公式由D(1)构造出D(2);......;最后又用同样的公式由D(n-l)构造出矩阵D(n)。矩阵D(n)的i行j列元素便是i号顶点到j号顶点的最短路径长度，称D(n)为图的距离矩阵，同时还可引入一个后继节点矩阵path来记录两点间的最短路径。采用循环迭代可以简便求出上述矩阵序列，具体算法如下D(i，j):dij(k);Path(i，j):对应于d(i，j)(k)的路径上i的后继点，最终的取值为i到j的最短路径上i的后继点。输入带权邻接矩阵A=[a(i，j)]nXn。1)赋初值对所有i，j，d(i，j)=a(i，j);当a(i，j)=无穷大时，path(i，j)=O，否则path(i，j)=j;k=1。2)更新d(i，j)，path(i，j)对所有i，j，若d(i，k)+d(k，j)〉二d(i，j)，则转3);否则d(i，j)=d(i，k)+d(k，j)，path(i，j)=path(i，k)，k=k+1，继续执行3)。3)重复2)直到k二n+l。关于PCA方法及其相关参数NodeRank:NodeRank是网络关联矩阵的最大特征值对应的特征向量，节点A的NodeRank值可以通过下面是公式来计算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中，N是网路中所有节点的个数，d是衰减因子，一般取0.85，d在这里表明了网络中边的不确定性，Lv是和节点A直接相连的节点集合，Nv是节点v的边的个数。Betwee皿ess:—个节点的Betwee皿ess表示所有的节点对之间通过该节点的最短路径条数。Betweenness很好地描述了一个网络中节点可能需要承载的流量。一个节点的Betwee皿ess越大，流经它的数据分组越多，意味着它更容易拥塞，成为网络的瓶颈。如果记图中任意两点s，d之间的最短路径条数为osd，而这些最短路径中经过节点w的条数为osd(w)，那么节点s，d之间经过w的最短路径条数占s，d间总的最短路径条数的比例为^^，在此基础上，节点w的Betwee皿ess定义为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Closeness:Closeness是一种节点重要性的衡量，一个节点v的closeness定义为这个点到网络中所有其它节点的最短路径和的倒数c(v)=vI"其中V是节点v在网络中所有连通的的节点的集合，dv,t是节点v到节点t的最短路径。PCA(主成分分析)主成分分析，是一种简化数据集的技术。它是一个线性变换。这个变换把数据变换到一个新的坐标系统中，使得任何数据投影的第一大方差在第一个坐标(称为第一主成分)上，第二大方差在第二个坐标(第二主成分)上，依次类推。主成分分析经常用减少数据集的维数，同时保持数据集的对方差贡献最大的特征。这是通过保留低阶主成分，忽略高阶主成分做到的。这样低阶成分往往能够保留数据的最重要方面。在后文中结合具体的例子介绍了在本发明中采用PCA的一个实例。施例1:实施例1:发明人将NIMS方法用于抗血管新生的药物组合筛选，候选药物共63种，63种候选药物共形成63*(63-1)/2=1953种药物组合。实施效果如下63种候选药物中包括已知具有抗血管新生交互作用的两种药物组合5_fluorouracil+Vinblastine，5_fluorouracil+Rapamycin。经画S方法预测，在所有的1953种组合中，这两种已知具有协同作用的药物组合预测排序均在前3位(见表1)，而且采用三种基因网络的结果基本一致。该实施例表明了NMS方法的有效性，S卩能够将已知有协同作用的药物组合很好地找出。表1.NMS对1953种药物组合中已知具有协同作用药物组合的预测排序<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>NMS方法的确定结果的细胞增殖检测验证我们以青藤碱为实施例，采集5个与青藤碱搭配的中药活性成分，分别是木樨草素，槲皮素，和朴酚，苦参碱和芍药苷，运用NIMS方法计算上述组合的协同作用因子并进行排序。然后采用细胞增殖检测来验证NIMS方法的预测结果，并比较不同组合之间的协同作用强度。细胞增殖检测实验人脐静脉内皮细胞(HumanUmbilicalVeinEndothelialCells，HUVEC)购自cascade生物技术公司，细胞培养时使用含有2%低浓度胎牛血清以及5ng/ml的bFGF的M200培养基，在37度5%C02的条件下进行孵育培养，消化传代时使用胰酶/EDTA作为消化液以l:2的传代比例进行传代。所有实验均使用3-6代的HUVECs。青藤碱，木樨草素，槲皮素，和朴酚，苦参碱和芍药苷等中药小分子标准品均购自中国药品生物制品检定所。依据文献报道设计每个小分子和药物组合所使用的浓度剂量和组合比例进行实验。青藤碱，木樨草素，槲皮素，和朴酚和芍药苷需用匿SO助溶，而苦参碱可直接溶解于培养基，每个药物均以50mM的终浓度作为母液保存在-20度的条件下。细胞的增殖水平使用同仁化学公司开发的细胞计数试剂盒(Cellcountingkit，CCK-8)进行评价。具体实验过程是，细胞培养24小时后将两个药物以单独和组合加入到96孔板中，药物干预48小时后每孔再加入10微升CCK-8试齐U，然后将96孔板在37度下孵育4小时再测量OD值，每组实验重复三次。图la-le分别给出青藤碱与苦参碱(SM)、青藤碱与和朴酚(SH)、青藤碱与木樨草素(SL)、青藤碱与槲皮素(SQ)、青藤碱与和芍药苷(SP)五个药对的实验数据，其中灰线代表药物组合对于HUVEC细胞增殖的抑制率(剂量依赖曲线)，黑线代表Bliss加和效果曲线。评价本研究中，我们认为拥有大于70%抑制率的低剂量组合是一个有效组合，同时使用每个药物文献报道的剂量和组合比例，Bliss加和效果模型和最大增加抑制率百分比评价协同作用。采用Bliss加和效果模型来评价药物组合是否存在协同作用。为了进一步评价协同作用的强度，我们使用公式MIIR=maX(IRsyn-IRadd)计算最大增加抑制率百分比(maximumincreasedinhibitionrate，MIIR)，其中IR柳和IR^分别代表药物组合的实验实测抑制率和叠加抑制率。图If则给出了5个药对的衡量协同作用强度的最大抑制率(MIIR)分值，其中以直方图表示每个药物组合的最大协同作用比率。从该图可见，5个药对的MIIR分值与NMS预测的排序结果一致。结果分析通过比较NIMS预测的结果、细胞实验结果(表2)，可以看出，细胞实验结果的排序与基于血管新生网络的NIMS预测协同作用强度的计算结果排序完全一致，从而证明了NMS方法的可靠性。同时，利用本方法，从已知化学结构的中药成分中，发现了具有较强协同作用的三种青藤碱药物组合，包括青藤碱+苦参碱(MIIR为26.83%)，青藤碱+和朴酚(MIIR为22%)，青藤碱+木犀草素(MIIR为21%)。NIMS排序最末以及细胞实验验证的青藤碱+芍药苷的MIIR仅为1.86%，基本无协同作用。本发明人进一步考察了NIMS方法相对于所用的基因网络的鲁棒性。为此，本发明人分别采用三种网络进行预测，结果如表3所示，预测结果基本一致，青藤碱+芍药苷协同作用的排序均在最后一位。在预测精度上，疾病相关基因网络(血管新生网络)和HPRD全局网络相对较好，KEGG全局网络次之。表2:基于血管新生网络的NMS方法对青藤碱(Sinomenine)药物组合协同作用的预测分值<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>5Paeoniflorin芍药普0.0821480.0843201.86%表3:基于三种网络的NMS方法对青藤碱(Sinomenine)药物组合协同作用的预测排序<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>NIMS方法的步骤1.以血管新生网络为例，NIMS方法中NodeRank、Betweenness、Closeness的计算过程和PCA的具体应用如下(1)本发明人按照前述疾病网络构建方法构建的一个血管新生网络是由1893个基因节点、7598条边构成的一个连通子网。该血管新生网络的数据公布在hlMi/Zbioinfo.au.tsinghim.edu.cn/member/nzhMig/download/Migiogenesis.txt并可以从该网页下载。(2)根据NodeRank、Betweenness禾PCloseness的上述定义，可以计算出各个节点的这些值，并且为了保证数据间的可比性，这些值都除以最小值进行了归一化，最后得到一个1893*3的矩阵A。"附加说明部分1:_血管新生网络的noderank-betweenness-closeness值"给出了该矩阵A，其中第i个括号中的三个数值依次分别是网页http://bioinfo.au.tsinghua.edu.cn/member/nzhang/download/angiogenesis.txt上列出的第i个基因所对应的noderank、betwee皿ess禾口closeness值。(3)对矩阵A的三个列分别构成的三个1893*1向量的PCA(主成分分析)是在MATLAB中完成的。设三个向量组成的1893*3的矩阵记为A，最终的节点重要性因子向量为IP，则在MATLAB中的命令为，[COEFF，SCORE]=princomp(A);IP=_A*C0EFF(:，1)。当然，我们也可以只选择三个向量中的任何两个进行主成分分析，得到节点的IP值，如果只选择Betweenness和Closeness,并记此时的1893*2矩阵为C，则在MATLAB中相应的程序为，[COEFF，SCORE]=princomp(C);IP=_A*C0EFF(:，1)。2.以青藤碱和搭配的苦参碱、和朴酚和木樨草素为例，NIMS对于每个药对的确定过程如下。(1)首先，，一种药的一个对应基因的IP值，就是疾病相关网络中的该节点(基因)的IP值。"附加说明部分2-5中分别给出了青藤碱、苦参碱、和朴酚、木樨草素的各相关基因对应的IP值。(2)然后再根据血管新生网路的最短路径矩阵，得出和青藤碱搭配的每个药对的基因间的最短路径矩阵。"附加说明部分6-8"分别给出了青藤碱-苦参碱(Sinomenine—Matrine)、青藤减_禾口朴酷(Sinomenine_Honokiol)、青藤减_木梶草素(Sinomenine_Luteolin)的基因间的最短路径矩阵，其中每个矩阵的行对应的是青藤碱的基因，列对应另一个药的基因。根据上述网络拓扑信息，可以得到每个药对的ST值(青藤碱+苦参碱0.63971，青藤碱+和朴酚0.63800，青藤碱+木樨草素0.58692);(3)每个药对的ST值通过相应的AS(青藤碱+苦参碱0.17075，青藤碱+和朴酚0.15897，青藤碱+木樨草素0.17050)进行加权，得到最终的协同因子S的值(青藤碱+苦参碱0.10923，青藤碱+和朴酚0.10142，青藤碱+木樨草素0.10007)。(4)按上述结果对于每个药对的协同作用强度进行依次排序。关于药物基因随机增减衡量NIMS方法的鲁棒性在通过阅读文献收集药物对应的基因过程中，文献难免会有一些疏漏和错误，因此我们对药物对应的基因进行了一定比例的随机加减，来衡量我们方法的鲁棒性，其中鲁棒性的衡量通过比较permutation前后的Spearman秩相关性来刻画，结果如图2所示。结果(图2)表明随机增加基因对于NIMS方法的结果影响不明显；随机删减基因影响相对较大，然而随机减基因达到约50X时，与减基因之前的NIMS结果相关性仍达50X。以上实验表明NIMS对于药物基因的采集具有较强的鲁棒性。以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在权利要求书所限定的保护范围之内。附力口说明部分l:血管新生网络的noderank-betwee騰ss-closeness值(矩阵A)(28.304，29.846，2.7015);(1.2325，1，1.7449);(24.564，22.378，2.541);(1.2257，1，1.7447);(2.0985，1.0421，1.9812);(1.826，1.0112，2.0015);(2.2416,1，1.6851);(2.0573，1.4359，2.1775);(4.6517，3.0379，1.7682);(3.4778，1.1472，2.3706);(3.9337，1.1581，1.9943);(38.952，33.064，2.8982);(3.3814，2.5698，1.9309);(1.5289，1，1.9501);(1.0724，1，1.9262);(5.4903，3.7287，2.0068);(9.1525，3.625,2.4496);(15.469，5.6757，2.5692);(4.6133，2.6714，2.068);(12.307，4.2026，2.3747);(3.1998，1.1501，1.8779);(6.4805，3.7035，2.1668);(3.0421，1.2686，2.124);(8.0527，1.6802，1.9328);(5.3362，2.4403，2.0612);(5.1311，4.0996，1.9438);(4.5309，1.1234，2.3687);(3.8859，1.1694，1.7156);(1.4309，1，1.6823);(4.1645，1.3791，1.7071);(2.2703，1.3173,2.0826);(1.3369，1，1.7451);(1.9414，1，1.4263);(1.1335，1，2.1322);(14.095，6.4194，2.378);(3.7074，5.548，2.193);(15.486，7.3526，2.6097);(1.0464，1，2.1145);(6.0541，1.2202，1.8854);(2.7165，1.2，1.8628);(6.0701,2.9979，1.4297);(7.0989，2.8667，2.2514);(1.3127，1，1.6808);(1.6399，1.0176，1.7724);(7.0334,2.7518,2.236);(3.2205，1.2792，1.9291);(5.8846，4.1141，2.2384);(6.1965，2.7663，2.3947);(6.9995，4.4391，2.4193);(17.786，9.0719，2.5815);(1.1212，1，1.9316);(6.2869，2.4204，1.9626);(2.1177，1.0803，2.1609);(10.208，3.6215，2.4799);(3.6106，1.1189，2.1747);(1.2626，1，1.7697);(8.4619，3.3604,2.4358);(1.4636，1，1.6027);(5.5471，4.131，2.3624);(26.389，16.534，2.7565);(2.0032，1.0023，1.9368);(2.2835，1.1076，1.9794);(3.3908，2.30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.8353，1.1343，1.9086);(1.0111，1，1.958);(1.8599，1.0011，2.2069);(7.181，3.3873，2.3119);(8.139，2.5175，2.2387);(11.532，6.273，2.1489);(1.8071，1.0009，2.0464);(1.9594，1.0222，1.9608);(3.5982，1.5567，1.9466);(6.1403，2.9982，1.8513);(6.0125，2.5546，2.3631);(8.0061，2.7333，2.2811);(2.2575，1.1264，2.0222);(4.7648，1.8516，1.8413);(6.5794，2.5129，2.2954);(1.3238，1，1.5916);(3.0591，1.2468，1.74);(8.4393，4.2172,2.0956);(2.0353，1.6042，1.8095);(1.1326，1，1.8461);(24.479，13.553，2.6647);(1.3898，1，1.6224);(3.3405，2.02，1.8568);(4.1948，5.6048，2.0298);(2.4445，1.2899，2.148);(1.5258，1，1.7123);(2.48，2.1267，1.9237);(3.0141，1.2501，1.816);(2.7176，1.0154，1.7487);(2.3529，1.0927，1.7606);(1.2302，1，1.8041);(1.4374，1.0185，2.0309);(14.627，4.4815，2.4244);(11.488，5.5326，2.6088);(4.3238，2.1148，2.064);(1.6816，1.0306，1.9641);(5.2869，1.6521，1.4901);(3.3554，1.1951,1.7503);(3.6202，2.0078，2.1765);(2.713，1.2021，1.7802);(6.3146，3.0908，2.216);(1.6796，1.0318，2.1328);(6.2551，2.8553，2.422);(3.8393，2.1827，2.0007);(1.1526，1，1.6921);(1.2917，1，1.6915);(2.3068，1.0671，2.0863);(3.5291，1.2608，1.9603);(3.3002，2.319，2.1972);(3.1266，1.2625，2.1376);(8.6806，3.7515，2.1991);(6.7673，2.806，2.4042);(2.2946，1.0361，1.4983);(2.278，1.0333，1.6058);(4.0957，1.6927,1.811);(1.7235，1.0525，2.0375);(1.1966，1，1.7884);(3.1703,1.0661，2.2049);(2.1535，1.0124，2.0691);(1.4588，1，1.412);(1.3099，1，1.6314);(1.2489，1，1.7544);(1.3878，1，1.735);(7.7746，3.6113，2.3546);(1.1321，1，1.9499);(2.0735，1.0842，2.0159);(4.0042，1.5293，1.5789);(1.5226，1，1.957);(7.6564，3.53，2.0595);(3.5741，1.7709，2.1734);(2.2087，1，1.7119);(7.3399，3.4652，2.4166);(2.103，1.0086，1.7336);(8.0386，2.634，2.5151);(3.7536，1.9992，1.5721);(2.7591，1.2753，2.05);(14.579，9.8703，2.6138);(1.0167，1，1.9565);(6.5493，4.1002，2.1603);(2.4334，1.3311，1.557);(1.9413，1.0172，1.9888);(16.044，10.729，2.5618);(3.2475，4.5342,2.235);(3.2543，2.0052，1.7901);(6.0475，2.342，1.4765);(10.568，4.7579，2.3792);(1.1457，1，1.7457);(15.881，11.272，2.5505);(2.1857，1.0815，1.9428);(3.1535，1.0428，2.2404);(1.8287，1，1.9481);(8.9362，5.4706，2.4035);(4.7114，1.6156,2.3126);(1.3099，1，1.6314);(9.8126，2.8813，2.4984);(8.5353，3.9028，2.3765);(1.2945，1，1.6996);(3.3784，1.0092，1.8064);(6.2723，2.5051，2.3262);(2.9177，1.3043，2.2407);(1.0322，1，1.9962);(2.4883，1.0657，1.8493);(1.079,1，1.7069);(4.1242，1.1746，2.3066);(3.1917，1.2192，1.8935);(58.463，88.935，2.9122);(5.7608，3.2743，1.7914);(4.7495，1.1039，1.5398);(1.6508，1.0586，2.0954);(1.7518，1，2.1784);(1.3538，1，1.8651);(1.374，1，1.6819);(4.2773，2.3523，2.148);(3.7821，1.1338，2.0052);(1.101，1，1.6975);(1.3034，1，1.7989);(4.3521，1.4005，2.2437);(4.0155，1.0638，2.2756);(2.368，1.135，1.8017);(2.6225，1.0191，1.784);(1.0918，1，2.0298);(2.1037，1.0019，1.5992);(4.3551，1.7299，1.9496);(2.5133，1.2571，2.0154);(4.1436，3.0594，1.9532);(1.9413，1，1.7288);(3.0405，2.9976，2.0924);(2.8432，1.3447，2.0309);(7.0903，4.2616，1.8306);(1.4818,1，1.4894);(1.3033，1，1.755);(4.7464，1.6671，2.2825);(6.376，1.6303，2.2585);(1.0899，1，2.0983);(1.5226，1，1.957);(1.2906，1，1.6933);(1.8017，1，1.6319);(3.4659，1.4257，2.165);(5.2547，2.7244，2.1437);(8.3371，6.17，2.2873);(3.6851，1.5661,2.1765);(6.1031，2.6431，2.2599);(1.8517，1.0069，1.9967);(6.4718，1.0936，2.1391);(2.7885，1.0982，1.7716);(19.858，7.4654，2.594);(1.2321，1，1.7188);(1.9566，1.0076，2.0806);(2.3099，1.0681，1.7818);(2.3903，1.0544，2.0517);(1.1511，1，1.8797);(8.8973，2.6562，2.2964);(4.6163，1.151，1.534);(2.2511，1.2662，1.9552);(4.4431，1.2709，2.0369);(1.8073，1.0016，1.5133);(2.9284，1.0457，2.2846);(6.1928，3.5268，2.2735);(2.3053，1.1446，1.8612);(2.3591，1.0486，2.0001);(1.1069，1，1.836);(1.8571，1，1.5035);(5.8287，2.7983，1.7082);(2.5588，1.1597，1.7952);(9.3139，6.3325，2.4275);(8.6995，7.1534，2.4877);(3.1256，2.004，1.7404);(1.1247，1，1.836);(3.6309，1.3061，2.3158);(2.0484，1.0034，1.7635);(7.2108，5.9999，2.5206);(5.6211，2.9979，1.687);(5.2267，2.2311，2.392);(2.2559，1.0637，1.6582);(1.5974，1.0093，1.9651);(1.3455，1，1.6266);(4.2769，1.1673，2.3724);(5.0103，1.7704，1.9309);(1.9577，1，1.7487);(3.0464，3.9945，1.7418);(3.1894，2.7029，1.9122);(4.6727，2.2373，2.194);(2.713，1.2021，1.7802);(5.19，2.2204，2.2866);(3.2122，1.5911，2.0916);(8.9043，2.5346，1.9962);(2.551，1.0357，1.777);(3.2408，1.1689，2.0257);(1.2934，1，1.6511);(1.198，1，1.753);(4.4624，1.9992，1.4009);(1.6209，1.0776，2.1584);(3.2616，1.3987，2.2248);(5.3209，1.9657，2.3498);(15.381，7.1406,2.2255);(3.2385，2.2197，2.1325);(3.5314，1.0191，2.202);(2.6961，1.1775，2.2324);(1.3484，1，1.5452);(4.1377，1.7455，2.1628);(1.1664,1，1.8384);(2.4759，1.0342，1.9453);(3.0716，1.3475，2.2394);(1.1486，1，1.806);(2.3457，1.1041，1.956);(2.1758，1，1.6959);(3.5275，1.0456，1.8711);(5.6884，2.45992.2763);(4.7457附加说明部分2:IP值6.183418.2656.36875.332210.8095.76612.14182.141812.13311.7931.64194.21584.038533.2033.95731.98241.915.07082.06167.15152.27814.874213.315.778314.06517.1917.53934.2811028.215810.992，2.1567，2.2377);(5.4312，5.2033，2.1391);:青藤碱(Sinomenine)的相关基因对应的IP值58159663476348635295894194210271278917019062258233533838519359635533569357637144322479252285743704071247133715774127422NodeRank6.585515.9786.28694.70317.38135.73431.9577I.9577II.17311.8161.30434.10584.260524.5643.8831.74131.63994.67551.83855.88462.13474.529911.5386.13188.649713.8547.4434.173858.4637.4619.8995Betwee皿ess777838014204692601531411567627436685209322.378附加说明部分3:基因IP值73561.464471571025816.18341.53181.00961.01762.31951.01714.11411.00152.18716.9611.687911.56610.2362.86451.68988.9353.89385.3072苦参碱(Matrine)的相关基因对应的IP值NodeRankBetweennessCloseness1.072411.926258.46388.9352.91226.58551.77782.2853Closeness2.285353039626183534182518748774875212992699294481889541212784887724254806772384763303695457353933384697408124449122173141822.1.2.2.2.1.1.2.2.1.1.2.2.2.1.1.2.2.2.1.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.3559.05187.66064.9552.4754489316.58315.4867.35262.60976045.41395.80411.51122.3273326524.80521.45613.0272.6747102611.77610.9195.31372.529510322.96543.02311.01322.196959618.26515.9789.38012.53035678.46557.30124.47162.076859516.66817.0665.60752.5557460917.15817.8745.40792.6097511117.6616.4657.86132.3003372535.04929.0919.8672.69538917.88558.00612.73332.281170155.20264.71232.48052.34101914.14313.1666.32072.4897574314.0658.649711.5662.3338677439.94429.04927.5182.8158677713.09613.484.32182.6266408937.63429.61623.2562.72943146.3396.27732.38562.157883640.87328.30429.8462.7015102712.13311.1735.56762.5219471.63131.290611.6933367412.77312.1045.45432.4275592535.66628.48321.5462.675110296.88547.22382.10952.277725268.64396.1476.12031.809736848.71558.17353.82332.2447483012.86311.5326.2732.148970762.66012.56051.08881.943374089.41628.79284.17562.1575562591.45831.064411.73061741.48081.093911.83229451.98421.751812.1784704017.19113.85410.2362.4697127713.36113.4994.71032.3309595.72424.38333.68152.207896017.68214.13110.6692.4803742210.9929.89955.30722.41824.26051.20932.188971247.53937.4432.86452.408135692.06161.83851.01712.0677195654.81240.29837.2412.829512817.51538.31561.79042.244712855.65745.81051.88172.1285431317.96616.4068.40752.3031233533.20324.56422.3782.541403526.78218.00120.2052.555733833.95733.8831.53182.2127附加说明部分4和朴酚(Honokiol)的相关基因对应的IP值基因IP值NodeRankBetwee皿essCloseness715710258.46388.9352.912271247.53937.4432.86452.408135861.56051.19811.75359813.98713.5855.57892.45883640.87328.30429.8462.701566475.62795.01432.78212.192154433.07522.50931.79422.17475816.18346.58551.77782.285359618.26515.9789.38012.53037963.12533.2431.00011.346467503.26383.27581.17631.763548427.59716.96633.52092.26535535.07084.67552.31952.254843533.14823.05331.26121.7463574314.0658.649711.5662.3338379115.4915.4695.67572.5692431816.36615.3817.14062.225548436.62565.87873.30442.2825附加说明部分5木樨草素(Luteolin)的相关基因对应的IP基因IP值NodeRankBetwee皿essCloseness20741.58130.85727.9112.752936745.01229.00335.4432.84935816.18346.58551.77782.285359618.26515.9789.38012.530359813.98713.5855.57892.45883640.87328.30429.8462.701584117.18415.3918.39922.48368917.88558.00612.73332.281159516.66817.0665.60752.55579585.76615.73432.14112.2518102011.2628.69957.15342.4877102611.77610.9195.31372.529515764.81524.80531.76831.843419064.21584.10581.66851.9448195654.81240.29837.2412.82953559.05187.66064.9552.4754235316.58716.1516.56912.541923087.00025.87313.89292.488123094.86375.13551.45122.4042348028.58822.91817.1662.656335961.911.63991.01761.772435651.5521.186911.645135692.06161.83851.01712.067735767.15155.88464.11412.2384372535.04929.0919.8672.6953559465.08545.80346.6552.9603143228.89523.82916.5612.6671559925.14421.53913.4562.7049479213.3111.5386.9612.545748436.62565.87873.30442.28251428.58037.87523.96782.3173533526.3524.98911.232.584695367.86416.0695.00181.8073574314.0658.649711.5662.3338677439.94429.04927.5182.815871247.53937.4432.86452.408171282.99953.00671.08561.9983715710258.46388.9352.9122742210.9929.89955.30722.4182附加说明部分6:青藤碱-苦参碱基因间的最短路径矩阵4，4，4，4，3，4，5，5，3，2，4，4，4，1，4，4，4，4，4，3，4，3，4，4，4，3，3，4，3，3，31，1，3，3，3，2，4，4，2，3，4，3，3，2，3，2，4，3，3，2，3，3，1，2，1，2，2，3，0，3，20，1，4，4，3，3，4，4，2，3，5，4，3，3，3，3，4，3，4，3，4，4，2，3，2，3，3，4，1，3，32，2，3，3，3，3，3，3，2，3，4，4，2，2，2，3，3，3，3，3，4，4，2，2，2，3，3，3，1，3，22，1，4，2，2，3，4，4，2，3，3，3，2，2，2，3，3，2，2，2，3，3，2，2，3，2，2，3，2，2，23，2，4，2，2，3，4，4，3，4，5，3，3，3，3，4，5，2，2，2，4，4，2，3，3，3，2，3，2，4，3302，1，4，2，2，2，3，3，2，3，3，3，2，3，2，3，3，2，2，2，4，3，2，2，2，2，2，2，2，2，22，2，3，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，3，3，3，4，3，3，3，4，4，2，2，2，3，2，3，1，3，23，3，4，3，3，3，4，4，2，3，5，3，4，2，4，4，5，3，3，3，3，4，3，3，3，2，3，3，2，4，31，0，4，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，3，3，3，4，3，3，2，3，4，2，3，2，3，2，3，1，3，34，3，4，4，4，4，4，4，3，3，5，2，4，3，4，4，5，2，4，4，4，3，3，3，4，3，4，4，3，4，33，2，3，2，2，3，3，3，1，4，4，3，3，3，3，4，4，2，2，2，3，4，2，2，3，3，2，2，2，3，23，2，3，3，3，3，3，3，2，3，4，3，3，3，3，4，4，3，3，3，3，3，3，2，3，2，2，2，2，3，23，2，4，3，3，2，4，4，2，3，5，3，4，3，4，4，4，3，3，3，4，4，2，3，3，3，3，3，2，3，33，2，3，1，1，3，4，4，2，3，4，3，3，2，3，4，4，1，1，1，3，4，2，2，3，2，1，2，2，3，22，3，4，3，3，3，4，4，1，3，4，4，3，3，3，4，4，3，3，3，4，3，3，3，3，2，3，3，2，4，32，3，4，4，3，2，4，4，2，3，4，4，3，3，3，4，4，3，3，4，4，3，2，3，3，3，2，3，2，3，33，2，4，3，3，3，4，4，1，3，4，2，3，3，3，4，4，3，3，3，3，4，3，3，3，2，2，3，2，3，32，2，4，4，4，2，4，4，3，3，4，3，3，3，3，3，4，4，4，3，4，3，2，3，0，3，2，2，1，3，33，2，2，2，2，3，3，3，2，3，3，3，2，2，2，3，3，2，2，2，4，3，2，1，3，3，2，2，2，3，12，2，3，3，3，3，2，2，2，3，4，3，2，3，2，3，3，3，3，3，4，3，2，2，3，3，2，2，2，3，23，2，3，2，2，3，4，4，1，2，4，3，3，1，3，4，4，2，2，2，2，3，2，3，3，1，2，3，2，3，33，3，1，3，3，3，5，5，3，2，4，4，3，2，3，4，4，3，4，3，4，2，2，3，3，2，2，3，2，3，32，1，4，3，3，2，3，3，2，2，4，3，2，2，3，4，4，2，3，3，3，3，3，2，3，2，2，2，2，3，22，2，4，3，2，3，3，3，0，3，4，3，3，2，3，4，4，3，3，3，3，4，2，3，3，2，3，3，2，3，34，4，4，4，3，5，5，5，3，4，5，4，4，4，4，5，5，4，5，4，6，5，4，4，5，4，4，5，4，4，43，3，3，3，2，3，4，4，2，1，4，4，3，1，3，4，4，3，4，3，4，2，3，3，3，2，3，3，2，3，23，2，4，2，2，2，4，4，2，3，4，3，3，2，3，4，3，2，2，2，4，4，2，3，3，3，2，3，2，2，33，3，4，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，2，4，4，5，3，3，3，3，4，3，2，3，2，3，3，2，4，24，4，3，4，3，4，5，5，4，4，5，5，4，4，2，3，5，5，5，5，6，4，4，4，4，4，4，4，3，4，43，3，3，3，3，3，4，4，3，3，4，3，3，3，1，3，4，4，4，4，5，3，3，3，3，3，3，3，2，3，33，3，3，4，3，3，5，5，3，2，4，4，3，2，4，4，3，4，4，4，5，3，3，3，3，3，4，3，2，2，34，4，2，3，4，4，5，5，4，2，4，3，3，2，4，3，4，2，4，4，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，42，3，3，3，3，3，4，4，3，2，4，4，3，2，3，3，3，3，4，4，5，3，3，3，3，2，4，3，3，2，34，4，3，4，4，4，5，5，4，3，4，4，4，3，4，4，4，4，5，4，6，4，4，4，4，3，4，4，4，3，44，4，2，2，2，4，4，4，4，4，5，5，4，4，4，5，4，4，4，3，6，3，3，3，4，3，4，3，3，4，33，3，4，4，3，3，3，3，3，3，4，4，3，3，3，4，3，3，3，4，5，3，2，3，3，3，3，3，3，3，33，3，3，1，3，3，5，5，2，2，4，3，3，2，3，4，4，2，3，3，3，2，3，2，3，0，2，3，2，3，23，3，3，3，2，3，4，4，3，2，3，4，3，1，3，3，3，2，4，2，4，3，3，3，3，2，2，3，2，2，23，3，4，3，3，4，4，4，3，2，5，3，3，2，4，3，5，3，3，3，3，4，3，3，3，3，3，3，2，4，33，3，2，2，2，3，3，3，3，1，2，4，2，1，2，4，4，3，4，2，4，2，2，2，3，2，3，3，2，3，23，3，3，3，2，3，4，4，3，2，3，4，2，2，2，4，4，3，3，3，4，3，3，1，3，2，3，2，2，3，03，3，4，4，3，3，4，4，3，3，3，4，0，3，2，4，4，3，4，3，5，4，3，2，3，3，3，3，3，3，23，2，3，2，2，3，4，4，3，2，4，4，3，2，3，4，4，2，2，2，3，3，2，3，2，2，0，1，2，3，34，3，4，2，2，4，4，4，3，4，5，4，4，3，4，5，4，2，0，2，4，4，3，3，4，3，2，3，3，4，32，2，3，3，2，2，3，3，2，2，3，3，1，2，1，3，3，2，3，3，4，3，2，1，2，2，2，2，2，2，13，3，3，3，2，3，4，4，3，2，3，3，3，2，3，3，3，3，4，2，3，3，3，3，3，2，3，3，2，2，24，3，3，3，3，3，5，5，3，2，4，4，3，1，3，4，4，3，4，2，4，3，4，3，3，2，2，3，3，3，33，3，3，2，3，3，5，5，3，2，4，4，2，2，3，4，3，1，3，3，4，2，3，3，3，1，2，3，2，2，33，3，3，3，2，3，4，4，2，1，3，3，3，0，3，3，3，3，3，2，3，2，3，3，3，2，2，3，2，2，23，3，3，3，3，2，4，4，3，2，4，3，3，2，3，3，3，2，3，3，4，1，2，3，2，2，2，2，2，2，23，3，4，4，3，3，4，4，3，3，3，4，2，3，0，4，4，3，4，4，5，4，3，2，3，3，3，3，3，3，2附加说明部分7:青藤碱--和朴酚基因间的最短路径矩阵1，1，3，3，3，2，4，4，2，3，4，3，3，2，3，2，4，3，3，2，3，3，1，2，1，2，2，3，0，3，23，2，3，2，2，3，4，4，3，2，4，4，3，2，3，4，4，2，2，2，3，3，2，3，2，2，0，1，2，3，34，4，4，4，4，4，6，6，4，3，5，4，4，3，4，4，5，2，4，4，4，3，4，4，4，3，4，4，4，4，31，1，3，3，3，3，3，3，2，3，4，4，3，3，3，3，4，2，3，3，3，4，2，3，2，3，2，3，1，3，32，1，4，3，3，2，3，3，2，2，4，3，2，2，3，4，4，2，3，3，3，3，3，2，3，2，2，2，2，3，22，1，4，4，4，3，4，4，3，4，5，4，4，3，3，3，5，4，4，3，4，4，2，3，2，3，3，4，1，4，34，3，3，3，3，4，4，4，3，3，4，4，3，2，3，4，4，3，3，3，5，4，3，2，4，2，3，3，3，3，20，1，4，4，3，3，4，4，2，3，5，4，3，3，3，3，4，3，4，3，4，4，2，3，2，3，3，4，1，3，31，0，4，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，3，3，3，4，3，3，2，3，4，2，3，2，3，2，3，1，3，36，6，7，6，5，6，6，6，5，6，6，3，5，5，5，6，7，5，6，6，7，6，5，5，5，5，6，6，5，6，53，3，5，5，4，4，4，4，4，5，5，5，4，4，4，4，4，5，4，4，5，5，3，4，3，4，4，4，2，5，43，2，4，3，3，3，3，3，3，4，4，4，3，3，3，4，3，3，3，3，4，4，2，3，3，3，3，3，2，3，33，3，4，2，2，3，5，5，3，3，5，4，3，3，3，4，4，0，2，2，4，3，3，3，4，2，2，3，3，3，34，4，4，4，4，4，6，6，4，4，6，4，4，4，4，5，6，4，4，4，5，4，4，4，4，4，4，4，4，5，42，2，4，4，4，2，4，4，3，3，4，3，3，3，3，3，4，4，4，3，4，3，2，3，0，3，2，2，1，3，33，3，3，3，2，2，3，3，2，2，4，3，3，2，2，3，3，3，3，3，4，2，2，1，2，3，3，2，2，2，13，3，3，3，3，4，4，4，3，1，3，4，3，1，3，4，3，3，3，1，4，2，3，3，3，2，3，4，2，2，33，2，4，3，3，2，4，4，3，3，4，3，3，3，3，4，4，3，3，3，4，3，2，3，2，3，3，2，3，3，3附加说明部分S:青藤碱--木樨草素基因间的最短路径矩阵2，2，3，3，3，2，4，4，1，2，4，3，3，2，3，4，3，3，3，3，4，3，2，2，3，3，2，2，2，2，22，2，3，2，2，2，4，4，2，3，4，3，2，2，2，4，4，2，2，2，3，3，2，2，2，2，2，2，2，3，20，1，4，4，3，3，4，4，2，3，5，4，3，3，3，3，4，3，4，3，4，4，2，3，2，3，3，4，1，3，31，0，4，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，3，3，3，4，3，3，2，3，4，2，3，2，3，2，3，1，3，31，1，3，3，3，3，3，3，2，3，4，4，3，3，3，3，4，2，3，3，3，4，2，3，2，3，2，3，1，3，32，1，4，3，3，2，3，3，2，2，4，3，2，2，3，4，4，2，3，3，3，3，3，2，3，2，2，2，2，3，22，1，4，3，3，2，3，3，1，2，4，4，3，3，3，4，4，3，3，3，3，3，2，3，3，2，2，2，2，3，32，3，4，3，3，3，4，4，1，3，4，4，3，3，3，4，4，3，3，3，4，3，3，3，3，2，3，3，2，4，33，2，3，2，2，3，3，3，1，4，4，3，3，3，3，4，4，2，2，2，3，4，2，2，3，3，2，2，2，3，23，3，4，4，4，0，4，4，3，3，4，3，3，3，3，4，4，3，4，4，4，3，3，3，2，3，3，2，2，3，32，2，4，3，3，3，3，3，1，2，4，4，3，3，3，3，4，3，3，3，3，3，2，3，2，2，3，3，1，3，32，2，3，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，3，3，3，4，3，3，3，4，4，2，2，2，3，2，3，1，3，2324，3，5，4，4，4，5，5，4，4，4，4，4，3，3，5，5，4，4，4，5，5，4，4，2，4，3，4，3，4，44，3，5，4，4，3，4，4，3，3，4，0，4，3，4，4，5，4，4，4，4，4，3，4，3，3，4，3，3，4，42，2，3，3，2，2，3，3，2，2，3，3，1，2，1，3，3，2，3，3，4，3，2，1，2，2，2，2，2，2，12，2，3，3，3，3，3，3，2，3，4，4，2，2，2，3，3，3，3，3，4，4，2，2，2，3，3，3，1，3，23，2，3，1，1，3，4，4，2，3，4，4，3，3，3，4，4，1，1，1，3，4，2，2，3，2，1，2，2，3，23，3，3，3，3，3，4，4，2，3，4，4，3，2，3，4，4，3，3，3，3，3，2，3，3，2，3，3，2，3，33，3，4，3，3，3，4，4，2，3，4，3，3，2，3，4，4，3，3，3，3，4，2，3，3，2，2，3，2，3，33，2，3，3，2，3，3，3，2，2，2，3，1，2，2，3，3，3，3，3，4，3，2，1，3，3，3，3，2，2，14，4，4，4，4，4，4，4，4，3，5，5，4，3，4，4，0，4，4，4，6，4，3，4，4，4，4，4，4，1，44，4，4，4，4，4，4，4，4，5，5，5，4，4，4，5，2，5，4，5，6，5，3，4，4，5，4，4，4，3，44，3，4，2，2，4，4，4，3，4，5，4，4，3，4，5，4，2，0，2，4，4，3，3，4，3，2，3，3，4，33，2，2，2，2，4，5，5，3，2，4，4，3，2，4，4，4，2，2，0，4，3，3，3，3，3，2，3，2，3，33，2，3，1，1，3，4，4，2，3，4，3，3，2，3，4，4，1，1，1，3，4，2，2，3，2，1，2，2，3，22，1，3，2，2，2，3，3，2，3，4，3，2，2，2，3，4，2，2，2，3，3，2，2，2，2，1，2，1，3，22，1，3，2，2，3，4，4，2，3，4，4，2，3，3，3，3，2，2，1，3，4，2，2，2，2，2，2，1，2，22，1，3，2，2，3，4，4，2，3，3，3，3，3，2，3，4，2，2，2，3，3，2，2，2，2，1，2，1，3，22，2，3，3，3，3，3，3，2，3，4，3，3，3，3，3，3，3，3，3，4，3，0，3，2，3，2，3，1，3，33，2，4，3，3，2，4，4，3，3，4，3，3，3，3，4，4，3，3，3，4，3，2，3，2，3，3，2，3，3，32，1，4，4，3，2，4，4，3，3，5，4，3，3，3，3，3，2，4，3，4，3，2，3，2，3，3，4，1，2，33，2，3，3，2，3，3，3，2，3，3，3，2，3，1，3，3，3，3，3，5，3，2，2，2，3，3，3，2，2，23，3，5，5，5，3，5，5，4，4，5，4，4，4，4，4，5，5，5，4，5，4，3，4，1，4，3，3，2，4，42，2，4，4，4，2，4，4，3，3，4，3，3，3，3，3，4，4，4，3，4，3，2，3，0，3，2，2，1，3，33，2，2，2，2，3，3，3，2，3，3，3，2，2，2，3，3，2，2，2，4，3，2，1，3，3，2，2，2，3，13，2，3，2，2，3，4，4，3，2，4，4，3，2，3，4，4，2，2，2，3，3，2，3，2，2，0，1，2，3，34，3，4，4，4，2，4，4，3，4，5，4，4，4，4，5，4，3，4，4，5，4，2，4，3，3，2，2，3，4，41，1，3，3，3，2，4，4，2，3，4，3，3，2，3，2，4，3，3，2，3，3，1，2，1，2，2，3，0，3，23，3，3，3，2，3，4，4，3，2，3，4，2，2，2，4，4，3，3，3，4，3，3，1，3，2，3，2，2，3，0权利要求从基因网络和药物作用有效基因确定与一种疾病有关的两种药物的药物组合协同作用的方法，其特征在于包括确定所述两种药物的协同因子(ST1，2)；确定所述两种药物的药物相似性因子(AS1，2)；从所述协同因子和所述相似性因子的积，确定所述两种药物的药物组合协同作用。2.根据权利要求1所述的确定药物组合协同作用的方法，其特征在于所述确定所述两种药物的协同因子(STu)的步骤包括确定与所述两种药物中的每一种药物的药物作用有效基因相关的一个节点重要性因子(IP);以表示所述节点重要性因子(IP)在所述两种药物的所述药物作用有效基因的集合上的归一化加权平均值的一个值作为所述协同因子(STu)，其中所述加权平均值的权与所述两种药物的相应药物作用有效基因在所述基因网络中的网络最短距离的最小值负相关，且所述确定所述两种药物的药物相似性因子(ASu)的步骤包括确定所述两种药物中的一种药物所对应的每一种病症与所述两种药物中的另一种药物所对应的每一种病症之间的相似性因子(Pi,j)，以表示所述相似性因子在所述两种药物所对应的病症的集合上的平均值的一个量作为所述药物相似性因子(ASu)。3.根据权利要求2所述的确定药物组合协同作用的方法，其特征在于所述节点重要性因子(IP)是通过对所述基因网络的至少一部分节点的以下参数中的至少一个参数进行综合处理而得到的-表示所述基因网络的网络关联矩阵的最大特征值对应的特征向量的一个量(NodeRank)、-表示所述基因网络中所有的节点对之间通过所述药物作用有效基因的最短路径条数的一个量(Betwee騰ss)，以及-表示所述药物作用有效基因到所述基因网络中所有其它节点的最短路径和的倒数的一个量(Closeness)。4.根据权利要求2所述的确定药物组合协同作用的方法，其中所述基因网络可以采用下列网络中的任何一个-已公开的HPRD数据库中存在的所有网络关系所构成的网络，-已公开的KEGG数据库中存在的所有网络关系所构成的网络，_由所述疾病的已知的疾病相关基因构成的疾病相关基因网络。5.根据权利要求2的方法，进一步包括构建所述疾病的疾病相关基因网络的步骤，其包括由所述疾病的已知疾病相关基因，对于KEGG和HPRD数据库中的每一对/组基因，确定该对/组中的基因是否都出现在所述疾病相关基因的集合中，以及在所述对/组中的基因都出现在所述疾病相关基因的集合中的情况下，把所述对/组中的基因确定为所述疾病相关基因网络中的相邻基因。6.根据权利要求3所述的确定药物组合协同作用的方法，其中所述综合处理包括主成分分析方法.7.根据权利要求6所述的确定药物组合协同作用的方法，其中所述基因网络可以采用下列网络中的任何一个-已公开的HPRD数据库中存在的所有网络关系所构成的网络，-已公开的KEGG数据库中存在的所有网络关系所构成的网络，_由所述疾病的已知的疾病相关基因构成的疾病相关基因网络。8.根据权利要求7的方法，进一步包括构建所述疾病的疾病相关基因网络的步骤，其包括由所述疾病的已知疾病相关基因，对于KEGG和HPRD数据库中的每一对/组基因，确定该对/组中的基因是否都出现在所述疾病相关基因的集合中，以及在所述对/组中的基因都出现在所述疾病相关基因的集合中的情况下，把所述对/组中的基因确定为所述疾病相关基因网络中的相邻基因。9.根据权利要求7的方法，其中所述两种药物的相应药物作用有效基因在所述基因网络中的网络最短距离的确定采用了Floyd方法。10.根据权利要求3的方法，其中所述表示所述基因网络的网络关联矩阵的最大特征值对应的特征向量的一个量(NodeRank)表示了<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，N是网路中所有节点的个数，d是衰减因子，一般取0.85，d在这里表明了网络中边的不确定性，Lv是和节点A直接相连的节点集合，Nv是节点v的边的个数；所述表示所述基因网络中所有的节点对之间通过所述药物作用有效基因的最短路径条数的一个量(Betweenness)表示了<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Osd为图中任意两点S，d之间的最短路径条数，。sd(W)为这些最短路径中经过节点w的条数，V是节点v在网络中所有连通的的节点的集合，且所述表示所述药物作用有效基因到所述基因网络中所有其它节点的最短路径和的倒数的一个量(Closeness)表示了其中V是节点v在网络中所有连通的的节点的集合，dv,t是节点v到节点t的最短路径。全文摘要从基因网络和药物作用有效基因确定与一种疾病有关的两种药物的药物组合协同作用的方法，包括确定所述两种药物的协同因子(ST1，2)；确定所述两种药物的药物相似性因子(AS1，2)；从所述协同因子和所述相似性因子的积，确定所述两种药物的药物组合协同作用。本发明针对所研究的某种具体疾病，构建相应的疾病基因网络，然后把每个药作用的基因或基因产物映射到该网络来对药物的协同性强弱进行定量的衡量，具有速度快，成本低，结果相对准确等优点。文档编号G06F19/00GK101751508SQ20081023928公开日2010年6月23日申请日期2008年12月8日优先权日2008年12月8日发明者张博,张宁波,李梢申请人:清华大学