生物相容性电极部件及其制造方法
【专利摘要】本发明提供了用于制造电极装置部件的方法，该方法包括步骤：(i)提供生物相容性载体材料，和(ii)对生物相容性载体材料执行消融法，以形成凹部，该凹部能够接受生物相容性电极材料。如此制造的部件可用作用于生物电极的载体，所述生物电极例如耳蜗电极和神经袖套电极。
【专利说明】生物相容性电极部件及其制造方法
【技术领域】
[0001]本发明一般涉及电极及其制造方法。特别地，本发明涉及可用于在生物组织中提供电刺激或感测电活动的电极。
【背景技术】
[0002]电信号是许多生物系统中的重要介质，并且在动物的神经系统中尤其如此。例如，骨骼肌收缩由中枢神经系统起源细胞的去极化促成，所述去极化一直传播到与肌肉电通讯的外周神经膜。
[0003]重要的感觉功能取决于从外周神经到中枢神经系统的电流分程传递。例如，眼中感光细胞的刺激激活视神经的神经元，所述视神经的神经元依次激活脑中的视觉皮层细胞。类似地，声波机械刺激耳蜗的毛细胞，所述耳蜗的毛细胞将声波转换为电信号，所述电信号被传送到脑的听觉皮层以提供听力。
[0004]存在许多导致生物系统中的电信号分程传递受损的获得性病症和遗传缺陷。此类缺陷可导致瘫痪、失明或耳聋。生物医学工程领域已尝试通过使用多种类型的可植入电极人为刺激多种生物组织来补救此类缺陷。一个非常成功的应用是使用耳蜗电极植入物治疗耳聋。
[0005]除了用电流刺激组织外，还必须感测体内的电活动。在某些研究领域(例如神经科学)中，期望监控关于生物组织的电活动，目的在于理解潜在电生理机制。这个目的可通过将电极植入组织内实现，以测量跨越细胞、组织、器官或甚至整个生物的电势差。
[0006]如应当理解的，用于在生物应用中使用的电极必须精确制造，并且通常以极小尺寸制造，以便特异性接触靶标组织。例如，耳蜗电极阵列必须能够插入迷路的受限空间内，并且还呈现与器官的音质组构(tonotopical organization) 一致的电极。
`[0007]现有技术公开了许多用于制造在生物背景下使用的电极的方法。广泛使用的方法依赖复杂光刻法，以铺设最终接受导电电极材料的通道。
[0008]这些方法依赖毒性物质例如光致抗蚀剂化合物、溶剂和显影剂的使用。考虑到本申请的电极对象可植入人内，显然需要在使用前去除所有此类化合物，这需要制造过程中的另外步骤。此外，在光刻法中使用的化合物中的一些可与电极的某些部件反应，导致不利的化学、结构或功能变化。此类化合物还对涉及电极制造的个人提供明显的职业卫生与安全危险。
[0009]许多用于制造耳蜗电极的非光刻法也需要在制造过程中的一个或多个步骤时使用化学品。例如，有机溶剂例如氯仿用于在制造过程中沉积和/或去除来自电极的材料。此类溶剂是有问题的，因为残留物可保留在电极上。
[0010]残留物的存在是医疗装置制造中的重大问题。特别地，必须选择残留物检测方法，选出抽样法，设定残留物验收标准，提供残留物去除验证方法和执行回收研究，制备相应用于去除和培训机构工作人员的书面程序。所需要的更多监管工作是大量的，并且可对医疗装置的开发添加成本。在一些情况下，甚至可能无法将残留物去除至可接受水平。上文描述的职业卫生与安全问题也是有关的。
[0011]用于制造的光刻法还可导致具有实际缺点的电极。例如，这些方法一般能够提供仅有限厚度的电极膜，导致在某些应用中的不足够导电性。另一个缺陷是电极可显示出有限的表面积，因此需要大于期望的电极垫以实现对组织的给定刺激水平。更大电极的使用在耳蜗植入物中是禁忌的，因为需要刺激耳蜗内的极小的特异性面积。
[0012]本发明的一个方面通过提供用于制造可用于生物应用的电极的替代或改良方法，克服或减轻了现有技术的问题。进一步方面提供了替代或改良的电极本身。
[0013]文件、动作、材料、装置、物品等的讨论包括在本说明书中仅用于提供本发明的背景的目的。不提示或表示这些内容的任何或全部构成现有技术基础的部分或是本发明相关领域的普通一般知识，因为它在本申请的每个权利要求的 优先权日:期前存在。
【发明内容】
[0014]在第一个方面，本发明提供了用于制造电极装置部件的方法，该方法包括步骤:(i)提供生物相容性载体材料，和Qi)对生物相容性载体材料执行消融法，以形成凹部，该凹部能够接受生物相容性电极材料。
[0015]在一个实施例中，消融法不需要载体材料暴露于某些化合物，且特别是在现有技术光刻法或显微构造方法中使用的毒性化合物中的任一种，例如光致抗蚀剂、显影剂、去除剂、剥离剂、稀释剂、EBR、粘附促进剂和辅助化学品、蚀刻剂和溶剂。
[0016]在另一个实施例中，消融法不需要载体材料暴露于在载体材料上沉积的保护层的施加和/或去除中使用的溶液。溶液的溶剂可以是有机溶剂包括氯仿。
[0017]在一个实施例中，消融法依赖加热载体材料，并且可以是激光消融法。特别地，激光消融法可包括准分子激光的使用。
[0018]在一个实施例中，通过消融法形成的凹部具有足够深度，以允许沉积约1-25微米厚度的电极膜。在一个实施例中，通过消融法形成的凹部具有足够深度，以便允许沉积至少约I微米厚度的电极膜。
[0019]在该方法的一个实施例中，生物相容性载体材料具有保护层，或与保护层一起提供。相应地，该方法可包括在提供载体材料的步骤后和在执行消融法的步骤前，对载体材料施加保护层的步骤。施加步骤可无需使用溶剂且特别是有机溶剂例如氯仿而实现。
[0020]保护层可以是膜，并且在一个实施例中，具有小于约10微米且特别是约5-7微米的厚度。在一个实施例中，膜是预先形成的，并且施加于生物相容性载体。膜可具有粘合剂，以有利于膜与载体的附接。膜可以是聚合物膜例如聚酰亚胺。
[0021]在一个实施例中，该方法包括在执行消融法后去除保护层的步骤。保护层可无需使用溶剂且特别是有机溶剂例如氯仿而去除。
[0022]在另一个实施例中，该方法包括将导电材料沉积到载体材料的凹部内的步骤。导电材料可使用蒸汽沉积法例如溅射法进行沉积。
[0023]该方法的进一步实施例包括在导电材料沉积前掩蔽载体材料的步骤。该方法可包括在电极材料沉积前对载体材料施加荫罩(shadow mask)的步骤。荫罩可具有约25—约75微米的厚度，并且在某些实施例中，由激光可加工材料制造。
[0024]在第二个方面，本发明 提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述载体材料部分具有一体构造。
[0025]在第三个方面，本发明提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中相对于通过光致抗蚀剂法产生的相似电极的糙度水平，所述电极材料部分的表面具有增加的糙度水平。
[0026]在第四个方面，本发明提供了用于在耳蜗植入物中使用的多电极阵列，该阵列包括约22-32个电极。
[0027]在第五个方面，本发明提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述电极材料部分具有小于约 0.03mm2,0.0299mm2,0.02298mm2,0.02297mm2,0.02296mm2或0.02295mm2的几何表面积。
[0028]在第六个方面，本发明提供了用于在耳蜗植入物中使用的多电极阵列，该阵列包括多个电极垫，两个垫之间的距离小于约0.7mm。
[0029]在第七个方面，本发明提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述电极材料部分具有约1-20微米的厚度。
[0030]在第八个方面，本发明提供了通过如本文描述的方法产生的电极部件。在本发明的一些实施例中，电极部件具有下述性质中的一种或多种:载体材料部分具有一体构造,相对于通过光致抗蚀剂法产生的相似电极的糙度水平，电极材料部分的表面具有增加的糙度水平，电极材料部分具有小于约0.03mm2的几何表面积，电极材料部分具有约1_20微米的 厚度。
[0031]在第九个方面，本发明提供了通过如本文描述的方法产生的多电极阵列。在本发明的一些实施例中，多电极阵列具有下述性质中的一种或两种:阵列包括约22-32个电极，阵列包括多个电极垫，两个垫之间的距离小于约0.7mm。
[0032]在第十个方面，本发明提供了包括如本文描述的电极部件、或如本文描述的多电极阵列的可植入电极装置。在一个实施例中，可植入电极装置是耳蜗植入物。
[0033]在第十一个方面，本发明提供了治疗、预防或改善与组织的异常电刺激相关的病症的方法，该方法包括下述步骤:将如本文描述的电极部件、如本文描述的多电极阵列、或如本文描述的可植入电极装置植入有此需要的动物内。在该方法的一个实施例中，与组织的异常电刺激相关的病症是耳聋。
【专利附图】
【附图说明】
[0034]图1是本发明的优选方法的图解。白色区域代表硅酮弹性体，黑色区域代表玻璃基底，向前倾斜的阴影代表Kapton?胶带，向后倾斜的阴影代表黄铜掩模。
[0035]图2是关于三类电极的电势瞬变的图形比较。黑线代表并非激光加工的电极，粉线代表激光加工的电极(指定为“设计A”)，红线代表激光加工的电极(指定为“设计B”)，而绿线代表豚鼠电极。
[0036]图3是在连续刺激8周前和后，激光加工的正方形垫(指定为“电极8”)的电势瞬变的图形表示。菱形数据点代表阴极Va，正方形数据点代表阴极Vt，三角形数据点代表阳极Va。十字形数据点代表阳极Vt。
[0037]图4是关于在玻璃基底上使用光刻法制备的薄膜电极(蓝色图示)和采用硅酮激光加工的厚膜电极(粉色图示)的双相电势瞬变测量的图形比较。[0038]图5是显示在硅酮基底上的5个电极垫和轨道的电子显微照片。
[0039]图6是图5中所示上层电极垫的高倍放大，证实厚膜的表面糙度。
[0040]图7是显示具有一些硅酮暴露的电极垫边缘的电子显微照片，显示当在硅酮基底上沉积时，激光加工的娃酮和钼膜的外形。
[0041]图8是显示由钼厚膜覆盖的电极垫边缘的电子显微照片。激光加工的硅酮基底的
一些是暴露的。
[0042]图9是图8中所不钼厚I旲中的隆起的闻倍放大。
[0043]图10是显示电极垫和轨道的电子显微照片，其中激光加工基底的一些区域未由厚膜覆盖。明亮区域代表钼，而围绕垫的更暗的边显示暴露的激光加工的硅酮基底。
[0044]图11是显示具有约59微米宽度的轨道的电子显微照片。
[0045]图12是显示在玻璃基底上沉积的钼膜的电子显微照片。
[0046]图13是显示在激光加工的硅酮基底上沉积的钼膜的电子显微照片。
[0047]图14是显示在并非激光加工的硅酮基底上沉积的钼膜的电子显微照片。
[0048]图15是显示在硅酮基底上沉积的钼膜横截面的电子显微照片。
【具体实施方式】
[0049]在考虑本说明书后，对本领域技术人员显而易见的是，本发明如何在多个替代实施例和替代应用中实现。然而，尽管本文描述了本发明的多个实施例，但应当理解这些实施例仅呈现作为例子，而不是限制。`像这样，多个替代实施例的这个详细描述不应解释为限制本发明的范围或宽度。此外，优点或其他方面的陈述适用于特异性示例性实施例，但不一定适用于由权利要求涵盖的所有实施例。本发明的多个实施例和优点将主要通过参考用于在耳蜗电极阵列中使用的电极进行描述，然而，应当理解此类公开内容不是限制性的，并且适用于考虑的其他类型的电极装置。
[0050]除非有相反的意思表示，否则呈现为本发明的优选或替代形式的特点可如单独或彼此任何组合公开的本发明中的任一种呈现。
[0051]本说明书的描述和权利要求自始至终，单词“包括”及其变化不预期排除其他添加剂、部件、整数或步骤。
[0052]本发明至少部分基于 申请人:的发现:电极装置部件可使用消融技术制造，并且此类技术为目前方法和电极提供替代物，并且在一些情况下，提供超过在本申请提交日期时已知那些的优点。
[0053]在第一个方面，本发明提供了用于制造电极装置部件的方法，该方法包括步骤:
(i)提供生物相容性载体材料，和Qi)对生物相容性载体材料执行消融法，以形成凹部，该凹部能够接受生物相容性电极材料。
[0054] 申请人:的直接且有效的直接在载体材料上形成凹部的方法显著违背现有技术方法。如本文描述的消融法的使用可在制造过程中提供一个或多个优点。例如，明确的是本方法更不复杂且更经济，需要显著更少的劳力和消耗性化学品。
[0055]本方法降低的复杂性还为制造过程的自动化或半自动化提供顺应性。如本领域技术人员应当理解的，许多类型的可植入电极的制造在洁净室环境中在很大程度上通过手工实现。[0056]该方法的一些实施例的优点是消融法不需要载体材料暴露于某些化合物。如提及的，用于显微构造和平板印刷的现有技术方法通常需要使用毒性化学品。此类化学品包括光致抗蚀剂、显影剂、去除剂、剥离剂、稀释剂、EBR、粘附促进剂和辅助化学品、蚀刻剂和溶剂(例如丙酮和甲苯)。本方法不依赖于其的示例性化学品通过参考由MicroChemicalsGmbH, Schillerstrassel8, D_89077Ulm,德国使用的商品名称提及，并且包括:AZ⑩
111 XFS, ΑΖΦ 1505、AZ? 1512 HS、AZ⑩ 1514 H、AZ⑩ 1518、ΑΖΦ4533、
ΑΖ?4562, ΑΖΦ 4999, AZ?5214E, KZM m2、ΑΖΦ6632? ΑΖ.Φ9260、AZ⑩ ECI 3027、PL? 177、AZ_ MIR 701.ΑΖ? 15 ηΧΤ, ΑΖ? 125 ηΧΤ,ΑΖ?.40 XT、AZ波nLOF 2070: AZ⑩iiLOF 2070 AZ波 520 D> MicroChemicalsTI35E、MicroChemicals TI35ES、MicroChemicals TI xLift、MicroChemicals TI Plating、MicroChemicals TI Prime、MicroChemicals TI Spray。
[0057]—些现有技术方法需要在制造过程的一些阶段时对生物相容性载体施加和/或去除保护层。此类保护层通过施加溶液在载体表面上原位形成，其中溶剂的蒸发在载体表面上留下溶质沉积作为保护层。参考Dupas-Bruzek等人；J.Appl.Phys.106,074913(2009)的方法，由此将聚(甲基丙烯酸甲酯)的氯仿溶液喷射到聚二甲基硅氧烷基底上。在制造过程后期，通过在氯仿中洗涤基底来溶解聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)层。本方法避免基底暴露于溶剂例如氯仿的需要。
[0058]氯仿在皮肤和眼上接触时是危险的。它是已证明的致癌物:由NIOSH分类为+(已证明)；由ACGIH分类为A3 (对于动物证明)，由IARC分类为2B (可能对于人)；由NTP分类为2( —些证据)。如在哺乳动物体细胞、细菌和/或酵母中所示，氯仿具有一些诱变效应。该物质可能对肾、肝、心脏是有毒的。对该物质的反复或延长暴露可产生靶标器官损害。
[0059]类似地，已知PMMA引起皮肤刺激和眼刺激。PMMA作为吸入危险列出，并且还具有靶向肝、肾、膀胱和脑的能力。该化合物由RTECS作为可疑致瘤的列出。
[0060]因此，在避免使生物相容性载体暴露于对电极接受者可能具有不利作用的化合物的需要方面，本发明提供了显著优点。本发明的更多优点在考虑下文的更多公开内容后将变得显而易见。
[0061]在一个实施例中，该方法缺乏对消融表面执行表面修饰的步骤。在现有技术的一些方法中，必须特异性修饰凹部的表面，以便有利于导电材料例如金属的附接。本文描述的消融法(任选与本文描述的沉积法组合)允许更简单的电极制造过程，所述电极制造过程不需要任何不连续的表面修饰步骤。
[0062]本方法可用于制造电极装置部件。如技术人员容易理解的，完全有功能的电极装置一般由许多部件组成，所述部件包括与生物组织形成电连接的生物相容性电极材料，以及辅助部件例如支持导电电极垫的载体结构、线、外壳等。
[0063]上文描述的方法涉及基本上非导电载体结构的制造，以支持导电生物相容性电极材料。在这个能力中，载体材料可作用于使电极相对于彼此适当定向，或相对于电极装置的一些其他部分例如外壳适当定向。在耳蜗植入物的多电极阵列中电极垫的正确位置和间隔在确保刺激耳蜗的正确区域中是重要的，这依次导致更准确的声重现。
[0064]作为另外一种选择或除了作为支持结构的作用外，载体还可充当形成生物相容性电极材料的模，所述生物相容性电极材料在后续步骤中施加于载体结构。电极材料可沉积到载体材料中形成的凹部内，在所述凹部中，它与载体材料键合。一般地，凹部具有宽且浅的配置，使得电极材料在其中的沉积提供平面结构例如垫。然而，应当理解，凹部可以其他方式成形，使得其他导电结构例如线、连接末端等顺应根据本方法的制造。
[0065]在阅读本说明书的整个公开内容后将变得显而易见的是，本方法可包括提供功能电极装置所需的更多步骤。特别地，如下文更多描述的，该方法的一些实施例包括对载体结构施加导电材料所需的一个或多个步骤。然而，应当理解在一个实施例中，该方法仅涉及具有凹部的载体结构的制造。
[0066]可用于本方法中的合适载体材料包括生物相容性聚合物例如硅酮、聚酰亚胺、聚偏氟乙烯、聚苯基砜、聚(对苯二甲基)聚合物等。在硅酮中，示例性类别是硅橡胶类型，且特别是MDX4-4210、MED4830、MED4860类型。合适的聚(对苯二甲基)聚合物是在Paralyne (Para Tech Coating Inc, AlisoViejo, CA)的商品名称下出售的那些。技术人员熟悉适合于在本发明中使用的许多其他生物相容性载体材料，其中所有均包括在本申请的范围内。
[0067]如本文使用的，术语“生物相容性”意指材料能够接触生物组织，而不以任何实质方式负面影响该组织(或事实上整个生物)的功能。关于生物相容性的特别需求当然将根据有关应用而改变。例如，设计仅用于短期使用的电极部件(例如在介入性心脏学的背景下)可能不需要负责宿主排斥的可能性。然而，此类应答对于预期用于长期植入的部件可能是重大问题，所述部件例如耳蜗植入物或在深部脑刺激中使用的电极。
[0068]针对在电极部件制造中使用的已知光致抗蚀剂法的背景， 申请人:提出发散方法。已发现用于导电电极材料的载体的生物相容性材料(例如硅酮)可通过消融法形成，由此直接在载体材料内形成凹部。随后将导电电极材料后续沉积到如此形成的凹部内。
[0069]如本文使用的，术语“消融法”意指任何方法，所述方法能够以控制方式去除生物相容性载体材料的一部分，导致具有预定尺寸的凹部。消融法的使用与充分公认且使用的光刻法形成直接对比，所述光 刻法依赖光致抗蚀剂化合物形成以壁围绕的结构，所述以壁围绕的结构延伸超出载体材料的表面。在导电电极材料沉积到模式化载体材料上之后，去除由光致抗蚀剂形成的以壁围绕的结构，以暴露沉积的导电材料。如应当理解的，沉积的导电材料位于载体表面的凸出部，并且因此更多的载体材料必须围绕导电材料塑模，以保护电极边缘。过量的更多载体材料必须在分开的过程步骤中去除，以留下适当暴露的电极表面。相比之下，本方法通过需要单个消融步骤以便生成导电材料在其内沉积的凹部而明显更简化。
[0070]在本发明的背景下有用的消融法一般依赖侵蚀过程，例如使载体材料汽化、转换为等离子体、熔化、燃烧、冷冻、剁碎、蚀刻、溶解、研磨或升华，以形成凹部。
[0071]在本发明的优选实施例中，消融法不需要载体材料对任何化学品(且特别是任何毒性化学品)的暴露。这类消融的例子是汽化，由此载体材料的极端加热导致材料转换为蒸汽或气体。
[0072]在一个实施例中，消融法是激光消融法。考虑到由激光束提供的高控制水平，已发现激光消融特别适合于本方法。当通过基于激光的技术消融时，可提供关于凹部位置和尺寸的相当大的准确度。可密切控制 激光能量吸收的深度和因此通过单个激光脉冲去除的材料量。
[0073]对于以低激光通量执行的一些激光消融法，载体材料通过吸收的激光能量加热且蒸发或升华。在高激光通量时，材料可转换为等离子体。
[0074]在该方法的优选形式中，在消融法中使用的激光发出以基本上不加热生物相容性载体材料的频率的光能。作为另外一种选择或另外地，激光在这样的条件下操作，使得生物相容性材料基本上不被加热。
[0075]在该方法的一种形式中，激光发出紫外线范围中的光能。特别优选的激光是准分子激光(也称为复合受激态激光)。来自准分子激光的光由许多生物相容性载体材料良好吸收，所述生物相容性载体材料可用于本发明的背景下。代替燃烧或切割生物相容性载体材料，准分子激光发出足够的光能以破坏载体材料表面的分子键。载体材料以控制方式有效崩解，其中崩解材料被推进到周围环境内。准分子激光可特别用于本方法中，因为它们能够去除精细层载体表面材料，伴随对非靶标材料的最低限度的加热或其他变化，所述非靶标材料基本上保持完整。[0076]准分子激光的波长依赖使用的配偶体准分子。在该方法的某些形式中，准分子选自 Ar2(126nm)、Kr2(146nm)、Xe2 (172、175nm)、ArF(193nm)、KrF (248nm)、XeBr (282nm)、XeCl(308nm)、XeF(351nm)和 KrCl(222nm)。
[0077]在该方法的优选形式中，激光是ArF准分子激光。这个激光在193nm的波长下操作，并且特别适合于硅酮载体材料的消融。
[0078]虽然可能需要一些例行实验以最佳化消融法，但技术人员能够基于载体材料的光学性质选择合适激光(和激光波长)。
[0079]激光消融可包括用脉冲激光或连续波激光束去除载体材料。当使用脉冲激光时，脉冲时间可在激光的可操作范围上常规改变，以实现具有所需尺寸的凹部。
[0080]在该方法的一个实施例中，通过消融法形成的凹部具有足够深度，以便允许沉积至少约I微米厚度的电极膜，并且优选沉积至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、
41、42、43、44、45、46、47、48、49或50微米厚度的电极膜。在一个实施例中，凹部具有约2、
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、
31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或 50 微米的深度。对于许多应用，深度约10微米的凹部用于提供10微米的电极膜厚度。
[0081]凹部的形状可根据载体材料的最终功能或掺入载体材料的任何电极装置而改变。一般地，凹部的壁和底部在几何形状中将是基本上平面的，然而，应当理解一些应用可能需要弯曲几何形状，或甚至可能不规则形态。例如，考虑到耳蜗鼓阶的几何形状，具有弯曲几何形状的底部在掺入耳蜗植入物内的电极阵列制造中可能是有利的。
[0082]与本方法形成对比，现有技术光刻法可实际用于允许仅高达I微米厚度的薄膜沉积。为了在光刻法中达到可接受的结果，光致抗蚀剂层的厚度必须显著大于沉积电极膜的厚度。因此，为了甚至获得电极膜厚度中的适度增加，必须显著增加抗蚀层的厚度。极厚光致抗蚀剂层的铺设在技术上是非常困难的且通常是不成功的。相比之下，消融法允许在载体材料中形成相对深的凹部。这允许沉积厚得多的电极膜，并且本发明的优点还在下文讨论。[0083]在本发明的一个实施例中，生物相容性载体材料具有保护层，或与保护层一起提供。如本文使用的，术语“保护层”意欲包括任何材料层，所述材料能够(i)粘附至载体材料的表面，并且在消融步骤过程中保持粘附；和(ii)阻止通过消融法产生的任何污染物(例如碎片、飞溅或其他副产物)落回到载体材料表面。应当理解此类污染物可能是毒性的，或可能不利影响载体材料的物理或化学性质。
[0084]如显而易见的，保护层将具有允许下层材料消融的厚度和组成。因此，当消融法是例如基于激光的时，保护层必须顺应激光消融，允许下层载体材料的消融。
[0085]保护层可在材料制备过程中掺入载体材料内，或事实上可以是载体材料固有的。在一个实施例中，保护层仅是载体的外部区域，并且是与载体的剩余部分在化学和物理上不易区别的和连续的。在这种情况下，保护层通过任何合适方法包括通过使用切片机与下层载体材料去除。
[0086]保护层可具有与载体材料相同的材料，并且在载体制备过程中掺入。例如，当制造载体材料时，分割元件(例如薄聚合物膜)可嵌入材料内以限定外部保护层。在激光消融后，分割元件上升，带走保护层(连同任何污染物)，留下未被污染的载体表面。
[0087]代替如上所述的物理分割元件，载体材料可制造为包含具有结构性弱点的平面。在这种情况下，在激光消融后，具有结构性弱点的平面用于使上层保护层与下层主体载体材料分离。
[0088]作为另外一种选择，载体材料可在两个不同层中制造，其中薄保护层在预先形成的下层载体材料主体上制造。在这个实施例中，保护层可由与下层主体载体材料相同的材料组成，或可由完全不同的材料组成。
[0089]在一个实施例中，将保护层以与载体材料制备完全不同的方式施加于载体材料。其中可实现该目的的一种方式是通过在制备后将薄膜施加于载体材料。薄膜可通过任何方法粘附到载体材料，所述任何方法包括粘合剂或物理力(例如范德华力或静电吸引)。使用的任何薄膜和粘合剂当然均必须顺应通过所`述消融法的去除。此外，任何粘合剂均必须提供足够的粘附水平，以阻止从载体材料上升，但不如此粘附，使得膜难以去除，或在去除后对载体材料引起严重损害。任何粘合剂的更多期望性质是它在去除后在载体材料上留下很少的残留物或不留下残留物。在由此粘附残留物保留的该方法的实施例中，在超声波浴和异丙醇中清洁30分钟可能足以去除。用棉签的机械去除也可能是有用的。在一个实施例中，清洁方法不需要使用化学品，或毒性化学品(例如有机溶剂例如氯仿)。
[0090]在该方法的一个实施例中，粘合剂是旋转涂布到载体材料表面上的娃酮粘合剂，其中薄膜保护层施加到粘合剂上。
[0091 ] 在该方法的一个实施例中，用作保护层的薄膜是具有小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2或I微米厚度的聚合物膜或胶带。特别合适的膜或胶带是具有约5-7微米且优选约6微米厚度的聚酰亚胺。在该方法的高度优选形式中，保护层是商购可得的包括粘合衬底的聚酰亚胺胶带。此类胶带在Kapton?的商品名称下出售,所述Kapton?是由DuPont开发的聚酰亚胺膜。Kapton? 胶带由 RS components Pty Ltd, Smithfield, New South Wales,澳大利亚；库存号383-3960供应。这个特异性Kapton?胶带具有约30-40微米厚度的硅酮粘合剂，其中聚酰亚胺层也是约30-40微米厚。
[0092]上文提供的本发明方法导致电极部件的形成，所述电极部件包括具有限定尺寸的凹部的生物相容性载体结构。如应指出的，此类部件缺乏导电材料。相应地，在某些实施例中，本方法包括将导电材料沉积到载体材料凹部内的步骤。
[0093]技术人员能够选择合适的电极材料用于电极部件的预期应用。技术人员非常熟悉此类材料，并且它们包括钼、铱、钛、金、银、氧化铱、错、氧化错、钽、氮化钛、银及其任何合金。还考虑了复合电极例如组合钼和铱的电极。
[0094]技术人员熟悉许多用于将金属电极材料沉积到生物相容性载体材料上的方法。例如，可用于将金属沉积到基底上的物理蒸汽沉积法(例如溅射技术)是技术人员众所周知的，如通过下述出版物举例说明的，所述出版物的内容通过引用并入本文:D.M.Mattox,Handbook ofphysical vapour deposition (PVD)processing, (1998)Noyes Publication,New Jersey T.Stieglitz, Electrode Materials for recording and stimulation,编辑 Kenneth W Horch 和 Gurpreet S Dhillon, Neuroprosthetics Theoryand Practice,Series of Bioengineering &Biomedical Engineering第 2 卷,World Scientific,2004,New Jersey。
[0095] 申请人:提出通过在电极例如耳蜗电极制造过程中使用溅射法提供优点。此类方法导致具有基本上重现性结构的致密膜的沉积，和最低限度孔的形成或无孔的形成。至少就钼而言，沉积的膜具有极高纯度。此外，在厚度方向中的膜硬度与由主体钼所示的膜硬度相同或更大(如通过纳米压痕测量表征的)。
[0096]溅射涂层也是针对腐蚀抗性的，这在一般潮湿和含盐的生物环境中是重要的。
[0097]在消融表面上沉积的溅射涂层有利地提供可在本方法中控制的表面糙度。糙度是重要参数，因为它直接涉及在电极/组织界面处交换电子可用的表面积。控制有效电极面积是在人接受者中安全使用电极的关键需求。
[0098]考虑到上述出版物、本领域的其他相似出版物和技术人员的知识，通过不超过例行实验能够得到合适的溅射法。在该方法的一个实施例中，使用磁控直流溅射。可能必须改变在其中使用硅酮的标准参数，以阻止沉积金属膜的降解或龟裂。例如，可能需要在比通常更低的温度、更低的偏压和更高的压力下涂布，以提供在膜上的最佳沉积。
[0099]许多公司提供在有偿服务基础上的物理蒸汽沉积服务，并且能够对任何给定应用执行任何常规最佳化研究。一个例子是Teer Coatings Limited,West Stone House,BerryHill Industrial Estate, Droitwich, Worcestershire WR99AS,英国。这个公司使用众所周知的PLASMAG?磁控管为公众提供磁控派射服务。Teer Coatings Limited执行在本文公开的所有实例中的电极部件、和图5到15的电子显微照片中所示的电极部件中的载体材料上的钼磁控溅射。
[0100]在一个实施例中，磁控管配置是四极、平面或圆柱形配置。溅射可以是直流或射频的，以约220W到约400W的功率。偏压可以是约-60V到约-140V。气压(一般为氩)可以是约2mTorr到约50mTorr。一般地，沉积温度小于约300摄氏度。
[0101]其他沉积法可用于本发明的背景下。例如，蒸发方法例如电子束蒸发、热蒸发、闪蒸和电阻蒸发可以是适用的。在这些方法中，来源材料在真空中蒸发。真空允许蒸汽颗粒直接传播到靶标物体(基底)，在所述靶标物体中，颗粒冷凝回固态。 [0102]当待沉积更厚的电极材料膜时，闪蒸技术可以是特别适用的。
[0103]在一个实施例中，沉积法不依赖沉积金属的自催化。在自催化敷金属(也称为无电电镀)中，金属从用于自催化反应的包含电解质、还原剂和反应物的浴沉积。自催化涂层具有与下述有关的问题:沉积金属的杂质、结构不规则、由于孔和包括外源物质(例如用于无电镀沉积的电解质和化学品)的更低密度、和比主体材料更低的导电性。此外，自催化涂层需要修饰基底或提供种子层，以有利于反应产物与基底的附接。
[0104]避免自催化方法的更多优点是避免基底暴露于敷金属浴(以及激活浴)中的反应物。在这些浴中使用的溶液包括诸如盐酸羟胺、氨和一水合肼的物质。
[0105]盐酸羟胺在皮肤接触(刺激物)、眼接触(刺激物)、摄食、吸入的情况下是非常危险的。在皮肤接触(腐蚀剂、致敏剂)、眼接触(腐蚀剂)的情况下轻微危险。组织损伤量取决于接触长度。眼接触可导致角膜损伤或失明。皮肤接触可产生炎症和起泡。粉尘的吸入将对胃肠道或呼吸道产生刺激，特征在于烧伤、喷嚏和咳嗽。严重过度暴露可产生肺损伤、窒息、无意识或死亡。已知这种化合物对于哺乳动物体细胞是诱变的。
[0106]就氨而言，温和的浓度引起结膜炎。与更高浓度的产物接触将引起眼和损害的肿胀，伴随可能的视力丧失。温和浓度的产物将引起皮炎，而更高浓度引起腐蚀样皮肤烧伤和炎症。毒性水平的暴露可引起皮肤损害，导致早期坏死和疤痕。氨对上呼吸系统和所有粘膜型组织均为腐蚀性和刺激性的。如果它进入肺深部，则产生肺水肿。肺水肿和化学性肺炎是潜在致命病症。
[0107]一水合肼引起严重眼刺激，在一些情况下，导致不可逆的眼损伤。皮肤刺激、皮肤致敏在轻度暴露中可见，其中液体的接触引起重度烧伤和溃疡。胃肠道效应在摄食时可见，其中注意到恶心、呕吐和腹泻症状。在更严重的发作中，跟着发生伴随立即疼痛的消化道烧伤、咽喉肿胀、抽搐和可能的昏迷。该化合物可引起肝和肾损害、贫血及其他血液异常。延长或反复暴露可引起不利重现性效应和胎儿效应。根据动物研究，一水合肼可引起癌症。
[0108]尽管不是必需的，但在该方法的一些实施例中，凹部在沉积步骤前由底层涂布。底层的使用可克服或改善起于底物表面化学的任何潜在粘附问题。因此，更少的考虑需要给予用作基底的硅酮的表面化学。底层可以是金属，并且特别是具有低密度、强和耐蚀金属。过渡金属例如钛是特别合适的。
`[0109]一般期望避免用电极材料涂布在载体材料中形成的凹部外的区域，并且因此在优选实施例中，该方法包括在导电材料沉积前掩蔽载体材料的步骤。技术人员已知的任何合适的掩蔽法均可用于这个背景下，然而，优选掩蔽法包括在电极材料沉积前对载体材料施加荫罩。荫罩的功能是提供通过其沉积金属电极材料的型板。下述出版物(其内容通过引用并入本文)还描述了荫罩的使用:Ruediger Grundwald, Thin film Mirco-Optics,Elsevier2007, Amsterdam ；Dobal L.Smith, Thin filmdeposition-PrincipIes andPractice,McGraw-Hi 11,1995。
[0110]在该方法的优选实施例中，掩模具有约25-75微米、更优选约30-70微米、更优选约35-65微米、更优选约40-60微米、更优选约45-55微米、最优选约50微米的厚度。
[0111]掩模可由任何合适材料组成，但优选是激光可加工的。在该方法的某些实施例中，掩模由金属且更优选由黄铜制造。如应当理解的，掩模优选由基本上平坦的模板制造，以避免掩模和载体材料之间的任何间隔，所述间隔将允许导电材料在沉积过程中的进入。
[0112]期望掩模中的孔洞与载体材料上的凹部密切对准，并且因此孔洞一般使用精确方法例如激光加工切割。事实上，载体材料的激光消融和掩模的激光加工的使用允许使用相同计算机可读模式用于两个过程。这个一致性导致在凹部和掩模孔洞之间的高水平对准。事实上，掩模在载体材料上的放置可在立体显微镜下执行，以进一步改善掩蔽准确度。当载体材料是硅酮时，表面的胶粘性帮助保留掩模。在掩模放置后，在掩模和载体材料之间的任何空气间隔通过紧紧按压去除。
[0113]在电极材料沉积到载体材料上和冷却至室温后，去除掩模。黄铜掩模的冷却可导致弯曲，在所述弯曲的情况下，它不能再使用且必须弃去。
[0114]在一些实施例中，荫罩可以是在激光加工过程中使用的Kapton?胶带，所述Kapton?胶带可在加工完成后留在硅酮上的原处。在厚膜电极材料的溅射沉积后，去除胶带。在一些实施例中，去除可用甲基硅氧烷得到促进。在那些情况下，当完全浸入时，缓慢去除胶带，因此帮助对硅酮载体上沉积的钼垫或轨道的损害降到最低。
[0115]在电极材料沉积和任何掩模去除后，包括与电极材料键合的载体材料的电极部件完成。电极部件可掺入外壳或技术人员已知的其他设计内，或与其他电硬件例如线、回路等结合。在本发明的某些实施例中，将电极部件与技术人员众所周知的其他部件组合，以提供临床上有用的装置例如耳蜗植入物或刺激神经套。考虑到通过本方法产生的电极的相对机械弹性，本发明为袖套电极提供了特别优点。相对于通过一些或全部现有技术产生的电极，可达到的更厚的金属垫和轨道导致具有改善抗张强度的电极。
[0116]通过上述方法提供的电极部件可具有新型性质，所述新型性质提供现有技术电极的替代物或提供超过现有技术电极的优点。在进一步方面，本发明提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述载体材料部分具有一体构造。具有由单块材料(并且因此缺乏连接)制造的载体材料部分的电极未由光刻制造法提供。现有技术方法需要在沉积的电极材料周围添加更多载体材料，以便提供齐平表面。如上文讨论的，光致抗蚀剂的去除留下置于载体材料表面上方的凸出部的电极材料。使电极材料的边缘暴露于电势用于损害，因此需要填充通过去除载体材料上的抗蚀剂留下的区域。
[0117]通过现有技术方法制备的电极部件中存在的连接或界面区别于通过本方法制造的那些，其中差异通过肉眼或显微镜检查可见。
[0118]对具有载体或整体构造的电极赋予的实际优点是它们具有更大的总体机械稳定性且对变形更有弹性。生物电极通常需要是弹性的，以便适当植入。此外，电极可在植入后保留在屈曲位多年，因此对任何连接施加更多应激。缺乏连接的载体结构明显具有更少的失败概率，并且因此是本发明的优选实施例。
[0119]根据本方法产生的电极的另一个新型性质涉及电极材料的糙度。在再进一步方面，本发明提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中相对于通过光致抗蚀剂法产生的相似电极的糙度水平，所述电极材料部分的表面具有增加的糙度水平。通过激光消融法在载体材料上引起的表面修饰导致表面糙度的增加。这违背对于溅射膜典型的光滑电极表面。
[0120]具有实际重要性，这个增加的糙度可转变为电极材料表面积的增加。表面积的增加依次允许更小尺寸的电极垫，和因此在多电极阵列例如耳蜗植入物中必需的多电极阵列中实现更高电极密度的能力。因此，在进一步方面，本发明提供了用于在耳蜗植入物中使用的多电极阵列，该阵列包括至少约22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32个电极。
[0121]不提电极密度中的优点 ，耳蜗植入物中的更小电极可以是有利的，因为植入物的总体大小很小。本发明的进一步方面因此提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述电极材料部分具有小于约0.03mm2,0.0299mm2,0.02298mm2,0.02297mm2、0.02296mm2或0.02295mm2的几何表面积。
[0122]如本文使用的，术语“几何表面积”意指如根据表面是完全平面的假设计算的表面积。例如，如果电极是矩形的，则几何表面积将通过简单地将长度乘以宽度进行计算。
[0123]更小的电极可有利于植入物的更大插入深度。人耳蜗的长度为33_36mm，其中当插入时，一些植入物不能到达顶部尖端。这个物理局限性可意指它不能刺激在耳蜗顶部尖端周围的更闻频率。
[0124]更小的电极还能够更准确的组织空间刺激。耳蜗植入物中的问题是电信号趋于从电极向外成扇形散开。这可导致耳蜗的一些区域接收错误刺激或接收重叠信号。更小的电极可更紧密地放置在一起，提供降低信号重叠的潜在利益。在进一步方面，本发明提供了用于在耳蜗植入物中使用的多电极阵列，该阵列包括多个电极垫，两个垫之间的距离小于约
0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2 或 0.1mm。
[0125]如上文提及的，本方法超过现有技术光刻法的优点是可沉积更厚的电极材料膜。相应地，本发明的进一步方面因此提供了包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述电极材料部分具有大于约 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米的厚度。所以提出本方法首次允许厚电极膜与生物相容性载体材料的组合。在一些实施例中，本发明的更厚膜具有更大的机械稳定性和更高水平的可加工性的实际优点。
[0126]本发明具有更多优点，因为电极垫以及轨道可在基底上形成。一些现有技术方法仅适合于形成轨道，所述轨道将主要电极垫与其他部件例如连接工具连接。在单个步骤中制造轨道和垫的能力在制造简单性和成本方面具有明确优点。
[0127]本发明还提供了根据本文描述的方法中任一种产生的电极部件。在另一个方面，本发明提供了包括如本文描述的电极部件或多电极阵列的电极装置。
[0128]本发明的进一步方面提供了治疗、预防或改善与组织的异常电刺激相关的病症的方法，该方法包括将电极部件、多电极阵列或可植入电极装置植入有此需要的动物内的步骤。许多此类病症是医学和兽医学中已知的，然而，该方法的一个实施例提供了耳聋的治疗，所述耳聋的治疗已通过耳蜗电极阵列的植入成功地完成。
[0129]本发明目前将通过参考下述非限制性实例更充分地描述。
[0130]实例
[0131]实例1:使用硅酮作为载体和铂作为导电材料的电极部件的制造
[0132]将硅酮弹性体MED4860混合，在旋转涂布到玻璃晶片上之前，在按重量计40%的庚烷中稀释(图1a)。
[0133]将一片基底置于旋转涂布机的卡盘上，并且使用吸管用硅酮覆盖基底表面。
[0134]将旋转涂布率和持续时间调整至硅酮的粘度，以获得所需约15-20微米的厚度。对于用40%庚烷稀释的MED4860硅酮，使用下述条件:2000rpm共20秒以获得15微米厚的层。在旋转涂布后，立即将样品置于设为100°C的电炉上，并且静置20分钟以蒸发溶剂，所述20分钟足以获得固化硅酮膜。当需要时，旋转涂布可重复几次，以建立更厚的膜。
[0135]当达到所需膜厚度时，从基底剥离硅酮膜。然而，该膜需要坚固基底用于更多处理，并且因此再附接到它旋转涂布到其上的玻璃晶片。这个再附接由于硅酮的胶粘性而实现，所述胶粘性可在处理后容易去除。
[0136]在硅酮膜再附接到基底后立即将Kapton?胶带放到硅酮顶部表面上的表面上。用轻轻按压去除任何气泡。
[0137]随后使用具有193nm波长的ArF准分子激光来激光加工基底-硅酮-胶带复合物。激光加工从复合物顶部执行，并且通过Kapton?胶带保护层，导致在硅酮内形成的凹部，该凹部具有10微米的深度。在激光加工后，剥去Kapton?胶带。
[0138]覆盖硅酮的荫罩通过激光加工具有50微米厚度的黄铜箔进行制造。掩模具有与在娃酮载体中的凹部加工中使用的模式相同的模式。
[0139]掩模的激光加工使用具有266nm波长的Nd =YAG激光的第4谐波执行。激光脉冲的持续时间为15ns。用5x物镜使束达到集中于靶标基底，产生6 μ m的斑点大小。用500Hz的重复率和50mW的相应平均功率产生黄铜掩模。处理条件的概括显示于下表1中。
[0140]表1:用于黄铜荫罩的激光加工参数
[0141]
【权利要求】
1.一种用于制造电极装置部件的方法，所述方法包括步骤: (i)提供生物相容性载体材料，和 (?)对所述生物相容性载体材料执行消融法，以形成凹部，所述凹部能够接受生物相容性电极材料。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述消融法不需要所述载体材料暴露于化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是毒性化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述毒性化合物是光刻法或显微构造方法中所需的毒性化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述光刻法或显微构造方法中所需的毒性化合物选自光致抗蚀剂、显影剂、去除剂、剥离剂、稀释剂、EBR、粘附促进剂、辅助化学品、蚀刻剂、和溶剂。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物是在所述载体材料上沉积的保护层的施加和/或去除中使用的溶剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述消融法依赖加热所述载体材料。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述消融法是激光消融法。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述激光消融法包括准分子激光的使用。
10.根据权利要求1- 9中任一项所述的方法，其中通过所述消融法形成的所述凹部具有足够深度，以允许沉积约I至25微米厚度的电极膜。
11.根据权利要求ι-?ο中任一项所述的方法，其中通过所述消融法形成的所述凹部具有足够深度，以便允许沉积至少约I微米厚度的电极膜。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述生物相容性载体材料具有保护层，或与保护层一起提供。
13.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括在提供所述载体材料的步骤后和在执行所述消融法的步骤前，对所述载体材料施加保护层的步骤。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述保护层是膜。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述膜是预先形成的，并且施加于所述生物相容性载体。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述膜具有小于约10微米的厚度。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述膜具有约5至7微米的厚度。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述薄膜是聚合物膜。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述聚合物膜为聚酰亚胺。
20.根据权利要求12-19中任一项所述的方法，所述方法包括在执行所述消融法后去除所述保护层的步骤。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，所述方法包括将导电材料沉积到所述载体材料的所述凹部内的步骤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述导电材料使用蒸汽沉积法进行沉积。
23.根据权利要求2 2所述的方法，其中所述蒸汽沉积法是溅射法。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，所述方法包括在所述导电材料沉积前掩蔽所述载体材料的步骤。
25.根据权利要求24所述的方法，所述方法包括在所述电极材料沉积前对所述载体材料施加荫罩的步骤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述荫罩具有约25至75微米的厚度。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述荫罩由激光可加工材料制造。
28.—种包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述载体材料部分具有一体构造。
29.—种包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中相对于通过光致抗蚀剂法产生的相似电极的糙度水平，所述电极材料部分的表面具有增加的糙度水平。
30.一种用于在耳蜗植入物中使用的多电极阵列，所述阵列包括约22至32个电极。
31.一种包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件,其中所述电极材料部分具有小于约0.03mm2的几何面积。
32.一种用于在耳蜗植入物中使用的多电极阵列，所述阵列包括多个电极垫，两个垫之间的距离小于约0.7mm。
33.一种包括电极材料部分和载体材料部分的电极部件，其中所述电极材料部分具有约I至20微米的厚度。
34.—种根据权利要求1-27中任一项所述的方法产生的电极部件。
35.一种根据权利要求1-27中任一项所述的方法产生的根据权利要求28、29、31或33中任一项所述的电极部件。
36.一种根据权利要求1-27中任一项所述的方法产生的根据权利要求30或32所述的多电极阵列。
37.一种可植入电极装置，所述可植入电极装置包括根据权利要求28、29、30、33、34或35中任一项所述的电极部件,或根据权利要求30、32或36中任一项所述的多电极阵列。
38.根据权利要求37所述的可植入电极装置，所述可植入电极装置是耳蜗植入物。
39.一种治疗、预防或改善与组织的异常电刺激相关的病症的方法，所述方法包括下述步骤:将根据权利要求28、29、31、33、34或35中任一项所述的电极部件，根据权利要求30、32或36中任一项所述的多电极阵列，或根据权利要求37或权利要求38所述的可植入电极装置植入有此需要的动物内。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述与组织的异常电刺激相关的病症是耳聋。
【文档编号】H01L23/12GK103889376SQ201280044596
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年9月11日 优先权日:2011年9月13日
【发明者】C.纽博德, S.梅根 申请人:听力Ip私人有限公司