一种可变形小鼠全身图谱与小鼠影像配准的算法的制作方法

本发明属于小动物医学影像研究技术领域，涉及到一种可变形小鼠全身图谱与小鼠影像配准的算法，特别注重利用小鼠全身图谱可变形的特点与小鼠影像配准，将图谱中的器官区域映射到目标影像中，进而从目标影像中分割得到小鼠主要器官。

背景技术：

随着医学影像技术的高速发展，小动物影像研究在临床前的癌症研究和新药试制中有着重要作用。小动物影像的进步与普及为相关的影像分析工作提出了新的要求，单位时间内需处理大量影像数据，而人工手动处理存在主观性强、可重复性差等缺点。因此急需自动化、客观化的小动物影像分析技术，提高小动物影像分析的精度和效率。在自动化的影像分析中，数字解剖图谱发挥着重要的作用，通过图谱与目标个体的配准，为目标个体提供解剖学参照，为病灶和基因信息的表达提供解剖学定位。在临床前研究阶段，小鼠是最常见的实验个体。

小鼠数字解剖图谱包括胚胎图谱、脑部图谱和全身图谱三个主要类别，本发明涉及小鼠全身图谱。小鼠全身图谱在影像分析中主要有四方面应用：通过配准实现对个体图像器官区域的划分与测量；为正电子发射计算机断层扫描成像(positronemissioncomputedtomography,pet)、单光子发射计算机断层扫描成像(singlephotonemissioncomputedtomography,spect)和荧光分子断层成像(fluorescencemoleculartomography,fmt)等功能学影像提供解剖学参照；为同一个体的多次影像采集提供解剖学关联定位，多次影像采集包括同一个体的不同影像模式采集和同一个体的不同时间点采集两类情况；随着小鼠全身基因信息的积累，可为基因表达信息提供解剖学定位。

尽管小鼠全身图谱在影像分析中有诸多应用，但使用小鼠全身图谱的配准研究中，图谱与目标个体之间的形态差异限制了图谱配准的精度、鲁棒性和自动化程度。形态差异的表现有两种：由身体姿势造成的外形变化；由体重、年龄、种群等因素造成的器官形态差异，反映为器官的尺寸比例和相对位移，以及脂肪厚度等。

为实现小鼠全身图谱与目标个体的配准，国内外提出了多种配准算法，主要分为非线性变形配准、活动关节配准和统计形状模型配准。非线性变形配准最早通过定义标定点与目标个体配准，随后出现与体表曲面和三维图像的配准，但非线性的变形方式无法描述小鼠全身姿态变化，容易出现器官扭曲失真。为解决身体姿态变化问题，提出使用小鼠活动骨骼图谱进行配准，通过骨骼关节的旋转调整图谱姿势，通过非线性的方式带动内部器官变形，该方法在一定程度上解决了身体姿势的配准问题，但只实现了对骨骼的姿势变换，其余器官仍采用非线性变形方式，没有从根本上解决内部器官扭曲的问题。为了解决内部软组织器官扭曲问题，hongkaiwang等人提出使用统计形状模型对不同体重、年龄、性别、种群的小鼠全身主要器官进行建模，构建小鼠全身统计形状模型，通过统计形状模型训练所得的变形规律配准，确保内部器官的变形方式来自训练样本间的变形规律，基本拓扑结构不变，比非线性变形方式更能准确的描述内部器官的形态变化，不至于出现扭曲失真问题。但已有的三类方法并不能同时解决小鼠身体姿态变化和器官个体形态差异的问题，为此hongkaiwang等人构建了可同时实现姿态变化和器官形态变化的小鼠全身图谱，图谱可通过改变骨骼姿势、身长和体重等参数控制图谱变形。本发明即在该可变形小鼠图谱的基础上，提出一种与小鼠影像配准的算法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种可变形小鼠图谱与小鼠影像配准的算法，主要解决的技术问题是利用小鼠全身图谱可变形特点，同时解决配准过程中小鼠身体姿态变化和器官个体形态差异的问题，使得图谱配准具备更高精度和鲁棒性。本发明适用的图像包括各种断层医学影像模式，如ct图像、核磁共振图像和核医学图像等。

本发明的技术方案：

一种可变形小鼠全身图谱与小鼠影像配准的算法，步骤如下：

第一步，从小鼠影像中选取解剖标定点。

解剖标定点需选取骨骼的关节点和内脏器官的中心点，选取标定点数量不作要求，但是为了能够确定小鼠身体姿态，小鼠四肢中各应至少包含一个解剖标定点，其余标定点可根据实际应用效果由用户确定是否添加。标定点的选取方式可通过人工手动选取，亦可通过自动化方法检测。

第二步，根据所选标定点将图谱皮肤和骨骼配准到目标个体。

将图谱皮肤和骨骼填充为与目标个体对应器官相近的灰度值，使用三维灰度图像配准。配准过程中变形方式使用三次b样条变形：

其中，t(x)为对应点x配准前后的变换关系，xk为控制点，通过规则的网格顶点进行定义，β³(x)为三次b样条多项式，pk为b样条控制点的位移向量，σ为控制点间距，nk为作用于x点处的控制点集合。

使用互信息(mutualinformation,mi)作为图像配准的相似性测度：

其中，if和im分别表示固定图像和移动图像，lm和lf分别为移动图像和固定图像中按一定间隔选取的强度信息的集合，p为联合概率密度，pf和pm分别为固定图像和移动图像的边缘概率密度，边缘概率密度通过联合概率密度p在f和m上求得，f和m分别为lm和lf上的变量取值。联合概率密度通过b-splineparzenwindows进行估计，如下：

其中，t(x)为所述变形方式，ωf是固定图像im的域，|ωf|为图像中体素数量，wf和wm分别为固定图像和移动图像的b-splineparzenwindows，σf和σm为缩放系数，由lm和lf的宽度确定，这些参数均直接来自于移动图像im(x)和固定图像if(x)的灰度值范围，或直接由用户指定。

配准中不仅使用互信息作为图像配准的相似性测度，为使图像皮肤和骨骼姿势配准更准确，在以上相似性测度衡量基础上添加第一步的解剖标定点信息，两图像中对应标定点的最小距离信息作为相似性测度的辅助衡量指标。因此配准图谱皮肤和骨骼是不仅考虑图像灰度信息，还考虑已知对应点的位置关系，得到基于解剖标定点配准好的图谱皮肤和骨骼。

第三步，根据得到的基于解剖标定点配准完成的图谱皮肤和骨骼，调整图谱身体姿势变化。

使用hongkaiwang等人构建可变形小鼠图谱的方式调整小鼠图谱的姿势变化(期刊论文：adeformableatlasofthelaboratorymouse)。图谱内部定义了姿态控制骨架，通过骨骼子空间变形方式(skeletalsubspacedeformation,ssd)，控制图谱骨骼的姿势变化，控制骨架是为实现模型变形所建立的控制杆，与解剖意义上的骨骼骨架不是同一概念。在图谱外部定义了外部控制框架，通过谐波坐标变换的方式控制图谱肩关节和髋关节处的皮肤变形，其余部分皮肤使用ssd控制变形。

基于第二步的配准结果，通过配准前后的图谱骨骼计算得到控制骨架中各控制段在配准过程中的刚性变形矩阵，通过各控制段的刚性变形以ssd的方式控制图谱骨骼曲面变形，变形方式如下：

p′i＝(∑jωi，jtj)pi(4)

其中，pi为小鼠图谱中第i个顶点的四维齐次坐标(xi，yi，zi，1)，tj为控制骨架中第j个控制段刚性变形的4×4齐次变换矩阵，ωi，j为该控制段在图谱中第i个顶点的影响权重，该权重信息通过以下公式定义：

其中，di，j为第i个顶点到第j个控制段的最短距离，si是对顶点i具有解剖控制的点集合。如果顶点i为头骨、四肢、爪子或者胸骨中的顶点，则si即为顶点i所属骨骼的点集。如果顶点i属于脊柱、肋骨、肩胛骨或者锁骨中的顶点，si中ωi，j＞0的部分会包含多段骨骼结构。所述权重信息需使用ωi，j/∑ωi，j归一化，使其满足∑ωi，j＝1。

小鼠全身图谱中肩关节和髋关节处的皮肤若直接使用ssd变形，容易出现曲面塌陷现象，该部分皮肤需使用谐波坐标变换的方式变形，通过图谱外定义简易外部控制框架，使用简易框架的顶点作为控制点，通过该顶点在皮肤曲面上的影响权重控制相应皮肤曲面变形，变形定义如下：

其中，是控制框架中第j个顶点的位移矢量，是皮肤曲面上第i个顶点的位移矢量，hi，j是通过谐波坐标计算得到的控制框架中的第j个顶点在皮肤曲面上第i个顶点产生的权重。图谱中肩关节和髋关节处的皮肤曲面使用所述谐波坐标变换进行变形，其余皮肤曲面使用所述ssd方式变形。

第四步，调整图谱身长和体重。

图谱身长的变化由脊柱长度的变化引起，变形方式满足线性缩放：

其中，p为图谱身长变化后的所有顶点坐标，p0为图谱初始形态的所有顶点坐标，o为小鼠图谱的中心坐标扩展到与p0相同的维度，可进行矩阵加减操作，l0为图谱初始形态的脊柱长度，l为身长变化后的图谱脊柱长度。

图谱体重的变化是由于皮下脂肪的积累导致图谱皮肤的变化，体重引起的皮肤变形向量vf可从样本中通过线性回归学习而得，目标个体在进行体重变化的学习时预先经过标准化，样本具有统一的身体大小和姿势形态。因此用于控制图谱体重变化的参数需使用标准化，其中wk和lk为第k个小鼠个体的脊柱长度和体重，体重变化引起的图谱所有顶点坐标的变化可表示为：

其中，w0为初始图谱体重，上述公式假定p和p0拥有相同的身体长度，使用以下方式同时反映身长和体重变化引起的图谱所有顶点坐标的变化：

p＝s(l，w(w，p0))(9)

其中，l和w是为两个互不影响的输入变量。实际中，小鼠的身长和体重是同时变化的，身长和体重的变化关系可通过l＝g(w)描述，该变化关系可从训练样本中统计得到，利用该变化关系可通过以下方式描述图谱身长和体重变化引起的图谱所有顶点坐标的变化：

p=s(g(w)，w(w，p0))(10)

第五步，通过姿势、身长和体重变化后的图谱皮肤和骨骼映射其余小鼠内部器官。

图谱中皮肤和骨骼隶属于统计形状模型(statisticalshapemodel,ssm)ssm¹，肺、心脏、肝脏、脾脏和肾脏隶属于统计形状模型ssm²，两统计形状模型形状系数b¹和b²分别服从高斯分布，且二者间存在统计相关性，可用条件高斯模型(conditionalgaussianmodel,cgm)描述：

∑^2|1＝∑²+∑^2，1(∑¹)^-1∑^1，2(13)

其中，为条件概率分布的均值，∑^2|1为条件概率分布的协方差矩阵，和∑¹为b¹的均值和协方差矩阵，和∑²为b²的均值和协方差矩阵，∑^2，1和∑^1，2是b¹和b²之间的互协方差矩阵。∑¹，∑²，∑^2，1和∑^1，2的值可从训练样本集中求得。根据条件高斯模型的公式即可利用皮肤和骨骼给出所述低对比度器官形状和位置的估计。对于不满足统计学变形规律的脑，根据脑部附近的皮肤和骨骼选取控制点，使用薄板样条(thinplatespline,tps)的变形方式进行映射。

第六步，将图谱骨骼、皮肤和肺以灰度图像配准的方式同目标个体进行配准。

所述第四步完成后既得姿势、身长和体重变化后的小鼠全身图谱，包括所有内部器官。从该变化后的图谱中提取皮肤、骨骼和肺，填充为与目标图像对应器官相近的灰度值，同第二步配准方式，进行三维灰度图像的配准。使用三次b样条作为图像变形方式，使用互信息作为配准相似性测度。配准可得三维灰度图像配准的变形场，利用变形场控制形态姿势、身长和体重变化后的图谱变形，得到最终配准结果。

第七步，若第六步得到的结果与目标个体差距较大，可在第六步的图谱变形结果基础上，提取皮肤和骨骼，重复第四步到第六步的过程，直至得到满足要求的配准结果。

本发明的有益效果：利用小鼠全身图谱可变形的特点，在图像配准前预先根据目标个体调整图谱的身体姿势、身长和体重，再与目标个体进行图像配准。同时解决了现有小鼠全身图谱配准技术中身体姿态变化和器官个体形态差异的问题，且算法具有更高的配准精度和鲁棒性。本发明将为小动物影像分析研究起到积极推动作用，提高临床前小动物研究的数据分析能力，促进相关生物医学研究的开展。

附图说明

图1是本发明可变形小鼠全身图谱与小鼠影像配准的算法流程图。

图中：(a)目标小鼠ct影像；(b)可变形小鼠全身图谱；(c)目标个体解剖标定点；(d)图谱解剖标定点；(e)姿势、身长和体重变化后的图谱皮肤和骨骼；(f)姿势、身长和体重变化后的全身图谱；(g)图谱骨骼、皮肤和肺的填充图像；(h)配准结果。

具体实施方式

以下结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施方式。

如图1所示，一种可变形小鼠全身图图谱与小鼠影像配准的算法，目标影像以ct图像为例，使用可变形小鼠全身图谱进行配准。主要包括三部分：预先调整可变形小鼠全身图谱皮肤和骨骼的形态姿势；根据变形后的皮肤和骨骼映射其余内部器官；通过三维灰度图像配准将变形后的小鼠全身图谱配准到目标个体。具体实施方式如下：

第一步，从小鼠影像中选取解剖标定点。目标个体解剖标定点(c)包括鼻尖、颈椎顶部、尾骨顶部、左前肢肘关节、右前肢肘关节、左后肢膝关节和右后肢膝关节共7个关节点，本发明并不局限该7个标定的选取。选取方式可从目标小鼠ct影像(a)或骨骼分割结果中以人工手动方式或自动检测方式选取。图谱解剖标定点(d)可从可变形小鼠全身图谱(a)中定义的关节点中选取。

第二步，根据所选标定点将图谱皮肤和骨骼配准到目标个体。将图谱皮肤和骨骼填充为与目标个体对应器官相近的灰度值，使用三维灰度图像配准。配准过程中使用三次b样条作为图像变形方式，使用互信息和对应标定点最小距离信息作为图像配准的相似性测度。得到基于解剖标定点配准后的图谱皮肤和骨骼。

第三步，根据第二步所得基于解剖标定点配准完成的图谱皮肤和骨骼，调整图谱身体姿势变化。通过配准前后的图谱骨骼可计算得到控制骨架中各控制段在配准过程中的刚性变形矩阵，通过各控制段的刚性变形以ssd的方式控制全身图谱骨骼曲面变形。

小鼠全身图谱中肩关节和髋关节处的皮肤若直接使用ssd变形，容易出现曲面塌陷，该部分皮肤需使用谐波坐标变换的方式变形，在图谱外定义简易外部控制框架，使用简易框架的顶点作为控制点，通过该顶点在皮肤曲面上的影响权重控制相应皮肤曲面变形。其余部位的皮肤曲面使用所述ssd方式变形。

第四步，调整图谱身长和体重。利用目标个体脊柱长度线性调整图谱身长变化。使用所述第二步中图谱皮肤的配准结果，与初始图谱之间的向量差，结合模型训练所得体重变化引起皮肤曲面变化的变形向量，计算得到图谱体重变化系数。最终得到姿势、身长和体重变化后的图谱皮肤和骨骼(e)。

第五步，通过姿势、身长和体重变化后的图谱皮肤和骨骼(e)映射其余小鼠内部器官。其中满足统计学变化规律的小鼠内部器官，肺、心脏、肝脏、脾脏和肾脏，可利用条件高斯模型通过高对比度器官皮肤和骨骼估计出。不满足统计学变化规律的小鼠内部器官，脑，使用薄板样条的变形方式进行映射。最终得到姿势、身长和体重变化后的小鼠全身图谱(f)，包括小鼠各内部器官。

第六步，将图谱骨骼、皮肤和肺以灰度图像配准的方式同目标个体进行配准。所述第四步完成后既得姿势、身长和体重变化后的小鼠全身图谱(f)，包含所有内部器官，从该变化后的图谱中提取皮肤、骨骼和肺，使用与目标图像对应器官相近的灰度值填充，得到图谱皮肤、骨骼和肺的填充图像(g)，然后进行三维灰度图像的配准。配准过程中使用三次b样条作为图像变形方式，使用互信息作为图像配准的相似性测度。配准即可得到三维灰度图像配准的变形场，利用变形场控制姿势、身长和体重变化后的小鼠全身图谱(f)变形，得到最终配准结果(h)。

第七步，若第六步得到的结果与目标个体差距较大，可在第六步的图谱变形结果基础上，提取皮肤和骨骼，重复第四步到第六步的过程，直至得到满足要求的配准结果。