甲氨蝶呤的皮下针辅助射流注射给药的制作方法
【专利摘要】本申请至少部分涉及用于治疗需要治疗的受试者的自身免疫病症的包含甲氨蝶呤的组合物。在一个示例性实施方案中，组合物包括用针辅助射流注射装置将包含甲氨蝶呤的组合物引入所述受试者的皮下组织，其中所述组合物包含剂量范围为约5mg-约50mg的甲氨蝶呤，且其中在通过所述针辅助射流注射装置给予所述甲氨蝶呤后获得的所述甲氨蝶呤的药代动力学概况，与当通过肌内注射或皮下注射给予时相同剂量的所述甲氨蝶呤的药代动力学概况基本相同。本发明提供优于给予甲氨蝶呤的常规方法的益处和改进，包括临床效用改进、治疗功效改进。
【专利说明】甲氨蝶昤的皮下针辅助射流注射给药
[0001]相关申请
本申请要求2011年8月2日提交的美国临时申请号61/514，112的优先权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明总的来说涉及治疗自身免疫病症和炎性病症的方法，所述方法包括使用针辅助射流注射装置(needle assisted jet injection device)以递送包含甲氨蝶呤和/或其药学上可接受的盐的组合物，其通过将所述组合物靶向受试者皮肤的皮下隔室进行。
[0003]发明背景
甲氨蝶呤(旧称Amethopterin)是用于治疗某些肿瘤病、重度银屑病和成人类风湿性关节炎的抗代谢药。国际纯化学与应用化学联合会(International Union of Pure andApplied Chemistry, “IUPAC”)对甲氨蝶呤的命名为N_[4_[ [ (2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸。甲氨蝶呤具有下列结构式。
【权利要求】
1.一种用于治疗需要治疗的受试者的自身免疫病症的包含甲氨蝶呤的组合物:其通过用针辅助射流注射装置将包含甲氨蝶呤的组合物引入所述受试者的皮下组织，其中所述组合物包含剂量范围为约5 mg-约50 mg的甲氨蝶呤，和 其中通过所述针辅助射流注射装置给予所述甲氨蝶呤后获得的所述甲氨蝶呤的药代动力学概况，与当通过肌内注射或皮下注射给予时相同剂量的所述甲氨蝶呤的药代动力学概况基本相同。
2.权利要求1的组合物，其中所述药代动力学概况包括一组选自以下的一个或多个药代动力学参数: (a)在通过所述针辅助射流注射装置的所述给予后所述甲氨蝶呤的生物利用度； (b)在通过所述针辅助射流注射装置的所述给予后所述甲氨蝶呤的血液(血清或血浆)浓度-时间曲线的峰值浓度时间(Tmax)； (C)在通过所述针辅助射流注射装置的所述给予后所述甲氨蝶呤的血液(或血清或血浆)浓度时间曲线的峰高浓度(Cmax)； (d)在通过所述针辅助射流注射装置给予后所述甲氨蝶呤的血液(血清或血浆)浓度-时间曲线下面积(AUC)； (e)在通过所述针辅助射流注射装置给予后所述甲氨蝶呤的半寿期(T1/2);和 (e) (a)、(b)、(C)、(d)和(e)的组合。
3.权利要求2的组合物，其中所述Cmax具有选自以下的值:当甲氨蝶呤的剂量为约10mg时约170 ng/ml-约266 n g/ml ;当甲氨蝶呤的剂量为约15 mg时约284 ng/ml-约445ng/ml ;当甲氨蝶呤的剂量为约20 mg时约333 ng/ml-约521 ng/ml ;当甲氨蝶呤的剂量为约 25 mg 时约 392 ng/ml-约 613 ng/ml。
4.权利要求3的组合物，其中所述Cmax具有选自以下的值:当甲氨蝶呤的剂量为约10mg时约213 ng/ml ;当甲氨蝶呤的剂量为约15 mg时约356 ng/ml ;当甲氨蝶呤的剂量为约20 mg时约417 ng/ml ;当甲氨蝶呤的剂量为约25 mg时约491 ng/ml。
5.权利要求2的组合物，其中所述AUC选自:当甲氨蝶呤的剂量为约10mg时约912ng*小时/ml-约1426 ng*小时/ml的AUC((l_t);当甲氨蝶呤的剂量为约10 mg时约920 ng*小时/ml-约1437 ng*小时/ml的AUC(Q_24);当甲氨蝶呤的剂量为约10 mg时，AUC(0_inf)为约929 ng*小时/ml-约1451 ng*小时/ml ;及其组合。
6.权利要求2的组合物，其中所述AUC选自:当甲氨蝶呤的剂量为约15mg时约1556ng*小时/ml-约2435 ng*小时/ml的AUC((l_t);当甲氨蝶呤的剂量为约15 mg时约1558 ng*小时/ml-约2435 ng*小时/ml的AUC(Q_24);当甲氨蝶呤的剂量为约15 mg时约1583 ng*小时/ml-约2473 ng*小时/ml的AUC((l_inf);及其组合。
7.权利要求2的组合物，其中所述AUC选自:当甲氨蝶呤的剂量为约20mg时约1750ng*小时/ml-约2735 ng*小时/ml的AUC((l_t);当甲氨蝶呤的剂量为约20 mg时约1750 ng*小时/ml-约2735 ng*小时/ml的AUC(Q_24);当甲氨蝶呤的剂量为约20 mg时约1775 ng*小时/ml-约2773 ng*小时/ml的AUC((l_inf);及其组合。
8.权利要求2的组合物 ，其中所述AUC选自:当甲氨蝶呤的剂量为约25mg时约2239ng*小时/ml-约3498 ng*小时 /ml的AUC((l_t);当甲氨蝶呤的剂量为约25 mg时约2239 ng*小时/ml-约3498 ng*小时/ml的AUC(Q_24);当甲氨蝶呤的剂量为约25 mg时约2268 ng*小时 /ml-约 3545 ng* 小时 /ml 的 AUC((l_inf)。
9.权利要求2的组合物，其中所述一组一个或多个药代动力学参数选自:当甲氨蝶呤的剂量为约10 mg时约1.06小时-约1.66小时的Tmax ;当甲氨蝶呤的剂量为约10 mg时约.2.6小时-约4.06小时的半寿期；及其组合。
10.权利要求2的组合物，其中所述一组一个或多个药代动力学参数选自:当甲氨蝶呤的剂量为约15 mg时约I小时-约1.56小时的Tmax ;当甲氨蝶呤的剂量为约15 mg时约.2.94小时-约4.60小时的半寿期；及其组合。
11.权利要求2的组合物，其中所述一组一个或多个药代动力学参数选自:当甲氨蝶呤的剂量为约20 mg时约0.93小时-约1.46小时的Tmax ;当甲氨蝶呤的剂量为约20 mg时约.2.86小时-约4.47小时的半寿期；及其组合。
12.权利要求2的组合物，其中所述一组一个或多个药代动力学参数选自:当甲氨蝶呤的剂量为约25 mg时约0.98小时-约1.54小时的Tmax ;当甲氨蝶呤的剂量为约25 mg时约.3.02小时-约4.72小时的半寿期。
13.权利要求的组合物5，其中所述AUC选自:约1141ng*小时/ml的AUC((l_t);约1150ng* 小时 /ml 的 AUC(ci_24);约 1161 ng* 小时 /ml 的 AUC((l_inf);及其组合。
14.权利要求6的组合物，其中所述AUC选自:约1945ng*小时/ml的AUC((l_t);约1948ng* 小时 /ml 的 AUC(q_24);约 1979 ng* 小时 /ml 的 AUC((l_inf);及其组合。
15.权利要求7的组合物，其中所述AUC选自:约2188ng*小时/ml的AUC((l_t);约2188ng* 小时 /ml 的 AUC(q_24);约 2219 ng* 小时 /ml 的 AUC((l_inf);及其组合。
16.权利要求8的组合物，其中所述AUC选自:约2799ng*小时/ml的AUC((l_t);约2799ng* 小时 /ml 的 AUC(q_24);约 2836 ng* 小时 /ml 的 AUC((l_inf);及其组合。
17.权利要求9的组合物，其中所述一组一个或多个药代动力学参数选自:约1.33小时的Tmax ;约3小时的半寿期。
18.权利要求10的组合物,其中所述一组一个或多个药代动力学参数选自:约1.25小时的Tmax ;约3.68小时的半寿期；及其组合。
19.权利要求11的组合物，其中所述Tmax为约1.17小时；所述半寿期为约3.58小时。
20.权利要求12的组合物，其中所述Tmax为约1.23小时；所述半寿期为约3.78小时。
21.权利要求1的组合物，其中所述甲氨蝶呤按以下范围的量存在:约5mg-约10 mg、约 5 mg-约 12.5 mg、约 5 mg-约 15 mg、约 5 mg-约 17.5 mg、约 5 mg-约 20 mg、约 5 mg-约.22.5 mg、约 5 mg-约 25 mg、约 5 mg-约 30 mg、约 5 mg-约 40 mg, 7.5 mg-约 10 mg、约.7.5 mg-约 12.5 mg、约 7.5 mg-约 15 mg,、约 7.5 mg-约 17.5 mg、约 7.5 mg-约 20 mg、约 7.5 mg-约 22.5 mg、约 7.5 mg-约 25 mg、约 7.5 mg-约 30 mg、约 7.5 mg-约 40 mg、约.7.5 mg-50 mg、约 10 mg-约 12.5 mg、10 mg-约 15 mg、约 10 mg-约 17.5 mg、约 10 mg-约.20 mg、约 10 mg-约 22.5 mg、约 10 mg-约 25 mg、约 10-约 30 mg、约 10 mg-约 40 mg、约.15 mg-约 17.5 mg、约 15 mg-约 20 mg、约 15 mg-约 22.5 mg、约 15 mg-约 25 mg、约 15-约.30 mg、约 15-约 35 mg、约 15 mg-约 40 mg、约 15 mg-约 35 mg、约 15 mg-约 50 mg、约 .20mg-约 25 mg、约 22.5 mg-约 25 mg、约 20-约 30 mg、约 20-约 35 mg、约 20 mg-约 40 mg、约 20 mg-约 50 mg、约 22.5-约 30 mg、约 22.5-约 35 mg、约 22.5 mg-约 40 mg、约 22.5mg-约 50 mg、约 25-约 30 mg、约 25-约 35 mg、约 25 mg-约 40 mg、约 25 mg-约 50 mg、约.25-约 30 mg、约 25-约 35 mg、约 25 mg-约 40 mg、约 25 mg-约 50 mg、约 30-约 35 mg、约.30 mg-约 40 mg、约 30 mg-约 50 mg 或约 35 mg-约 50 mg。
22.权利要求1-21中任一项的组合物，其中所述自身免疫病症选自青少年特发性关节炎(JIA)、青少年类风湿性关节炎(JRA)、银屑病性关节炎(PA)和类风湿性关节炎(RA)。
23.权利要求1-22中任一项的组合物，其中所述甲氨蝶呤与一组一种或多种生物制剂组合给予。
24.权利要求23的组合物，其中所述一组一种或多种生物制剂包含一种或多种aTNF抑制剂。
25.权利要求23的组合物，其中所述一组一种或多种生物制剂包含依那西普(或Enbrel)或英夫利昔单抗(或Remicade)或其组合。
26.权利要求1-25中任一项的组合物，其中所述用途提供与甲氨蝶呤剂量水平提高成线性比例提高的药代动力学概况。
【文档编号】A01N43/60GK103889227SQ201280048086
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年8月1日 优先权日:2011年8月2日
【发明者】K.J.戴夫, P.L.萨多夫斯基, P.K.沃顿, J.W.海斯 申请人:安塔雷斯药品公司