包含透明质酸和甲哌卡因的组合物的制作方法_2

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形成细胞合成(Tammi R.,同上所引)。凭借其残基带有负电荷,透明质酸充当水累用于保持皮肤的弹性。
[0050] 如上述的,本发明考虑施用透明质酸本身及其其盐。
[0051] 因此,根据本发明的透明质酸可W尤其选自生理学上可接受的盐如钢盐、钟盐、锋 盐、银盐W及它们的混合物,优选钢盐。
[0052] 优选地,根据本发明的透明质酸具有高的平均分子量,优选范围为50 000至10 000 000道尔顿,优选为500 000至4 000 000道尔顿。
[0053] 透明质酸的一种特别优选的盐是透明质酸钢(NaHA)。
[0054] 如上述的,透明质酸通过注射有效量而施用。
[0055] 透明质酸的"有效量"是获得所需的技术效果的适当量,尤其是在皮肤的表面外观 上具有明显结果。特别是,透明质酸的有效量是透明质酸用于良好的填充皮肤的体积缺陷, 特别是填充皱纹的适当量。
[0056] 调整的透明质酸的量在本领域技术人员的能力之内。
[0057] 有利的是,根据本发明的方法中的透明质酸或其盐W溶液存在。
[0058] 在运方面,相对于含有透明质酸或其盐的所述溶液的总重量,透明质酸的有效量 的范围可为0.1至5重量%,优选为1至3重量%。
[0059] 根据一个具体的实施方案,透明质酸可W W未交联的形式存在。
[0060] 对于本发明的目的,术语"未交联的"或"非交联的"在本发明的上下文中理解为是 指未交联或轻微交联的透明质酸的凝胶,即具有移相角S(在IHz的动态流变学的条件下测 得)的凝胶,当经受1帕W上的应力时,移相角S大于40°。
[0061] 根据另一个具体的实施方案,透明质酸可W W交联的形式存在。
[0062] 根据另一个具体的实施方案,透明质酸可W W交联的和非交联的形式存在。
[0063] 在运点上,"交联的透明质酸/非交联的透明质酸"重量比优选大于1。
[0064] 根据一个具体的实施方案,包含透明质酸且打算施用的溶液可包括:
[00化]-50重量%至99重量%,更优选70重量%至95 %的W交联的凝胶形式存在的透明 质酸,
[0066] -1重量%至50重量%,优选5重量%至30重量% ^游离形式存在的透明质酸或其 生理学上可接受的盐,
[0067] 交联的透明质酸凝胶的重量和游离的透明质酸的重量比是1:1至1:0.02。
[0068] 当透明质酸是交联的时,所述交联的透明质酸优选具有0.1%至20%,优选0.4% 至10 %的改性度。
[0069] "改性度"在本发明的意义上是指,附着于透明质酸上交联剂的摩尔数和形成所述 交联的透明质酸凝胶的透明质酸的摩尔数之间的比。运个值可W由交联的凝胶的NMR分析 ID IH测量。
[0070] "透明质酸的摩尔数"是指透明质酸的重复二糖单元的摩尔数,二糖单元由通过交 替的e-1,4和0-1,3糖巧键连接在一起的D-葡糖醒酸和D-N-乙酷葡糖胺组成。
[0071] 该改性度可W是尤其如下文公开的理解。
[0072] 因此,透明质酸改性度的表征通过NMR光谱进行(分光计化址erAvancel,在400MHz (邮下操作)。
[0073] 对于抓DE,通过积分存在于透明质酸中的Ih NMR N-乙酷基的信号(S S化pm)和存 在于交联剂中的信号(两-CH 2-基,Ss 1.6ppm)获得改性度。运两个信号(交联剂/化HA)的 积分比与校正连接到每个信号上的质子数之后的改性度有关:
[0074] 敌性盧
[00对交联剂
[0076] 术语"交联剂"理解为是指能够诱导透明质酸的各种链之间的交联的任何化合物。
[0077] 该交联剂的选择显然在本领域技术人员的能力之内。
[0078] 根据本发明的交联剂可W选自于双官能或多官能环氧交联剂W及多胺例如像己 二胺(HMDA)或内源多胺。
[0079] 本发明意义上的"内源多胺"是指天然存在于生物体,特别是人体中的多胺。作为 内源多胺的代表,可特别提到的是在真核生物动物中引用的那些,如腐胺(或1,4-下二胺), 亚精胺(或1,8-二氨基-5-氮杂辛烧)和精胺(1,12二氨基-5,9-二氮杂十二烧),优选精胺。
[0080] 尤其是,根据本发明的交联剂可W优选选自由1,4-下二醇二缩水甘油酸(BDDE)、 1,4-双(2,3-环氧丙氧基)下烧、1,4-双缩水甘油酸氧下烧、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙締 和1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烧、内源多胺W及它们的混合物组成的组。
[0081 ]优选地,根据本发明的交联剂为1,4-下二醇二缩水甘油酸(BDDE)。
[0082] 在其中交联剂是多胺,并且尤其是内源多胺的具体的实施方案中,与透明质酸的 偶联反应可W在存在至少一种活化剂的情况下,W及由至少一个辅助偶联引起的情况下进 行。
[0083] 在运方面,活化剂可W选自于水溶性碳二亚胺,如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基) 碳二亚胺化DC)、1-乙基-3-(3-25^甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐巧TC)、1-环己基-3-(2-吗嘟乙基)碳二亚胺(CMC)和它们的盐W及它们的混合物,优选代表是邸C。
[0084] 关于偶联辅助,当它存在时,它可W选自于N-径基班巧酷亚胺(NHS)、N-^基苯并 S挫化0化)、3,4-二氨-3-径基-4-氧代-1,2,3-苯并S挫化OOBT)、1-径基-7-氮杂苯并S挫 (HAT)和N-径基横基班巧酷亚胺(横基畑S) W及它们的混合物,优选代表是册化。
[0085] 交联剂W有效量施用。
[0086] 交联剂的"有效量"是获得适当的透明质酸交联度的适当量。
[0087] 调整交联剂的量在本领域技术人员的能力之内。
[0088] 有利的是,相对于透明质酸或其盐的总重量,交联剂的有效量的范围可W为 0.05%至 15%。
[0089] 有利的是,当透明质酸是交联的时,且当交联剂是抓DE时,n抓DE/n透明质酸的摩 尔比的量为0.0 l至0.5,优选为0.04至0.25。
[0090] 麻醉剂
[0091] 根据本发明的麻醉剂具有特殊的优点,减少或消除在注射过程和/或之后由患者 经历的疼痛感。
[0092] 此外,根据本发明的麻醉剂在与根据本发明的组合物中使用的其它化合物,尤其 是与透明质酸不引起不兼容风险的化合物中选择。
[0093] 如上述的,根据本发明的麻醉剂是甲赃卡因,或其盐。
[0094] 甲赃卡因是氨基酸家族中的局部麻醉剂,具有式(I)结构:
[0096] 甲赃卡因特别是由公司Cook-Waite W名称C如從caine够出售。
[0097] 甲赃卡因是具有良好稳定性的分子。其主要降解产物是2,6-二甲基苯胺。甲赃卡 因是含有手性中屯、(不对称碳)的分子。因此,存在R和S对映体。在下面的实施例中,它被认 为是两种形式的甲赃卡因的外消旋混合物。
[0098] 优选的是,甲赃卡因是盐的形式,尤其是甲赃卡因的盐是甲赃卡因盐酸盐。
[0099] 如上述的,甲赃卡因或其盐通过注射W有效量施用。
[0100] 甲赃卡因或其盐的"有效量"是有效地降低或消除注射过程和/或之后由患者经历 的疼痛感的适当量。
[0101] 调整甲赃卡因或其盐的量在本领域技术人员的能力之内。
[0102] 有利的是,根据本发明的方法中的甲赃卡因或其盐W溶液存在。
[0103] 在运方面,相对于包含所述甲赃卡因或其盐的溶液的重量,甲赃卡因或其盐的有 效量为0.05至3重量%。
[0104] 所述方法还可W包括施用,联合甲赃卡因产生的情况,不同于甲赃卡因的至少一 种另外的麻醉剂或其盐。
[0105] 该另外的麻醉剂尤其可选自于氨布卡因、阿莫拉酬、阿米卡因、奥布卡因、苯佐卡 因、贝托卡因、苯柳胺醋(biphgnamine)、布比卡因、布他卡因、氨苯下醋、布坦卡因、下胺卡 因、下氧卡因 CbutoxycaYne )、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡乙碱、可卡因、环美卡因、二下卡 因、dim自thysoquine、二甲卡因、地赃冬、dycyclonine、脱水芽子碱、芽子碱、氯乙烧、依替卡 因、e-优卡因、尤普罗辛非那可明、甲醒卡因a'ormoca化e)、海克卡因、径下卡因、异下基对 氨基苯甲酸、亮氨卡因甲横酸盐、左沙屈尔、利多卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烧、麦替卡 因、纳衣卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因、非那、苯酪、赃罗卡因、匹多卡 因、聚多卡醇、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙赃卡因、丙氧卡因、假 可卡因、化咯卡因、罗赃卡因、水杨醇、下卡因、托利卡因、S甲卡因、佐拉敏、或其盐W及它 们的混合物。
[0106] 优选地,该另外的麻
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