黄碱可通过扩张支气管以减轻支气管痉挛，可协同抗组胺药舒 张支气管，对抗磷酸可待因的支气管收缩作用。因此，上述各复方磷酸可待因口服溶液的 活性成分组合物实施例是一种良好的兼具镇咳、祛痰、缓解鼻塞症状、缓解过敏症状的组合 物。
[0034] 上述步骤S02中，向第一溶液中加入酸性pH调节剂，其目的是将溶液的pH调至酸 性，具体的调至下述步骤S03中的pH 2-3以下。由于能够导致复方磷酸可待因口服液变质 的主要原因是由于残存的微生物的生长。又由于大多数微生物适宜在中性或偏碱性环境中 生存，药品中重点监测的各项微生物中，细菌生长的最适pH范围为6. 5~7. 5,真菌、霉菌和 酵母菌的最适PH范围为4-6。因此，本发明实施例通过将含有复方磷酸可待因口服液活性 成分的溶液调至酸性，达到抑制微生物的生长，从而达到在不添加防腐剂的前提下，达到防 腐，保证复方磷酸可待因组合口服液的贮存中稳定、无菌。因此，
[0035] 在一实施例中，该酸性pH调节剂将所述第二溶液的pH控制为2-2. 8。
[0036] 在另一实施例中，该酸性pH调节剂选用酒石酸、枸橼酸、乳酸、苹果酸、乙酸、已二 酸、富马酸、磷酸中的任意一种或两种以上的混合物。
[0037] 该步骤S02中甜味剂、香精均是起到辅助作用，调节和改善复方磷酸可待因组合 口服液的口感和气味。
[0038] 因此，甜味剂、香精的选用和添加量均可以按照复方磷酸可待因口服溶液常规的 量进行添加。结合本发明实施例不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液，在一实施例中， 该甜味剂在所述第二溶液中的浓度为〇. 001_5g/100ml。在另一实施例中，该甜味剂选用糖 精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖、AK糖中的至少一种。
[0039] 在一实施例中，上述香精在所述第二溶液中的质量浓度为0. 1-10%。在另一实施 例中，该香精选用柠檬香精、香蕉香精、甜橙香精、杨桃香精中的至少一种。
[0040] 在步骤S02中，在上述各实施例的基础上，在配制所述第二溶液的步骤中，向所述 第一溶液中还加入有EDTA-2Na。该EDTA-2Na能对活性成分起到有效的络合剂的作用，以提 高该不含防腐剂的复方磷酸可待因溶液和药效的稳定性。
[0041] 因此，在一实施例中，该所述H)TA-2Na在所述第二溶液中的质量含量为 0. 001-3%。
[0042] 上述步骤S03中，向所述第二溶液加入糖浆，一方面能够调节溶液的渗透压，从而 达到抑制微生物繁殖生长的目的；另一方面，能有效改善本申请实施例口服液的口感，特别 适合于儿童服用。从抑制微生物生长的角度看，在一实施例中，该糖浆的加入量为磷酸可待 因口服溶液的活性成分磷酸可待因投料量的10-80000倍。
[0043] 该步骤S03中，向所述第二溶液加入纯化水的目的是对复方磷酸可待因口服溶液 的活性成分的浓度进行调整。为了实现不添加防腐剂的前提下达到防腐目的，在一实施例 中，第三溶液的pH控制为2-3。
[0044] 上述步骤S04中，从配制所述第三溶液的容器出液口放出部分溶液再返回容器中 的目的是为了使得上述步骤SOl步骤S02、步骤S03中加入的各组分能够混合的更加均匀。 因此，在一实施例中，从配制所述第三溶液的容器出液口放出部分溶液占所述第三溶液总 体积的5-30%。
[0045] 上述步骤S05中，对配制的第四溶液进行微孔滤膜过滤处理是通过过滤膜的过 滤，将微生物细胞体进行除去，实现无菌的目的。为了提高过滤除菌的效果，在一实施例中， 该对所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理的方法为：先将所述第四溶液经〇. 45 μ m微孔滤 膜过滤，然后在A级罐装环境中采用0. 22 μ m微孔滤膜过滤。
[0046] 待对所述第四溶液采用微孔滤膜过滤后，进行无菌灌装。
[0047] 上述步骤S06中，配制将pH调节液的方法是将碱性pH调节剂溶于水中配制成碱 性缓冲溶液。其中，在一实施例中，该pH调节液的pH为7-10。在另一实施例中，该碱性pH 调节剂选用苹果酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠中一种或两种以上的混 合物。因此，该pH调节液选用苹果酸钠、酒石酸钠、枸橼酸钠、乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠中一 种或两种以上的混合物的缓冲溶液。
[0048] 该pH调节液是与上述步骤S05中的经微孔滤膜过滤处理后的第四溶液进行分开 灌装。其目的是在患者使用本发明实施例不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液时候， 将该PH调节液直接加入第四溶液中，将第四溶液的pH调节至患者可接受的酸度。因此， 在一实施例中，该pH调节液将所述第四溶液的pH调至3-7,优选为3-4. 5。在另一实施例 中，该经微孔滤膜过滤后的所述第四溶液与所述pH调节液的体积比为1 :(1-5)，优选为1 : (1.5-3)。
[0049] 应当理解的是，上述步骤S01-S05与步骤S06之间没有先后顺序。另外，上述步骤 S01-S06各步骤中在配制各溶液的过程，伴随有如搅拌或超声等混合处理，使得各成分能够 均匀混合，从而形成稳定溶液。
[0050] 由上述，本发明实施例不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液通过调节pH值 至酸性、过滤、无菌灌装等方式抑制微生物生长，保证制剂在长期贮存中稳定、无菌，实现了 不添加防腐剂的目的，从而避免了对儿童健康造成不良影响。另外，通过将PH调节液与含 有复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶液进行分开罐装，即可实现不含防腐剂又能有效 抑制微生物生长，保证含有复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶液的稳定性和无菌，还 能根据患者的个人喜好进行对含有复方磷酸可待因口服溶液的活性成分溶液的酸味进行 调整，方便患者尤其是儿童的服用。另外，该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制 备方法操作简单，无需特殊设备，制备周期短，成本低，而且质量稳定。
[0051 ] 相应地，基于上文所述的不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法的 基础上，本发明实施例还提供了一种关于不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液。该口 服液包括分开包装的含有复方磷酸可待因活性成分的且PH为2-3的溶液和pH调节液。其 中，该含有复方磷酸可待因活性成分的且pH为2-3的溶液由上文所述不含防腐剂的复方磷 酸可待因组合口服液的制备方法中的步骤S01-S05制备获得。pH调节液由上文所述不含防 腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法中的步骤S06制备获得。
[0052] 因此，上述不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液不含防腐剂，能够在长期贮 存中保持稳定、无菌，由其对儿童安全。而且通过优化含有复方磷酸可待因活性成分的配 伍，进一步提高了该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的临床疗效。
[0053] 以下结合具体实施例对不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法 进行详细说明。
[0054] 实施例1
[0055] -种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法。该不含防腐剂的复 方磷酸可待因组合口服液包括分开包装的复方磷酸可待因口服溶液组分和调节液组分。其 中，
[0056] 复方磷酸可待因口服溶液组分的配方如下：
[0057] 磷酸可待因 15 kg 枸橼酸 75 kg 愈创木酚甘油醚 450 kg 糖精納 '7.5 kg 盐酸麻黄碱 75 kg 糖浆 1200L
[0058] 马来酸溴苯那敏 30 kg EDTA-2Na 4.5 kg 柠檬香精 15 L 纯化水 1500 L。
[0059] pH调节液配方：枸橼酸钠125kg、纯化水1500L。
[0060] 该不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液及其制备方法如下：
[0061] SlL将100L纯水加入调配搅拌槽中，将处方量的马来酸溴苯那敏、磷酸可待因、 盐酸麻黄碱加入调配搅拌槽中，至少搅拌20min，直至溶解。
[0062] S12.在另外一个容器中，用100L温度为40°C的纯水溶解处方量的愈创木酚甘油 醚，搅拌使溶解，然后把该溶液倒入步骤2的调配搅拌槽中，并将溶液搅拌均匀。
[0063] S13.将处方量的枸橼酸，糖精钠，柠檬香精，EDTA_2Na依次加入到调配搅拌槽中， 搅拌至少30min，直至溶解并混合均匀