用于一次性袋的壁的含有接触层、芯层和外层的多层膜的制作方法
【专利说明】用于一次性袋的壁的含有接触层、芯层和外层的多层膜 发明领域
[0001] 本发明涉及一种用于一次性袋的壁的多层膜，一次性袋可以用于制备、储存或输 送细胞培养基或细胞培养物，以及涉及制备这种多层膜的方法。
[0002] 本发明还涉及由所述多层膜制备的一次性袋及其生产方法。
[0003] 背景
[0004] -次性袋广泛用于细胞培养领域中，例如用于一次性生物反应器或用于储存或输 送细胞流体，例如细胞培养基或细胞培养物。
[0005] 这些袋可以含有彼此密封的两个大壁。一旦膨胀，它们具有有限的体积并且保持 较薄，因此它们通常称为2D袋（D表示维度）。3D袋也是公知的，其含有两个末端壁和一个 侧壁，其能平面折叠或打开，彼此密封，其体积能达到3000升和甚至更大。这些3D袋描述 在文献W000/04131中，或者由Sartorius公司以商品名FLEXEL? 3D销售。
[0006] -次性袋的壁通常由多层膜组成，多层膜含有与填充此袋的介质接触的接触层， 阻隔层，以及与袋的外部环境接触的外层，这三层彼此用粘结层（tielayer)相连。
[0007] 如果袋要用生物药物产品填充，则接触层应当由可以与此生物药物产品接触且不 会引起膜和生物药物产品降解的材料制成。此外，其本身必须能密封。为此目的，此材料一 般选自聚烯烃，例如聚乙烯。
[0008] 阻隔层提供了对于通入气体的阻隔作用，例如氧气、二氧化碳，并且通常由乙烯乙 烯醇共聚物（EVOH)制备。
[0009] 外层贡献了袋壁的机械强度。为此目的，其必须具有足够的柔性以耐受高的机械 应力，但是不会过度拉伸以防止当填充产品时袋发生变形。
[0010] 在生物反应器领域中，各种体系主要在其搅拌模式方面不同，这可以涉及摇摆运 动、轨道运动或轴向运动。机械应力可以因此在各个体系之间十分不同。在液体运输领域 中，机械应力也可以是非常高的。在这两个领域中，不能耐受这些机械应力的膜可能导致产 品从袋泄漏出去。
[0011] 所以，需要能耐受各种机械应力的膜以用于宽范围的用途，例如在生物反应器中， 不论搅拌模式如何，用于通过液/液或固/液搅拌制备溶液，用于在2D或3D袋中储存或运 输流体，能用于小体积或大体积。
[0012] 此外，在生物药物领域中，一次性袋要在使用之前进行消毒。消毒一般通过Y-辐 照或通过环氧乙烷处理进行。所以，用于组成袋的各种膜中的材料应当能耐受Y-辐照或 环氧乙烷处理，且不会降低其物理性能。
[0013] 在其接触膜由聚乙烯制成的袋的情况下，本专利申请的申请人发现当Y-辐照用 于消毒此袋时，在此袋中制备的细胞培养物的细胞生长将减慢，尤其是由于在细胞培养开 始时出现的延迟阶段。
[0014] 在深入试验之后，本专利申请的申请人还发现此延迟阶段是部分地由于从接触膜 释放到培养基中的化合物，所述化合物是来自在袋经受Y-辐照期间所述接触膜的抗氧化 剂降解。
[0015] 所以，还需要一种对于进一步通过Y-辐照进行消毒的培养基的细胞生长没有影 响或仅有有限影响的膜。尤其是，需要能在进一步Y-辐照时不会释放显著量降解化合物 的膜，所述降解化合物能干扰细胞生长。
[0016] 发明概述
[0017] 本发明通过提供用于一次性袋的多层膜而满足所有上述需要，其显示突出的机械 性能，从而允许宽范围的应用，并且其对于进一步通过Y_辐照进行消毒的培养基的细胞 生长没有影响或仅有有限影响，从而特别适合用于制备、储存或输送细胞培养基。此外，本 发明的多层膜是由能根据所需结构容易组合的组分制备的。
[0018] 本发明的一个目的是一种用于生产袋的多层膜，所述多层膜含有：
[0019] -接触层，
[0020] -芯层，
[0021] -外层，
[0022] 其中：
[0023] -接触层和芯层是与第一粘结层整体制备的，
[0024] _外层和芯层是与第二粘结层整体制备的，
[0025] -接触层含有（A)密度为0. 870-0. 9lOg/cm3的乙烯和a-烯烃的共聚物，其是单 独的或者作为与（B)密度为0.910-0. 940g/cm3的聚烯烃的混合物，
[0026] -芯层含有（C'）具有乙烯含量为25-48摩尔％的耐挠裂性乙烯/乙烯醇共聚物， 或者（C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇共聚物和（D)离聚物（ionomer)酸 乙烯共聚物的混合物，
[0027] -外层含有（E)密度为0. 910-0. 940g/cm3的聚烯烃，其是单独的或者作为与（F) 密度为〇. 870-0. 910g/cm3的乙烯和a-烯烃的共聚物的混合物，
[0028] _第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有（G)用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共 聚物，其是单独的或作为与（H)聚烯烃共聚物的混合物。
[0029] 在一个实施方案中，共聚物（A)是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃，尤其是由使 用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
[0030] 在一个实施方案中，聚烯烃（B)是乙烯的均聚物，尤其是乙烯的低密度聚合物。
[0031] 在一个实施方案中，乙烯/乙烯醇共聚物（C)是耐挠裂性的。
[0032] 在一个实施方案中，共聚物（D)是乙烯离聚物的丙烯酸共聚物，其中羧基与锌阳 离子缔合。
[0033] 在一个实施方案中，聚烯烃（E)是乙烯与一种或多种具有4-8个碳原子的烯烃的 共聚物，尤其是乙烯和己烯的线性低密度共聚物。
[0034] 在一个实施方案中，共聚物（F)是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃，尤其是由使 用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
[0035] 在一个实施方案中，共聚物（G)是用马来酸酐接枝的乙烯的共聚物。
[0036] 在一个实施方案中，共聚物（H)是具有4-8个碳原子的塑性体聚烯烃，尤其是由使 用茂金属催化剂的方法制备的乙烯和辛-1-烯的线性低密度共聚物。
[0037] 在一个实施方案中，接触层含有（A)和（B)的混合物，其中质量比率（BV(A)是 小于或等于95/5,优选在5/95至95/5的范围内，更优选在0. 2-5的范围内，甚至更优选在 0.2-2的范围内。
[0038] 在一个实施方案中，芯层含有（C)具有乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯/乙烯醇 共聚物和（D)离聚物酸乙烯共聚物的混合物，其中质量比率（CV(D)是在95/5至55/45的 范围内，优选在10-19的范围内，更优选在15-19的范围内。
[0039] 在一个实施方案中，外层含有（E)和（F)的混合物，其中质量比率（EV(F)是大于 或等于5/95,优选在5/95至100/0的范围内，更优选在1-5的范围内，甚至更优选在1-2. 5 的范围内。
[0040] 在一个实施方案中，第一粘结层和第二粘结层彼此独立地含有（G)和（H)的混合 物，其中质量比率OlV(G)是小于或等于95/5,优选在5/95至95/5的范围内，更优选在 0. 2-5的范围内，甚至更优选在0. 2-2. 5的范围内。
[0041] 在一个实施方案中，接触层不含添加剂，或含有有限量、优选小于0. 10重量％、更 优选小于〇. 07重量％的添加剂，所述添加剂在Y-福照下能释放会减慢或延迟细胞生长的 降解产物，所述添加剂例如是三（2, 4-二叔丁基苯基）亚磷酸酯。
[0042] 在一个实施方案中，本发明的多层膜还含有一个或多个处于膜的任何两个层之间 的中间层。
[0043] 本发明的另一个目的是一种制备本发明多层膜的方法，包括流延共挤出接触层、 第一粘结层、芯层、第二粘结层和外层。
[0044] 本发明的另一个目的是一次性袋，它的壁含有本发明的多层膜。
[0045] 本发明的另一个目的是一种生物反应器，其含有本发明的一次性袋。
[0046] 发明详述
[0047] 除非另有说明，在本申请中的聚合物的密度是根据标准检测方法ASTMD792-08检 测的。
[0048] 根据本发明，术语"与…整体制备"表示两层直接或间接地连接在一起，即通过一 个或多个中间层连接。所以，本发明的多层膜可以还含有位于上述膜的任何两层之间的一 个或多个中间层。这些中间层可以含有选自以下的聚合物之一或它们的混合物：
[0049] -半结晶热塑性聚烯烃，例如聚乙烯（PE)、聚丙烯（PP)、聚甲基戊烯（PMP)或聚 1-丁烯（PB-I);
[0050] -弹性体聚烯烃，例如聚异丁烯（PIB)、乙烯-丙烯共聚物（EPR或EPM)、或乙烯-丙 烯-二烯共聚物（EPDM);
[0051] -聚异丁烯（PIB);
[0052] -含有乙烯作为共聚单体的聚合物，例如：
[0053] -乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（EVA);
[0054] -乙烯-丙烯酸酯共聚物，例如乙烯-丙烯酸甲酯共聚物（EMA)、乙烯-丙烯酸乙 酯共聚物（EEA);
[0055] _乙烯-丙烯酸酯-马来酸酐共聚物（EEAMA);或
[0056] -乙烯-聚乙烯醇共聚物（EVOH)。
[0