、PH值、主药含量和 微生物限度。
[0124] 2. 2. 2加速稳定性试验：
[0125] 将实施例1-3的复方磷酸可待因口服溶液置于40°C ±2°C，相对湿度75% ±5% 恒温稳定箱内放置6个月，于储存期内第0、1、2、3、6个月各取样检测一次，根据拟订的复 方磷酸可待因口服溶液质量标准进行检测，检测项目包括性状、PH值、主药含量和微生物限 度。
[0126] 2. 2. 3长期稳定性试验：
[0127] 将实施例1-3制备的复方磷酸可待因口服溶液置于25°C ±2°C，相对湿度60% ± 10%的恒温稳定箱内放置36个月，于储藏期内第0, 3,6,9,12,18, 24, 36个月各取样检测 一次，根据拟订的复方磷酸可待因口服溶液质量标准进行检测，检测项目包括性状、pH、主 药含量和微生物限度。
[0128] 2. 3稳定性试验结果：
[0129] 2. 3. 1影响因素试验结果：
[0130] 实施例1稳定性试验结果如表3、表4所示：
[0131] 表3实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液光照加速试验结果
[0132]
[0133] 由表3结果表明：实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在 4500LX±500Lx光照射条件下考察10天，其性状、pH值、主药含量和微生物等考察项目均无 明显变化，表明复方磷酸可待因口服溶液对光稳定，采用复合膜包装能够有效的保护口服 溶液。
[0134] 经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经光照加速试 验结果与实施例1表3接近。
[0135] 表4实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液高温加速试验结果
[0136]
[0137] 由表4结果表明：实施例1所制的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在 60°C ±2°C恒温稳定箱中放置10天，于第5天，10天取样检测，其性状、pH值、主药含量和 微生物限度等考察项目均无明显变化。
[0138] 经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经高温加速试 验结果与实施例1表4接近。
[0139] 2. 3. 2加速稳定性试验：
[0140] 实施例1加速稳定性试验结果如表5所示：
[0141] 表5实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液加速稳定性试验结果 (40°C ±2°C，相对湿度 75% ±5% )
[0144] 由表5结果表明：实施例1制备的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在 40°C ±2°C，相对湿度75% ±5%的条件下考察6个月，其性状、pH值、主药含量、防腐剂含 量和微生物限度等考察项目均无明显变化，均符合质量标准要求。说明在高温条件下复方 磷酸可待因口服溶液质量稳定。
[0145] 经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经高温加速试 验结果与实施例1表5接近。
[0146] 2. 3. 3长期稳定性结果
[0147] 实施例1长期稳定性试验结果如表6所示：
[0148] 表6实施例1不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液长期稳定性试验结果： (30°C ±2°C，相对湿度 60% ±5% )
[0151] 由表5结果表明：实施例1制备的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液在 30°C ±2°C，相对湿度60% ±5%条件下考察36个月，其性状、pH值、主药含量、防腐剂含 量、微生物限度等考察项均无明显变化，符合拟订的质量标准，表明此条件下实施例1制备 得到的复方磷酸可待因口服溶液稳定。
[0152] 经检测，实施例2、3提供的不含防腐剂的磷酸可待因组合口服溶液经高温加速试 验结果与实施例1表4接近。
[0153] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方法，其包括如下步骤： 将处方量的复方磯酸可待因口服溶液的活性成分溶解于纯化水中，配制成第一溶液； 向所述第一溶液中加入酸性抑调节剂、甜味剂、香精并溶解，配制成第二溶液；其中， 所述酸性抑调节剂将所述第二溶液的抑控制为2-2. 8 ; 向所述第二溶液加入糖浆溶解后，加入纯化水进行定容，配制成第H溶液；其中，所述 第H溶液的抑控制为2-3 ;所述糖浆的加入量为磯酸可待因口服溶液的活性成分磯酸可待 因投料量的10-80000倍； 从配制所述第H溶液的容器出液口放出部分溶液，并将放出的所述部分溶液从配制所 述第H溶液的容器加料口加入，进行混合处理，得到第四溶液； 将所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理后进行无菌罐装处理； 另配制将抑调节液，并将所述抑调节液单独无菌罐装；其中，所述抑调节液将经微孔 滤膜过滤处理后所述第四溶液的抑调至3-7。2. 根据权利要求1所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方法，其特 征在于：在配制所述第二溶液的步骤中，向所述第一溶液中还加入有邸TA-2化。3. 根据权利要求2所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方法，其特 征在于；所述邸TA-2化在所述第二溶液中的质量含量为0. 001% -3%。4. 根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方 法，其特征在于；所述抑调节剂选用酒石酸、构稼酸、乳酸、苹果酸、己酸、已二酸、富马酸、 磯酸中的任意一种或两种W上的混合物。5. 根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方 法，其特征在于：对所述第四溶液采用微孔滤膜过滤处理的方法为；先将所述第四溶液经 0. 45 U m微孔滤膜过滤，然后在A级罐装环境中采用0. 22 U m微孔滤膜过滤。6. 根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备 方法，其特征在于：对所述第四溶液采用微孔滤膜过滤的方法为；先将所述第四溶液经 0. 45 U m微孔滤膜过滤，然后在A级罐装环境中采用0. 22 U m微孔滤膜过滤。7. 根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方 法，其特征在于；所述抑调节液选用苹果酸钢、酒石酸钢、构稼酸钢、乳酸钢、己酸钢、磯酸 钢中一种或两种W上的混合物的缓冲溶液；和/或 所述抑调节液的抑为7-10。8. 根据权利要求7所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方法，其特 征在于：所述经微孔滤膜过滤后的所述第四溶液与所述抑调节液的体积比为1 ; (1-5)。9. 根据权利要求1-3任一所述的不含防腐剂的复方磯酸可待因组合口服液的制备方 法，其特征在于；所述复方磯酸可待因口服溶液的活性成分包括如下质量份数的组分： 鱗酸可待因 0.01 -15份 愈创木驗甘油醜0.1 -450份 盐酸麻黄碱 0.01-75份 马来酸裘苯那敏0.01-30份。
【专利摘要】本发明公开了一种不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法及其制备方法。该方法包括配制含处方量的复方磷酸可待因口服溶液的活性成分的第一溶液、向第一溶液中溶于pH调节剂、甜味剂、香精配制成第二溶液、向第二溶液加入糖浆溶解后加入纯化水进行定容配制成第三溶液、取出部分第三溶液与剩余的第三溶液进行混合处理得到第四溶液、将第四溶液采用微孔滤膜过滤处理后进行无菌罐装处理和另配制将pH调节液的步骤。本发明不含防腐剂的复方磷酸可待因组合口服液的制备方法通过调节pH值至酸性、过滤、无菌灌装等方式抑制微生物生长，保证制剂在长期贮存中稳定、无菌，操作简单，无需特殊设备，制备周期短，成本低，而且质量稳定。
【IPC分类】A61K31/485, A61K31/4402, A61K9/08, A61P11/14, A61P11/02, A61K31/137, A61P37/08, A61P11/10
【公开号】CN105640956
【申请号】
【发明人】刘华, 陶倩
【申请人】澳美制药厂有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月14日