专利名称：同期发情制剂和有效的无cidr方案的制作方法
技术领域：
A.技术领域
本发明总体上涉及发情动物的人工授精及胚胎转移领域，更具体而言，本发明涉及用于促进、管理和控制这种动物的同期发情的方案和药物。
背景技术：
B.同期发情
在动物繁殖中，“同期发情”通常指使用激素处理和辅助方案人工地使整个雌性动物群的发情周期同步化。所述动物可包括诸如反刍动物或不行经的有胎盘雌性的哺乳动物，例如母牛。由于同期发情的很多经济利益，养牛者寻求他们的牛群的同期发情。首先，同期发情可以减少母牛生小牛之后能够开始再怀孕的天数。这种缩短了的间隔增加了母牛在她一生中能够产下的后代的数量。第二，并且可能是最重要的，由于任何特定的繁殖周期是有限的持续时间(例如45到90天)，并且还可能需要在授精之后花18-21天来确认怀孕，所以，尽可能多地，尽可能快地，优选，在繁殖周期开始时的第一次尝试，确认兽群中的怀孕是非常有价值的。如果整个兽群在繁殖周期的第一周可以同期发情，那么在繁殖周期的剩余时间里通常有充足的机会来第二和第三次受孕，而没有实现早期发情的那些兽群的机会较少。 在规则的繁殖周期期间没有怀孕的母牛需要饲养者花钱进行额外的干预。第三，在繁殖期早期怀孕的母牛将产下的小牛在离乳时更重，这是因为这些小牛年纪更大。第四，早生小牛的母牛在下一个繁殖期开始之前将有更多产后日子，这用于改善母牛的总体健康。第五，同期发情也允许饲养者对兽群中的所有母牛进行同步的喂养、补充、免疫和治疗，这允许有更有效的管理和更多的机会获得利润。此外，同期发情允许饲养者在对整个主兽群授精之前三周使未交配过的(virgin)小母牛交配，这在下个繁殖期开始之前给了小母牛在他们第一次生小牛之后额外的恢复时间。由于这些和其它好处，饲养者试图调整他们的动物的发情的发作，如果没有干预， 在一群动物中发情的发作通常是不同步的。为了实现同步的发情发作，饲养者使用激素和辅助方案干预他们的动物的发情周期。C.发情周期
发情周期包括由哺乳动物生殖激素引起的复现的生理变化。哺乳动物生殖系统包括释放促性腺激素释放激素(&iRH)的下丘脑系统，以及分泌卵泡刺激激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)的垂体系统。哺乳动物卵巢释放包括雌激素和孕酮的激素。以不行经的有胎盘雌性为特征的具有发情周期的种如果在那个特定的周期没有发生受精和怀孕就会重新吸收子宫内膜。在这些种中，雌性在她们的周期(通常称为处于“发情(in heat)”的状态)的发情阶段期间通常仅仅性活跃。因此，动物在其处于“发情周期”的那个特定部分时可以被描述为“处于发情期”。在哺乳动物中发情周期有四个基本阶段，因此，在所有雌性牛(包括牛和瘤(zebu) 牛种的Bos属)、母羊、母鹿、母牛、乳母(nannies)、母马和雌性反刍动物中发情周期也有四个基本阶段。在最初阶段——发情前期阶段，卵巢的一个或多个卵泡开始生长。通常，这个阶段可以一天那么短，或者三周那么长，这取决于哺乳动物的种。在雌激素的自然影响下， 子宫的内层(子宫内膜)生长。第二阶段是完全发情，指的是动物处于“发情”的日子。在这一阶段，在促性腺激素的调节下，卵泡成熟并且雌激素分泌开始影响生殖系统。在雌性牛中，在这一阶段中可自然地发生排卵。发情期可以持续数天，之后是发情间期。在第三阶段即发情后期(metestrus)期间，雌激素刺激的迹象减少并且黄体开始形成。黄体对于建立和维持怀孕是必不可少的。黄体产生孕酮，孕酮(a)使子宫内膜变厚和生长以使子宫为怀孕作准备，(b)在发生受精的情况下维持怀孕，以及(c)抑制牛表现出处于发情期和排卵的迹象。通常，黄体越大，其产生的孕酮就越多，在存在孕酮的情况下，优势卵泡不会破裂，意味着不发生排卵。此外，黄体分泌物抑制LH和FSH。子宫内层也开始分泌孕酮。此第三阶段通常短并且可能持续1-5天。发情周期的最后阶段是发情间期(diestrus)，特征在于黄体产生孕酮。在没有怀孕的情况下，发情后期阶段以黄体的退化终止。子宫中的内层不脱落(有月经的哺乳动物种中，脱落)但为了下一个周期而重新成形。D.当前的同期发情技术
现今，在兽群中超越真实的发情同步化，同期发情也包括各种激素处理技术，这些激素处理技术试图控制特定雌性可以被成功授精或以其他方式怀孕的(一个或多个)日期。最可靠的同步化技术之一使用受控的阴道内药物释放(CIDIf)装置，该装置插入阴道内并且留在适当的地方以将激素引入动物。CIDRe装置由新西兰的hterAg of Hamilton以CIDRe商标销售，当然，我们在本说明书中使用该名词是泛指这种阴道插入物。
图1和2示出了使用CIDR 产品的两种典型方案。有很多需要CIDR 产品的不同方案；
图1和2中示出的两个例子并不是穷举。
图1 (现有技术)描述了在人工授精(Al)前需要发情检测的CIDIf方案。图2 (现有技术)描述了不依赖发情检测的使用定时人工授精 (TAI)的 CIDR 方案。CIDR 牛插入物通常包含在尼龙脊骨上模制的弹性橡胶中的1. 38克孕酮。所述装置通常封装在塑料袋中并且使用特殊的施药器装置插入。CIDR 牛插入物在肉用母牛和小母牛的阴道内施用，一个动物一个。CIDR 牛插入物在7天的治疗周期期间中释放孕酮。 CIDRe通常允许持续释放激素以将发情期延迟5-14天，而母牛的黄体有希望保持完整以允许母牛的卵泡适当生长直到允许进行完全发情(通常在前列腺素注射的影响下)。为了确保满意的同步化，建议的施用包括注射Lutalyse 无菌溶液(地诺前列素氨丁三醇(dinoprost tromethamine))，通常在除去CIDR 时或在除去CIDR 前一天内将 Lutalyse 无菌溶液给所有同步化的牛施用。在第6或7个治疗日除去所述插入物使得血浆孕酮下降，理想地在三天内触发发情。
再次参考
图1(现有技术)，其示出了 CIDR 插入物的使用从方案的第0天延伸到第 7天。与所述插入物在第0天的放置相关联的是可注射促性腺激素释放激素(&iRH)的施用。 在第6或7天，在去除CIDR 插入物的同时，通常通过注射施用前列腺素(例如Lutalyse )。 在
图1所示的方案中，使用者必须调查和检测动物发情的征兆，之后执行人工授精(Al)过程。这种发情检测和AI过程通常发生在从第0日开始计算的第7日到第13日之间，第0 日即放置CIDR 装置的日子。图2(现有技术)描述了另一 CIDR 方案，该方案在大多数方面与
图1中所描述的方案相似。但是，不是依赖于动物发情的检测，该第二种方案需要在第7日(并且除去了 CIDR 插入物)之后60-66小时的时间段来进一步施用一定剂量的&iRH并且随后进行Al。如图 2所示，这通常导致动物在第10天人工授精。除了基于CIDR 的同步化方案，也有“无CIDR ”的同步化方案——意味着这些方案不需要使用CIDR 或者任何阴道内装置来施用激素。E.现有方案的问题
迄今为止，本领域普通技术人员熟知很多不同的激素制剂和相关方案。然而，与现有技术(用CIDIf或不用CIDIf)相关的成功率仍然并不令人满意，通常允许不到一半的尝试中的成功植入或授精。此外，已知CIDR 插入物的使用存在各种问题。尽管CIDR 提倡者断言了很多更好的结果，但是很多CIDR 方案经历低至20%的受孕率并不少见，对于未交配过的小母牛受孕率甚至更低。此外，高的感染和阴道炎率，以及伴随CIDR 相当常见的动物的不适和压力，减损了结果。CIDR 插入物的使用需要仔细清洁外阴以避免感染，并且很多方案仍然需要检测发情以便有效的Al。因此，期望确立一种不需要使用CIDR 插入物的可靠同期发情方案。
发明内容
本发明包括独特的制剂和方案，该制剂和方案除了其它益处之外还(1)大幅提高健康、成熟的处于发情周期中的雌性牛的以及未交配过的小母牛的同期发情率，(2)帮助保持黄体，(3)提高胚胎转移(移植)的成功率，以及(4)使得能够不使用CIDR 实现同期发情， 由此避免了伴随CIDR装置发生的感染、阴道炎以及动物不适。本发明表现为用于促进不行经的有胎盘雌性的无CIDR 同期发情的可注射制剂， 该制剂包括(a)数量对于引起健康的成熟的处于发情周期中的雌性牛的发情有效的甾体雌激素化合物，例如雌二醇17-β (Ε2)、苯甲酸雌二醇等，以及(b)留体孕激素，用于在注射该甾体孕激素之后保持黄体完整至少5天的时间段，该留体孕激素例如是孕酮、羟孕酮、甲羟孕酮、烯丙孕素、诺孕美特、左炔诺孕酮或其它孕激素类(progestogenic)化合物或者其任何衍生物、类似物或促效药(agonists)，以及它们的任何组合；以及(c)与雌激素化合物和孕激素复合以产生可注射化合物的赋形剂。制备了该制剂的一个实施例，其中雌激素化合物、孕激素和赋形剂以如下的量组合雌激素化合物相对于总的可注射制剂的浓度为0.05% -1.0% (以体积计)，优选地， 0. 06-0. 125%，并且该组合的形式适于肌肉输送。本发明的另一实施例包括当复合时获得至少30 mg/mL的浓度的孕激素类的制剂。本发明也体现为不使用阴道内激素分配装置来提高不行经的雌性动物的同期发情和受精率的方案。所述方案基于四个顺序的步骤(1)向一个或多个健康的处于发情周期的雌性肌肉内注射第一留体激素制剂以准备这些雌性来诱发发情；(2)施用主要是前列腺素或其生物学功能的第二制剂，以实际启动发情；(3)施用雌激素化合物的第三制剂以迫使排卵；以及(4)通过人工授精或者其它方式使每个雌性动物怀孕。第一制剂在第0天的前12个小时内通过肌肉内注射施用。第二制剂在不早于第 5天的开始但不晚于第8天的结束通过肌肉内注射施用。第三制剂在第二制剂之后大约1 天施用，在第三制剂的使用后大约一天对所述动物进行人工授精或自然交配。第一步是要对每个雌性动物通过肌肉内注射施用大约2cm3的第一留体激素制剂，该第一留体激素制剂组合了雌激素化合物和孕激素。接下来，5-8天后，优选6或7天后，理想地，6天后，每个雌性接受肌肉内注射第二制剂，即前列腺素或其生物功能等效物， 剂量为启动发情和排卵的剂量。在通常过程中最后一步是进一步使雌性动物怀孕，优选地， 通过人工授精。这两次适当施用的注射，结合随后雌二醇注射，提高了同期发情率，增加了未交配过的小母牛的受孕率，并且实现了不需要CIDR 的同步化，不使用CIDR 减少了阴道炎和阴道感染的风险并且减少了动物不适。在用于同步化移植体母牛的可选实施例中，涉及相关制剂和方案。这种实施例包括基础方案DonorSync 方案，施用前述实施例的制剂来准备移植体母牛供胚胎转移(ET )。 在ET实践中，通常使用激素方案处理移植体母牛以促进胚胎形成。移植体母牛在适当的时候被授精，并且在大约交配后6-8天收集胚胎。在收集移植体母牛的胚胎时，它们需要立即移植到受体母牛中。为了胚胎存活并且变成活的妊娠，每个受体母牛的发情周期必须与移植体母牛的周期处于相同的状态，以便受体母牛的子宫准备好接收所述胚胎。本发明方案使用孕激素浓度比SuperSync 制剂高的DonorSync 制剂，已经显示出在重设卵泡波方面非常有效。在之后采用FSH和PG方案时，DonorSync 在形成可转移的胚胎方面产生了极佳的结果。此外，本发明的方案和制剂也用于使用冷冻胚胎的ET。也应当理解，本发明的很多无价的方面也可以从其它有利点理解或表达。就试剂盒而言，例如，可以理解，本发明的各方面允许包含用以实现同期发情的制剂和要遵循的方案的试剂盒。本发明的另外的实施例涉及由所述方案制成的产品以及用于执行所述方案的全部或一部分的设备和系统。考虑到对本领域所面临的大量困难和挑战的更彻底的理解，本发明的很多其它目的、特征和优点将从本申请的剩余部分中显而易见，然后，本领域所面临的大量困难和挑战对于本领域技术人员而言又将显而易见。最后，虽然在本发明范围内存在很多可选变型、 修改和替代，但是本领域普通技术人员应当根据在现有技术以及本申请的各种描述的背景下所考虑的对所附权利要求(包括在此及相关申请的审查过程中对这些权利要求的任何修改)的阅读来考虑本发明的范围。
具体实施例方式本发明的教导优选地体现为可注射激素制剂和使用这种激素制剂以改善同期发情和实现更高的同期发情率以及期望的更大的黄体尺寸的保持的方案。本领域技术人员将理解已知优化同期发情的益处的其它技术进一步促进以下结合本发明所述的方案和施用的制剂。所述其它技术包括对于母牛和小母牛保持充足营养以及努力保持足够的总体身体评分。本领域技术人员也将认识到本发明的化合物和方案的可选应用可包括为胚胎植入准备受体母牛。参考本发明的优选实施例的各个方面，申请人已经开发出申请人希望以名称 SuperSync 商业化的用于留体激素制剂的优选配方。SuperSync 制剂的配方是雌激素化合物、孕激素和用于实现可注射形式的合适的赋形剂的组合。在本申请中“雌激素”化合物是指人工或合成的雌激素(即，留体雌激素化合物)或其衍生物、类似物或促效药，以及它们的任何组合。类似，在本申请中“孕激素”指人工或合成的孕酮(即，留体孕激素类化合物)， 例如，孕酮、羟孕酮、甲羟孕酮、烯丙孕素、诺孕美特、左炔诺孕酮或其它孕激素类化合物或者其任何衍生物、类似物或促效药，以及它们的任何组合。优选地，所述雌激素化合物选自雌二醇17-β或苯甲酸雌二醇或它们的衍生物、类似物、促效药等。为了取得适于肌肉内注射的制剂，所述雌激素化合物和孕激素与赋形剂复合，所述赋形剂优选组合了无水载体(例如芝麻籽油、棉花籽油、橄榄油)和一种或多种赋形剂溶剂。在优选实施例中，所述赋形剂溶剂是苯甲醇(最终体积的约10%)和共溶剂苯甲酸苯甲酯(最终体积的约10%)。Excimer与至少lmg/mL的雌激素化合物(优选1. 25mg/mL)复合。 对于2cm3的剂量，优选的制剂提供2-3mg雌二醇17-β，这是对于启动小母牛或母牛(包括非牛科(non-bovine)母牛)的发情，或者换而言之，重设卵泡波有效的量，以及提供至少30 mg/mL的孕激素类化合物(优选地，多于40 mg/mL，大约60 mg/mL),已经发现这对于从注射日期起保持黄体完整5天以上是有效的。雌二醇17-β的最大量应当不超过每剂5 mg。图3描述了根据本发明的过程的SuperSync 方案的方法学，图4提供了以逐步方式描述本发明的方案的方法学的流程图。最初(图4中的步骤402)，有必要通过确定 45-60天产后时间段识别方案的第0天。不早于此时间段开始该方案确保恢复了的子宫。 在第0天(步骤404)，通过肌肉内(IM)注射，优选地，在动物的颈部，施用2cm3的专有配方 (SuperSync )0所述专有制剂的配方可以适度改变，但是，在优选实施例中，包括孕酮和雌二醇，比例为60 mg/mL的孕酮比1. 25 mg/mL的雌二醇。该专有制剂应当在第0天的前12 小时内施用。在以上描述的所述方案(SuperSync 方案)中施用的制剂，在同期发情的过程中通常执行以下功能。孕激素和雌二醇的专有制剂提供了独特的协同效应。如上所述，孕激素成分使母牛或小母牛不发情并且延长发情周期。孕激素/雌二醇组合，在第0天施用时，重设动物的卵泡波。前列腺素(PG)准备启动动物的发情。在前列腺素之后施用的雌二醇进一步促进排卵。促性腺激素释放激素(&iRH)，如上所述，是触发排卵或使新卵泡波形成开始的激素。促黄体生成激素(LH)也触发排卵，卵泡刺激激素(FSH)促进卵泡形成。孕激素模仿在排卵之后由黄体产生的自然孕酮，它为怀孕准备子宫并且用于防止母牛或小母牛回到发情状态。雌二醇是最普通的并且通常被认为是最有效的雌激素。雌二醇17-β是趋向于导致母牛最快反应的自然存在的激素。苯甲酸雌二醇是雌二醇17-β的可能的替代物。因此， 在第0天施用的所述专有制剂(SuperSync )中包含的组合物执行向着所述方案的目标的重要功能。孕激素通过关闭垂体功能帮助保持黄体处于良好状态。实质上，孕激素确保黄体保持完整。雌二醇用于重设卵泡波。特别地，雌二醇17-β (Ε2)中止(knock off)主要卵泡，因此释放卵母细胞(排卵)，卵母细胞(一旦受精)变成卵。破裂的卵泡也变成黄体或者加到黄体上(假设之前存在黄体)。SuperSync 方法的第二动作步骤(步骤406)发生在第X天，其中第X天是第0天之后5-8天中的任何一天，当然该步骤可以在黄体充分再形成之后尽快开始。因此，在第X 天，通过肌肉内注射施用5cm3的前列腺素(PG)，优选地，在动物的颈部，并且优选地在早上 8点之后四小时内，最佳地在早上9点之后1小时内。在优选实施方案中，所使用的前列腺素(PG)可以是以 Lutalyse (Pharmacia & Upjohn Co. of Michigan 的注册商标)销售的产品，该产品包含氨丁三醇盐形式的自然存在的前列腺素F2 α (地诺前列素)。每毫升包含等于5mg地诺前列素的地诺前列素氨丁三醇。或者，在优选实施方案中，前列腺素(PG)可以是以htrumate (Schering-Plough of New Jersey的注册商标)销售的产品，该产品是与前列腺素F2 α结构上相关的合成前列腺素类似物。每毫升的无色水溶液包含^^mcg的氯前列烯醇钠(等于250mcg的氯前列烯醇)。在任何情况下，前列腺素用于使小母牛或母牛发情，由此，使构成黄体的黄色组织破裂，引起气味释放或者其它发情迹象。由此该过程迫使排卵，排卵是完全发情的开始。第三动作步骤(步骤408)通常发生在第Y天，第Y天是紧接着第X天之后那天，但是应当发生在施用第二制剂之后12-36小时内，其中在第Y天的某个时间，优选地在下午1 点之后四个小时内，最佳地在下午1点之后1个小时内，施用Icm3的雌二醇。雌二醇的施用用于刺激垂体释放引起排卵(即，卵母细胞滴下，外阴膨胀等)的激素。在优选方案中的此处及其它地方使用的雌二醇优选是雌二醇17 β (Ε2)或者苯甲酸雌二醇，当然，应当理解， 作为不是那么优选的替代物，可以使用各种其它天然或合成雌激素化合物、或其衍生物、类似物或促效药，以及它们的任何组合。也应当理解，也可以使用替换的浓度和/或体积，风险是使优选实施方案中的剂量的益处微小。例如，应当理解，只要施用了至少1毫克的雌二醇17-β或者生物功能等效剂量的替代的留体雌激素化合物，就可以通过施用其它浓度的雌激素化合物实现本发明的某些方面。SuperSync 方案最后动作步骤(步骤410)在第Z天执行，第Z天是紧接着第Y天的那天，其中在第Z天，优选地，在下午2点之后四个小时内，最佳地，在下午2点之后1个小时内，实施授精。可以用冷冻的或解冻的精子进行授精，实际受精通常发生在授精之后 4-6小时。本领域技术人员将认识到，如上所述的本发明的方案比与CIDR 装置的使用相关联的那些方案劳动强度更小，并且可以用于遗传学上不适于CIDR 使用的雌性动物(例如， 通常不能将CIDR 保持在适当位置的肉用母牛)或者忍受不了 CIDR (例如，阴道由于先前的怀孕而留下伤疤)的雌性个体。本发明的方案对于母牛和小母牛创伤更小，并且可期望与 CIDR 系统相比，在施用该方案期间通常维持更好的总体健康。虽然已经结合一组优选实施方案描述了所述方案和专有制剂，但是本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神及范围的情况下，可以对所述方案和对所述配方进行某些修改。基于兽群的大小和/或母牛和小母牛个体的大小和总体健康进行的改变将变得显而易见。类似地，考虑所述方案所针对的特定应用，对构成专有制剂的化合物的比例的改变对于本领域技术人员将是显而易见的。换而言之，将所述方案用于自然或人工授精与所述方案在胚胎植入方面的类似应用比较，一些所述改变将是适当的。如所述，考虑到本发明的基本概念，这些改变并不必然脱离本发明的精神和范围。
申请人使用本发明能够实现的结果惊人地优于现有技术。例如，虽然并未公开，受控的研究已经表明了使用无CIDR 的方案在未交配过的牛奶场Holstein小母牛中获得了高得多的受孕率，在所述无CIDR 的方案中在第6天施用了第二制剂。类似地，虽然可能由于差的控制，结果可能不同，但是使用本发明的同期发情已经初步报告了这样的程度，即， 兽群的超过90%几乎同时达到发情，据报告彼此之间两小时。由于对本领域所面临的大量困难和挑战的更彻底的理解，本发明的很多其它目的、特征和优点将从本申请的剩余部分中显而易见，然后，本领域所面临的大量困难和挑战对于本领域技术人员而言又将显而易见。最后，虽然在本发明范围内存在很多可选改变、 修改和替代，但是本领域普通技术人员应当根据在现有技术以及本申请的各种描述的背景下所考虑的对所附权利要求(包括在此及相关申请的审查过程中对这些权利要求的任何修改)的阅读来考虑本发明的范围。例如，本发明的可选实施方案涉及在移植体母牛中使用一种第一制剂(以更高的剂量)以实现在为胚胎形成、收集和转移到受体母牛做准备时的成功同期发情。该实施方案对taurine母牛是有效的，但是对于Brahman或其它瘤(zebu)母牛尤其有效。图5描述了根据本发明的过程的DonorSync 方案的方法学。对于该实施方案，使用之前的实施方案中的第O天的制剂的优选变型中的一个或多个，来准备移植体母牛。然而，这些制剂的注射量比在先前的描述中有所增加，优选地，增加30%到150%。最优选地，向移植体母牛注射剂量为3. 0-4. 5cm3的第一制剂，并且在四天之后，开始一日两次的肌肉内施用卵泡刺激激素 (FSH)的多日过程，以产生更多的卵母细胞，以注射前列腺素使所有成熟的卵泡破裂结束。 在排卵后，通常在1214小时中对移植体母牛授精数次。之后，在第T天，优选第7天，从移植体收集胚胎并且将其转移到受体或者冷冻保存。
权利要求
1.一种通过肌肉内注射施用的可注射制剂，用于促进健康、成熟、处于发情周期中的雌性牛的无CIDR同期发情，该制剂包括(a)数量对于引起健康的成熟的处于发情周期中的雌性牛的发情有效的留体雌激素化合物，例如雌二醇17-β、苯甲酸雌二醇、或其任何衍生物、类似物和促效药，以及它们的任何组合，以及(b)留体孕激素，用于在注射该留体孕激素之后保持黄体完整至少5天的时间段，该留体孕激素例如是孕酮、羟孕酮、甲羟孕酮、烯丙孕素、诺孕美特、左炔诺孕酮或其它孕激素类化合物或者其任何衍生物、类似物或促效药， 以及它们的任何组合；以及(c)与所述雌激素化合物和所述孕激素复合以产生适于肌肉内注射的化合物的无水赋形剂。
2.如权利要求1所述的制剂，其中在复合之后所述孕激素类的浓度至少为30mg/mL。
3.如权利要求1所述的制剂，其中所述雌激素化合物、所述孕激素和所述赋形剂以如下的量组合，以体积计，所述雌激素化合物相对于总的可注射制剂的浓度至少为0. 025%。
4.如权利要求1所述的制剂，其中所述雌激素化合物和所述孕激素以如下的体积组合，所述雌激素化合物的浓度为0. 05-1. 0%，以体积相对于可注射制剂的总体积计算。
5.如权利要求1所述的制剂，其中所述雌激素化合物和所述孕激素以如下的体积组合，所述雌激素化合物的浓度为0. 06-0. 125%，以体积相对于可注射制剂的总体积计算。
6.一种无CIDR 的方法，该方法不使用阴道内激素分配装置来改善一个或多个在产后至少45天的、健康的成熟的处于发情周期的雌性牛的同期发情率和受精率，该方法包括如下顺序的步骤(a)在第0天通过肌肉内注射向每一个所述健康的成熟的处于发情周期的雌性牛施用第一留体激素制剂，以引起健康的成熟的处于发情周期的雌性牛发情，该第一留体激素制剂包括在无水赋形剂中复合的雌激素化合物和孕激素的组合；以及(b)之后，在第X天的某个时间(其中第X天是第0天之后5-8天)，向每一个所述健康的成熟的处于发情周期的雌性牛施用包括前列腺素或其生物功能等效物的第二制剂，第二制剂的量对于启动发情是有效的；以及(c)之后，在施用所述第二制剂之后12-36小时，向每一个所述健康的成熟的处于发情周期的雌性牛施用第三制剂，该第三制剂包括数量迫使排卵的雌激素化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，还包括如下额外的步骤在施用所述第三制剂之后不少于12小时的第Z天尝试使每一个所述健康的成熟的处于发情周期的雌性牛怀孕。
8.根据权利要求7所述的方法，其中引起健康的成熟的处于发情周期的雌性牛发情的包括雌激素化合物和孕激素的组合的所述第一留体激素制剂在第0天的前12个小时内施用，所述第二制剂在第X天的早上8点之后四个小时内施用，第X天是第0天之后6-7天， 所述第三制剂在第Y天的下午1点之后四个小时之内施用，并且所述尝试使怀孕的步骤包括在第Z天的下午2点之后四个小时之内的人工授精。
9.根据权利要求8所述的方法，其中引起健康的成熟的处于发情周期的雌性牛发情的包括雌激素化合物和孕激素的组合的所述第一留体激素制剂在第0天的前12个小时内施用，所述第二制剂在第X天的早上9点之后一个小时内施用，其中第X天是第0天之后6天， 所述第三制剂在第Y天的下午1点之后1个小时内施用，并且所述授精在第Z天的下午2 点之后1个小时内进行。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述第一留体激素制剂是可注射制剂，通过肌肉内注射施用，用于促进健康的成熟的处于发情周期的雌性牛的无CIDR同期发情，该第一甾体激素制剂包括(a)数量对于引起健康的成熟的处于发情周期中的雌性牛的发情有效的甾体雌激素化合物，例如雌二醇17-β、苯甲酸雌二醇、或其任何衍生物、类似物和促效药，以及它们的任何组合，以及(b)留体孕激素，用于在注射该留体孕激素之后保持黄体完整至少 5天的时间段，该留体孕激素例如是孕酮、羟孕酮、甲羟孕酮、烯丙孕素、诺孕美特、左炔诺孕酮或其它孕激素类化合物或者其任何衍生物、类似物或促效药，以及它们的任何组合；以及 (c)与所述雌激素化合物和所述孕激素复合以产生适于肌肉内注射的化合物的赋形剂。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述第一留体激素制剂是可注射制剂，通过肌肉内注射施用，用于促进健康的成熟的处于发情周期的雌性牛的无CIDR同期发情，该第一甾体激素制剂包括(a)数量对于引起健康的成熟的处于发情周期中的雌性牛的发情有效的甾体雌激素化合物，例如雌二醇17-β、苯甲酸雌二醇、或其任何衍生物、类似物和促效药， 以及它们的任何组合，以及(b)留体孕激素，用于在注射该留体孕激素之后保持黄体完整至少5天的时间段，该留体孕激素例如是孕酮、羟孕酮、甲羟孕酮、烯丙孕素、诺孕美特、左炔诺孕酮或其它孕激素类化合物或者其任何衍生物、类似物或促效药，以及它们的任何组合； 以及(c)与所述雌激素化合物和所述孕激素复合以产生适于肌肉内注射的化合物的无水赋形剂，并且，进一步，其中所述雌激素化合物、所述孕激素和所述赋形剂以如下的量组合，以体积计，所述雌激素化合物相对于总的可注射制剂的浓度为0. 05%-1. 0%。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一留体激素制剂是可注射制剂，通过肌肉内注射施用，用于促进健康的成熟的处于发情周期的雌性牛的无CIDR同期发情，该第一甾体激素制剂包括(a)数量对于引起健康的成熟的处于发情周期中的雌性牛的发情有效的甾体雌激素化合物，例如雌二醇17-β、苯甲酸雌二醇、或其任何衍生物、类似物和促效药， 以及它们的任何组合，以及(b)留体孕激素，用于在注射该留体孕激素之后保持黄体完整至少5天的时间段，该留体孕激素例如是孕酮、羟孕酮、甲羟孕酮、烯丙孕素、诺孕美特、左炔诺孕酮或其它孕激素类化合物或者其任何衍生物、类似物或促效药，以及它们的任何组合； 以及(c)与所述雌激素化合物和所述孕激素复合以产生适于肌肉内注射的化合物的赋形剂，并且，进一步，其中所述雌激素化合物和所述孕激素以如下体积组合，所述雌激素化合物的浓度为0. 06-0. 125%，以体积相对于可注射制剂的总体积计算。
13.一种不使用阴道内激素分配装置来提高一个或多个健康的未交配过的小母牛的同期发情率和受精率的方法，该方法包括如下顺序的步骤(a)在第0天通过肌肉内注射向每一个所述健康的未交配过的小母牛施用第一留体激素制剂，以引起健康的未交配过的小母牛发情，该第一留体激素制剂包括雌激素化合物和孕激素的组合；以及(b)之后，在第X天的某个时间(其中第X天是第0天之后5-8天)，向每一个健康的未交配过的小母牛施用包括前列腺素或其等效物的第二制剂，第二制剂的量对于启动发情是有效的；以及(c)之后，在施用所述第二制剂之后不少于12小时的第Y天(其中第Y天比第X天晚一天)的某个时间，向每一个健康的未交配过的小母牛施用第三制剂，该第三制剂包括数量迫使排卵的雌激素化合物；以及(d)之后，在施用所述第三制剂之后不少于12小时的第Z天(其中第Z天比第Y天晚一天)的某个时间，对每一个所述健康的未交配过的小母牛授精。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在第0天的前12个小时内施用所述引起健康的未交配的小母牛发情的包括雌激素化合物和孕激素的组合的第一留体激素制剂，在第X天的早上8点之后四个小时内施用所述第二制剂，第X天是第0天之后6-7天，在第Y天的下午1点之后四个小时之内施用所述第三制剂，并且在第Z天的下午2点之后四个小时内执行所述授精。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在第0天的前12个小时内施用所述引起健康的未交配过的小母牛发情的包括雌激素化合物和孕激素的组合的第一留体激素制剂，在第 X天的早上9点之后1个小时内施用所述第二制剂，第X天是第0天之后6天，在第Y天的下午1点之后1个小时之内施用所述第三制剂，并且在第Z天的下午2点之后1个小时内执行所述授精。
全文摘要
本发明涉及同期发情制剂和有效的无CIDR方案。注射无水赋形剂中的雌激素和孕激素类激素化合物的可注射制剂以使不行经的有胎盘雌性动物同期发情，以及应用该独特制剂以实现同期发情的5-9天方案。
文档编号A01N45/00GK102291992SQ201080005437
公开日2011年12月21日 申请日期2010年1月26日 优先权日2009年1月26日
发明者哈尔·维特, 詹妮弗·约卡姆 申请人:哈尔·维特, 詹妮弗·约卡姆