用于预防和治疗创伤的组合物和方法

用于预防和治疗创伤的组合物和方法
【专利摘要】本发明提供了组合物和方法，其用于促进创伤造成的损伤组织的快速治愈和/或再生，该方法包括向病患施用其所需的治疗有效量的药物组合物，该组合物包括(E)-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜的化合物、或其官能化衍生物；和药学上可接受的赋形剂。
【专利说明】用于预防和治疗创伤的组合物和方法
[0001] 本申请要求2010年3月24日提交的，申请号为61/316, 932的美国临时申请的优 先权，其内容以全文引入并入本文中。

【技术领域】
[0002] -般地，本发明涉及通过施用药物组合物，以治疗和/或预防恒温 (warm-blooded)动物，例如哺乳动物尤其是人类的皮肤创伤，从而获得有益的效果。
[0003] 发明背景
[0004] α，β -不饱和芳基砜化合物为小分子激酶调节化合物，其被研究用于改变接受放 射治疗的癌细胞的细胞周期的分布格局，且已经确定α，不饱和芳基砜化合物是辐射 保护研究的潜在候补物质。这些化合物在美国专利6, 656, 973和6, 667, 346中公开了，特 别地，这两篇专利通过引入它们的全文并入本文中。
[0005] 先前，在 PCT 申请 WO 2007/016201 和 PCT 申请 WO 2008/105808 公开 了一些 α，β -不饱和芳基砜化合物，以及关于悬浮液和/或这些化合物的含水组合物的具体制 齐[J，特别地，其内容通过引入它们的全文并入本文中。
[0006] 对动物来说，已经证实了 α，β -不饱和芳基砜，尤其是，α，β不饱和苄基苯乙烯 基砜，可以有效地以及选择性全身保护了在辐射致损伤中的正常细胞。还证明了 α，β-不 饱和芳基砜化合物显示出保护DNA、骨髓、干细胞、肠胃的陷窝细胞和改善由于辐射引起的 血球减少。这类化合物还显示了抗增殖活性和在杀死增殖细胞例如肿瘤细胞，而不是正常 细胞的选择性。
[0007] α，β -不饱和芳基砜化合物可提供辐射防护，该辐射防护通过调节促凋亡蛋白质 例如Ρ53以及ρ53下游调节物p21、Bax、c-Abl和ρ73的水平来实现，表明这些化合物能够 将细胞从电离福射所诱导且依赖于ρ53的细胞凋亡中解救出来。请见anchita Ρ. Ghosh等 人于 2009 年发表的 Radiation Protection by a New Chemical Entity，Ex_Rad:Efficacy and Mechanisms, Radiation Research 171,000 - 000(2009)的文章。
[0008] 虽然以前公开了细胞凋亡的许多生理过程，皮肤创伤愈合是一个只在最近才被研 究的领域。细胞凋亡对正常创伤治愈是至关重要的，特别地在炎症细胞和疤痕形成的消除 上。因为在组织重组过程中，细胞群快速地增殖，细胞增长由细胞凋亡来平衡。例如，为了 开始下阶段的创伤治愈，炎症细胞必须被消除。否则，持久的炎症能导致无法治愈的创伤。 相似地，肉芽组织在细胞结构中必须减小，以逐步形成疤痕。最近的研究阐明了在创伤治愈 过程中细胞凋亡的一些关键作用。
[0009] 先前，Michelle Olive 等人在 "p21modulats arterial wound repair"，J Clin Invest. ; 118(6) :2050-2061 2008,中证实了，促凋亡蛋白质P21在调整和修复创伤上的作 用。它证明了 P21为血管增殖的关键调节物，该血管增殖是由于伤害造成的，以及p21调整 动脉创伤修护，且它的活性在局部血管细胞的动脉损伤后，对于细胞增殖和炎症的调节是 必要的。
[0010] 美国专利号6, 484, 210公开了 α，β -不饱和芳基砜化合物，其证明了该化合物 通过绑定靶受体络氨酸激酶，例如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，具有细胞凋亡和抗癌化疗 活性，引起调节激酶级联（例如，Ras/Raf/MEK/ERK激酶级联）。最好的理解MAPK路径 涉及细胞外信号调节激酶，其构成了 Ras/Raf/MEK/ERK激酶级联（Boudewi jin等，Trends Biochem. Sci. 20, 18(1995))。一旦这信号路径由不同的刺激物激活，MAPK使包括若干转录 因子的各种蛋白质磷酸化，该转录因子移位至细胞核中并激活基因转录。此路径的负调节 可阻止这些事件的级联。
[0011] Masayuki Towatari 等在 The Journal of Biological Chemistry, 270, 4101-4107 (1995)，中表明MAPK在造血祖细胞的增殖和控制上起着决定性的作用。Rama Κ· Jaiswal 等在 The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Vol. 275, No. 13, pp. 9645 - 9652 (2000)中还表明MAPK与成体干细胞的成骨分化的激活有 关，并表明由丝裂原活化蛋白激酶的族成员的激活或抑制来支配细胞成为成骨系或脂肪 系。
[0012] 包括造血干细胞在内的干细胞，在机体中的若干不同过程中起着非常重要的作 用。例如，白细胞造血细胞对于维持机体对疾病的防御是很重要的；单核细胞、巨噬细胞和 淋巴球涉及增强机体对感染和肿瘤的反应,而粒细胞涉及克服感染、寄生虫和肿瘤。血小 板、另一种造血细胞，通过启动血栓的形成，产生了止血机理中重要的元素，该止血机理通 过相互粘结或者与损坏的表面粘结，以及释放促进纤维蛋白凝块形成的因素来实现。红血 球主要涉及氧气的传输。
[0013] 干细胞和/或祖细胞的补充在与炎症和创伤治愈相关的各种应用中很重要。血 管生成（vasculogenesis)涉及源于内皮祖细胞的血管的生长，这是这种过程的例子。血管 生成、以及血管新生（angiogenesis)，其过程中新血管由现存的毛细血管形成，且调节这些 过程的因素，在炎症和创伤治愈中很重要，还有助于病理情况例如肿瘤生长、糖尿病视网膜 病变、风湿性关节炎、和慢性炎症疾病(参见，例如，美国专利号5, 318, 957;Yanc〇p〇ul〇S 等.Cell 93:661-4(1998);Folkman 等.Cell 87;1153-5(1996);and Hanahan 等.Cell 86:353-64(1996))。
[0014] 血管新生和血管生成都涉及内皮细胞的增殖。内皮细胞排列为血管的壁；毛细血 管包括几乎全部的内皮细胞。生成血管的过程不仅涉及增加内皮细胞增殖，还包括级联附 加事件，该级联附加事件包括内皮细胞的蛋白酶分泌、基膜的降解、通过环境基质的迁移、 增殖、队列、分化为管状结构、和新基膜的合成。血管生成涉及间叶细胞补充和分化为成血 管细胞，然后其分化为内皮细胞，然后形成新血管（de novo vessels)(例如,参见，Folkman 等· Cell 87:1153-5,（1996))
[0015] 人们对于病患耐受良好的治疗方案有强烈的兴趣，但其在影响干细胞的刺激和/ 或补充祖细胞以治疗炎症且影响创伤治愈方面具有高效力。本发明的方法和组合物满足这 些和其它长期需要满足的需求。


【发明内容】

[0016] 本发明公开并提供了一种用于促进创伤造成的损伤的组织的快速治愈和/或再 生的方法和组合物，所述方法包括向病患施用其所需的治疗有效量的药物组合物，该组合 物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜化合物，或其官能化衍生物；和药学上可接受的赋 形剂，其中该药物组合物促进损伤的组织的快速治愈和/或再生，同时保留组织的原组成 且最大限度地减少并发症和疤痕。
[0017] 在一实施方式中，在创伤发生之前、创伤的形成或发生的同时、或创伤形成之后、 或他们的组合，向病患施用药。在一优选实施方式中，在创伤发生之前，向病患施用药。
[0018] 在另一实施方式中，在创伤发生前4小时，和/或在创伤发生前约24小时，向病患 施用药。
[0019] 在一实施方式中，本发明的组合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜的化合 物，例如，ON 01210. Na。在另一实施方式中，ON 01210. Na以水性溶液组合物形成，该组合 物包括在约20mg/ml至约100mg/ml之间的ON 01210. Na,和助溶剂，该助溶剂包括水溶聚合 物，以此为例但不限于，聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚甘油、DMA、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨 糖醇、和异丙醇、或他们的组合，所述助溶剂的含量在约25%和约90%w/v之间，其中所述组 合物的pH值在约7. 0至约9. 5的范围内。
[0020] 组合物通过多种途径施用，以此为例但不限于，包括非口服途径、局部途径、口服 途径、或他们的组合。
[0021] 在另一方面，本发明提供了一种通过减少与创伤或损伤组织相关的炎症的严重 度，来控制或减轻疼痛的方法，该方法包括向病患施用其所需的治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜化合物、或其官能化衍生物；其中与对 照组未治疗过的病患相比，用组合物治疗的病患证实了，，加速的治愈过程。
[0022] 在一实施方式中，当创伤发生三天后测量时，与对照组未治疗过的病患相比，用所 述组合物治疗的病患的所述治愈过程至少快4倍。
[0023] 在另一方面，本发明提供了一种方法，该方法减轻或改善与组织破坏或功能紊乱 相关的病症的症状，和与哺乳动物的创伤相关的疼痛或症状；该方法包括向病患施用其所 需的治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜化合 物、或其官能化衍生物、该（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜化合物或其官能化衍生物与 一种或多种抗炎化合物结合；和药学上可接受的载体或稀释剂，其中该药物组合物抑制炎 症路径的一种或多种成分，并且减轻了哺乳动物中该症状的严重度。
[0024] 在一实施方式中，创伤为刀伤、撕裂伤、穿透伤、穿孔伤、穿刺伤、开放伤、或皮下创 伤、或他们的结合。
[0025] 在另一实施方式中，创伤为疾病或病症、手术、事故、或他们的结合的结果。
[0026] 在又一实施方式中，创伤为外伤、内伤、或他们的结合。
[0027] 根据本领域中已知的，根据下列的说明书附图和本发明的说明书、以及根据权利 要求，本发明的其它优选实施方式对于本领域的普通技术人员是显而易见的。

【专利附图】

【附图说明】
[0028] 图1图示了用含有ON 01210. Na的组合物预处理的患者的伤口愈合的显著改善。 创伤愈合百分数显示患者的三种分类，即，在创伤前24小时用ON 01210. Na预处理的患者、 在创伤前4小时用ON 01210. Na预处理的患者、用空白对照剂预处理的患者（阴性对照）。

【具体实施方式】
[0029]定义：
[0030] 本文所用术语"细胞激素"为由细胞群释放的蛋白质的通用术语，该细胞群如细胞 间介质一样作用于另一细胞。这种细胞激素的实施例为肿瘤坏死因子（TNFa或TNFii );菌 落刺激因子（CSFs)，例如巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞-CSF，M-CSF);粒细胞-巨噬细 胞-CSF (GM-CSF);和粒细胞-CSF (G-CSF);白介素（ILs)，例如 IL-l、IL-2、IL-8、IL-12 或 IL-18 ;和其他多肽因子，包括白血病抑制因子（LIF)和kit配合基（KL)。本文所用的术语 细胞激素，包括来自天然源或来自重组细胞培养的蛋白质，且生物活性与天然顺序细胞因 子相等。
[0031] 本文所用的"约"指的是所述数值的10%以上或10%以下的范围内的数值。
[0032] 本文所用的数值范围包括所有整数数值。本申请试图列举任意具体的范围，所列 举的范围还包括列举的范围之间的所有具体的整数数值。例如，在约75%和100%的范围内， 包括76%至99%、77%至98%等等的数值，因此实际上并没有列举每个具体的范围。
[0033] 本文所用的"治疗"一般用于包括所有的临床应用，该临床应用包括创伤和疾病和 与创伤相关的疾病的症状的诊断、预防、治疗和改善。
[0034] 本文所用的" α，β不饱和芳砜"意为含有一个或多个α，β不饱和芳砜基团的化 合物，其中芳基可以是取代的或未取代的，且可选择地，连接至α碳和β碳的氢原子可被 其他化学基团取代。
[0035] 本文所用的"取代"意为原子或原子基团取代氢作为连接至环原子的取代基。环 系的取代度可为单取代、二取代、三取代、或更高取代。
[0036] 本文所用的，单独使用的或与其他术语结合使用的"芳基"，除非另作说明，指的是 含有一个或多个环(通常为一个环、两个环、或三个环）的碳环芳香体系，其中，这些环可以 悬垂方式连接在一起或可为稠环。实施例包括苯基；蒽基（anthracyl);和萘基，尤其是， 1- 萘基和2-萘基。上述列举的芳基部分为代表性的，非限制性的。应理解术语"芳基"不 限于六元环体系。
[0037] 本文所用的，单独的或作为另一取代基的一部分的"杂芳基（heteroaryl)"，除非 另作说明，意为未取代的或取代的、稳定的、单环或多环的杂环的芳香环体系，该体系由碳 原子和由一到四个杂原子组成，该杂原子选自由N、0和S组成的群组，且可选择地，其中氮 杂原子和硫杂原子可被氧化，且可选择地，该氮原子可季胺化。除非另作说明，该杂环体系 可连接至提供稳定结构的任意杂原子或碳原子上。
[0038] 此种杂芳基的实施例包括苯并咪唑基（benzimidazolyl);尤其是，2-苯并咪唑 基；苯并呋喃基，尤其是，3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基 和7_苯并咲喃基（benzofuryl) ;2_苯并喔唑基（benzothiazolyl)和5_苯并喔唑基 (benzothiazolyl);苯并喔吩基（benzothienyl)，尤其是，3_苯并喔吩基、4_苯并喔吩基、 5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、和7-苯并噻吩基；4- (2-苄基恶唑基）；呋喃基，尤其是， 2- 呋喃基和3-呋喃基；异喹啉基，尤其是，1-异喹啉基和5-异喹啉基；异恶唑基，尤其是， 3- 异恶唑基、4-异恶唑基和5-异恶唑基；咪唑基，尤其是，2-、4_和5-咪唑基；喷哚基，尤 其是，3-、4-、5-、6_和7-吲哚基；氧氮茂基，尤其是，2-恶唑基、4-恶唑基、和5-恶唑基；噪 呤基；批咯基，尤其是，2-吡咯基、3-吡咯基；批唑基，尤其是，3-吡唑基和5-吡唑基；批嗪 基，尤其是，2-吡嗪基；咕嗪基，尤其是，3-和4-哒嗪基；批啶基，尤其是，2-吡唑基、3-批 唑基和4-吡啶基；嘧啶基，尤其是，2-嘧啶基和4-嘧啶基；喹喔啉基（quinoxalinyl)， 尤其是，2-喹喔啉基和5-喹喔啉基；喹啉基，尤其是，2-喹啉基和3-喹啉基；5-四唑基 (tetrazolyl);2-噻唑基，尤其是，2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻吩基，尤其是2-和 3-噻吩基；和3- (1，2, 4-三唑基)。上述列举的杂芳基部分为代表性的，非限制性的。
[0039] 本文所用的"苯乙烯基砜"或"苯乙烯基砜化合物"或"苯乙烯基砜治疗剂"指含有 一个或多个苯乙烯基砜基团的化合物。
[0040] 本文所用的"二甲氨基（C2-C6烷氧基)"指（CH3) 2N (CH2) n0-，其中η为从2到6。优选 地，η为2或3。最优选地，η为2,即为，该基团为二甲胺基乙氧基基团，即为（CH3)2N(CH 2)20_。
[0041] 本文所用的"膦酸基"指-PO (OH) 2基团。
[0042] 本文所用的"氨磺酰基"指-SO2NH2基团。
[0043] 本文所用的"齒"或"齒素"包括氟、氯、溴和碘。
[0044] 本文所用的"磷酸盐"和"膦酸盐"和"膦酸基"（phosphonato)指具有以下结构的 部分：
[0045] 本文所用的"芳基"、"芳香基团"或"芳香环"包括取代的或未取代的单环芳香 基团（例如，苯某、吡啶某、吡啤某等）,和多环的环体系(萘某、喹啉某等）。该多环的环可 有两个或更多环，其中两个邻近的环(该环为"稠环"）共用两个原子，其中至少一个环 是芳香族的，例如，其他环可为环烷基、环烯基、芳基、杂环和/或杂芳基。可选择地，该 芳基基团可被一个或多个取代基团取代，该取代基团选自卤、烷基、CN、N0 2、C02R、C(O) R'-O-R'-NO^ R" )、-N(R) C(O) R、N(R) S02R、-SR、-C (O)N(Ri )(R" )、-OC(O) R、-OC(O) N(R' ) (R" )、S02、-S0R、-S03R、-S02N(R' ) (R")、磷酸盐、膦酸盐、取代的和未取代的烷 基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的环烷基、取代的和未取代的环烯基、取代的 和未取代的芳基和取代的和未取代的杂环基团，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的环烷 基、取代的环烯基、取代的芳基和取代的杂环基团可被一个或多个卤、CN、CF 3、C02R、C(0)R、 C (0) NR2、NR2、NO2、和 OR 取代。
[0046] 关于上述定义，每个R独立地选自Η、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的 环烷基、取代的和未取代的环烯基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的炔基、取代 的和未取代的芳烷基、取代的和未取代的芳基和取代的和未取代的杂环基团。每个V和 R"独立地选自Η、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的环烷基、取代的和未取代的 环烯基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的炔基、取代的饿和未取代的芳烷基、取 代的和未取代的芳基、和取代的和未取代的杂环基团；或V和R"可以和氮原子连接在一 起，形成5元环至7元环，可选择地，该环含有另外的杂原子。该取代烷基、取代环烷基、取 代环烯基、取代烯基、取代炔基、取代芳烷基、取代芳基和取代杂环基团可被一个或多个卤、 CN、CF3、OH、C02H、N02、CV6 烷基、-0- (Ch 烷基）、-NH2、-NH((V6 烷基）和-N(Ch 烷基）2 取 代。
[0047] 本文所用的"杂原子"，尤其是环杂原子，指的是Ν、0、和S。
[0048] 在本文中术语"创伤"指身体的伤害，该伤害为正常组织结构的完整性的破坏。该 术语还包含术语"疮"、"损害"、"坏死"和"溃疡"。通常地，术语"疮"为皮肤或粘膜的几乎任 何损害的通用术语，且术语"溃疡"为器官或组织的表面的局部缺陷，或凹陷，其由坏死组织 的脱落产生。损害通常指任何组织缺陷。坏死与死亡组织相关，该死亡组织由感染、伤害、 炎症或梗塞造成。
[0049] 在术语"创伤"和"溃疡"与"创伤"和"疮"的使用之间，通常有一定的重叠，此外， 该术语通常任意使用。所以如上所述，在本文中术语"创伤"包含术语"溃疡"、"损害"、"疮" 和"梗塞"，除非另作说明，这些术语可任意使用。
[0050] 在本文中使用的术语"创伤"还指任意创伤(参见下列创伤的分类）和在治愈过程 的任意特定阶段，该任意特定阶段包括任意治愈开始前的阶段。
[0051] 本发明涉及创伤和与炎症相关的组织损伤的预防和/或治疗。特别地，本发明指 治疗方法，该方法用于治疗与创伤相关的局部的和全身的炎症，以及治疗与创伤相关和/ 或由创伤产生的各种疾病。
[0052] 在一般实施方式中，本发明涉及一种用于促进由创伤造成的损伤的组织的快速治 愈和/或再生的方法，该方法包括向病患施用其需要的治疗上有效量的药物组合物，该药 物组合物包含α、β不饱和苄基苯乙烯基砜或其官能化衍生物；和药学上可接受的赋形 剂。
[0053] 不束缚于任意特定的作用机理，本发明的组合物的一个可能机理为将干细胞和/ 或祖细胞调动、增强其运输和/或补充至创伤或损伤部位。
[0054] 同样，不束缚于任何具体的作用机理，本发明的组合物另一个可能的作用机理为 通过调节(抑制和/或刺激)炎症分子的表达和合成，该炎症分子包括细胞激素(例如IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNFa 或 TNFP )、一氧化氮、活性的氧中间体（R0I)、白三烯 (leukotrenes)、和/或前列腺素、或有关于炎症信号转导途径的任意一种或多种已知生物 分子等。
[0055] 因为抗-细胞激素剂或消炎剂，例如a、β不饱和苯甲基苯乙烯基砜及其官能化 衍生物，能将干细胞和/或祖细胞调动、增强其运输和/或补充至损伤部位，这些化合物有 能力抑制水肿和发炎反应，从而治疗或预防疾病，其中疾病过程由炎症促成。
[0056] 相应地，本发明的一个实施方式提供了一种方法，该方法用于促进由创伤造成的 损伤组织的快速治疗和/或再生，该方法包括向病患施用其需要的治疗上有效量的药物组 合物，该药物组合物包括α、β不饱和苯基苯乙烯基砜、或其官能化衍生物和药学上可接 受的赋形剂；其中该药物组合物抑制细胞激素、或任意一种或多种已知生物分子的合成，该 生物分子与炎症信号转导途径的活化有关，引起了炎症的阻滞或免疫反应的减少、或者炎 症的阻滞和免疫反应的减少。
[0057] 使用本发明的方法和组合物治疗的创伤可为急性的和/或慢性的创伤。急性的 创伤是那些在30天内（或对于糖尿病患者为60天）迅速地治愈的创伤。慢性的创伤包括， 但不限于，压疮（pressure sores)、手术创伤、脊髓损伤创伤、灼伤、化学诱发的创伤和由于 血管病症导致的创伤。依照本发明可预防和/或治疗的创伤的实施例为，例如，无菌创伤、 撞伤、刀伤（incised wounds)、磨伤、撕脱伤、挤压伤、切伤、抛掷的创伤、刺伤、撕裂伤、非穿 透伤(例如没有皮肤的破裂但有深层结构损伤的创伤)、开放性创伤、穿透伤、穿孔伤、化脓 性创伤（septic wounds)、皮下创伤等等。疮的实施例为褥疮（bed sores)、口疮、糖尿病性 皮肤疮、铬毒性溃疡（chrome sores)、唇疱疹、压疮等。溃疡的实施例，例如，消化性溃疡、 十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、高血压缺血性溃疡、淤积性溃疡、小腿 溃疡(静脉性溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养不良性溃疡、热带溃疡、软下 推（veneral ulcer)等等，该软下推例如，由淋病(包括尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎）引 起的软下疳。
[0058] 根据本发明治疗的创伤类型包括，以此为例但不限于，i)普遍的创伤，例如，手术 伤、外伤、脊柱损伤创伤、和由于血管病症造成创伤、传染伤、缺血伤、烫伤、化学伤和大疱 创伤；ii)特别的口腔的创伤，例如，拔牙后创伤、牙髓创伤，尤其是与囊肿和脓疮的治疗有 关的外伤、细菌的溃疡和损害、病毒的或自身免疫的病原、物理伤、化学伤、烫伤（thermal wound)、传染性创伤和苔藓样的创伤；具体实施例为疱疹溃疡、口疮性口炎、急性坏死性溃 疡性牙龈炎和灼口综合征；iii)皮肤的创伤，例如，瘤、灼伤(例如化学伤、烫伤)、损害(细菌 的、毒菌的、自身免疫的)、咬伤和手术刀伤。另一种创伤的分类方式为i)由于手术刀伤、轻 微的擦伤和轻微的咬伤引起的少量组织缺失，或ii)重大组织缺失。重大组织缺失包括缺 血性的溃疡、压疮、瘘管、撕裂伤、严重的咬伤、烫烧和供体部位创伤(软组织和硬组织）和梗 塞。
[0059] 创伤治愈和疤痕形成
[0060] 如上述列举的，很明显，创伤的发生可由许多来源。例如，由手术造成的刀伤、钝力 引起外伤、或各种疾病造成的组织坏死，但是，不管它们的性质，所有的创伤都经历相似的 创伤治愈过程。创伤治愈有三个不同的阶段。第一阶段是炎症期，其特征为外伤处的炎症。 这个阶段对于治愈是决定性的，且涉及大量的细胞迁移。创伤治愈第二阶段为增殖期，其标 志为上皮形成、血管新生、颗粒组织形成和胶原沉积。血管新生涉及新的毛细管形成，其用 于传递营养物和供养肉芽。在创伤中没有形成新的毛细管，所需的营养物不能到达创伤，导 致创伤长期不能治愈。创伤治愈的最后阶段为成熟期，其中纤维母细胞分化为胶原蛋白。结 缔组织基质和胶原蛋白的分布发生紧缩、由此产生疤痕组织。虽然疤痕形成自身对于创伤 治愈至关重要的，但不幸的是，过多的疤痕形成会有附加的美容和/或病理的影响。本发明 的组合物在创伤的一个或多个不同阶段是有效的。
[0061] 在一实施方式中，本发明的组合物和方法引发了适当的治愈顺序，该治愈顺序是 所有形式的创伤都需要的，因此防止了通常由创伤引起的破坏性的生化反应。
[0062] 疤痕形成发生在所有的组织，疤痕形成的副作用包括，例如，但不限于，皮肤的瘢 痕疙瘩、肥厚性疤痕、灼伤挛缩和硬皮病；胃肠道的狭窄、粘连和慢性胰腺炎；肝的硬化和 胆道闭锁；肺的间质性纤维化和支气管肺发育不良；心脏的风湿性疾病和心室动脉瘤；眼 睛的晶状体后纤维组织形成和糖尿病视网膜病变；神经的传输丢失；骨骼的关节僵硬和骨 关节炎以及肾的血管球性肾炎等。事实上，能够治愈创伤且具有最小化的疤痕形成，对于病 患和内科或外科实践上具有深远的影响。
[0063] 在一实施方式中，本发明的组合物对抗灼伤是有效的。有各种类型的灼伤，例如热 感灼伤、热感控制灼伤、化学灼伤、福射灼伤、电灼伤、冰灼伤或由暴露于光（lightening)引 起的灼伤，该灼伤可用本发明的组合物和方法预防和/或治疗。有各种等级的灼伤，包括那 些的为第一级、第二级、第三级或第四级灼伤或其任意组合。
[0064] 通过预防和/或治疗和/或改善炎症，可能抑制复杂的化学变化，该化学反应对于 病患的结果通常为决定性因素。本发明的组合物减少了这些化学变化，使机体以较小的创 伤的方式反应，例如轻微的创伤或切口，而不是更严重的创伤。在轻微的切口或创伤后，机 体开始用血小板阻塞创伤，治愈阶段就开始了。这是促进受伤部位的修复的正常反应。
[0065] 在又一实施方式中，通过促进创伤治愈，本发明的组合物和方法直接地或间接地 阻止微生物侵入创伤处。因此，病患也会承受的更少，因为他们保持免于各种感染，该感染 通常地与典型的创伤有关。所以，该组合物防止创伤伤害发展至更严重。使用本发明的组 合物和方法预防、治疗和/或改善组织损伤，该组织损伤在多数创伤中为微生物的繁殖地。 干扰感染的周期的能力能够中止疾病过程。减轻感染率转变为减轻疾病、病症和畸形的严 重度，该疾病、病症和畸形为创伤的正常结果。革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染通常在创 伤后生长。这些病理生理学阶段的消极结果与早期的MOD有关(多重器官功能障碍)。如果 血浆泄露的区域能被阻塞，就能防止微生物的迁移。
[0066] 在一实施方式中，通过限制炎症，本发明的组合物物阻止中性粒白细胞 (neutrophils)的聚集，和它们的氧自由基和各种蛋白酶的释放，从而阻止了进一步的组织 损伤。
[0067] 在另一实施方式中，本发明的组合物用于直接或间接地预防和/或治疗若干创 伤关联疾病响应（ADR' s)。一列典型的ADRs包括，但不限于，间室症候群、酸毒症、急性肾 功能衰竭、急性肾小管坏死、蜂窝组织炎、继发癫痫、挛缩、减少的末梢器官灌注（reduced end-organ perfusion)、内毒素血症、外毒素血症（exotoxemia)、坏疽、医院获得性肺炎 (50%具有燃烧/烟雾吸入性损伤的病患产生此种类型)、ARDs (急性呼吸窘迫综合征)、呼 吸机相关肺炎、败血症、感染性休克、血栓栓塞并发症、和那些具有炎症部分的与其他创伤 相关的疾病，例如但不限于，贫血、癌症、充血性心力衰竭、减少的末梢器官灌注（reduced end-organ perfusion)、皮肌炎（DM)、皮炎、肺泡蛋白质沉积肺炎（alveolar proteinosis pneumonia)、闭塞性细支气管机化性肺炎（Β00Ρ)、慢性吸入性类酯性肺炎、社区获得性肺 炎（CAP)、冠状毒肺炎、隐球菌肺炎、衣原体肺炎、脱屑性间质性肺炎、嗜酸性粒细胞肺炎、 流感嗜血杆菌性肺炎、流感嗜血杆菌性肺炎、副流感嗜血杆菌性肺炎、特发性肺炎、流感相 关性肺炎、特发性间质性肺炎、克雷白杆菌肺炎、支原体肺炎、非特异性间质性肺炎(与皮肌 炎-DM相关)、多杀巴斯德菌肺炎、卡氏肺囊虫肺炎（PCP)、绿脓杆菌感染肺炎、呼吸道合胞 病毒感染、葡萄球菌性坏死性肺炎、肺结核性肺炎、普通型间质性肺炎（UIP)、水痘带状疱疹 病毒性肺炎、中毒性休克综合征、和中毒性表皮坏死松解症（TEN)。
[0068] 根据本发明可成功治疗或预防的创伤或疮的其他状况为，以此为例但不限于，炭 疽创伤、破伤风、气性坏疽、猩红热、丹毒、须疮、毛囊炎、接触传染性脓疱疮、或大疱性脓疱 病等。
[0069] 在另一实施方式中，本发明的组合物和方法包括α，β不饱和苯甲基苯乙烯基 砜及它们的官能化衍生物，该组合物和方法对于治疗相关的疼痛是有用的，和/或预防通 常伴随有创伤或损伤组织的疾病或病症，其中该疾病或病症选自由下列组成的组：心肌缺 血、组织和肌肉相关的缺血、四肢相关的缺血（extremity-associated ischemia)、中风、败 血症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、癫痫、最初组织损伤后中风的蔓延（extension of strokes after initial tissue damage)、原发性和继发性脑瘤致功能化脑损伤、脑膜炎 或脑脓肿致局部脑损伤、病毒性脑膜炎、病毒性脑炎、和/或外伤致局部脑损伤、器官或组 织的移植、由移植引起的移植物抗宿主病、包括风湿性关节炎的自身免疫性综合征、全身性 红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、小儿糖尿病或新发型糖 尿病、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、包括风湿热和感染后肾小球肾炎的感染 后自身免疫性疾病、炎症性皮肤病和过度增生性皮肤病疾病、牛皮癣、过敏性皮炎、接触性 皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻 疹、血管性水肿、血管炎、红疹、皮肤性嗜伊红血球过多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、 春季结膜炎、与白塞病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜上皮营养不良、眼天胞 疮、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、葛列夫氏（Graves'）眼病变、Vogt-小柳-原田综合征、类肉 状瘤病、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓症引起的血管损伤、缺血性肠道疾病、炎性肠疾病、坏 死性小肠结肠炎、与热烧伤有关的肠损伤、乳糜病、直肠炎、嗜伊红性肠胃炎、肥大细胞增多 症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒综合 征、糖尿病性肾病、肌炎、格林-巴利综合征、多神经炎、单神经炎、神经根病、骨质疏松症、 类肉状瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、光过敏、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉粥样 硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格内氏肉芽肿病（Wegener's granulomatosis)、干燥综合征（斯耶格伦氏综合征，Sjogren's syndrome)、嗜伊红性筋 膜炎、齿龈损伤、器官的局部缺血再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射 引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺癌、肺气肿、皮炎多形性红斑、 线状IGA大疱皮病、致癌作用、癌转移、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎（sclerosing cholangitis)、局部肝切除、急性肝坏死、由毒素引起的坏死、病毒性肝炎、肝硬化、酒精性 肝硬化、化学疗法效果的增大、巨细胞病毒感染、癌症、外伤、和慢性细菌感染。
[0070] α，β不饱和苯甲基苯乙烯基砜或其官能化衍生物可以用于预防和治疗方法中， 以治疗与创伤相关的局部和全身炎症，其典型的实施例包括，例如但不限于，包括一种或多 种下列化合物的药物组合物，该化合物可单独使用或与辅助活性药物或辅助非活性药物 (例如，抗菌药、止痛片、抗病毒物质、及上述的任意组合等）组合使用。
[0071] 因此，本发明的一方面提供了用于治疗创伤或损伤组织的方法，该方法包括向病 患施用其所需要的治疗上有效量的药物组合物，该组合物包括α，β不饱和芳基砜化合物 或其官能化衍生物，和药学上可接受的载体或稀释剂。
[0072] 根据一实施方式，α，β不饱和芳基砜基团为苯乙烯基砜基团，其中，连接至α碳 和β碳的氢原子可选择地被其他化学基团取代，且苯环可选择地被取代。该α，β不饱和 芳基砜创伤治愈化合物的特征为由双键的存在引起的顺式反式异构现象。在双键周围的空 间关系称为"Ζ型"或"Ε型"。两种构型都包含在"α，β不饱和芳基砜"的范围内。
[0073] 根据一实施方式，α，β不饱和芳基砜化合物为化学式I的化合物：
[0074]
[0075] 其中：η为1或0;

【权利要求】
1. 一种促进创伤造成的损伤组织的快速治愈和/或再生方法，所述方法包括向病患施 用其所需的治疗有效量的药物组合物，该组合物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜的化 合物，或其官能化衍生物；和药学上可接受的赋形剂，其中所述的药物组合物促进损伤组织 的快速治愈和/或再生，同时保留组织的原组成，且最大限度的减少并发症和疤痕。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，创伤产生之前，向病患用药。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，创伤产生之前4小时，向病患用药。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，创伤产生之前24小时，向病患用药。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述（E)-羧酸苯乙烯基-4-氯苄基砜化 合物为 ON 01210. Na。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，将ON 01210. Na制成水溶液组合物，所述 水溶液组合物包括在约20mg/ml至约100mg/ml之间的0N01210. Na ;至少一种助溶剂，所 述助溶剂包括聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚甘油、二甲基乙酰胺（DMA)、丙二醇、丙三醇、乙 醇、山梨醇、和异丙醇、或他们的结合，所述助溶剂的量在约25%和约90%w/v之间，其中，所 述组合物的pH在约7. 0至约9. 5的范围内。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物由非口服途径施用。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物由局部途径施用。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物由口服途径施用。
10. -种控制或减轻与创伤或损伤的组织相关的疼痛的方法，该方法包括向病患施用 其所需的治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基 砜、或其官能化衍生物；其中与对照组未治疗过的病患相比，用所述组合物治疗的病患证实 了，加速的治愈过程，并且减轻了与创伤或损伤的组织相关的炎症的严重度。
11. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，当创伤发生三天后测量时，与对照组未 治疗过的病患相比，用所述组合物治疗的病患的所述治愈过程至少快4倍。
12. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，创伤产生之前，向病患用药。
13. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，创伤产生之前4小时，向病患用药。
14. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，创伤产生之前24小时，向病患用药。
15. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基 砜化合物为0N01210. Na。
16. -种减轻或改善与哺乳动物的组织破坏或功能紊乱相关的病症的症状方法，所述 方法包括向病患施用其所需的治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括与一种或多种 抗炎症化合物结合的（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜、或其官能化衍生物；药学上可接 受的载体或稀释剂，其中所述药物组合物抑制炎症路径的一种或多种组分，并且减轻了哺 乳动物中所述症状的严重程度。
17. 根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述组织破坏或功能紊乱包括热致皮 肤损伤、癌症切除、息肉、溃疡、褥疮、痤疮、皮肤真菌感染、或他们的组合。
18. 根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述创伤为刀伤、撕裂伤、穿透伤、穿孔 伤、刺穿伤、开放伤、或皮下伤、或他们的结合。
19. 根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述创伤为疾病或病症、手术、意外、或 他们的结合的结果。
20.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述创伤为外伤、内伤、或他们的结合。
【文档编号】A01N41/10GK104320971SQ201180015602
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2011年3月24日 优先权日:2010年3月24日
【发明者】拉梅什·库马尔, 马努基·马尼尔 申请人:安哥洛华治疗公司