使用甲基纳曲酮减缓肿瘤进展的制作方法

相关申请本申请要求2014年10月17日提交的美国临时申请号62/065,550、2015年3月31日提交的美国临时申请号62/140,876和2015年9月23日提交的美国临时申请号62/222,746的优先权。这些申请每个的完整内容通过引用结合到本文中。发明背景阿片样物质被广泛用于治疗患有疼痛的受试者。这类受试者包括患有晚期癌症和其它终末期疾病的受试者以及患有慢性非恶性疼痛和急性非恶性疼痛的受试者。阿片样物质是麻醉药物，其激活位于中枢神经系统的阿片样物质受体以缓解疼痛。然而，阿片样物质还与中枢神经系统以外的受体起反应，导致包括便秘、恶心、呕吐、尿潴留和严重搔痒在内的副作用。值得注意的是阿片样物质在胃肠(gi)道中的作用，其中这些药物抑制胃排空和肠蠕动，从而降低肠运输的速率并产生便秘。另外，麻醉和痛觉缺失可在恶性肿瘤的复发和转移速率中起作用。几项回顾性研究显示在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和黑素瘤手术后，在用较低剂量的阿片样物质局部麻醉后，癌症复发的发生率降低，尽管其它研究未能发现显著差异。另外，已表明μ阿片样物质受体(mor)在人非小细胞肺癌(nsclc)的几个类型中增量调节，人nsclc中mor的过量表达可提高异种移植物模型中原发肿瘤的生长和转移。自1970后期以来，已研究了外周µ阿片样物质受体拮抗剂甲基纳曲酮。因此，本领域需要可用于延缓肿瘤生长的化合物和组合物。发明概述本文提供用于治疗对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的癌症的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。本文还提供延长对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的患有癌症的受试者的生存期的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。实施方案还涉及减慢或终止对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的肿瘤生长的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致肿瘤生长的减慢或终止。实施方案还涉及抑制或减慢对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的肿瘤细胞的增殖的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一些实施方案中，快速响应者包括在μ阿片样物质受体拮抗剂的单剂量给药后约1小时、4小时、8小时、12小时或24小时内有排便或通便反应(laxationresponse)的受试者。在一些实施方案中，快速响应者包括在μ阿片样物质受体拮抗剂的单剂量给药后约0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内有排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，快速响应者包括在给予前4剂的μ阿片样物质受体拮抗剂的至少2剂后约4小时内有排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，快速响应者包括在给予前4剂的μ阿片样物质受体拮抗剂的至少2剂后约0-4小时内有排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，快速响应者包括在给予7剂μ阿片样物质受体拮抗剂之中的至少4剂后约4小时内有排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，快速响应者包括在给予7剂μ阿片样物质受体拮抗剂之中的至少4剂后约0-4小时内有排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，排便或通便反应是无援助的。在一些实施方案中，含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物每天一次或每隔一天一次给药。在前述实施方案的任一个中，可给予受试者至少一种阿片样物质。在一些实施方案中，给予含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物延长受试者的生存期。实施方案还涉及治疗患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括鉴定μ阿片样物质受体拮抗剂疗法的候选人并将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者以延长以癌症以来的生存期。在一些实施方案中，鉴定候选人包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予患有便秘的受试者，并测定第一次排便的时间，其中如果第一次排便的时间在将组合物给予受试者约0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内，则受试者是候选人。在一些实施方案中，便秘是阿片样物质诱发的便秘。在一些实施方案中，鉴定候选人包括将阿片样物质和含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，并测定第一次排便的时间，其中如果第一次排便的时间在将组合物给予受试者约0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内，则受试者是候选人。在一些实施方案中，排便或通便反应是无援助的。在一些实施方案中，阿片样物质在含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物之前给予或与之同时给予。例如，阿片样物质可在给予组合物之前约15分钟直到约12小时、或在给予组合物之前约12-24小时、或在给予组合物之前约24-72小时给予。在一些实施方案中，阿片样物质可在给予组合物之前约72小时直到约7天、或在给予组合物之前约7天直到约30天给予。在一些实施方案中，阿片样物质的在前给予包括给予阿片样物质至少每天一次或每隔一天一次。在一些实施方案中，阿片样物质的同时给予包括同时或几乎同时、相继或与组合物同一天给予。在一些实施方案中，给予受试者至少一种阿片样物质。在前述实施方案的任一个中，其中给予组合物延长受试者的生存期。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂选自：去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)的叔胺衍生物(tertiaryderivative)、去甲羟吗啡酮的季胺衍生物、苯并吗啡烷的季胺衍生物和n-取代的哌啶。在一个实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂含有式i的化合物：i其中r是烯丙基、氯烯丙基、环丙基甲基或炔丙基，x-是合适的阴离子。在一个实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂。示例性的叔胺阿片样物质拮抗剂包括但不限于纳洛酮和纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂(pamora)。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂和/或pamora。在一些实施方案中，叔胺阿片样物质拮抗剂选自纳曲酮和纳洛酮。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮和pamora。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一个实施方案中，受试者表达少于平均数的外周μ阿片样物质受体。在一个实施方案中，给予组合物抑制或减少内皮细胞迁移。在一个实施方案中，内皮细胞迁移是阿片样物质诱导的。在一个实施方案中，内皮细胞迁移是由vegf诱导的。在一些实施方案中，组合物包括片剂、胶囊剂、小药囊剂、液体溶液剂、混悬剂用粉剂或成套组合物的一种或多种。在一些实施方案中，组合物以约150mg、约300mg或约450mg的甲基纳曲酮或其盐口服给予。在一些实施方案中，甲基纳曲酮以一片或多片给予，其中每片包含约150mg甲基纳曲酮。在一些实施方案中，组合物包含约1-约1000mg甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，以约0.075mg/kg体重-约0.45mg/kg体重的日剂量给予组合物。在一些实施方案中，以约0.075mg/kg体重的日剂量给予组合物。在一些实施方案中，以约0.15mg/kg体重的日剂量给予组合物。在一些实施方案中，以约0.30mg/kg体重的日剂量给予组合物。在一些实施方案中，以给予约0.45mg/kg体重的日剂量组合物。在一些实施方案中，以约0.075mg/kg体重-约0.45mg/kg体重的剂量每24小时至少一次给予组合物。在一些实施方案中，以约0.075mg/kg体重、约0.15mg/kg体重、约0.30mg/kg体重或约0.45mg/kg体重的剂量每24小时至少一次给予组合物。在一些实施方案中，以约0.075mg/kg体重-约0.45mg/kg体重的剂量每隔一天至少一次给予组合物。在一些实施方案中，以约0.075mg/kg体重、约0.15mg/kg体重、约0.30mg/kg体重或约0.45mg/kg体重的剂量每隔一天至少一次给予组合物。在前述实施方案的任一个中，可给予受试者组合物至少约2周。在一些实施方案中，给予受试者组合物至少约14周。在一些实施方案中，给予受试者组合物至少约16周。在一些实施方案中，给予受试者组合物至少约24周。在一些实施方案中，在受试者的生命期内给予受试者组合物。在一些实施方案中，在其癌症治疗期内给予受试者组合物。在一些实施方案中，在给予组合物之前受试者曾接受阿片样物质治疗。例如，在一些实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗至少一个月。在一些实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗至少1天、7天、14天或30天。在一些实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗，所述治疗包括约10-300mg口服吗啡等同量/天。在一些实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗，所述治疗包括约20-200mg口服吗啡等同量/天。在一些实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗，所述治疗包括约25-100mg口服吗啡等同量/天。在一些实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗至少1天、7天或14天。在一些实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗，所述治疗包括至少50mg口服吗啡等同量/天持续至少14天。在一些实施方案中，受试者患有阿片样物质诱发的便秘至少一天。在一些实施方案中，受试者患有阿片样物质诱发的便秘1小时-约30天。在一些实施方案中，受试者患有阿片样物质诱发的便秘至少30天。在一些实施方案中，受试者经历少于3次无救援排便至少一周。在一些实施方案中，受试者经历每周少于3次无援助排便连续至少4周。在一些实施方案中，受试者将在少于1、2、3或4周后开始阿片样物质治疗。在一个实施方案中，还给予受试者不包括μ阿片样物质受体拮抗剂的癌症或抗肿瘤疗法。在一个实施方案中，癌症或抗肿瘤疗法包括选自以下的至少一种：化疗剂、放射疗法、抗血管生成剂和手术。在一个实施方案中，癌症或抗肿瘤疗法包括选自以下的至少一种：达沙替尼、贝伐单抗和紫杉醇。在一些实施方案中，癌症或抗肿瘤疗法包括抗血管生成剂。在一个实施方案中，抗血管生成剂抑制vegf的活性。在一个实施方案中，抗血管生成剂选自：抗vegf抗体、沙利度胺、su5416、核酶、su6668、ptk787/zk22584、干扰素-α和苏拉明。在一个实施方案中，给予含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物阻断src磷酸化。在一个实施方案中，癌症或抗肿瘤疗法包括src磷酸化的抑制剂。在一个实施方案中，含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物包括甲基纳曲酮，而癌症或抗肿瘤疗法包括给予达沙替尼、贝伐单抗和/或紫杉醇。在一个实施方案中，给予含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物抑制或减少上皮间充质转化。在一个实施方案中，上皮间充质转化是阿片样物质诱导的和/或生长因子诱导的。在一个实施方案中，受试者患有癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病或胚细胞瘤的一种或多种。在一个实施方案中，受试者患有以下癌症的一种或多种：乳腺癌、肝癌、头颈癌、食管癌、胃癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、皮肤癌、腺癌、循环系统癌、前列腺癌、胰腺癌、造血系统癌、骨髓癌、骨癌、软骨癌、脂肪癌、神经癌、肺癌或淋巴癌。本文还提供治疗对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的乳腺癌的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。实施方案还涉及治疗对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的胰腺癌的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。实施方案还涉及治疗对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的前列腺癌的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。实施方案还涉及治疗对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的结肠癌的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。实施方案还涉及治疗对给予用于便秘的μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者的肺癌的方法，其中所述方法包括将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。本文还提供鉴定是μ阿片样物质受体拮抗剂疗法以延长生存期的候选人的患有癌症的受试者的方法，其中所述方法包括选择还患有便秘的癌症的受试者，给予受试者含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物，并测定第一次排便的时间，其中给予受试者至少一种阿片样物质，且其中如果受试者在给予组合物的0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内经历第一次排便，则受试者是候选人。在一些实施方案中，便秘是阿片样物质诱发的便秘。实施方案还涉及延长患有癌症的受试者的生存期或无进展生存期的方法，其中所述方法包括确定受试者是μ阿片样物质受体拮抗剂疗法以延长以癌症以来的生存期的候选人，并将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予受试者至少一种阿片样物质，且其中给予组合物有效地延长受试者的生存期或无进展生存期。在一些实施方案中，确定受试者是候选人包括诊断受试者患有便秘，将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，并测定第一次排便的时间，其中如果第一次排便的时间在将组合物给予受试者的0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内，则受试者是候选人。在一些实施方案中，便秘是阿片样物质诱发的便秘。在一些实施方案中，受试者的生长期延长达至少30天。在一些实施方案中，受试者的生长期延长达至少45天。在一些实施方案中，受试者的生长期延长达至少60天。在一些实施方案中，受试者的生长期延长达至少90天。本文还提供防止或治疗受试者的肿瘤生长的方法，其中所述方法包括给予受试者含有甲基纳曲酮的药物组合物，且给予组合物导致肿瘤生长的抑制或肿瘤大小的缩小。本文还提供防止或治疗受试者的肿瘤转移的方法，其中所述方法包括给予受试者包含甲基纳曲酮的药物组合物，且给予组合物导致肿瘤生长的抑制或肿瘤大小的缩小。实施方案还涉及防止或治疗受试者的细胞异常增殖的方法，其中所述方法包括给予受试者包含甲基纳曲酮的药物组合物，且给予组合物导致异常细胞增殖的抑制。本文提供减缓或终止受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括选择对于用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗是合适的候选人的受试者；并将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致肿瘤生长的减慢或终止。本文提供抑制或减慢受试者的肿瘤细胞的增殖的方法，所述方法包括确定受试者是否对于用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗是合适的候选人，并将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一个实施方案中，如果受试者在给予组合物后约1小时内有排便或通便反应，则她/他是合适的候选人。在一个实施方案中，排便或通便反应是无援助的。在一个实施方案中，如果受试者在给予组合物后约4小时内有无援助排便或无援助通便反应，则她/他是合适的候选人。在一个实施方案中，如果受试者在给予组合物后约24小时内有无援助排便或无援助通便反应，则她/他是合适的候选人。在一个实施方案中，如果受试者在给予组合物后每周有至少3次无援助排便，则她/他是合适的候选人。在一个实施方案中，如果无援助通便中值时间在给予组合物后在约1小时内，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果通便难度评分(laxationdifficultyscore)≥1的受试者在给予化合物后经历改善，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果便秘不良应激评分(constipationdistressscore)≥1的受试者在给予化合物后经历改善，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果肠状态评分(bowelstatusscore)≥1的受试者在给予化合物后经历改善，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果受试者在给予化合物后减少或消除援助性通便剂的使用，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果受试者在至少2剂组合物后约4小时内有无援助排便，则她/他是合适的候选人。在一个实施方案中，选择受试者包括将μ阿片样物质受体拮抗剂给予受试者，并测定排便或通便反应的时间，其中如果受试者在给予μ阿片样物质受体拮抗剂24小时内有排便或通便反应，则是受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果排便或通便反应在给予μ阿片样物质受体拮抗剂的1小时内，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果排便或通便反应在给予μ阿片样物质受体拮抗剂的4小时内，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果排便或通便反应在给予μ阿片样物质受体拮抗剂的12小时内，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，确定受试者是否是合适的候选人包括将μ阿片样物质受体拮抗剂给予受试者，并测定排便或通便反应的时间，其中如果受试者在给予μ阿片样物质受体的24小时内有排便或通便反应，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果排便或通便反应在给予μ阿片样物质受体的1小时内，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果排便或通便反应在给予μ阿片样物质受体的4小时内，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，如果排便或通便反应在给予μ阿片样物质受体的12小时内，则受试者是合适的候选人。在一个实施方案中，肿瘤生长、肿瘤转移或细胞的异常增殖是阿片样物质诱导的。在一个实施方案中，肿瘤生长、肿瘤转移或细胞的异常增殖是被μ阿片样物质受体活性激活或提高的。在一个实施方案中，肿瘤生长、肿瘤转移或细胞的异常增殖是被vegf诱导的。在一个实施方案中，组合物包括片剂、胶囊剂、小药囊剂、液体溶液剂或成套组合物的一种或多种。在一个实施方案中，组合物以约150mg、约300mg或约450mg的甲基纳曲酮或其盐口服给予。在一个实施方案中，甲基纳曲酮以一片或多片给予，其中每片包含约150mg甲基纳曲酮。在一个实施方案中，以约1-约1000mg甲基纳曲酮或其盐给予甲基纳曲酮。在一个实施方案中，以约0.075mg/kg体重-约0.45mg/kg体重的日剂量给予组合物。在一个实施方案中，以约0.075mg/kg体重、约0.15mg/kg体重、约0.30mg/kg体重或约0.45mg/kg体重的日剂量给予组合物。在一个实施方案中，以约0.075mg/kg体重-约0.45mg/kg体重的剂量每24小时至少一次给予组合物。在一个实施方案中，以约0.075mg/kg体重、约0.15mg/kg体重、约0.30mg/kg体重或约0.45mg/kg体重的剂量每24小时至少一次给予药物组合物。在一个实施方案中，以约0.075mg/kg体重-约0.45mg/kg体重的剂量每隔一天至少一次给予药物组合物。在一个实施方案中，以约0.075mg/kg体重、约0.15mg/kg体重、约0.30mg/kg体重或约0.45mg/kg体重的剂量每隔一天至少一次给予药物组合物。在一个实施方案中，给予受试者组合物至少约2周。在一个实施方案中，给予受试者组合物至少约4周。在一个实施方案中，给予受试者组合物至少约14周。在一个实施方案中，给予受试者组合物至少约16周。在一个实施方案中，给予受试者组合物至少约24周。在一个实施方案中，在受试者的生命期内给予受试者组合物。在一个实施方案中，在其癌症治疗期内给予受试者组合物。在一个实施方案中，在给予药物组合物之前，受试者接受过阿片样物质治疗。在一个实施方案中，受试者接受阿片样物质治疗至少一个月。在一个实施方案中，受试者接受过阿片样物质治疗，其包括至少50mg口服吗啡等同量/天持续至少14天。在一个实施方案中，受试者将在少于1、2、3或4周后开始阿片样物质治疗。在一个实施方案中，受试者患有阿片样物质诱发的便秘至少一天。在一个实施方案中，受试者患有阿片样物质诱发的便秘1小时-约30天。在一个实施方案中，受试者患有阿片样物质诱发的便秘至少30天。在一个实施方案中，受试者经历每周少于3次无援助排便连续至少4周。在一个实施方案中，组合物包含甲基纳曲酮，且还给予受试者不包括甲基纳曲酮的抗肿瘤疗法。在一个实施方案中，抗肿瘤疗法选自以下的至少一种：化疗剂、放射疗法、抗血管生成剂和手术。在一个实施方案中，抗肿瘤疗法选自以下的至少一种：达沙替尼、贝伐单抗和紫杉醇。在一个实施方案中，抗血管生成剂抑制vegf的活性。在一个实施方案中，抗血管生成剂选自：抗vegf抗体、沙利度胺、su5416、核酶、su6668、ptk787/zk22584、干扰素-α和苏拉明。在一个实施方案中，给予组合物阻断src磷酸化。在一个实施方案中，抗肿瘤疗法包括src磷酸化的抑制剂。在一个实施方案中，组合物包含甲基纳曲酮，且抗肿瘤疗法包括给予达沙替尼、贝伐单抗和/或紫杉醇。在一个实施方案中，给予组合物抑制或减少上皮间充质转化。在一个实施方案中，上皮间充质转化是阿片样物质诱导的和/或生长因子诱导的。本文提供减缓或终止受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括选择对阿片样物质诱发的便秘治疗是快速响应者的受试者，并将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致肿瘤生长的减慢或终止。在一个实施方案中，快速响应者包括在给予组合物后约1小时内有无援助排便或无援助通便反应的受试者。在一个实施方案中，快速响应者包括在给予组合物后约4小时内有无援助排便或无援助通便反应的受试者。在一个实施方案中，快速响应者包括在给予组合物后约24小时内有无援助排便或无援助通便反应的受试者。在一个实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂是外周μ阿片样物质受体拮抗剂。在一个实施方案中，外周μ阿片样物质受体拮抗剂是季胺衍生的去甲羟吗啡酮化合物。在一个实施方案中，外周μ阿片样物质受体拮抗剂是甲基纳曲酮。本文提供防止、治疗、减缓或终止受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括选择对μ阿片样物质受体拮抗剂是快速响应者的受试者，并将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致肿瘤生长的减慢或终止。在一个实施方案中，选择是快速响应者的受试者包括将μ阿片样物质受体拮抗剂给予受试者，并测定排便或通便反应的时间。在一个实施方案中，选择快速响应者包括将μ阿片样物质受体拮抗剂给予受试者，并测定排便或通便反应的时间，其中快速响应者包括在给予组合物后约1小时、4小时、12小时或24小时内有无援助排便或无援助通便反应的受试者。在一个实施方案中，快速响应者包括在给予组合物后约1小时、4小时、12小时或24小时内有排便或通便反应的受试者。在一个实施方案中，排便或通便反应包括无援助反应。在一个实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包含甲基纳曲酮。在一个实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂。示例性的叔胺阿片样物质拮抗剂包括但不限于纳洛酮和纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂(pamora)。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂和/或pamora。在一些实施方案中，叔胺阿片样物质拮抗剂选自纳曲酮和纳洛酮。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮和pamora。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一个实施方案中，所述方法进一步包括给予抗癌剂。在一个实施方案中，肿瘤包括癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病或胚细胞瘤的一种或多种。在一个实施方案中，肿瘤包括乳腺肿瘤、肝肿瘤、乳腺肿瘤、头颈肿瘤、肝肿瘤、食管肿瘤、胃肿瘤、小肠肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、肛门肿瘤、皮肤肿瘤、腺肿瘤、循环系统肿瘤、前列腺肿瘤、胰腺肿瘤、造血系统肿瘤、骨髓肿瘤、骨肿瘤、软骨肿瘤、脂肪肿瘤、神经肿瘤或淋巴肿瘤的一种或多种。在一个实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂。示例性的叔胺阿片样物质拮抗剂包括但不限于纳洛酮和纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂(pamora)。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂和/或pamora。在一些实施方案中，叔胺阿片样物质拮抗剂选自纳曲酮和纳洛酮。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮和pamora。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一个实施方案中，响应者是快速响应者。在一个实施方案中，选择是快速响应者的受试者包括将μ阿片样物质受体拮抗剂给予受试者，并测定排便或通便反应的时间，其中快速响应者包括在给予组合物后约1小时内、4小时内、12小时内或24小时内有无援助排便或无援助通便反应的受试者。在一个实施方案中，快速响应者包括在给予组合物后约1小时、4小时、12小时或24小时内有排便或通便反应的受试者。在一个实施方案中，排便或通便反应是无援助的。在一个实施方案中，不给予受试者阿片样物质。在一个实施方案中，组合物包含μ阿片样物质受体拮抗剂。本文提供的方法还进一步包括将阿片样物质给予受试者。在一个实施方案中，给予受试者10mg和300mg的吗啡等同量/天。在一个实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物之前、期间和/或之后给予受试者阿片样物质。在一个实施方案中，与给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物一起给予受试者阿片样物质。在一个实施方案中，采用组织学、snp分析、生物标记评价、肿瘤标志物、活组织检查、mri、ct扫描、组织微阵列分析、免疫组织化学，评价肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一个实施方案中，采用vegf、vegfr-2、vegf、vegfr-2、磷酸-vegfr-2、微血管密度、cd31、缺氧诱导因子-1(hif-1)、胱天蛋白酶-3、p53、ki67、自噬相关事件、总src、psrcy500(负调节)、psrcy419(正调节)测定，评价肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一个实施方案中，采用肿瘤活组织检查、皮肤活组织检查和外周血单核细胞(pbmc)水平，评价肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一个实施方案中，采用血管生成外周血标志物和其它血清标志物，评价肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一个实施方案中，采用vegf水平、vcam-1水平和可溶性vegfr-2水平，评价肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一个实施方案中，采用循环细胞因子、外周血相关物、外周血标志物，评价肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一个实施方案中，循环细胞因子、外周血相关物、外周血标志物在下列一个或多个时间点上测量：在基线(在治疗的第1周期的第1天前1周内)；第1周期第1天给药后48小时+/-6小时；和/或第1周期和/或第2周期的第28天。在一个实施方案中，对于未进行dce-mri的受试者，可在下列时间点检查外周血标志物：(1)在基线(在治疗的第1周期的第1天之前2周内)，(2)第1周期，第6-8天，和(3)第1周期和/或第2周期的第27-28天。在一个实施方案中，淋巴瘤受试者中肿瘤细胞增殖的抑制或减缓采用who标准评价，所有其他受试者采用recist标准评价。在一个实施方案中，肿瘤生长的减缓或终止采用组织学、snp分析、生物标记评价、肿瘤标志物、活组织检查、mri、ct扫描、组织微阵列分析、免疫组织化学评价。在一个实施方案中，肿瘤生长的减缓或终止采用vegf、vegfr-2、vegf、vegfr-2、磷酸-vegfr-2、微血管密度、cd31、缺氧诱导因子-1(hif-1)、胱天蛋白酶-3、p53、ki67、自噬相关事件、总src、psrcy500(负调节)、psrcy419(正调节)测定评价。在一个实施方案中，肿瘤生长的减缓或终止采用肿瘤活组织检查、皮肤活组织检查和外周血单核细胞(pbmc)水平评价。在一个实施方案中，肿瘤生长的减缓或终止采用血管生成外周血标志物和其它血清标志物评价。在一个实施方案中，肿瘤生长的减缓或终止采用vegf水平、vcam-1水平和可溶性vegfr-2水平评价。在一个实施方案中，淋巴瘤受试者中肿瘤生长的减缓或终止采用who标准评价，所有其他受试者采用recist标准评价。在一个实施方案中，肿瘤生长的减缓或终止采用循环细胞因子、外周血相关物、外周血标志物评价。在一个实施方案中，循环细胞因子、外周血相关物、外周血标志物在下列一个或多个时间点上测量：在基线(在治疗的第1周期的第1天前1周内)；第1周期第1天给药后48小时+/-6小时；和/或第1周期和/或第2周期的第28天。在一个实施方案中，对于未进行dce-mri的受试者可在下列时间点检查外周血标志物：(1)在基线(在治疗的第1周期的第1天之前2周内)，(2)第1周期，第6-8天，和(3)第1周期和/或第2周期的第27-28天。下文公开了其它实施方案。附图简述图1是说明给予甲基纳曲酮或安慰剂的癌症受试者中的疾病进程的条形图。图2是说明癌症受试者中的疾病进程和对甲基纳曲酮的反应的条形图。图3是概括涉及用于治疗癌症受试者的阿片样物质诱发的便秘的甲基纳曲酮的临床研究(“研究2”)中3个独立功效终点的表格。图4是概括涉及用于治疗癌症受试者的阿片样物质诱发的便秘的甲基纳曲酮的临床研究(“研究1”)中3个独立功效终点的表格。图5是概括涉及用于治疗癌症受试者的阿片样物质诱发的便秘的甲基纳曲酮的临床研究(研究1和研究2)中3个独立功效终点的表格。图6是在用甲基纳曲酮或安慰剂治疗后有和没有疾病进展不利事件的癌症受试者的通便时间的图。图7是说明临床研究(研究1和研究2)中在双盲和开放标签延长期安慰剂组和甲基纳曲酮治疗组间总体生存期的差异的图。图8是说明临床研究(研究1和研究2)中在双盲和开放标签延长期响应者和无响应者间甲基纳曲酮治疗组内总体生存期的差异的图。图9是说明临床研究(研究1和研究2)中在双盲和开放标签延长期安慰剂组加甲基纳曲酮无响应组和甲基纳曲酮响应组间总体生存期的差异的图。图10是说明临床研究(研究1和研究2)中在双盲和开放标签延长期安慰剂组加甲基纳曲酮无响应组和甲基纳曲酮响应组间的总体生存期的差异的最新数据图。图11是说明在临床研究(研究1和研究2)的开放标签延长期在将甲基纳曲酮给予安慰剂组后安慰剂组内甲基纳曲酮无响应者和甲基纳曲酮响应者间总体生存期的差异的图。图12是说明临床研究(研究1和研究2)中安慰剂组加甲基纳曲酮无响应组和甲基纳曲酮响应组间胰腺癌受试者总体生存期的差异的图。图13是说明在临床研究(研究1和研究2)中如何将诊断为癌症的患者分配在治疗组中的框图。图14是说明临床研究(研究1和研究2)中甲基纳曲酮治疗组和无随后转向甲基纳曲酮治疗的安慰剂组间总体生存期的差异的图。图15是说明临床研究(研究1和研究2)中甲基纳曲酮响应者组和含有甲基纳曲酮无响应者加无随后转向甲基纳曲酮治疗的安慰剂患者的混合组群间的总体生存期的差异的图。图16是说明临床研究(研究1和研究2)中安慰剂组内甲基纳曲酮转向组群和无转向组群间总体生存期的差异的图。图17是说明临床研究(研究1和研究2)中转向甲基纳曲酮的安慰剂组和甲基纳曲酮无响应者加安慰剂无转向组群间总体生存期的差异的图。图18是说明对于患有肺癌的患者甲基纳曲酮响应组和安慰剂加甲基纳曲酮无响应组间总体生存期的差异的图。图19是说明对于患有肺癌的患者甲基纳曲酮治疗组和安慰剂组间的总体生存期的差异的图。图20是说明对于患有前列腺癌的患者甲基纳曲酮响应组和安慰剂加甲基纳曲酮无响应组间总体生存期的差异的图。图21是说明对于患有前列腺癌的患者甲基纳曲酮治疗组和安慰剂组间总体生存期的差异的图。图22是说明对于患有乳腺癌的患者甲基纳曲酮响应组和安慰剂加甲基纳曲酮无响应组间总体生存期的差异的图。图23是说明对于患有乳腺癌的患者甲基纳曲酮治疗组和安慰剂组间总体生存期的差异的图。图24是说明对于患有胰腺癌的患者甲基纳曲酮响应组和安慰剂加甲基纳曲酮无响应组间总体生存期的差异的图。图25是说明对于患有胰腺癌的患者甲基纳曲酮治疗组和安慰剂组间总体生存期的差异的图。图26是说明临床研究(研究1和研究2)中安慰剂和甲基纳曲酮治疗组两组中非癌患者的生存期的图。发明详述本文提供用于治疗对给予μ阿片样物质受体拮抗剂以缓解便秘是响应者的受试者的癌症的方法，所述方法包括给予治疗受试者有效量的μ阿片样物质受体拮抗剂(本文亦称为“阿片样物质拮抗剂”)。响应者是例如在给予μ阿片样物质受体拮抗剂后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时或24小时内有排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，响应者是快速响应者，例如在给予μ阿片样物质受体拮抗剂后约4小时有排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，排便或通便反应是无援助的。本文提供治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括鉴定或测定受试者是否是μ阿片样物质受体拮抗剂疗法以延长以癌症以来的生存期的候选人，并将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。在一些实施方案中，鉴定或测定受试者是否是候选人包括诊断受试者患有便秘，将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，并测定第一次排便的时间，其中如果到第一次排便的时间是在将组合物给予受试者的1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时或24小时内，则受试者是候选人。本文提供防止和治疗对给予μ阿片样物质受体拮抗剂以缓解便秘是快速响应者的受试者的肿瘤生长和/或转移的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的μ阿片样物质受体拮抗剂(本文亦称为“阿片样物质拮抗剂”)。实施方案还涉及减少对于给予μ阿片样物质受体拮抗剂以缓解便秘是快速响应者的受试者的细胞异常增殖的方法，所述方法包括给予治疗有效量的μ阿片样物质受体拮抗剂。响应者可以是上述受试者。示例性的μ阿片样物质受体拮抗剂包括但不限于去甲羟吗啡酮的叔胺衍生物、去甲羟吗啡酮的季胺衍生物、苯并吗啡烷的季胺衍生物和n-取代的哌啶。例如，μ阿片样物质受体拮抗剂可以是纳洛酮、纳曲酮、阿维莫泮或甲基纳曲酮。在一个实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂。示例性的叔胺阿片样物质拮抗剂包括但不限于纳洛酮和纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂(pamora)。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂和/或pamora。在一些实施方案中，叔胺阿片样物质拮抗剂选自纳曲酮和纳洛酮。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，μ阿片样物质受体拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮和pamora。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂是去甲羟吗啡酮的季胺衍生物。去甲羟吗啡酮的季胺衍生物全文描述于goldberg等，美国专利号4,176,186，其通过引用以其整体结合到本文中。一般而言，这些衍生用式i表示：i其中r是烯丙基或相关基团例如氯烯丙基、环丙基-甲基或炔丙基，x-是合适的布朗斯台德酸(brønstedacid)的阴离子。示例性的布朗斯台德酸包括卤化氢、羧酸、磺酸、硫酸和磷酸。在一些实施方案中，x-是氯、溴、碘、氟、硫酸根、硫酸氢根、酒石酸根、硝酸根、柠檬酸根、酒石酸氢根、碳酸根、磷酸根、苹果酸根、马来酸根、富马酸根、磺酸酸根、甲基磺酸酸根、甲酸根、羧酸根、硫酸根、甲基硫酸根或琥珀酸根阴离子。在一些实施方案中，x-是溴阴离子。在一些实施方案中，去甲羟吗啡酮的季胺衍生物是甲基纳曲酮。在一些实施方案中，外周μ阿片样物质受体拮抗剂包含式ii的化合物：其中a-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子。在一些实施方案中，两亲性药学上可接受的赋形剂是酸性的。在一些实施方案中，两亲性药学上可接受的赋形剂的pka为约3或更小。例如，两亲性药学上可接受的赋形剂可包括硫酸根、磺酸酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根或磷酸根部分。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含(-oso3-)基团。虽不希望受特殊理论的束缚，但pka值为约3或以下的这类化学官能团允许离子对在胃中存在的酸性ph下保持结合在一起。药学上可接受的赋形剂还包括疏水部分。在一些实施方案中，疏水部分是支链或无支链的、饱和或未饱和的环状或无环的c4-30脂族链，其可为任选取代的。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是例如饱和和未饱和的、支链或无支链的、环状或无环的任选取代的c4-30脂族基团。在一些实施方案中，它是饱和的、无支链的、无环的、未取代的c4-30烷基。在一些实施方案中，它是饱和的、无支链的、无环的、未取代的c7-15烷基。在一些实施方案中，它是c12n-烷基。在一些实施方案中，它是十二烷基(月桂基)硫酸盐。虽不希望受任何理论束缚，但认为脂族链使赋形剂在性质上是两亲的和有表面活性的，这有助于离子对通过衬在胃肠(gi)道内表面的静流扩散层运送，因此提高化合物对gi膜的可用性用于对受体部位的局部作用和/或跨越亲脂屏障例如gi道(例如胃和十二指肠上部)内衬的吸收。在一些实施方案中，式ii化合物是在室温下为固体的盐。因此，本文提供预防和/或治疗对于给予μ阿片样物质受体拮抗剂以缓解便秘是快速响应者的受试者的肿瘤生长或肿瘤转移的方法，所述方法包括将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。在一些实施方案中，皮下给予组合物。在一些实施方案中，口服给予组合物。在一些实施方案中，受试者长期接受阿片样物质。在一些实施方案中，给予组合物还减轻受试者的阿片样物质诱发的便秘。本文还提供防止和/或治疗对给予μ阿片样物质受体拮抗剂以缓解便秘是快速响应者的受试者的异常细胞增殖的方法，所述方法包括将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者。在一些实施方案中，皮下给予组合物。在一些实施方案中，口服给予组合物。在一些实施方案中，受试者长期接受阿片样物质。在一些实施方案中，给予组合物还减轻受试者的阿片样物质诱发的便秘。快速响应者可以是在给予组合物后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时或24小时内有排便或通便反应的响应者。在一些实施方案中，快速响应者是在给予组合物后约0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内有排便或通便反应的响应者。在一些实施方案中，快速响应者是在给予组合物后约0-1小时内有排便或通便反应的0-1小时响应者。在一些实施方案中，快速响应者是在给予组合物后约0-4小时内有排便或通便反应的0-4小时响应者。在一些实施方案中，快速响应者在给予组合物后约30分钟-4小时内有排便或通便反应的0.5-4小时响应者。在一些实施方案中，快速响应者是在给予组合物后约0-8小时内有排便或通便反应的0-8小时响应者。在一些实施方案中，快速响应者是在给予组合物后约0-12小时内有排便或通便反应的0-12小时响应者。在一些实施方案中，快速响应者是在给予组合物后约0-24小时内有排便或通便反应的0-24小时响应者。在一些实施方案中，排便或通便反应是无援助的。本文提供减缓或终止受试者的肿瘤生长进程的方法，所述方法包括选择对于用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗是合适的候选人的受试者，并将包含μ阿片样物质受体(mor)拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致减慢或终止受试者的肿瘤生长进程。合适的受试者可以是这样的受试者，其是对用针对胃肠道病症(例如便秘或阿片样物质诱发的便秘)的μ阿片样物质受体(mor)拮抗剂治疗的快速响应者。在一些实施方案中，合适的受试者是在给予组合物后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时或24小时内有排便或通便反应的响应者。在一些实施方案中，合适的受试者是在给予组合物后约0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内有排便或通便反应的响应者。在一些实施方案中，合适的受试者是在给予组合物后约0-1小时内有排便或通便反应的0-1小时响应者。在一些实施方案中，合适的受试者是在给予组合物后约0-4小时内有排便或通便反应的0-4小时响应者。在一些实施方案中，合适的受试者在给予组合物后约30分钟-4小时内有排便或通便反应的0.5-4小时响应者。在一些实施方案中，合适的受试者是在给予组合物后约0-8小时内有排便或通便反应的0-8小时响应者。在一些实施方案中，合适的受试者是在给予组合物后约0-12小时内有排便或通便反应的0-12小时响应者。在一些实施方案中，合适的受试者是在给予组合物后约0-24小时内有排便或通便反应的0-24小时响应者。在一些实施方案中，排便或通便反应是无援助的。本文提供确定受试者是否适于用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的诊断为癌症的受试者的诊断试验。诊断试验可包括例如将含有μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)给予受试者，并评价在给予组合物后的第一次排便或通便反应的时间。在一些实施方案中，如果受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0.5-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应，则受试者被视为适于μ阿片样物质受体拮抗剂疗法。在一些实施方案中，如果受试者在给予4剂组合物中的至少2剂后约0-1、0-4、0.5-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应，则受试者被视为适于μ阿片样物质受体拮抗剂疗法。在一些实施方案中，如果受试者在给予7剂中的至少4剂后约0-1、0-4、0.5-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应，则受试者被视为适于μ阿片样物质受体拮抗剂疗法。在一些实施方案中，排便或通便反应是无援助的。针对用μ阿片样物质受体拮抗剂的疗法测定受试者或针对用μ阿片样物质受体拮抗剂的疗法测定受试者的适合性的诊断试验可用特定的μ阿片样物质受体拮抗剂进行，并且对用于测定的特定的拮抗剂以外的μ阿片样物质受体拮抗剂也有适用性。例如，它可用来确定受试者通过给予甲基纳曲酮是否是响应者。对于本文预期的所有μ阿片样物质受体拮抗剂(包括例如pamora、纳洛酮和纳曲酮)，如果受试者通过给予甲基纳曲酮被确定为响应者，则受试者被视为是μ阿片样物质受体拮抗剂疗法以延长以癌症以来的生存期的合适候选人。本文所用的无援助包括例如不使用援助性轻泻剂、灌肠剂或人工取便。为了视为无援助的，则在每剂的mntx之前和/或之后4小时内，不将这些的任一个给予例如受试者。在一些实施方案中，为了视为无援助的，则在每剂的mntx之前和/或之后1小时内不将这些的任一种给予例如受试者。在一些实施方案中，为了视为无援助的，则在每剂的mntx之前和/或之后30分钟-6小时内不将这些的任一种给予例如受试者。在一些实施方案中，响应者或合适的受试者是在至少一次给予组合物后至少每周3次通便的受试者。在一些实施方案中，响应者或合适的受试者在至少一次给予组合物后在通便反应中经历较少困难的受试者。例如，响应者或合适的受试者可以是在至少一次给予组合物后经历较少用力、具有较短的通便时间反应、具有较软的黏稠度或在排便时遭受较少疼痛的受试者。在一些实施方案中，响应者或合适的受试者是在至少一次给予组合物后感受到便秘困扰改善(例如≥1的便秘不良应激评分的改善)的受试者。在一些实施方案中，响应者或合适的受试者是在至少一次给予组合物后感受到肠状态改善(例如≥1的肠状态评分的改善)的受试者。在一些实施方案中，响应者或合适的受试者是在至少一次给予组合物后减少或排除援助性通便剂使用的受试者。本文还提供抑制或减慢受试者的肿瘤细胞的增殖的方法，所述方法包括确定受试者是否是用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的合适候选人，并将包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物给予受试者，其中给予组合物导致肿瘤细胞增殖的抑制或减缓。在一些实施方案中，测定受试者是否是合适的候选人包括确定受试者是用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的响应者。响应者是在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内经历排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，响应者在给予组合物后约1小时内是经历排便或通便反应的快速响应者。在一些实施方案中，响应者是在给予组合物后约2小时内经历排便或通便反应的快速响应者。在一些实施方案中，响应者是在给予组合物后约4小时内经历排便或通便反应的快速响应者。在一些实施方案中，响应者是在给予组合物后约8小时内经历排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，响应者是在给予组合物后约12小时内经历排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，响应者是在给予组合物后约24小时内经历排便或通便反应的受试者。在一些实施方案中，排便或通便反应是无援助的。在一些实施方案中，测定步骤包括评价在给予组合物后第一次无援助排便的时间。例如，受试者在给予组合物后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、0-1小时、0-4小时、30分钟-4小时、0-8小时、0-12小时或0-24小时内有无援助排便或无援助通便反应，则她/他是合适的候选人。在一些实施方案中，测定步骤包括评价在给予组合物后每周的无援助排便次数。例如，如果受试者在给予组合物后每周有至少3次无援助排便，则她/他是合适的候选人或响应者。在一些实施方案中，如果受试者在给予组合物后每周有4次或更多次无援助排便，则她/他被确定为合适的候选人或响应者。在一些实施方案中，如果受试者在给予组合物后每周有4、5次或6次无援助排便，则她/他被确定为合适的候选人或响应者。在一些实施方案中，测定步骤包括评价在给予组合物后无援助通便中值时间。在一些实施方案中，如果在给予组合物后无援助通便中值时间为约5分钟-约4小时或约15分钟-约2小时或约30分钟-1小时，受试者被确定为合适的候选人或响应者。例如，如果在给予组合物后无援助通便中值时间在约5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时或4小时内，受试者可以为合适的候选人或响应者。在一些实施方案中，测定步骤包括评价在给予组合物后受试者相对于基线的通便反应难度。例如，通便反应的难度以量表评定，且如果通便难度评分≥1的受试者在给予化合物后经历改善，则受试者被确定为合适的候选人或响应者。在一些实施方案中，测定步骤包括评价在给予组合物后受试者相对于基线的便秘困扰。在一些实施方案中，便秘困扰以量表评定，且如果便秘不良应激评分≥1的受试者在给予化合物后经历改善，则受试者被确定为合适的候选人或响应者。在一些实施方案中，测定步骤包括评价在给予组合物后受试者相对于基线的肠状态。在一些实施方案中，肠状态以量表评定，并且如果受试者在给予组合物后经历≥1的肠状态评分的改善，则受试者被确定为合适的受试者或响应者。在一些实施方案中，测定步骤包括评价在给予组合物后受试者相对于基线的援助性通便剂的使用。在一些实施方案中，如果受试者在给予组合物后减少或消除援助性通便剂的使用，则受试者被确定为合适的受试者或响应者。除非本文另有定义，否则本文所用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应是清楚的，然而，万一有任何潜在歧义，则本文提供的定义先于任何词典或外部定义。此外，除非文中另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。在本申请中，“或”的使用意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括”以及该术语的其它形式例如“含有”和“包含”的使用不是限制性的。提及阿片样物质拮抗剂的“外周”是指主要作用于生理学系统和中枢神经系统外部的组分的阿片样物质拮抗剂，例如，它们不容易以有效抑制阿片样物质的中枢作用的量穿过血脑屏障。换句话说，外周阿片样物质拮抗剂当外周给予时不会有效地抑制阿片样物质的镇痛作用，例如，它们不降低阿片样物质的镇痛作用。例如，本文公开的外周阿片样物质拮抗剂化合物显示相对于胃肠组织的高活性水平，同时显示中枢神经系统(cns)活性降低或基本无活性。本文公开的外周阿片样物质拮抗剂化合物适当地显示其在cns中的药理活性小于约5-15%，以约0%(例如无cns活性)为最适当。外周阿片样物质拮抗剂的非中枢作用性质常常与分子的电荷、极性和/或大小有关。例如，外周起作用的季铵阿片样物质拮抗剂是带正电荷的，而中枢起作用的叔胺阿片样物质拮抗剂是中性分子。可用于本文公开的方法的外周阿片样物质拮抗剂是μ和/或κ阿片样物质拮抗剂。术语“异常细胞增殖”是指细胞的异常的、病理的、失调的和/或不需要的或不当的增殖、分裂、生长或迁移，其不是正常细胞更新、代谢、生长或繁殖的部分，一般较快速地发生或比起正常作用的同一类型细胞发生至显著较大的程度，并且不行使正常功能。异常细胞增殖和有害迁移在性质上在过度增殖的病症中是明显的，包括但不限于癌症，例如黑素瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、头颈癌症、白血病、骨髓瘤和/或实体瘤癌症。例如，癌症可以是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病或胚细胞瘤的一种或多种。实体瘤癌症包括例如肾上腺皮质癌、膀胱肿瘤：鳞状细胞癌、尿路上皮癌；骨肿瘤(例如成釉细胞瘤、动脉瘤性骨囊肿、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨黏液样纤维瘤、软骨肉瘤、骨纤维性发育不良、巨细胞肿瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤)；乳腺肿瘤(例如分泌导管癌、脊索瘤)；结肠肿瘤(例如结肠直肠腺癌)；眼肿瘤(例如后部葡萄膜黑素瘤、骨不完全性纤维发生、头颈部鳞状细胞癌)；肾肿瘤(例如肾嫌色细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾母细胞瘤(维尔姆斯瘤)、乳头状肾细胞癌、原发性肾aspscrl-tfe3肿瘤、肾细胞癌)；肝肿瘤(例如肝胚细胞瘤、肝细胞癌)；肺肿瘤(例如非小细胞癌、小细胞癌；软组织恶性黑色素瘤)；神经系统肿瘤(例如成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、外周神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤)；卵巢肿瘤(例如上皮细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-间质肿瘤、周皮细胞瘤、垂体腺瘤)；横纹肌样瘤(rhabdoidtumor)；皮肤肿瘤(例如良性皮肤纤维组织细胞瘤)；平滑肌肿瘤(例如静脉内平滑肌瘤病)；软组织肿瘤(例如脂肉瘤、黏液样脂肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤(afh)、透明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弹力纤维瘤、尤因瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、成脂细胞瘤、脂肪瘤/良性脂肪瘤、脂肉瘤/恶性脂肪瘤、恶性肌上皮瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、鳞状细胞癌)；睾丸肿瘤(例如生殖细胞肿瘤、精母细胞精原细胞瘤)；甲状腺肿瘤(例如未分化(anaplastic/undifferentiated)癌、嗜酸瘤细胞性肿瘤(oncocytictumor)、乳头状癌)和子宫肿瘤(例如宫颈癌、子宫内膜癌、平滑肌瘤)。异常细胞增殖和有害迁移还在例如银屑病、类风湿性关节炎、表皮松解性角化过度症(epidermolyticbyperkeratosis)、restratosis、再狭窄、子宫内膜异位症和异常伤口愈合等病症中起作用。在一些实施方案中，肿瘤可包括以下的一种或多种：乳腺肿瘤、肝肿瘤、乳腺肿瘤、头颈肿瘤、肝肿瘤、食管肿瘤、胃肿瘤、小肠肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、肛门肿瘤、皮肤肿瘤、腺肿瘤、循环系统肿瘤、前列腺肿瘤、胰腺肿瘤、造血系统肿瘤、骨髓肿瘤、骨肿瘤、软骨肿瘤、脂肪肿瘤、神经肿瘤或淋巴肿瘤。本文使用的术语“便秘”是指其中受试者受累于很少排便或排便费力和/或难以排出的病况。遭受便秘的受试者常常在排便时遇到费力和/或排便后不完全排空感。在一些实施方案中，便秘是指经历平均每周少于三(3)次无援助排便(rfbm)的受试者，其中“无援助排便”是指粪便的排出或排空或通便。在一些实施方案中，便秘是由阿片样物质使用或给予受试者阿片样物质引起的(例如阿片样物质诱发的便秘)。本文所用术语“阿片样物质诱发的便秘”(oic)是指受试者患有产生于阿片样物质疗法的便秘。例如，受试者可能患有产生于用以下阿片样物质治疗的阿片样物质诱发的便秘：阿芬太尼、阿尼利定、阿西马多林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、非多托秦、芬太尼、氟曲沙胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、麦啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸酐、纳布啡、烯丙吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和/或曲马多。如本文所用，无进展生存期是指在癌症或实体瘤治疗期间和之后受试者带病生存的持续时间，其中疾病不恶化或实体瘤不转移。按照本文公开的实施方案，生存期或无进展生存期可延长至少10天、2周、30天、60天、90天、6个月或1年。如本文所用，本文公开的组合物的“有效量”是指预防、治疗、抑制肿瘤的生长或减小肿瘤的大小所需要的水平。在一些实施方案中，“有效量”至少是足以预防或治疗肿瘤转移的组合物的最小量。在一些实施方案中，术语“有效量”与μ阿片样物质受体拮抗剂或其盐或包含所述μ阿片样物质受体拮抗剂或其盐的组合物联用时是指足以达到抑制或减轻受试者的细胞异常增殖的μ阿片样物质受体拮抗剂、其盐或其组合物的量。在一些实施方案中，术语“有效量”与μ阿片样物质受体拮抗剂或其盐或包含所述μ阿片样物质受体拮抗剂或其盐的组合物联用时，是指足以达到缓解受试者的癌症的μ阿片样物质受体拮抗剂、其盐或其组合物量。在一些实施方案中，术语“有效量”与μ阿片样物质受体拮抗剂或其盐或包含所述μ阿片样物质受体拮抗剂或其盐的组合物联用时，是指足以导致受试者生存期延长或延续的μ阿片样物质受体拮抗剂、其盐或其组合物的量。本文所用术语“治疗”或“医治”是指部分或完全抑制癌性细胞块的生长或缩小癌性细胞块的大小。在一些实施方案中，“治疗”或“医治”是指部分或完全抑制癌性细胞块的生长或缩小癌性细胞块的大小异常增殖性肿瘤细胞块。在一些实施方案中，“治疗”或“医治”是指部分或完全抑制受试者的癌症的疾病进展。在一些实施方案中，“治疗”或“医治”是指实现受试者的癌症的缓解。本文所用表述“单位剂型”是指适于待治疗的受试者的包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物或剂型的物理离散单位。然而应了解，将由主治医师在合理医学判断的范围内确定所提供剂型的每日总用量。任选特定受试者的具体的有效剂量水平将取决于多种因素，包括癌症的严重程度或阶段和/或肿瘤进展；组合物的性质和活性；所用的具体剂型；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体活性剂的给药时间和排泄率；给药持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物和/或其它疗法等医学领域众所周知的因素。本文所用术语“非恶性疼痛”是指源自非恶性源(例如癌症)的疼痛。本文所用术语“受试者”意指哺乳动物，包括人和动物受试者，例如驯养动物(例如马、狗、猫等)和实验动物(例如小鼠、大鼠、狗、黑猩猩、类人猿等)。在一个具体的实施方案中，受试者是人。本文所用描述分子的术语“两亲性的”是指分子的双重的疏水和亲水性质。两性分子具有与非极性水不溶性基团(例如烃)连接的极性水溶性基团(例如磷酸根、羧酸根、硫酸根)。术语两亲性的与两亲的同义。两性分子的实例包括十二烷基(月桂基)硫酸钠、脂肪酸、磷脂和胆汁酸。两性分子可以是不带电荷的、阳离子的或阴离子的。本文所用术语“亲脂性”是指化合物与脂肪、脂质、油或非极性溶剂缔合或溶于其中的能力。亲油性和疏水性可用来描述分子溶于脂肪、油、脂质和非极性溶剂中的相同趋势。可用于本文公开的方法的组合物可包括下式ii和/或ii’的化合物iiii’其中a-是合适的阴离子。在一些实施方案中，a-是合适的布朗斯台德酸的阴离子。示例性的布朗斯台德酸包括但不限于卤化氢、羧酸、磺酸、硫酸和磷酸。在一些实施方案中，a-为氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、磺酸酸盐、甲基磺酸酸盐、甲酸盐、羧酸盐、甲基硫酸盐或琥珀酸盐。在一些实施方案中，a-为三氯乙酸盐。在一些实施方案中，a-为溴化物。在一些实施方案中，将包含μ阿片样物质受体(例如甲基纳曲酮)的组合物配制在液体剂型中。甲基纳曲酮的液体剂型和组合物描述于例如国际公布号wo2004/091623、wo2008/019115和wo2010/039851中，其每一个通过引用以其整体结合到本文中。在一些实施方案中，液体剂型或组合物以如描述于例如wo2010/039851中的基本不含钨的成套组合物提供。例如，可提供基本不含钨的成套组合物，其包含含有甲基纳曲酮、钙螯合剂、缓冲剂和等渗剂的液体组合物的单位剂量。在一些实施方案中，成套组合物可包含含有溴化甲基纳曲酮(methylnaltrexonebromide)、依地酸二钠钙和甘氨酸盐酸盐的液体组合物的单位剂量。在一些实施方案中，成套组合物可包含含有溴化甲基纳曲酮、依地酸二钠钙和甘氨酸盐酸盐和氯化钠的液体组合物的单位剂量。在一些实施方案中，液体剂型或组合物包含式ii和/或ii’的化合物。成套组合物可包括例如含有液体制剂的小瓶、安瓿、载药注射器或小药囊剂。在一些实施方案中，包含μ阿片样物质受体的液体组合物具有约ph2.0-约ph6.0的ph。在一些实施方案中，剂型的ph为约ph2.5-约ph5.0。在一些实施方案中，剂型的ph为约ph3.0-约ph4.0。在一些实施方案中，剂型的ph为约ph3.4-约ph3.6。在一些实施方案中，剂型的ph为约ph3.5。在一些实施方案中，液体组合物包含甲基纳曲酮，并具有约ph2.0-约ph6.0的ph。在一些实施方案中，包含甲基纳曲酮的剂型的ph为约ph2.5-约ph5.0。在一些实施方案中，包含甲基纳曲酮的剂型的ph为约ph3.0-约ph4.0。在一些实施方案中，包含甲基纳曲酮的剂型的ph为约ph3.4-约ph3.6。在一些实施方案中，包含甲基纳曲酮的剂型的ph为约ph3.5。在一些实施方案中，成套组合物包含量为约0.5mg-约200mg、约1mg-约80mg、约5mg-约40mg的μ阿片样物质受体。在一些实施方案中，成套组合物包含量为约8mg、约12mg、约16mg、约18mg或约24mg的μ阿片样物质受体。在一些实施方案中，成套组合物包含量为约0.5mg-约200mg、约1mg-约80mg、约5mg-约40mg的甲基纳曲酮。在一些实施方案中，成套组合物包含量为约8mg、约12mg、约16mg、约18mg或约24mg的溴化甲基纳曲酮。在一些实施方案中，成套组合物包含液体组合物，其在剂型中包含量为约0.01mg/ml-约25mg/ml或约0.1mg/ml-约20mg/ml或约0.2mg/ml-约10mg/ml的μ阿片样物质受体。在一些实施方案中，成套组合物包含液体组合物，其包含量为约20mg/ml的μ阿片样物质受体。在一些实施方案中，成套组合物包含液体组合物，其在剂型中包含量为约0.01mg/ml-约25mg/ml或约0.1mg/ml-约20mg/ml或约0.2mg/ml-约10mg/ml的溴化甲基纳曲酮。在一些实施方案中，成套组合物包含液体组合物，其包含量为约20mg/ml的溴化甲基纳曲酮。在一些实施方案中，螯合剂可以约0.1mg/ml-约1mg/ml的量存在于液体组合物中。在一些实施方案中，螯合剂以约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml或约1.0mg/ml的量存在于液体组合物中。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(亦与edta、依地酸、verseneacid和西奎斯特林同义)和edta衍生物，例如edta钠和edta钾、edta二铵、diedta钾、diedta钠、tea-edta、tetraedta钠、triedta钾、triedta钠、hedta和edta三钠及其相关盐。其它螯合剂包括烟酰胺及其衍生物和脱氧胆酸钠及其衍生物、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)及其衍生物、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)及其衍生物、n,n-双(羧基甲基)甘氨酸(nta)及其衍生物、次氮基三乙酸及其衍生物。所考虑的其它螯合剂包括柠檬酸及其衍生物。柠檬酸亦称为一水合柠檬酸。柠檬酸的衍生物包括无水柠檬酸和二水合柠檬酸三钠。在一些实施方案中，螯合剂是选自以下的至少一种：edta、edta衍生物、egta和egta衍生物。在一些实施方案中，螯合剂包括edta二钠例如edta二钠水合物。在一些实施方案中，钙盐以约0.1mg/ml-约1mg/ml的量存在于液体组合物中。在一些实施方案中，钙盐以约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml或约1.0mg/ml的量存在于液体组合物中。示例性的钙盐包括但不限于氯化钙、乙酸钙、柠檬酸钙、硫酸钙等。在一些实施方案中，钙盐螯合剂以约0.1mg/ml-约1mg/ml的量存在于液体组合物中。在一些实施方案中，钙盐螯合剂以约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml或约1.0mg/ml的量存在于液体组合物中。钙盐螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸钙(edta)和钙盐edta衍生物、乙二醇-双-(2-氨基乙基)-n,n,n',n'-四乙酸钙(egta)和钙盐egta衍生物、二亚乙基三胺五乙酸钙(dtpa)和钙盐dtpa衍生物、n,n-双(羧基甲基)甘氨酸钙(nta)和钙盐nta衍生物和柠檬酸钙及其衍生物。在一些实施方案中，钙盐螯合剂选自以下的至少一种：edta钙、钙盐edta衍生物、egta钙和钙盐egta衍生物。在一些实施方案中，钙盐螯合剂包含edta钙二钠例如edta钙二钠水合物。在一些实施方案中，等渗剂存在于液体组合物中。等渗剂包括例如选自氯化钠、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖(含水或无水)、蔗糖、甘油和山梨糖醇的作用剂及其溶液。在一些实施方案中，稳定剂以约0.01mg/ml-约2mg/ml或约0.05mg/ml-约1mg/ml或约0.1mg/ml-约0.8mg/ml的量存在于液体组合物中。在一些实施方案中，稳定剂可以约0.10mg/ml、约0.15mg/ml、约0.2mg/ml、约0.25mg/ml、约0.3mg/ml、约0.35mg/ml、约0.4mg/ml、约0.45mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml或约0.8mg/ml的量存在。示例性的稳定剂包括甘氨酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸和马来酸。在一些实施方案中，液体剂型包含甘氨酸。在一些实施方案中，甘氨酸包含甘氨酸-hcl。对于静脉内或肌内给药，甲基纳曲酮(来自例如mallinckrodtpharmaceuticals,st.louis,mo.)可用盐水或其它生理学上可接受的载体配制。对于跨黏膜给药，甲基纳曲酮可用糖和纤维素混合物或本领域已知的其它药理学上可接受的载体配制。在一些实施方案中，本文提供的方法包括给予μ阿片样物质受体拮抗剂的口服组合物。用于口服给药的组合物可包含至少一种药学上可接受的赋形剂。例如，口服组合物可包含药理学上可接受的粘合剂以制备含有μ阿片样物质受体拮抗剂的片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，对用于口服给药的组合物进行肠包衣。肠溶包衣可用任何合适的组合物制成。合适的肠溶包衣描述于例如namikoshi等的美国专利号4,311,833、chopra的美国专利号4,377,568、onda等的美国专利号4,385,078、porter的美国专利号4,457,907、mcginley等的美国专利号4,462,839、mcginley等的美国专利号4,518,433、porter等的美国专利号4,556,552、bechgaard等的美国专利号4,606,909、nakagame等的美国专利号4,615,885、tsuji的美国专利号4,670,287、abramowitz等的美国专利号5,536,507、ying等的美国专利号5,567,423、michael等的美国专利号5,591,433、ying等的美国专利号5,597,564、michael等的美国专利号5,609,871、kaplan等的美国专利号5,614,222、rodes等的美国专利号5,626,875和michael等的美国专利号5,629,001，其每一个均通过引用以其整体结合到本文中。在一些实施方案中，肠溶包衣组合物包括烷基和羟基烷基纤维素及其脂族酯，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；羧基烷基纤维素及其盐，例如羧甲基乙基纤维素；醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸-1,2,4-苯三酸纤维素、聚羧基亚甲基(polycarboxym乙基ene)及其盐和衍生物；聚乙烯醇及其酯：聚醋酸邻苯二甲酸乙烯；聚羧基亚甲基与甲醛羧酸钠共聚物；丙烯聚合物和共聚物，例如甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；食用油例如花生油、棕榈油、橄榄油和氢化植物油；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇及其酯：天然产物例如虫胶和玉米醇溶蛋白。其它合适的肠溶包衣包括聚乙烯乙酸酯，例如聚醋酸邻苯二甲酸乙烯；共聚物的亚烷基二醇醚酯例如丙烯酸乙酯-马来酐共聚物的部分乙二醇单甲醚酯或丙烯酸甲酯-马来酐共聚物、丙烯酸正丁酯-马来酐共聚物、丙烯酸异丁酯-马来酐共聚物或丙烯酸乙酯-马来酐共聚物的二乙二醇单甲醚酯；和在胃环境中抵抗降解的多肽，例如聚精氨酸和聚赖氨酸。需要时可使用两种或更多种上述化合物的混合物。在一些实施方案中，肠溶包衣包含醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。肠溶包衣材料可与各种赋形剂混合，赋形剂包括增塑剂例如柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、马来酸二丁酯、琥珀酸二丁酯和丁二酸二乙酯和惰性填充剂例如白垩或色素。可选择肠溶包衣的组成和厚度以在被肠的消化液包覆时立即溶解。在一些实施方案中，可以选前包衣材料(anteriorcoating)的组成和厚度为在选定时间内溶解的定时释放包衣材料，正如本领域众所周知的一样。肠溶包衣的量取决于所用的具体肠溶包衣组成，并足以充分防止μ阿片样物质受体拮抗剂在胃中吸收。可通过先将羟基烷基纤维素及其脂族酯、羧基烷基纤维素及其盐、聚羧基亚甲基及其盐和衍生物、聚乙烯醇及其酯、聚羧基亚甲基与甲醛羧酸钠共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇及其酯溶于最少量的水中，将这些化合物用作肠溶包衣。然后加入醇至起始混浊点。混合物然后通过已知技术涂覆。可通过将醋酸纤维素邻苯二甲酸酯溶于最少量的醇中，然后通过本领域已知技术涂覆，来实现醋酸纤维素邻苯二甲酸酯的涂覆。氢化植物油可如下涂覆：首先将油溶于最少量的非聚合物溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)中，然后加入醇至起始混浊点，随后通过本领域已知技术涂覆。在一些实施方案中，本文提供的方法包括给予包含甲基纳曲酮的离子对和两亲性药学上可接受的赋形剂的甲基纳曲酮的口服组合物。例如，用于本文提供的方法的组合物可为下式的甲基纳曲酮的盐：其中甲基纳曲酮是盐的阳离子，a-是两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子，如国际公布号wo2011/112816所述，其完整内容通过引用结合到本文中。在某些实施方案中，甲基纳曲酮是(r)-n-甲基纳曲酮，一种外周起作用的µ阿片样物质受体拮抗剂，如上式如示。应了解，(r)-n-甲基纳曲酮阳离子和两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子可作为离子对存在于组合物中，或可作为与其它反荷离子(例如溴和钠或其混合物)配对的单独的盐存在。用于口服给药的组合物另包括两亲性药学上可接受的赋形剂的阴离子(a-)。两亲性药学上可接受的赋形剂提高组合物的亲油性，从而允许通过gi道的静流扩散层的运送增加，导致通过生物膜的渗透增加。在某些实施方案中，赋形剂提高药物的亲油性。在一些实施方案中，两亲性药学上可接受的赋形剂可包括硫酸根、磺酸酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根或磷酸根部分。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含(-oso3-)基团。在一些实施方案中，阴离子是丁基硫酸盐、戊基硫酸盐、己基硫酸盐、庚基硫酸盐、辛基硫酸盐、壬基硫酸盐、癸基硫酸盐、十一烷基硫酸盐、十二烷基硫酸盐、十三烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、十五烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十七烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、二十烷基硫酸盐、二十二烷基硫酸盐、二十四烷基硫酸盐、二十六烷基硫酸盐、二十八烷基硫酸盐和三十烷基硫酸盐。在一些实施方案中，a-为布朗斯台德酸的阴离子。示例性的布朗斯台德酸包括卤化氢、羧酸、磺酸、硫酸和磷酸。在一些实施方案中，a-为氯、溴、碘、氟、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、磺酸酸盐、甲基磺酸酸盐、甲酸盐、羧酸盐、甲基硫酸盐或琥珀酸盐。在一些实施方案中，a-为三氯乙酸盐。在一些实施方案中，组合物中的甲基纳曲酮可具有与其相关的多个阴离子(例如溴和十二烷基(月桂基)硫酸盐)。在一些实施方案中，a-为溴，使得组合物及其剂型包含(r)-n-溴化甲基纳曲酮。(r)-n-溴化甲基纳曲酮，其亦称为“mntx”，描述于国际pct专利申请公布号wo2006/12789，其通过引用结合到本文中。(r)-n-溴化甲基纳曲酮的化学名称为(r)-n-(环丙基甲基)去甲羟吗啡酮甲溴化物。(r)-n-溴化甲基纳曲酮具有分子式c21h26no4br和436.36g/mol的分子量。(r)-n-溴化甲基纳曲酮具有下列结构：(r)-n-溴化甲基纳曲酮其中化合物就季氮而言为(r)构型。在本文提供的某些实施方案中，至少约99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%或99.95%的化合物就氮而言为(r)构型。用于测定样品中存在的(r)-n-溴化甲基纳曲酮与存在于该同一样品中的(s)-n-溴化甲基纳曲酮的量相比的量的方法详细描述于wo2006/127899中，其通过引用结合到本文中。在其它实施方案中，甲基纳曲酮含有0.15%、0.10%或更少的(s)-n-溴化甲基纳曲酮。在某些实施方案中，a-为酸性两亲性药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的pka为约3或更小。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的pka为约2或更小。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂具有约1和约2之间的pka。在某些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的pka为约1或更小。在一些实施方案中，用于口服给药的组合物是片剂剂型。在一些实施方案中，用于口服给药的组合物是胶囊剂剂型。用于组合物和剂型的甲基纳曲酮可为多种形式。例如，适用于本发明组合物和剂型的甲基纳曲酮的形式包括药学上可接受的盐、前药、多晶型物(即晶型)、共晶体(co-crystal)、水合物、溶剂合物等。甲基纳曲酮的任何形式可用于组合物或剂型，但形式应允许与两亲性药学上可接受的赋形剂离子配对。在某些实施方案中，甲基纳曲酮离子对是在室温下为固体的盐。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。一般而言，口服给药的剂型包含甲基纳曲酮、上述两亲性药学上可接受的赋形剂和崩解剂，此外任选包含一种或多种其它组分，例如粘合剂、载体、螯合剂、抗氧化剂、填充剂、润滑剂、润湿剂或其组合，如国际公布号wo2011/112816所示，其完整内容通过引用结合到本文中。在一个具体的实施方案中，组合物，例如口服给药的药物组合物包含溴化甲基纳曲酮和十二烷基(月桂基)硫酸钠(亦称为sds或sls)。在某些实施方案中，组合物另包括碳酸氢钠作为崩解剂。可掺入上文列出的其它赋形剂，包括但不限于以下的至少一种：微晶纤维素、交联聚维酮、聚山梨醇酯80、依地酸二钠钙二水合物(edetatecalciumdisodiumdehydrate)、硅化微晶纤维素、滑石粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。在一个实施方案中，用于口服给药的组合物包含溴化甲基纳曲酮、月桂基硫酸钠、碳酸氢钠、微晶纤维素、交联聚维酮、聚山梨醇酯80、依地酸二钠钙二水合物、硅化微晶纤维素、滑石粉、胶态二氧化硅和硬脂酸镁的每一种。按本文所述使用的组合物及其剂型可按照例如美国专利公布号2012/0190702、美国专利号8,552,025、美国专利公布号2008/0070975、美国专利号8,420,663和国际公布号wo2011/112816所示制备，其每一个通过引用以其整体结合到本文中。在一些实施方案中，阿片样物质受体拮抗剂以包含阿片样物质受体拮抗剂和磷脂酰胆碱(pc)的剂型提供。在一些实施方案中，剂型包含摩尔比率为约2:1-约1:10或约1:1-约1:5或约1:2(阿片样物质受体拮抗剂:pc)的阿片样物质受体拮抗剂和pc。在一些实施方案中，阿片样物质受体拮抗剂是甲基纳曲酮。含有阿片样物质受体拮抗剂和pc的剂型描述于例如国际公布号wo2013/165577，其通过引用以其整体结合到本文中。一般来讲，阿片样物质拮抗剂的具体给药方式可采用医学上可接受的任何给药方式，例如产生活性化合物的有效水平而不引起临床上不可接受的不良反应的任何方式进行。所述给药方式包括口服、直肠、舌下、肌内、输注、静脉内、腔内或皮下。直接注射还可用于局部递送。因为受试者便利以及给药方案，所以口服或皮下给药可适于预防性或长期治疗。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂可作为肠包衣片剂或胶囊剂给予。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂通过缓慢输注方法或通过定时释放或控释方法或作为冻干粉给予。当给予时，本文公开的化合物和组合物以药学上可接受的量和药学上可接受的组合物或制剂提供。所述制剂按惯例可含有盐、缓冲剂、防腐剂和任选其它治疗成分。当用于药物时，盐可以是如本领域技术人员已知的药学上可接受的盐，虽然也可使用非药学上可接受的盐。这类药理学上和药学上可接受的盐包括但不限于由下列酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、双羟萘酸、3-羟基-2-萘甲酸和苯磺酸。合适的缓冲剂包括但不限于乙酸及其盐(1-2%wn)；柠檬酸及其盐(1-3%wn)；硼酸及其盐(0.5-2.5%wn)；和磷酸及其盐(0.8-2%wn)。合适的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵(0.003-0.03%wn)；三氯叔丁醇(0.3-0.9%win)；对羟基苯甲酸酯(0.01-0.25%wn)和硫柳汞(0.004-0.02%wn)。为了易于给药，外周阿片样物质拮抗剂的药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如润滑剂、稀释剂、粘合剂、载体和崩解剂。其它辅助剂可包括例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、着色剂、矫味剂和/或芳族活性化合物。药学上可接受的载体或赋形剂是指无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。例如合适的药学上可接受的载体、稀释剂、溶剂或溶媒包括但不限于水、盐(缓冲剂)溶液、醇、阿拉伯树胶、矿物质和植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、植物油、脂肪酸单油单酯和二油单酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可通过例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面活性剂，来保持合适的流动性。可通过加入抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止微生物的作用。如果使用药学上可接受的固体载体，类似物的剂型可为例如片剂、胶囊剂、散剂、栓剂或锭剂的形式。如果使用液体载体，示例性的形式例如软明胶胶囊剂、糖浆剂或液体混悬剂、乳剂或溶液剂可为剂型。对于胃肠外应用，特别合适的是注射用无菌溶液剂，优选非水性或水性溶液剂以及分散剂、混悬剂、乳剂或植入剂，包括栓剂。安瓿常常是方便的单位剂量。注射用贮库制剂形式也可是合适的，并可通过在生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯、聚原酸酯和聚酐)中形成药物的微囊基质来制备。可根据药物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的性质，控制药物释放的速率。还可通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳中，制备贮库注射剂。例如，可通过经细菌截留过滤器过滤或通过将杀菌剂掺入无菌固体组合物的形式中使注射剂灭菌，可在临用前将所述无菌固体组合物在无菌水或其它无菌注射介质中溶解或分散。对于肠内应用，特别合适的为片剂、糖锭剂、液体制剂、滴剂、栓剂或胶囊剂例如软明胶胶囊剂。可使用其中使用甜味溶媒的糖浆剂、酏剂等。其它递送系统可包括例如定时释放、延缓释放或持续释放递送系统。这类系统可避免重复给予本文公开的化合物、增加对受试者和医生的便利，并保持持续的化合物血浆水平。控释递送系统的许多类型是可获得的，并为本领域普通技术人员所知。持续释放或控制释放组合物可配制成例如脂质体或其中活性化合物用差异性降解的包衣材料(例如通过微囊化、多重包衣等)保护的那些。例如，可将本文公开的化合物和组合物与药学上可接受的持续释放基质(例如生物可降解聚合物)混合形成治疗性组合物。示例性的持续释放基质是通过酶或酸碱水解或通过溶解不被降解的材料(通常为聚合物)制成的基质。一旦插入机体，酶和体液便作用于基质。持续释放基质可适宜地选自生物相容性材料例如脂质体、基于聚合物的系统例如聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸聚合物)、丙交酯乙交酯共聚物(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酐、聚原酸酯、多糖、聚氨基酸、透明质酸、胶原、硫酸软骨素、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅酮；非聚合物系统例如羧酸、脂肪酸、磷脂、氨基酸、脂质例如甾醇、水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；植入剂等。具体实例包括但不限于：(a)例如描述于美国专利号4,452,775、4,675,189和5,736,152(其每一个通过引用以其整体结合到本文中)的其中多糖包含在基质内的形式的侵蚀系统，和(b)例如描述于美国专利号3,854,480,5,133,974和5,407,686(其每一个通过引用以其整体结合到本文中)的其中活性组分以受控速率从聚合物中渗透的扩散系统。另外，可使用基于泵的硬接线递送系统，其中一些经修改以用于植入。合适的肠溶包衣描述于例如国际公布号wo1998/025613和美国专利号6,274,591，其每一个通过引用以其整体结合到本文中。长期持续释放植入剂的使用可适于治疗慢性病况。可构建并安排植入剂以递送治疗水平的活性成分至少7天、任选约30-60天。长期持续释放植入剂为本领域技术人员所熟知，包括上述释放系统的一些。至于甲基纳曲酮，水性剂型可包括螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂和任选等渗剂，优选调节至3.0和3.5之间的ph。能够高压灭菌和长期保存的优选的这类剂型描述于例如美国专利号8,552,025，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。在一些实施方案中，按给药方案给予化合物，所述方案为受试者提供连续的化合物给药方案，例如保持阿片样物质拮抗剂的最低血浆水平，且优选消除用其它方案的药物水平的峰值和低谷值的方案。可适宜地采用本文公开的任何递送方法，通过在每日基础上将化合物给予受试者实现连续剂量。在一些实施方案中，可使用向受试者连续输注，或通过有利于化合物随时间推移释放的机制(例如持续释放剂型)，实现连续剂量。适宜地，可以足以保持有效降低或抑制阿片样物质诱导的副作用的受试者血浆中化合物的浓度的量，向受试者连续释放化合物。本文公开的化合物和组合物，不论单独还是与其它治疗剂组合提供，均以治疗有效量提供。然而应了解，本文公开的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。对于任何特定受试者的具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间；给药途径；所用具体化合物的排泄率；给药持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。如有需要，可将有效的日剂量分成多个剂量用于给药目的。因此，单剂量组合物可含有这样的量或其次倍量以构成日剂量。正如通过规范医疗实践和各别受试者的临床状况所确定的，本领域普通技术人员可容易地确定有效剂量和共同给药方案(如本文所述)。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂与阿片样物质共同给予。术语“共同给予”意指其中将两种或更多种药剂给予受试者的任何给药途径的组合疗法。药剂的共同给予亦可称为组合疗法或组合治疗。药剂可在相同的剂量剂型或不同的剂型中。对于用一种以上活性剂的组合治疗(其中活性药剂在不同的剂量剂型中)，活性药剂可同时给予，或它们各自可以不同的交错时间给予。药剂可同时或序贯给予(例如一种药剂可在给予另一种后直接给予，或药剂可间歇性给予，例如一种药剂在一个时间给予，接着在稍后时间(例如一周内)给予另一种)，只要它们以足以允许药剂在体内达到有效浓度的方式给予。药剂还可通过不同的途径给予，例如，可静脉内给予一种药剂，而肌内、静脉内或口服给予第二种药剂。换句话说，按照本发明方法阿片样物质拮抗剂化合物与阿片样物质的共同给予适宜视为组合药物制剂，其含有阿片样物质拮抗剂和阿片样物质药剂，该制剂适宜在每日或间歇基础上给予外周阿片样物质拮抗剂，并在每日或间歇基础上给予阿片样物质药剂。因此，阿片样物质拮抗剂可在阿片样物质之前、与之同时或之后给予。在一些实施方案中，阿片样物质在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前给予。在前给予可包括在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前约15分钟直到约30天给予阿片样物质。例如，阿片样物质可在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前约15分钟直到约4小时给予。在一些实施方案中，阿片样物质在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前约4-12小时给予。在一些实施方案中，阿片样物质在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前约12-24小时给予。在一些实施方案中，阿片样物质在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前约24-72小时给予。在一些实施方案中，阿片样物质在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前约72小时直到约7天给予。在一些实施方案中，阿片样物质在给予μ阿片样物质受体拮抗剂之前约7天直到约30天给予。可共同给予的药剂还可例如在单一剂型或单一片剂中配制成混合物。这些剂型可为例如描述于例如美国专利号6,277,384、6,261,599、5,958,452和国际公布号wo98/25613的胃肠外或口服剂型，其每一个通过引用以其整体结合到本文中。本文公开的化合物和组合物可用于防止或抑制肿瘤的生长或缩小肿瘤的大小和/或癌的生长。在一些实施方案中，化合物和组合物可用于减少或抑制细胞的异常增殖(例如肿瘤细胞)。各种各样的肿瘤可采用本文公开的组合物和方法治疗，包括脑、肺、肝、脾、肾、淋巴节、胰腺、小肠、血细胞、结肠、胃、乳腺、子宫内膜、前列腺、睾丸、卵巢、皮肤、头颈、食管、骨髓、血液或其它组织的癌症。例如，这类肿瘤包括但不限于肾上腺皮质癌、膀胱肿瘤：鳞状细胞癌、尿路上皮癌；骨肿瘤：成釉细胞瘤、动脉瘤性骨囊肿、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨黏液样纤维瘤、软骨肉瘤、骨纤维性发育不良、巨细胞肿瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤；乳腺肿瘤：分泌导管癌、脊索瘤；结肠肿瘤：结肠直肠腺癌；眼肿瘤：后部葡萄膜黑素瘤、骨不完全性纤维发生、头颈部鳞状细胞癌；肾肿瘤：肾嫌色细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾母细胞瘤(维尔姆斯瘤)、肾：乳头状肾细胞癌、原发性肾aspscr.1-tfe3肿瘤、肾细胞癌；肝肿瘤：肝胚细胞瘤、肝细胞癌；肺肿瘤：非小细胞癌、小细胞癌；软组织恶性黑色素瘤；神经系统肿瘤：成神经管细胞瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、外周神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤；卵巢肿瘤：上皮细胞瘤、生殖细胞肿瘤、性索-间质肿瘤、周皮细胞瘤、垂体腺瘤；横纹肌样瘤；皮肤肿瘤：良性皮肤纤维组织细胞瘤；平滑肌肿瘤：静脉内平滑肌瘤病；软组织肿瘤：脂肉瘤、黏液样脂肉瘤、低度恶性纤维黏液样肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤(afh)、透明细胞肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弹力纤维瘤、尤因瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、成脂细胞瘤、脂肪瘤/良性脂肪瘤、脂肉瘤/恶性脂肪瘤、恶性肌上皮瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、鳞状细胞癌症；睾丸肿瘤：生殖细胞肿瘤、精母细胞精原细胞瘤；甲状腺肿瘤：未分化癌、嗜酸瘤细胞性肿瘤、乳头状癌；子宫肿瘤：宫颈癌、子宫内膜癌、平滑肌瘤等。实施方案还涉及提高治疗异常肿瘤的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的受试者有效量的阿片样物质拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物和组合物还可用于拮抗阿片样物质镇痛疗法的不良副作用(例如胃肠作用(例如胃排空延迟、gi道蠕动改变)等)。此外，所供化合物或组合物可用来治疗患有通过结合μ阿片样物质受体得到改善的疾病状态的受试者，或可用于其中需要μ阿片样物质受体系统短暂抑制(例如肠梗阻等)的任何治疗。因此，给予本文公开的化合物和组合物对于治疗、预防、改善、延迟或减轻以下阿片样物质使用的副作用可能是有利的：例如胃肠功能失调(例如肠蠕动的抑制、便秘、gi括约肌狭窄、恶心、呕(呕吐)、胆道痉挛、阿片样物质肠功能障碍、绞痛、病理性心境恶劣、瘙痒症、尿潴留、呼吸抑制、乳头收缩(papillaryconstriction)、心血管作用、胸壁强直和咳嗽抑制、应激反应的抑制和与使用麻醉性镇痛法有关的免疫抑制等或其组合。因此，从生命质量的角度而言，对于接受阿片样物质的受试者，以及减轻例如痔疮、食欲抑制、粘膜破坏、脓毒症、结肠癌风险和心肌梗死等产生于慢性便秘的并发症，如本文公开的所供化合物或组合物的使用可能是有益的。在一些实施方案中，如本文公开的所供化合物或组合物可用于给予接受急性阿片样物质给药的受试者。在一些实施方案中，所供化合物或组合物可用于给予患有手术后胃肠功能失调的受试者。在一些实施方案中，如本文公开的所供化合物或组合物可用于给予接受慢性阿片样物质给药的受试者(例如接受阿片样物质疗法的终末期疾病受试者例如aids受试者、癌症受试者、心血管受试者；接受用于疼痛管理的慢性阿片样物质疗法的受试者；接受用于维持阿片样物质戒断的阿片样物质疗法的受试者)。在一些实施方案中，受试者是使用用于慢性疼痛管理的阿片样物质的受试者。在一些实施方案中，受试者是终末期疾病受试者。在其它实施方案中，受试者是接受阿片样物质戒断维持疗法的人。慢性阿片样物质给药可指或可表征为由于既往阿片样物质需要使用而相当较高水平的阿片样物质以产生治疗益处。慢性阿片样物质给药可包括例如每日阿片样物质治疗持续一周或以上，或间歇阿片样物质使用持续至少两周。在一些实施方案中，如本文公开的所供化合物或组合物可用于治疗、减轻、抑制或防止阿片样物质使用的作用，包括例如内皮细胞(例如血管内皮细胞)的异常迁移或增殖、血管生成增加和来自机会感染原(例如铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa))的致死因子增加。所供化合物或组合物的其它有利使用包括阿片样物质诱导的免疫抑制的治疗，血管生成的抑制，血管增殖的抑制，疼痛的治疗，炎性病况例如炎性肠综合征的治疗，感染性疾病和骨骼系统疾病例如骨质疏松症、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌病的治疗和自身免疫性疾病的治疗。在一些实施方案中，如本文公开的所供化合物或组合物可用于预防、抑制、减轻、延迟、消弱或治疗胃肠功能失调的方法，包括但不限于肠易激综合征、阿片样物质诱导的肠功能障碍、结肠炎、手术后或产后肠梗阻、恶心和/或呕吐、胃蠕动和排空减弱、胃、和小肠和/或大肠推进的抑制、非推进性节段收缩的幅度提高、oddi括约肌狭窄、肛门括约肌伸缩性提高、反射松弛受损伴直肠膨胀、胃、胆、胰腺或肠分泌减少、来自肠内容物的水分吸收增加、胃-食管反流、胃轻瘫、绞痛、胃气胀、腹部或上腹部疼痛和不适、便秘、特发性便秘、在腹部手术之后术后胃肠功能失调(例如结肠切除术(例如右侧结肠部分切除、左侧结肠部分切除、横结肠部分切除术、全结肠切除术(colectomytakedown)、低前位切除术和口服给予的药物或营养物质的延迟。本文公开的所供化合物或组合物的所供形式还可用于包括以下病况的治疗：涉及血管生成的癌症、免疫抑制、镰状细胞性贫血、血管伤口和视网膜病、炎性相关病症(例如肠易激综合征)、免疫抑制、慢性炎症的治疗。在另外其它的实施方案中，提供所供化合物或组合物的兽医应用(例如家畜例如马、狗、猫等的治疗)的用途。因此，考虑了类似于用于人类受试者的上述剂型的所供剂型在兽医应用中的用途。例如，马胃肠蠕动的抑制(例如绞痛和便秘)对于马可能是致死的。患上绞痛的马所遭受的疼痛可导致致死休克，而便秘的长期病情还可导致马的死亡。用外周阿片样物质受体拮抗剂治疗马描述于例如2005年1月20日公开的美国专利公布号20050124657。在其它实施方案中，所供化合物或组合物和单位剂量形式可用于药物制备，包括但不限于可用于治疗阿片样物质使用的副作用(例如胃肠副作用(例如肠蠕动的抑制、01括约肌狭窄、便秘)、恶心、呕、呕吐、病理性心境恶劣、瘙痒症等)的药物或其组合。本文所述用途的化合物和方法以及药学上可接受的组合物及其剂型可用于药物制备，可用于治疗接受急性阿片样物质疗法的受试者(例如患有手术后胃肠功能失调接受急性阿片样物质给药的受试者)或慢性使用阿片样物质的受试者(例如接受阿片样物质疗法的终末期疾病的受试者例如aids受试者、癌症受试者、心血管受试者；接受用于疼痛管理的慢性阿片样物质疗法的受试者；或接受用于维持阿片样物质戒断的阿片样物质疗法的受试者)。再者，药物的制剂可用于疼痛的治疗、炎性病况例如炎性肠综合征的治疗、感染性疾病的治疗、骨骼系统疾病例如骨质疏松症、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌病的治疗、自身免疫性疾病和免疫抑制的治疗、在腹部手术之后术后胃肠功能失调(例如结肠切除术(例如右侧结肠部分切除、左侧结肠部分切除、横结肠部分切除术、全结肠切除术、低前位切除术)、特发性便秘和肠梗阻(例如手术后肠梗阻、产后肠梗阻)的治疗和例如涉及血管生成的癌症、慢性炎症和/或慢性疼痛、镰状细胞性贫血、血管伤口和视网膜病等病症的治疗。在一些实施方案中，针对用甲基纳曲酮的组合物治疗选出患有晚期疾病同时患有阿片样物质诱发的便秘的某些受试者。如本文所用，患有阿片样物质诱发的便秘的受试者是指患有产生于阿片样物质活性(例如外源阿片样物质疗法或内源阿片样物质活性)的便秘的受试者。“便秘”是指其中受试者受累于很少排便或排便费力和/或难以排出的病况。遭受便秘的受试者常常遭受硬条状粪便和粒状粪便、排便时费力和/或排便后不完全排空感。在一个具体的实施方案中，便秘是指经历平均每周少于三(3)次(例如在最后连续四周的过程中)无援助排便(rfbm)的受试者，其中“无援助排便”是指粪便的排出和排空或通便。在某些实施方案中，受试者在开始阿片样物质疗法之前没有慢性便秘史。可向开始阿片样物质疗法、最近正进行阿片样物质疗法或打算开始阿片样物质疗法的受试者给予甲基纳曲酮的口服组合物。在一个实施方案中，在筛查时的受试者已开始阿片样物质治疗方案，并已进行所述方案至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95或100天。在一个具体的实施方案中，受试者已服用阿片样物质至少一个月。在另一个实施方案中，在筛查时的受试者将在筛查后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95或100天开始阿片样物质治疗方案。在又一个实施方案中，在筛查时，受试者将在筛查前小于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、65、70、75、80、85、90、95或100天中断阿片样物质治疗方案。受试者可出于多种目的开始阿片样物质方案。例如，受试者可以是癌症或手术受试者、免疫受抑制的或无免疫应答的受试者(包括hiv感染受试者)、患晚期内科疾病受试者、终末期疾病受试者、患有神经病的受试者、患有类风湿性关节炎的受试者、患有骨关节炎的受试者、患有慢性背痛的受试者、患有脊髓损伤的受试者、患有慢性腹部疼痛的受试者、患有慢性胰腺疼痛的受试者、患有骨盆会阴疼痛的受试者、患有纤维肌痛的受试者、慢性疲劳综合征的受试者、患有偏头痛或紧张型头痛的受试者、进行血液透析的受试者或患有镰状细胞性贫血的受试者。在不同的实施方案中，受试者接受阿片样物质以减轻疼痛。在一个具体的实施方案中，受试者接受阿片样物质以减轻慢性非恶性疼痛。本文所用术语“非恶性疼痛”是指源自非恶性源(例如癌症)的疼痛。在具体的实施方案中，非恶性疼痛包括背痛、颈部疼痛、颈痛、纤维肌痛、下肢疼痛、髋部疼痛、偏头痛、头痛、神经病性疼痛或骨关节炎。本文所用术语“慢性”是指持续一段长的时间的病况。在不同的实施方案中，慢性可指持续至少1、2、3或4周的病况。或者，慢性可指持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30或36个月的病况。在一个具体的实施方案中，受试者接受阿片样物质以减轻持续了至少2个月的慢性非恶性疼痛。在不同的实施方案中，受试者可开始阿片样物质疗法，包括但不限于阿芬太尼、阿尼利定、阿西马多林、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、非多托秦、芬太尼、氟曲沙胺、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡诺、洛哌丁胺、麦啶(哌替啶)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸酐、纳布啡、烯丙吗啡、尼可吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、丙吡兰、右丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和/或曲马多。可以以下的吗啡等同剂量给予阿片样物质：对于鞘内给药0.005-0.15mg/kg体重；对于静脉内给药0.05-1.0mg/kg体重；对于肌内给药0.05-1.0mg/kg体重；对于跨黏膜给药0.05-1.0mg/kg体重/小时。所谓“吗啡等同剂量”意指等于1毫克吗啡的其它阿片样物质的代表性剂量，例如10mg麦啶、1mg美沙酮和80μg芬太尼。在一些实施方案中，受试者接受约10-300mg口服吗啡等同量或约15-250mg口服吗啡等同量或约20-200mg口服吗啡等同量或约25-100mg口服吗啡等同量的每日阿片样物质剂量。在一些实施方案中，受试者接受至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290或300mg口服吗啡等同量的每日阿片样物质剂量。在一个具体的实施方案中，受试者接受至少50mg口服吗啡等同量。口服吗啡等同量的计算本领域众所周知的。表a提供已知阿片样物质的吗啡口服等量表。表a：吗啡口服等量表foleykm.thetreatmentofcancerpain(癌症疼痛的治疗).nengljmed.1985jul,313(2):84-9。受试者的阿片样物质治疗方案可通过任何给药方式。例如，受试者可口服、经皮、静脉内或皮下接受阿片样物质。一个实例是通过透皮贴剂(例如duragesic®)给予芬太尼。在一些实施方案中，受试者不接受阿片样物质方案。在这类实施方案中，受试者可以是高于内源阿片样物质正常全身基线水平的受试者。例如，不接受外源阿片样物质给药的癌症患者可获益于μ阿片样物质受体拮抗剂的给予(例如总体生存期延长)。只要受试者可鉴定为在给予上述μ阿片样物质受体拮抗剂后经历排便的响应者，受试者可接受所述给药的益处，不论受试者是接受外源阿片样物质疗法还是经历高于内源阿片样物质活性的正常基线水平。一般来说，阿片样物质拮抗剂，特别外周拮抗剂的口服剂量的范围可为约0.01-约80mg/kg体重/天。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂的口服剂量的范围为约1-20mg/kg体重。在一些实施方案中，口服给药的阿片样物质拮抗剂的量的范围为约1mg-约1g。在一些实施方案中，口服给药的阿片样物质拮抗剂的量的范围为约10mg-约600mg。在一些实施方案中，口服给药的阿片样物质拮抗剂的量的范围为约75mg-约900mg。在一些实施方案中，口服给药的阿片样物质拮抗剂的量为约1mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg或约1000mg，或包括在其中的任何量。可以每隔一天一次、一天一次、一天两次、一天三次、一天四次或一天五次或按需要给予阿片样物质拮抗剂。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包含式i或式ii的化合物。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂(pamora)。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂和pamora。在一些实施方案中，叔胺阿片样物质拮抗剂是纳洛酮或纳曲酮。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮和pamora。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮，纳曲酮，naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括纳洛酮、纳曲酮或甲基纳曲酮的一种或多种。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括甲基纳曲酮。一般来说，阿片样物质拮抗剂的胃肠外给予(包括静脉内和皮下给药)的范围将为约0.001-约5mg/kg体重。在一些实施方案中，静脉内或皮下给予的剂量的范围约0.05-约0.5mg/kg体重。在一些实施方案中，静脉内或皮下给予的剂量的范围约0.075-约0.6mg/kg体重。在一些实施方案中，静脉内或皮下给予的剂量的范围约0.05-约0.45mg/kg体重。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括式i或式ii的化合物。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂(pamora)。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂和pamora。在一些实施方案中，叔胺阿片样物质拮抗剂是纳洛酮或纳曲酮。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮和pamora。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮、naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括纳洛酮、纳曲酮或甲基纳曲酮的一种或多种。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括甲基纳曲酮。在一些实施方案中，静脉内给予的剂量的范围为约0.05mg/kg、约0.10mg/kg、约0.15mg/kg、约0.20mg/kg、约0.25mg/kg、约0.30mg/kg、约0.35mg/kg、约0.40mg/kg、约0.45mg/kg或约0.50mg/kg体重，或包括在其中的任何量。静脉内给予的剂量可在连续的基础上给予。在一些实施方案中，可以每6小时、每12小时、每24小时或每48小时给予静脉内剂量持续约5天-约6个月或更多的一段时间。在一些实施方案中，静脉内剂量间歇(例如每6、12、24或48小时)给予约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天或约15天。在一些实施方案中，静脉内剂量间歇(例如每6、12、24或48小时)给予约2、4、6、8、12或24周或更多周。在一些实施方案中，静脉内剂量间歇(例如每6、12、24或48小时)给予约1年或更久。在一些实施方案中，皮下给予的剂量为约0.005mg/kg、约0.01mg/kg、约0.015mg/kg、约0.025mg/kg、约0.05mg/kg、约0.075mg/kg、约0.1mg/kg、约0.15mg/kg、约0.2mg/kg、约0.25mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg或约0.45mg/kg体重或包括在其中的任何量。皮下剂量可每天或每隔一天给予。在一些实施方案中，皮下剂量在24小时时间内给予不超过一次。在一些实施方案中，皮下剂量按需要给予。在一些实施方案中，皮下剂量每周至少一次给予。根据给药方式，可适当调节剂量以达到所需的局部或全身药物水平。例如，呈肠包衣剂型的阿片样物质拮抗剂口服给药的剂量可为无包衣口服剂量的约10-30%。在所述剂量在受试者中的反应不足够的情况下，可使用甚至更高的剂量(或由不同的更局部化递送途径引起的实际更高的剂量)至受试者耐受允许的程度。可给予每天多个剂量以达到化合物适当的全身水平。可采用本领域技术人员已知的常规hplc方法，通过例如测量受试者的药物血浆水平，测定适当的全身水平。在一些实施方案中，甲基纳曲酮按以下剂量给予：对于静脉内给药0.001-1.0mg/kg体重；对于肌内给药0.001-1.0mg/kg体重；对于跨黏膜给药0.001-1.0mg/kg体重，对于口服给药0.1-40.0mg/kg体重。阿片样物质拮抗剂的给予可在给予阿片样物质之前开始以防止阿片样物质诱导的副作用，包括便秘。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂的给予在给予阿片样物质之前对于胃肠外给药约5分钟和对于肠内给药20分钟开始以防止这些阿片样物质诱导的副作用。虽然症状的预防是优选的，但在一些受试者中，例如慢性使用阿片样物质的受试者，预防是不可能的。然而，阿片样物质拮抗剂的给予还可在给予阿片样物质之后或在阿片样物质诱发的症状发作后开始作为所述症状的治疗。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括式i或式ii的化合物。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括外周起作用的μ阿片样物质受体拮抗剂(pamora)。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括叔胺阿片样物质拮抗剂和pamora。在一些实施方案中，叔胺阿片样物质拮抗剂是纳洛酮或纳曲酮。在一些实施方案中，pamora选自：naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮和pamora。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括以下的至少一种：纳洛酮、纳曲酮、naloxegol、阿维莫泮、axelopran和甲基纳曲酮。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括纳洛酮、纳曲酮或甲基纳曲酮的一种或多种。在一些实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括甲基纳曲酮。甲基纳曲酮在口服给药后自胃和肠中快速吸收。在给予无肠包衣的化合物的5-10分钟观察到药物的最初血浆水平。防止胃吸收的肠溶包衣的加入与甲基纳曲酮的较低血浆水平有关。在上文或下文的描述中，甲基纳曲酮用作特别有效的qdnm的实例。显然，需要时可以使用其它qdnm，且合适的剂量可由本领域技术人员凭经验容易地确定以说明例如qdnm对阿片制剂受体的可变亲和力、不同的剂型等。可按需要将组合物和剂型给予受试者以提供有效量的阿片样物质拮抗剂。如上所用，药学上可接受的化合物或组合物的“有效量”可实现所需的治疗和/或预防作用。在一些实施方案中，“有效量”是至少最少量的化合物或含有化合物的组合物，其足以抑制肿瘤的生长或缩小肿瘤的大小或癌性生长。在一些实施方案中，术语“有效量”当与μ阿片样物质受体拮抗剂、其盐或包含所述拮抗剂或其盐的组合物的量联用时，是指抑制或减少受试者的细胞(例如肿瘤细胞)的异常增殖的μ阿片样物质受体拮抗剂、其盐或包含所述拮抗剂或其盐的组合物的量。在一些实施方案中，本文所述组合物足以缩小肿瘤的大小或癌性生长达约2%-约100%。例如，组合物可用于缩小肿瘤的大小或癌性生长。组合物可用于缩小肿瘤的大小或癌性生长达约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%或该范围所包括的任何百分率。在一些实施方案中，本文所述组合物还可用于治疗或预防阿片样物质诱发的便秘的一个或多个症状。例如，可通过测量受试者经历的无援助排便次数的增加，针对治疗阿片样物质诱发的便秘，评价本文所提供的组合物。例如，在一些实施方案中，本文所述组合物足以增加受试者经历的每周无援助排便次数达至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在具体的实施方案中，本文所述组合物足以增加受试者经历的每周无援助排便次数达至少1次。在另一个实施方案中，本文所述组合物足以增加受试者经历的每周无援助排便次数达至少2次。在又一个实施方案中，本文所述组合物足以增加受试者经历的每周无援助排便次数达至少3次。在某些实施方案中，本文所述组合物足以在给药的前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周增加受试者经历的每周无援助排便次数。在一个具体的实施方案中，本文所述组合物足以在给药的前4周增加受试者经历的每周无援助排便次数达至少1次。在另一个具体的实施方案中，本文所述组合物足以增加每周的无援助排便次数至少1-至少3周。在又一个实施方案中，本文所述组合物足以在给药后前4周的至少3周增加每周的无援助排便次数至少1-至少3周持续。可使用本领域可获得的评价便秘的治疗的各种评价工具，评价本文所提供的组合物的功效。在一些实施方案中，大约一天一次皮下给予一个或多个受试者甲基纳曲酮的组合物。在一些实施方案中，大约每隔一天一次皮下给予一个或多个受试者甲基纳曲酮的组合物。在一些实施方案中，在需要的基础上皮下给予一个或多个受试者甲基纳曲酮的组合物。在一些实施方案中，在需要的基础上且每周至少一次皮下给予一个或多个受试者甲基纳曲酮的组合物。在一些实施方案中，每天或每隔一天皮下给予受试者约6mg-约15mg甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，每天或每隔一天皮下给予受试者约8mg-约12mg甲基纳曲酮或其盐。例如，可给予受试者约6mg、约6.25mg、约6.5mg、约6.75mg、约7mg、约7.25mg、约7.5mg、约7.75mg、约8mg、约8.25mg、约8.5mg、约8.75mg、约9mg、约9.25mg、约9.5mg、约9.75mg、约10mg、约10.25mg、约10.5mg、约10.75mg、约11mg、约11.25mg、约11.5mg约11.75mg、约12mg、约12.25mg、约12.5mg、约12.75mg、约13mg、约13.25mg、约13.5mg、约13.75mg、约14mg、约14.25mg、约14.5mg、约14.75mg、约15mg或包括在其中的任何其它量的甲基纳曲酮或其盐，每天或每隔一天。在一些实施方案中，每天或每隔一天皮下给予受试者约8mg甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，每天或每隔一天皮下给予受试者约12mg甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，每隔一天，按需要但通常在24小时内不超过一次皮下给予受试者8mg或12mg甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，以约0.05mg/kg-约0.45mg/kg体重之间的剂量，每天或每隔一天皮下给予受试者甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，以约0.10mg/kg-约0.30mg/kg体重之间的剂量，每天或每隔一天皮下给予受试者甲基纳曲酮或其盐。例如，可以约0.05mg/kg、约0.10mg/kg、约0.15mg/kg、约0.20mg/kg、约0.25mg/kg、约0.30mg/kg、约0.35mg/kg、约0.40mg/kg、约0.45mg/kg体重的剂量或包括在其中的任何量，每天或每隔一天给予受试者甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，以约0.15mg/kg体重的剂量，每天或每隔一天给予受试者甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，以约0.05mg/kg-约0.45mg/kg体重之间的剂量，每隔一天，按需要但通常在24小时内不超过一次皮下给予受试者甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，以约0.10mg/kg-约0.30mg/kg体重之间的剂量，每隔一天，按需要但通常在24小时内不超过一次皮下给予受试者甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，皮下给予受试者甲基纳曲酮或其盐，以的剂量0.15mg/kg体重每隔一天，按需要但通常在24小时内不超过一次。在一些实施方案中，以约0.05mg/kg-约0.50mg/kg体重的剂量，静脉内给予受试者甲基纳曲酮或其盐。例如，可给予受试者约0.05mg/kg、约0.10mg/kg、约0.15mg/kg、约0.20mg/kg、约0.25mg/kg、约0.30mg/kg、约0.35mg/kg、约0.40mg/kg、约0.45mg/kg或约0.50mg/kg体重或包括在其中的任何量的甲基纳曲酮或其盐的静脉内剂量。可在连续或间歇基础上给予静脉内剂量。在一些实施方案中，静脉内剂量在约1分钟-约30分钟的一段时间内连续给予。例如，静脉内剂量可在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30分钟的一段时间内连续给予，且剂量可一天一次或每隔一天一次，或在需要的基础上(prn)给予。在一些实施方案中，可每6小时、每12小时、每24小时或每48小时给予静脉内剂量持续约5天直到约6个月或更久的一段时间。在一些实施方案中，每6小时、每12小时、每24小时或每48小时给予静脉内剂量持续约5天、约7天、约10天、约14天、约21天、约28天、约4周、约6周、约8周、约12周、约16周、约20周或约24周或更长的一段时间。在一些实施方案中，给予静脉内剂量持续一年或更久的一段时间。在一些实施方案中，口服给予一个或多个受试者甲基纳曲酮的组合物至少一天一次。在一些实施方案中，给予一个或多个受试者甲基纳曲酮的口服组合物一天至少一次、两次、三次、四次或五次。在一些实施方案中，给予一个或多个受试者甲基纳曲酮的口服组合物一天三次。在一些实施方案中，口服给予受试者约25mg-约600mg、约50mg-约450mg或约100mg-约300mg甲基纳曲酮或其盐的总日剂量。例如，可口服给予受试者约25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg或包括在该范围的任何量的甲基纳曲酮或其盐的总日剂量。在一些实施方案中，口服给予受试者约25mg-约600mg、约50mg-约450mg或约100mg-约300mg甲基纳曲酮或其盐的总剂量，其中总剂量每隔一天或在需要的基础上(prn)给予。例如，可口服给予受试者约25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg或包括在该范围的任何量的甲基纳曲酮或其盐的总剂量，其中总剂量每隔一天或在需要的基础上给予。在不同的实施方案中，每天口服给予受试者150mg甲基纳曲酮或其盐。例如，可给予受试者包含150mg甲基纳曲酮或其盐的片剂。在另一个实施方案中，每天口服给予受试者300mg甲基纳曲酮或其盐。例如，可每天给予受试者2片片剂，每片包含150mg甲基纳曲酮或其盐。在又一个实施方案中，每天口服给予受试者450mg甲基纳曲酮或其盐。例如，可每天给予受试者3片片剂，每片包含150mg甲基纳曲酮或其盐。在一些实施方案中，还给予受试者不包含μ阿片样物质受体拮抗剂的抗肿瘤或抗癌疗法。抗肿瘤或抗癌疗法可包括例如化疗剂、放射疗法(或放射疗法)、抗血管生成剂和/或手术。抗肿瘤或抗癌疗法可与本文公开的组合物组合同时、序贯或分别给予。化疗剂可以是已知用于治疗癌症的紫杉烷类(taxane)或铂药物。在一些实施方案中，化学治疗药是选自以下的至少一种：紫杉醇、吉西他滨、nab-紫杉醇、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、达沙替尼、贝伐单抗及其组合。在一些实施方案中，化学治疗药包括mek抑制剂、pi3k抑制剂、hedgehog抑制剂、wnt抑制剂或其组合。在一些实施方案中，药物包括干扰mtor或nfkb途径的药剂。化学治疗药可选自新的疗法类别，例如sirna-alnylam型疗法。在一些实施方案中，化疗剂可选自以下的至少一种：顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂、四硝酸三铂、吉西他滨、盐酸托泊替康、多柔比星、聚乙二醇化多柔比星和泰素。在一些实施方案中，化疗剂选自以下的至少一种：细胞毒剂和/或细胞生长抑制剂、免疫调节剂(例如干扰素和白介素)、mek抑制剂、抗孕激素、细胞因子、叶酸和维生素。mek抑制剂可以是任何mek抑制剂，例如但不限于pd184325(ci-1040、n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺)、pd0325901(n-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、pd98059(2'-氨基-3'-甲氧基黄酮)和u0126(1,4-二氨基-2,3-二氰基-1,4-双(氨基苯硫基)丁二烯)。细胞毒剂包括用于治疗异常和不受控制的进行性细胞生长的任何药剂。细胞素剂的非限制性实例包括烷化剂环磷酰胺(ctx)(bristol-meyerssquibb)、异环磷酰胺(bristol-meyerssquibb)、苯丁酸氮芥(glaxowellcome)和卡莫司汀(bristol-meyerssquibb)；抗代谢物阿糖胞苷(pharmacia&upjohn)、6-巯基嘌呤(glaxowellcome)、6-硫鸟嘌呤(glaxowellcome)和甲氨蝶呤(immunex)；抗生素多柔比星(pharmacia&upjohn)、柔红霉素(nexstar)和米托蒽醌(immunex)；和其它各种药剂例如长春新碱(lilly)、长春碱(lilly)和紫杉醇(bristol-meyerssquibb)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗肿瘤或抗癌疗法包括给予选自以下的一种或多种药剂：烷化剂，包括但不限于阿多来新、六甲蜜胺、苯达莫司汀、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托格鲁、福莫司汀、庚二醇二氨基磺酸酯、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、甘露舒凡、氮芥、美法仑、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂、哌泊舒凡、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷莫司汀、沙铂、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、三亚胺醌、曲他胺、四硝酸三铂、曲磷胺(trofosphamide)和乌拉莫司汀；抗生素，包括但不限于阿柔比星、氨柔比星、博来霉素、放线菌素d、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、伊达比星、美诺立尔、丝裂霉素、新制癌菌素、喷司他丁、吡柔比星、普卡霉素、戊柔比星和佐柔比星；抗代谢物，包括但不限于氨基蝶呤、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、硫唑嘌呤、雷替曲塞、替加氟-尿嘧啶、硫鸟嘌呤、甲氧苄啶、三甲曲沙和阿糖腺苷；免疫疗法，包括但不限于阿仑珠单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、帕尼单抗、培妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、90y替伊莫单抗、伊匹木单抗和tremelimumab；激素或激素拮抗剂，包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷类，包括但不限于dj-927、多西他赛、tpi287、拉罗他赛、奥他赛、紫杉醇、dha-紫杉醇和替司他赛；类视黄醇，包括但不限于阿利维a酸、贝沙罗汀、芬维a胺、异维a酸和维a酸；生物碱，包括但不限于秋水仙胺、高三尖杉酯碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨；抗血管生成药，包括但不限于ae-941(gw786034、新伐司他)、abt-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、贝洛替康、艾特咔林、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、伊立替康(同样活性代谢物sn-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、硫蒽酮、米托蒽醌、匹蒽醌、卢比替康、替尼泊苷、托泊替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于阿昔替尼(ag013736)、达沙替尼(bms354825)、埃罗替尼、吉非替尼、黄酮吡多、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、motesanibdiphosphate(amg706)、尼洛替尼(amn107)、塞利西利、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、aee-788、bms-599626、ucn-01(7-羟基星形孢菌素)和伐他拉尼；靶向信号转导抑制剂，包括但不限于硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；生物反应调节剂，包括但不限于咪喹莫德、干扰素-α和白介素-2；及其它化学疗法，包括但不限于3-ap(3-氨基-2-甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、elesclomol、eribulinmesylate(e7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、mitoguanazone、奥利美生、舒林酸、睾内酯、噻唑呋林、mtor抑制剂(例如坦罗莫司、依维莫司、deforolimus)、pi3k抑制剂(例如bez235、gdc-0941、xl147、xl765)、cdk4抑制剂(例如pd-332991)、akt抑制剂、hsp90抑制剂(例如tanespimycin)和法呢基转移酶抑制剂(例如替匹法尼)；mek抑制剂(例如as703026、azd6244(selumetinib)、azd8330、bix02188、c11040(pd184352)、d-87503、gsk1120212(jtp-74057)、pd0325901、pd318088、pd98059、pdea119(bay869766)、tak-733)。优选，治疗癌症的方法包括给予受试者有效量的包括任一种或多种本文所述化合物与选自以下化疗剂组合的组合物：培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、sn-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白介素-2或埃罗替尼。本文提供的各个方面的特征适用于已做必要修正的所有其它方面。在整个本申请中引用的所有参考文献、专利、待审专利申请和已公开专利的内容通过引用其整体各个明确结合到本文中。实施例实施例1：研究1在患有晚期内科疾病和现有阿片样物质诱发的便秘史的受试者中进行了皮下甲基纳曲酮(mntx)的双盲随机安慰剂对照研究。为了满足招募的入选资格标准，要求受试者开始稳定剂量的轻泻剂和阿片样物质镇痛药。在研究的情况下，阿片样物质镇痛药的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前阿片样物质镇痛药的剂量不减少≥50%至少3天。轻泻剂的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前有长期轻泻剂医嘱(而非prn或需要时)达至少3天。如果受试者按病史记录在之前几周内排便小于3次和在第一剂的mntx之前24小时内无临床上明显通便，或在第一剂的mntx之前48小时内无临床上明显通便，则提供便秘的诊断。将合格的受试者随机分到2个治疗组之一：mntx0.15mg/kg(例如对于患者<62kg体重为8mg，对于患者≥62kg体重为12mg)或安慰剂。每种治疗每隔一天(qod)皮下给予持续两周。在肩部、臀部、腹部、大腿或四肢皮下给予注射。在每剂mntx之前或之后4小时内不给予援助性轻泻剂、灌肠剂或人工取便。终点包括：(1)在第1剂研究药物后4小时内有无援助通便的受试者的比例，和(2)在4剂研究药物(2周治疗期的第1周)给药后4小时内无援助通便≥2的受试者的比例。招募并评价了一百三十四(134)名受试者，包括78名晚期癌症的患者和5其它晚期疾病(包括copd、心血管疾病和严重神经疾病)的患者。134名受试者中的七十一(71)名被随机分到安慰剂组，134名受试者中的六十二(62)名被随机分到mntx治疗组。该研究的协同主要功效终点为：1)在第1剂研究药物后4小时内通便的患者的比例，和2)在前4剂后4小时内(双盲治疗的第一周)通便的患者的比例。主要终点4小时内通便。次要终点包括援助药物的使用和24小时内症状的频率。在30名(48.4%)mntx治疗的受试者和11名(15.5%)安慰剂治疗的受试者中在第1剂后4小时出现无援助通便(p<0.0001)。三十二名(51.6%)mntx治疗的受试者和6名(8.5%)安慰剂治疗的受试者在前4剂的至少2剂后4小时内有无援助通便(p<0.0001)。另外，二十四名(38.7%)mntx治疗的受试者和4名(5.6%)安慰剂治疗的受试者在最大7剂的至少4剂后4小时内有无援助通便(p<0.0001)。在给予任何各个剂量后，与安慰剂组(范围，6.8-15.5%)相比，mntx组(范围，37.3-48.4%)中较高比例的受试者在4小时内有无援助通便。同样，与安慰剂组(范围，28.6-39.2%)相比，mntx组(范围，55.4-66.0%)中较高比例的受试者在给予任何各个剂量后24小时内有无援助通便。根据有通便的受试者，在第1剂后无援助通便中值时间在mntx组为1.0小时，在安慰剂组为11.2小时。在随后的剂量之后，通便中值时间在mntx组的范围为1.1-2.6小时，在安慰剂组的范围为7.2-22.0小时。不论剂量给予的时间，42名(67.7%)mntx治疗的受试者和32名(45.1%)安慰剂治疗的受试者中发生每周至少3次无援助通便(p=0.0087)。与安慰剂治疗的受试者相比较高比率的mntx治疗的受试者在治疗第一周(分别为95.2%和83.1%)和在治疗第二周(分别为91.2%和81.0%)的某一时间有至少一次无援助通便。以在任何剂量后4小时内发生的无援助通便为中心，与mntx组(33.0%)相比，安慰剂组(50.0%)中的较高百分比被评定为有中等难度、相当难度或极大难度。两个组中的相似百分比(分别为16.7%和15.9%)遭受水样大便。与安慰剂组相比，mntx组中较高比例的受试者在第1天(53%与30%)、第7天(64%与52%)和第14天(60%与54%)的便秘困扰有改善。整体等级量表显示与安慰剂组相比，mntx组中较高比例的受试者被评定为在第7天(73.5%与35.1%)和第14天(67.9%与44.6%)其肠状态改善。同样，与安慰剂组相比，在第7天(69.4%与35.1%)和第14天(67.9%与50.0%)mntx组中较高比例的受试者的肠状态得到改善。轻泻剂的基线使用在各组中是类似的。使用灌肠剂的受试者的百分比在两组中在双盲治疗期间增加，但在安慰剂组(在研究期间从基线的14.1%到35.2%)中增加的幅度大于mntx组(从12.7%到23.8%)。在安慰剂组(在研究期间从基线的33.8%到40.8%)中渗透剂的使用也比mntx组(从30.2%到33.3%)有较大增加。在完成了研究的双盲阶段的患者中，选出80名(安慰剂39名，mntx41名)进行12周开放标签阶段，期间他们接受每24小时每次1剂mntx(0.15mg/kg皮下，这可降低到0.075mg/kg或提高到0.3mg/kg)(prn)。在最后一次研究剂量后，患者接受30天随访。实施例2：研究2在患有晚期内科疾病和现有阿片样物质诱发的便秘史的受试者中进行了皮下mntx的双盲随机安慰剂对照研究。为了满足招募的入选资格标准，要求受试者开始稳定剂量的轻泻剂和阿片样物质镇痛药。在研究的情况下，阿片样物质镇痛药的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前阿片样物质镇痛药的剂量不减少≥50%至少3天。轻泻剂的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前有长期轻泻剂医嘱(而非prn或需要时)达至少3天。如果受试者(a)按病史记录在之前几周内排便小于3次和在第一剂的mntx之前24小时内无临床上明显通便，或(b)在第一剂的mntx之前48小时内无临床上明显通便，则提供便秘的诊断。合格的受试者被随机分配以在14天双盲阶段每隔一天接受mntx或安慰剂。重为38kg至<62kg的受试者接受0.4mlscmntx(8mg)或等体积的安慰剂。体重≥62kg的受试者接受0.6mlscmntx(12mg)或等体积的安慰剂。在肩部、臀部、腹部、大腿或四肢皮下给予注射，且在每剂试验品之前或之后4小时内不给予援助性轻泻剂、灌肠剂或人工取便。在最后1剂试验品后15-21天对不继续进入研究的开放标签延长阶段的受试者进行随访。所评价的终点是在前4剂的至少2剂后的4小时内有无援助通便反应的受试者的比例。招募并评价了二百二十九(229)名受试者，包括151名晚期癌症患者和78名患有其它晚期疾病(例如心血管、肺部病症或神经病症)的患者。所招募的229名受试者中，113名被随机分到安慰剂组，116名被随机分到mntx治疗组。完成双盲阶段的患者中，选择142名(安慰剂69名，mntx73名)进行以prn给药的皮下mntx的10周开放标签阶段。结果表明，mntxsc的固定剂量显示患有晚期疾病的受试者中oic治疗的稳健功效。对于主要和所有次要功效终点，甲基纳曲酮在统计上优于安慰剂。对于终点，观察到在意向治疗(itt)人群中，与安慰剂组相比，在mntx组中在前4剂的至少2剂后4小时内有无援助通便反应(rflr)的受试者的比例的极大统计显著性提高(p<0.0001)。在第一周治疗前4剂的至少2剂的4小时内有rflr的受试者的平均比例在mntx组中为62.9%(95%ci=53.5%，71.7%)，在安慰剂组中为9.6%(95%ci=4.9%，16.6%)。终点结果显示在由人口特征或基线特征限定的亚群间与安慰剂相比的显著改善。另外，与安慰剂组中的受试者相比，mntx组中的受试者在第1剂后第一次无援助通便的时间中值显著较短(0.8小时与23.6小时，p<0.0001)。当与安慰剂治疗的受试者相比时，显著较大比例的mntx治疗的受试者在第1剂的研究药物后4小时内和24小时内有无援助通便。第1剂的4小时内无援助通便的平均比例在mntx组中为69.8%(95%ci=60.6%，78.0%)，在安慰剂组中为17.5%(95%ci=11.1%，25.8%)。此外，与安慰剂组中的受试者相比，mntx组中的受试者在每剂(直到最大7剂)后24小时内的第1次无援助通便的时间中值显著较短。与安慰剂组相比，在mntx组中在第1剂后前4小时内有无援助通便的受试者的比例显著较大(p<0.0001；在mntx组中为69.8%(95%ci=60.6%，78.0%)，在安慰剂组中为17.5%(95%ci=11.1%，25.8%))。至于在itt人群中在每剂后的4小时内或24小时内有无援助通便的受试者的比例，还观察到与安慰剂组相比，mntx组的统计显著性提高。与安慰剂组相比，mntx组的最大7剂的至少4剂后4小时内有无援助通便的受试者的比例显著较高(p<0.0001，在mntx组中为62.2%(95%ci=51.4%，72.2%)，在安慰剂组中为4.9%(95%ci=1.3%，12.0%))。每周给药后24小时内mntx组相对于安慰剂组总通便次数的差异在第一周(p<0.0001，mntx4.9[95%ci=4.3，5.6]，安慰剂3.0[95%ci=2.3，3.7])和第二周(p=0.0083，mntx3.2[95%ci=2.7，3.7]，安慰剂2.2[95%ci=1.7，2.8])期间在统计上显著支持mntx，因为无援助通便的次数为(第一周，p<0.0001，mntx4.9[95%ci=4.2，5.6]，安慰剂2.7[95%ci=2.0，3.4]；第二周，p=0.0024，mntx3.2[95%ci=2.6，3.7]，安慰剂2.0[95%ci=1.5，2.5])。与安慰剂组中的受试者相比，mntx组中显著较少数目的受试者在双盲阶段中使用援助性通便剂(p=0.0020，在mntx组中为27%(95%ci=19%，36%)，在安慰剂组中为40%(95%ci=31%，50%))。另外，与安慰剂组中的受试者相比，mntx组中显著较少数目的受试者在双盲阶段中使用灌肠剂(p=0.0003，在mntx组中为17%(95%ci=11%，25%)，在安慰剂组中为32%(95%ci=23%，41%))。任一组中少数受试者(≤5%)在双盲阶段需要人工取便。与安慰剂组相比，pac-sym的粪便性状范围的改善在mntx组中更明显，有趋于统计显著性的趋势(p=0.0920)。综上所述，以固定剂量每隔一天sc给予甲基纳曲酮表明患有晚期疾病的受试者中oic治疗的稳健功效。对于主要终点和所有次要终点，与安慰剂相比，对于mntx有统计上优异的功效研究结果。使用固定剂量的mntx的该研究功效结果与采用基于(mg/kg)给药的研究1(实施例1)中观察到的结果一致。mntx的疗效导致与安慰剂相比较短的无援助通便时间中值以及与安慰剂相比较大的有无援助通便受试者的比例。此外，与安慰剂组中的受试者相比，mntx组中的显著较少数目的受试者使用援助性通便剂和灌肠剂。mntx给药不影响阿片样物质使用，从而显示mntx所致限于外周的阿片制剂受体拮抗作用而对中枢神经系统阿片制剂受体无作用的临床证据。实施例3甲基纳曲酮(mntx)经批准用于当响应轻泻疗法不充分时接受姑息护理的患有晚期疾病的受试者的阿片样物质诱发的便秘(oic)的治疗。因为mntx穿过血脑屏障受到限制，所以可将其给予接受阿片样物质疗法的癌症受试者而不影响痛觉缺失。最新的细胞、分子、动物和人的数据表明，μ阿片样物质受体(mor)可以是化疗剂的靶标。已表明mntx可能减缓癌症进展。在动物模型中，μ阿片制剂受体(mor)拮抗剂以临床相关剂量降低肺、头颈、乳腺和胰腺肿瘤的肿瘤生长。mor敲除小鼠显示肺癌和黑素瘤中肿瘤生长和转移降低。在lewis肺癌模型中，mntx的输注显著降低生长和转移。另外，赋予阿片样物质抗性的mor的多态性在人乳腺癌的所有阶段中生存期显著延长。此外，阿片样物质使用被证实为晚期前列腺癌中生存期的重要辅因子，并且两个最新回顾性研究表明，围手术期阿片制剂使用与进行1期肺癌手术的受试者中的总体生存期降低和复发增加有关。本文中表明，阿片样物质介导的作用的外周拮抗作用可减缓癌症受试者的肿瘤疾病进展。因此，评价了来自2个随机安慰剂对照试验(实施例1和2)的合并数据以鉴定以有规律的临床剂量给予的mntx是否可影响癌症的进展。作为实施例1和2所述研究中的所有研究人员填写的常规不良事件(ae)评价的一部分，将肿瘤进展的ae列成表。两项研究是随机安慰剂对照试验，包括2周治疗期接着2周随访期。所招募的受试者是接受稳定剂量的轻泻剂和阿片样物质镇痛药的有oic的晚期疾病(无法治愈的癌症或其它终末期疾病)受试者。在研究的情况下，阿片样物质镇痛药的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前阿片样物质镇痛药的剂量不减少≥50%至少3天。轻泻剂的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前有长期轻泻剂医嘱(而非prn或需要时)达至少3天。如果受试者(a)按病史记录在之前几周内排便小于3次且在第一剂的mntx之前24小时内无临床上明显通便，或(b)在第一剂的mntx之前48小时内无临床上明显通便，则提供便秘的诊断。在研究1(实施例1)中，受试者每隔一天(qod)接受皮下mntx0.15mg/kg或安慰剂(pbo)，在研究2(实施例2)中受试者接受qod给予的皮下mntx(根据体重38<62kg或≥62kg分别为8mg或12mg)或安慰剂。设计12mg固定剂量以相当于0.15mg/kg基于重量的剂量。在每剂mntx之前或之后4小时内不给予援助性轻泻剂、灌肠剂或人工取便。对于该分析目的，只考虑具有癌症相关诊断的受试者。对于统计显著性检验，应用费希尔精确检验(p<0.05)。在两项研究的最初合并分析中，在2项研究中随机分析的370名受试者中，230名(62%)具有癌症相关诊断，其中116和114名分别被随机分配到mntx和pbo中。表1和图1提供合并分析和研究的双盲阶段中各个独立研究的疾病进展的ae。在分析中，与114名(25.4%)pbo治疗的受试者中的29名相比，报告了116名(13.8%)mntx治疗的受试者中的16名的疾病进展的ae(p=0.031)，相当于该ae的发生率约46%降低。表1.治疗—疾病进展的紧急ae(双盲阶段)此外，当检查两个研究的合并的mntx治疗的受试者时，在对mntx治疗有反应的受试者和被视为无响应者的受试者之间，有疾病进展的受试者的百分比有显著降低。在前4剂mntx的2剂后4小时内有通便的受试者被视为响应者。如表2和图2所示，相对于mntx无响应者组中的受试者，在mntx响应者组中在显著较低百分比的受试者中观察到疾病进展。表2.治疗—疾病进展的紧急ae(双盲阶段)安慰剂和mntx治疗的受试者两者合并资料中有关从第1剂24小时内的通便时间以及通便时间类别的其它信息可见图3-5。图6提供有或没有疾病进展的ae的受试者的事件分析或通便时间。数据表明mntx在减慢肿瘤进展中的作用。这些是表明mntx可为疗法的辅助的首次安慰剂对照人类数据，且进一步表明mor可为治疗靶标。实施例4对实施例3中描述的常规不良事件(ae)评价进行了评价。将临床研究中安慰剂和甲基纳曲酮治疗组群的特定癌症的肿瘤进展的ae和生存期分析列成表。两个研究是随机安慰剂对照试验，包括2周治疗期接着2周随访期。所招募的受试者是患有oic、接受稳定剂量的轻泻剂和阿片样物质镇痛药的晚期疾病(无法治愈的癌症或其它终末期疾病)受试者。在研究的情况下，阿片样物质镇痛药的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前阿片样物质镇痛药的剂量不减少≥50%至少3天。轻泻剂的稳定剂量定义为在第一剂的mntx之前有长期轻泻剂医嘱(而非prn或需要时)达至少3天。如果受试者(a)按病史记录在之前几周内排便小于3次，且在第一剂的mntx之前24小时内无临床上明显通便，或(b)在第一剂的mntx之前48小时内无临床上明显通便，则提供便秘的诊断。在研究1(实施例1)中，受试者每隔一天(qod)接受皮下mntx0.15mg/kg或安慰剂(pbo)，在研究2(实施例2)中受试者接受qod给予的皮下mntx(根据体重38<62kg或≥62kg，分别为8mg或12mg)或安慰剂。设计12mg固定剂量以相当于0.15mg/kg基于重量的剂量。在每剂mntx之前或之后4小时内不给予援助性轻泻剂、灌肠剂或人工取便。对于该分析目的，只考虑具有癌症相关诊断的受试者。对于统计显著性检验，应用费希尔精确检验(p<0.05)。在实施例3的最初的合并分析之后，在事后分析中，针对总体生存期(os)，对研究1和研究2的数据进行了再次分析。总体生存期(os)定义为从治疗开始到死亡日期或最后一次随访日期的时间间隔，不论哪个先发生。后续分析表明在研究1中，所招募的134名患者中的78名诊断为晚期癌症。在研究2中，所招募的229名患者的151名诊断为晚期癌症。因此，2个研究中随机分配的363名受试者中，229名(63%)具有癌症相关诊断，其中117和112名分别被随机分到mntx和pbo。图12提供来自后续分析中分析的合并研究的患有晚期癌症的受试者的示意图。表3提供来自2个研究的后续合并分析的患者特征。表4提供针对生存期分析的受试者中所诊断的癌症类型的分布。表3.患者特征表4.原发性癌症的分布如表4所示，肺(25%)、前列腺(13%)、乳腺(10%)和胰腺(7%)癌是最常见的类型。在非癌患者中，copd(29%)、心血管疾病(27%)、神经变性疾病(12%)和充血性心力衰竭(12%)是最频繁报告的病况。每个治疗组中非癌症疾病分布也是极对称的。对于性别、年龄白蛋白水平或肿瘤类型，治疗组没有任何重大的不平衡，子宫癌除外(仅招募至安慰剂组)。表5列出两个研究的甲基纳曲酮治疗组中的死亡和生存者人数。该分析包括研究的双盲和开放标签阶段的结果。当检查合并的mntx治疗的受试者时，在mntx响应组和mntx无响应组间受试者死亡百分比中没有显著差异。在最新分析的时候，363名患者的122名(34%)死亡。剩余241名(66%)在世，并在最后一次随访时删失。尽管同样严格的准入要求，但不论药物治疗如何，与非癌患者相比，显著更多的癌症患者在研究期间死亡(安慰剂，45.5%癌症相对于20.8%非癌症，p=0.001；mntx，38.5%癌症相对于非癌症17.7%，p=0.008)。显然，观察到mntx响应对生存期的作用。在mntx治疗的癌症患者中，与mntx响应者相比，显著较多的mntx无响应患者在研究期间死亡(51.1%与30.6%，p=0.043)。在mntx响应和无响应的非癌患者间未观察到差异(16.7%与19.2%，n.s.)。表5.合并研究中的患者死亡*癌症与非癌症比较的p值。**mntx响应者与无响应者的p值。对于在给予mntx的4小时、8小时和12小时内经历通便反应的mntx响应者，这种差异是统计显著性的，并且对于在给予mntx的24小时内经历通便反应的mntx响应者，观察到类似趋势(表6)。结果表明，对于接受阿片样物质疗法的受试者的便秘，生存期的延长与对mntx疗法的响应性有关。表6.响应者和无响应者组中的受试者死亡有/无耶茨校正的χ2检验表7列出安慰剂和甲基纳曲酮治疗组两组中诊断为肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和结肠癌的受试者的死亡和生存者数。将组进一步归类为单独或与安慰剂组组合的甲基纳曲酮响应者和甲基纳曲酮无响应者。分析包括研究的双盲和开放标签阶段的结果。当检查两个研究间mntx治疗的受试者的组时，在mntx响应组和mntx无响应组间受试者死亡百分比中没有显著差异，其中mntx响应组中的生存者数超过mntx无响应组中的生存者数。对于这5种癌症(例如肺癌、乳腺癌、前列腺、胰腺癌和结肠癌)的合并组观察到这种差异，并且这在诊断为胰腺癌的受试者中特别显著。对于表7中的分析，在前4剂mntx的2剂后0-4小时内有通便的受试者被视为响应者。根据在数据分析期间如何将受试者归类为癌症患者，表6中的数据略不同于表4的数据。表7.普通诊断的癌症中的受试者死亡虽然这些癌症类型每种的样品大小限制了分析的能力，但该趋势在所检查的所有类型中是一致的。对于每种癌症类型，用mntx治疗的患者显示与安慰剂患者相比生存期延长。此外，与对mntx无响应或用安慰剂治疗的患者相比，在mntx的患者中，在这两个人群中观察到的生存期的差异进一步扩大。多变量分析结果(其包括肿瘤类型(肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、其它癌症)表明，肿瘤类型不是较长总体生存期的独立预后因子(数据未显示)。因此，响应mntx对癌症患者的总体生存期的作用不是对任何癌症特有的，并且观察到为被检查的癌症的不同类型间的普遍趋势。图7说明在临床研究中在双盲和开放标签延长期安慰剂组和甲基纳曲酮治疗组之间生存期的差异。在安慰剂组中的受试者和甲基纳曲酮治疗组中的受试者之间，在生存期的差异中有明确趋势。治疗组中受试者死亡的百分比小于在安慰剂组中的百分比。在该结果的统计分析中，观察到与用安慰剂治疗的癌症患者相比，用mntx治疗的癌症患者有较长的中位总生存期(os)(分别为117名受试者与112名受试者；分别为76天(95%ci43-109)与56天(95%ci43-69)；p=0.033)。图8说明在同一研究的双盲和开放标签延长期mntx响应和mntxmntx无响应受试者之间甲基纳曲酮治疗组内生存期的差异。响应组中受试者死亡的比率低于无响应组的比率。在该结果的统计分析中，观察到与mntx无响应组相比，mntx响应受试者具有较长的中位总生存期(os)(分别为72名受试者与45名受试者；分别为118天与58天；p=0.001)。图9显示在双盲和开放标签延长期安慰剂组加甲基纳曲酮无响应组和甲基纳曲酮响应组之间生存期的差异。可观察到响应组和联合的安慰剂加无响应组间受试者死亡比率的差异，其中响应组显示比联合的安慰剂和无响应组低的受试者死亡率。在该结果的统计分析中，观察到与联合的安慰剂和无响应组相比，mntx响应组具有较长的总体生存期(os)(分别为121天与58天，p<0.001)。在最新分析中，观察到类似结果。在该最新分析中，与157名无响应或用安慰剂治疗的癌症患者相比，72名响应mntx的癌症患者具有较长的中位os(118天，95%ci46-190与56天，95%ci43-69；p<0.001；图10)。另外，在研究的开放标签延长期在将甲基纳曲酮给予安慰剂组后，在安慰剂组中在甲基纳曲酮无响应者和甲基纳曲酮响应者之间观察到总体生存期的差异。图11说明在转向甲基纳曲酮治疗发生后在甲基纳曲酮无响应者和甲基纳曲酮响应者之间生存期的差异。在安慰剂组中在甲基纳曲酮给药开始后，在响应和无响应受试者之间观察到受试者死亡率的分歧，其中响应受试者显示比mntx无响应受试者更好的总体生存期。在合并数据的最新分析中，观察到与66名用安慰剂治疗但随后不转向mntx的患者相比，用mntx治疗的患者(n=117)具有较长的中位总生存期(76天(95%ci43-109)与26天(95%ci17-35)；p<0.001，图14)。此外，与111名无响应(“无通便”)或用安慰剂治疗而未转向mntx的患者相比，72名响应mntx的患者(“通便”)还具有较长的中位os(118天，95%ci46-190与30天，95%ci23-37；p<0.001；图15)。与66名用安慰剂治疗、未转向mntx的患者相比，转向mntx的患者(n=56)具有较长的中位总生存期(75天(95%ci59-91)与26天(95%ci17-35)；p<0.001，图16)。最后，在开放标签治疗期间，与99名无响应或用安慰剂治疗而未转向mntx的患者相比，响应mntx的安慰剂患者(n=23)具有趋于较长中位os的趋势(74天，95%ci62-86与54天，95%ci39-69；p=0.10；图17)。mntx对生存期的作用还存在于4个最大的肿瘤亚群(其包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌)中。虽然这些癌症类型每个的样品大小限制了分析的能力，但该趋势在所检查的所有类型中是一致的。对于每种癌症类型，用mntx治疗的患者显示与安慰剂患者相比生存期延长。此外，与对mntx无响应或用安慰剂治疗的患者相比，在mntx的患者中，在这两个人群中观察到的生存期的差异进一步扩大。在58名患有肺癌的患者中，与26名用安慰剂治疗的患者相比，32名用mntx治疗的患者具有较长但无统计上不同的中位os(118天与56天；p=0.34；图19)。与43名无响应(“无通便”)或用安慰剂治疗的患者相比，响应mntx(“通便”)的肺癌患者(n=15)具有趋于较长中位os的趋势(118天与56天；p=0.13；图18)。观察到患有前列腺癌和乳腺癌的患者的类似趋势(图20-23)。在16名患有胰腺癌的患者中，与8名用安慰剂治疗的患者相比，8名用mntx治疗的患者具有较长中位os的趋势(76天与28天；p=0.14；图25)。在4名响应mntx的患者中没有死亡，这解释了与12名无响应或用安慰剂治疗的患者相比os改善(中位数未计算；p=0.035)。在对胰腺癌患者的初步分析中，在研究期间在给予甲基纳曲酮后，甲基纳曲酮响应组的生存期延长高达几乎100天(图12)。相比之下，安慰剂和无响应组中生存受试者的百分比在研究的70天左右降低至20%以下。将有关mntx的观察结果与白蛋白的作用进行比较以评价响应mntx的临床重要性及其对总体生存期的作用。发现对于对标准疗法不应的癌症患者的生存期，白蛋白<3.5g/dl的水平是独立的预后因子。可获得癌症患者的223人的白蛋白水平，其中测定94名(41%)的白蛋白水平<3.5g/dl。表8提供使用总体生存期的多变量模型的合并数据的统计分析结果(cox回归)。表8.总体生存期的多变量模型(cox回归)变量危险比95%cip值所有患者(mntx117，安慰剂112)白蛋白：>=3.5g/dl与<3.5g/dl0.470.31-0.71<0.001治疗：mntx与安慰剂0.700.47-1.06-0.009响应与无响应-0.460.28-0.750.002不包括转向mntx(mntx117，安慰剂61)白蛋白：>=3.5g/dl与<3.5g/dl0.400.24-0.65<0.001治疗：mntx与安慰剂0.320.18-0.57<0.001响应与无响应0.320.18-0.55<0.001安慰剂的患者(转向mntx51，安慰剂61)白蛋白：>=3.5g/dl与<3.5g/dl0.580.33-1.010.06治疗：mntx与安慰剂0.150.07-0.32<0.001响应与无响应0.640.33-1.270.20mntx=甲基纳曲酮在多变量分析中，其包括白蛋白(≥3.5g/dl与<3.5g/dl)、治疗(mntx与安慰剂)或响应mntx(响应与无响应或安慰剂)，白蛋白≥3.5g/dl((危险比[hr]0.47，95%ci0.31-0.71，p<0.001)和响应mntx(hr0.46，95%ci0.28-0.75，p=0.002)是较长总体生存期的独立预后因子。用mntx治疗，不论是否应答，都具有趋于较长总体生存期的趋势(hr0.70，95%ci0.47-1.06，p=0.09)。出于比较，mntx或mntx响应对非癌患者的os没有作用，虽然非癌患者的中位生存期比癌症患者的长(图15)。对研究1和研究2中没有癌症诊断的患者进行了分析以确定在mntx治疗后是否观察到总体生存期延长。根据分析，134名患有癌症以外的晚期疾病的患者中mntx与安慰剂之间总体生存期没有差异(p=0.88，图26)。对于在该实施例和在实施例3中进行的分析，在前4剂mntx的2剂后0-4小时发生通便的受试者被视为mntx响应者或有响应的受试者。从开放标签治疗的前4剂起收集选择参与开放标签mntx治疗阶段的安慰剂患者的数据。从研究的双盲阶段的前4剂起收集mntx治疗的患者的数据。因此，在两个合并研究回顾性事后分析中，表明了在患有晚期癌症和oic的患者中，用mntx治疗(76天与56天，p=0.033)和甚至尤其是对mntx的响应(118天与56天，p<0.001)与安慰剂相比与os延长有关。数据表明mntx对os的作用，其与白蛋白一样重要但与之无关。虽不受理论的束缚，但是假设药物对肿瘤的直接作用可解释这些观察结果。以mntx响应观察到的生存期改善可以是药物对与μ阿片样物质受体及其途径相关的细胞靶标的直接作用。结果提供支持阿片样物质和μ阿片样物质受体(mor)在癌症进展中的可能作用的证据。引人关注的是，对生存期的影响似乎在对有mntx有响应(通便)的患者中较大，这可理解为药效学标志。在该研究中，50%的患者从安慰剂转向mntx，这可能影响有利于安慰剂组的生存期结果。进行了其中不包括患者从安慰剂转向mntx的分析；发现在这个亚群中，与安慰剂或无响应相比，响应mntx的患者具有几乎增至三倍的os(118天与30天，p<0.001)。甚至用安慰剂治疗的患者如果转向mntx，则他们活得久(75天与26天，p<0.001)。这是在用外周阿片样物质拮抗剂治疗后癌症患者生存期改善的首次人类证据。虽然临床上可获得叔胺阿片样物质拮抗剂超过70年，但可给予需要用于疼痛的癌症患者或在手术期间不影响痛觉缺失或促成戒断的μ阿片样物质的外周阿片样物质拮抗剂的研发可代表重要的治疗辅助方法。需要给予阿片样物质的中度至重度疼痛，影响高达70–80%的晚期癌症患者，并广泛用于手术。关于所用的麻醉类型是否影响肿瘤复发，将主要集中在麻醉上。在两个提议的随机临床试验中，已将甲基纳曲酮安全地给予超过500名结肠切除术患者而不影响围手术期痛觉缺失(yu等，discolonrectum2011;54:570-578)。癌症手术和癌症护理中阿片样物质的广泛使用强调了我们的观察结果的可能的临床相关性，这如果被证实，则可改变患者护理。综上所述，数据表明用阿片样物质治疗的晚期癌症患者中使用mntx似乎可通过减轻阿片样物质介导的mor信号转导延长生存期。虽然结果在患有晚期恶性肿瘤的患者中，但μ阿片样物质拮抗作用可能具有潜在治疗价值的假设还延伸到早期肿瘤和围手术期间。数据表明mntx在延长同时使用阿片样物质或阿片样物质的组合的患有癌症的受试者的生存期中的作用。这些是首次安慰剂对照的人类数据，表明mntx可以是疗法的辅助方法，并进一步表明mor可以是治疗靶标。实施例5局部肿瘤转移所需要的能力是涉及许多途径的多步过程，包括涉及远端部位的血管生成、局灶性粘附、侵袭和最终定居的过程。这种能力通过上皮-间充质转化(emt)(包括基因表达方式的变化)实现(avizienye,e.和m.c.frame.2005.curropincellbiol17:542-547)。研究表明这些过程中的src信号转导。血管内皮生长因子(vegf)是正常和恶性血管生成两者的关键组分，且它已被证实是许多肿瘤中的临床靶标(hurwitz等,2004.nengljmed.350:2335-2442；ellis,l.m.和d.j.hicklin.2008.natrevcancer8:579-591)。紫杉醇是在多种肿瘤类型中具有广谱活性的微管形成抑制剂(miller等,2007.nengljmed.357:2666-2676；schiller等,2002.nenglj.med.346:92-98；ozols等,2003.jclinoncol21:3194-3200)。每周三次紫杉醇接着一周停药已获批准与贝伐单抗组合用于转移性癌症治疗。因此，进行了研究以确定患有晚期或转移性癌症、对标准治疗有抗性的受试者的达沙替尼、贝伐单抗和紫杉醇与或不与甲基纳曲酮的组合治疗的功效以及最大耐受剂量剂量限制性毒性。在研究中包括对标准疗法有抗性、在标准疗法之后复发或无法获得延长生存期至少3个月的标准疗法的患有晚期或转移性癌症的受试者。选择受试者，使得她/他在用细胞毒性化学疗法方案治疗或治疗性放射之后至少3周。另外，纳入研究的受试者具有正常的器官和骨髓功能，例如绝对嗜中性粒细胞计数≥1000/ml，血小板≥90,000/ml，肌酸酐≤2xuln，总胆红素≤2.0，alt(sgpt)≤5xuln(或在有肝转移的受试者中总胆红素≤3xuln，alt(sgpt)≤8xuln)。不包括在研究前两周内接受阿片样物质的受试者和未停用阿片样物质直到开始研究的受试者。如表6和7所述进行剂量递增。方案采用每组群3名受试者的3+3剂量递增设计。3名受试者以各自的剂量水平加入以获得适当的安全数据。3名受试者在剂量水平1治疗并针对毒性进行评价。如果剂量水平i下的3名受试者中无一人遇到剂量限制性毒性(dlt)，则3名受试者的下一组以下一个较高的剂量水平治疗。如果3名受试者中dlt的发生率为1/3，则组扩大到6名受试者。如果以指定剂量水平治疗的6名受试者的两名或更多名遇到dlt，则认为已超过了最大耐受剂量(mtd)。因此mtd定义为其中dlt的发生率小于33%的最高研究剂量。或者，mtd定义为在具有三分之一或更多有dlt的受试者的任何剂量之下的最高剂量。如果两名或更多名受试者在剂量水平1时遇到dlt，则将该剂量降低至剂量水平-1。定义为mtd的组群可扩大到另外的14名受试者以进一步评价毒性和相关数据。表7.达沙替尼、贝伐单抗和紫杉醇的剂量递增方案(28天周期)表7.达沙替尼、贝伐单抗、紫杉醇和甲基纳曲酮的剂量递增方案(28天周期)表8.方案描述当医生认为适当时，在受试者中允许患者内剂量递增至针对在现有剂量水平下有1级或更低毒性的任何受试者已被视为安全的最高剂量水平。在下一剂量水平不招募受试者，直到在前一剂量水平招募3名受试者已完成至少3周的治疗。如果在一个周期后在6名患者组群的前3名受试者的至少一人中观察到dlt，则不进行剂量递增直到在一个周期后针对毒性对该组群中的所有6名受试者进行评价。受试者继续治疗直到其疾病恶化、其副作用变得太严重，或医生或患者认为继续不是患者的最大利益。如果各患者遇到新的临床上显著的3级或更大的毒性，保持治疗直到恢复到≤1级或至基线水平。医生认为造成毒性的药物可降低高达50%。如果不清楚哪种药物是造成毒性的原因，则所有药物都减少高达50%。更换在疗法的前3周需要剂量减少的受试者，只要导致剂量减少的任何毒性不被视为dlt。如果以研究组合在特定的肿瘤类型中观察到响应，则扩大研究以包括共14名患有该肿瘤类型的参与者，且给予这些受试者已确定的最高安全剂量。在树突细胞肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、胃食管癌和非小细胞肺癌受试者中观察到反应。对于增加多达14名额外参与者的目的，肿瘤反应定义为以下的一个或多个：(1)病情稳定大于或等于4个月，(2)按recist标准可测量肿瘤(前哨病灶(sentinellesion))缩小大于或等于20%，(3)肿瘤标志物降低大于或等于25%(例如对于患有卵巢癌的受试者ca-125降低≥25%)，或(4)按照choi标准(即大小缩小10%或更高，或肿瘤密度降低，按hounsfield单位(hu)测量)的部分反应大于或等于15%。进行了实验室研究(例如cbc差异、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、bun、肌酸酐、葡萄糖、钙、镁、白蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素、sgpt[alt]、血清、验孕)，其中第一次研究在第1剂之前两周内进行，然后大致一周一次持续4周，然后每4周一次，优选在下一周期之前。在基线和大致每隔一个周期进行适当扫描和肿瘤标志物测量。可采用计算机体层摄影术(ct)对受试者分级，但也可进行磁共振成像(mri)。任选可进行动态对比增强磁共振成像(dce-mri)以预测有关抗血管生成的反应。dce-mri可在以下时间点进行：(a)在基线(治疗的第1天前一周内)，(b)在急性期(在第1剂研究组合后48小时+/-6小时)，和(c)在慢性期(在第28天在第1周期结束时)。在第1次研究治疗前4周内在基线进行了12导联ecg和超声心动图(echo)。同期强cyp3a4诱导物的使用可降低达沙替尼血浆浓度，应予以避免(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、苯巴比妥、圣约翰草等)。cyp3a4抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑等)可提高达沙替尼血浆浓度。葡萄柚和石榴汁也可提高达沙替尼血浆浓度，并应予以避免。按照nci-ctcae3.0版描述了毒性。剂量限制性毒性(dlt)定义为预期和据信与研究药物有关的任何临床3或4级非血液学毒性(如ncictcv3.0中的定义)(恶心和呕吐、对适当方案起反应的电解质失衡或脱发除外)；持续至少3周或更长的任何4级血液学毒性(如nci-ctcv3.0的定义)或相关出血和/或脓毒症；任何4级恶心或呕吐>5天(尽管最大抗恶心方案)；和任何其它3级非血液学毒性，包括血管渗漏的症状/征兆或细胞因子释放综合征；或归因于疗法的nci-ctcaev3.0中未定义的任何严重或危及生命的并发症或异常情况。mtd由第一周期(4周诱导期)发生的dlt限定。研究期间生长因子的使用是可接受的。功效采用以下标准评价。淋巴瘤受试者按照who标准测量，所有其他受试者采用recist标准评价1.1版。这是一种标准3+3方案，其在达沙替尼、贝伐单抗和紫杉醇分支中有8个剂量水平(-1和1-6)和在达沙替尼、贝伐单抗、紫杉醇和甲基纳曲酮分组中有2个剂量水平(-1和1)。方案允许如上所述的剂量扩大。任选可进行血管生成外周血标志物及其它血清标志物以收集有关对血管生成的治疗作用的其它信息。这些包括例如vegf水平、vcam-1水平和可溶性vegfr-2水平。循环细胞因子可通过市购可获得的elisa测量。其它外周血相关物可按所述进行(alessandri等,1999.clinexpmetastasis17:655-662；dicicco等,2008.currcancerdrugtargets8:199-206)。对于进行dce-mri的受试者可在以下时间点检查外周血标志物：(1)在基线(在治疗的第1周期的第1天前1周内)，(2)第1周期第1天给药后48小时+/-6小时，和(3)第1周期和/或第2周期的第28天。对于未进行dce-mri的受试者可在下列时间点检查外周血标志物：(1)在基线(在治疗的第1周期的第1天之前2周内)，(2)第1周期第6-8天，和(3)第1周期和/或第2周期的第27-28天。任选可针对多种标志物，评价肿瘤活组织检查、皮肤活组织检查和外周血单核细胞(pbmc)水平以确定功效。这些包括例如vegf、vegfr-2、vegf、vegfr-2、磷酸-vegfr-2、微血管密度、cd31、缺氧诱导因子-1(hif-1)、胱天蛋白酶-3、p53、ki67、自噬相关事件、总src、psrcy500(负调节)、psrcy419(正调节)等。可采用的方法的实例包括免疫组织化学、蛋白质印迹法、电子显微镜术、评价长寿命蛋白质的降解速率、酶隔离测定法或lc3蛋白评价。可按所述通过电子显微镜术、免疫荧光和蛋白质印迹法进行研究(talloczy等,2002.procnatlacadsciusa99:190-195；janku等,2011.natrevclinoncol8:528-539)。在基线和第1周期的第8天和第15天之间获取样品。可进行任选的src突变分析(外显子12密码子531)以评价src突变是否与src抑制的治疗作用有关。在基线和每个周期结束时监测反应的循环肿瘤细胞的任选监测。可进行预测达沙替尼敏感性的任选的基因表达谱。在第1剂研究药物之前的筛查期可获得任选的肿瘤活组织检查。在研究的一个分组中，受试者不用阿片样物质治疗至少7天。生物标记研究包括以免疫组织化学和morai18g单核苷酸多态性(snp)分析定量评价肿瘤μ阿片样物质受体(mor)。可根据去识别化患者癌症样品建立组织微阵列(tma)。采用本领域已知的免疫组织化学(ihc)技术，在自这些肿瘤组织中建立的tma中测定mor的表达。使用市购可获得的抗体。如前所述使用4分数量表(0=阴性，1=弱，2=中等，3=强)，由2名独立的病理学家对ihc染色定量评分。序数表达水平(ordinalexpressionlevel)的分析应用wilcoxon符号秩检验以比较原发性肿瘤中心和正常组织之间与原发肿瘤中心和转移性淋巴节之间的表达。n=200成对样品的样品大小可提供0.32的平均差异的功力。使用以组织类型(肿瘤或正常)和组织学作为协变量的ihc染色评分的序数逻辑斯蒂回归模型。如果有各亚型分析的适当数，则可单独在组织学组的每个中分别进行wilcoxon符号秩检验。进行了总体生存期分析和在通过性别、种族、总体生存期和组织学对受试者细分后的生存期分析。通过mor染色评分、组织学、性别、种族、性别和总体生存期作为协变量绘制kaplan-meier生存曲线。对于μ阿片样物质受体(mor)al18g单核苷酸多态性(snp)分析，根据去识别化患者癌症样品如上所述建立tma。使用每样品约1μgdna检查不同的癌症参数(见下方)和μ阿片样物质受体基因oprmi的a1l8gsnp(rsi799971，位于第一外显子内)之间的相关性。对所有患者样品进行基因型分型，并在参与者的10%随机样品中重复。采用这些技术，检查了a1i8gmorsnp的存在与性别、种族、肿瘤定位和总体生存期之间的相关性。可通过计算spearman秩相关系数评价mor的及其它标志物之间的相关性。在总体和在通过性别、种族、总体生存期和组织学对受试者细分后两种情况下，进行了生存期分析。可通过a/a、a/g或g/g118mor分析、组织学、性别、种族、性别和总体生存期作为协变量绘制kaplan-meier生存曲线。mor的表达水平和/或突变状态还可视为预后因子。检查了各亚群内mor参数及其它相关标志物的作用以确定mor是否具有预后价值，以及这些作用是否在不同的人口统计学或临床亚群中是一致的。在第1剂研究药物之前和大致在第1周期第15天和第29天获取任选的血浆和外周单核血细胞(pbmc)样品。采用区室和非区室方法两者，利用紫杉醇和达沙替尼的各个血浆浓度-时间数据产生药代动力学参数估值。通过观察数据确定峰值血浆浓度(cmax)和到达峰值浓度的时间(tmax)。还计算了给药后0-24小时(auc0-24)的血浆浓度-时间曲线下面积(auc)。通过剂量/auc求出药物清除率(cl)；通过0.693/k计算排除半寿期(t1/2)；通过cl/k计算表观分布容积。各药剂的蓄积比计算为第1周期第1天与第1周期第15天的auc0-24的比率。采血方案基于同时给予的两种药剂。对于作为1小时输注给予的紫杉醇，在第1周期的第1和15天恰在剂量给予前，然后在开始输注后30分钟(±5分钟)和50分钟(±5分钟)，然后在输注结束后10分钟(±5分钟)、30分钟(±5分钟)、1小时(±10分钟)、2小时(±10分钟)、4小时(±10分钟)、8小时(±2小时)和24小时(±2小时)采集血样。对于口服给予的达沙替尼，在第1周期的第1和15天恰在给予剂量前，然后在给药后50分钟(±10分钟)、2小时(±10分钟)、5小时(±10分钟)、9小时(±2小时)和24小时(±2小时)采集血样。对于皮下给药的甲基纳曲酮，在第1周期的第1和15天恰在给予剂量之前，然后在给药后50分钟(±10分钟)、2小时(±10分钟)、5小时(±10分钟)、9小时(±2小时)和24小时(±2小时)采集血样。针对新的和不断发生的不良事件监测所有受试者直到最后一剂研究治疗后28天。随访所有的不良事件直到解决。随访出于研究随访准许的疾病进展或戒断以外原因中断研究治疗的受试者直到证明疾病进展或死亡。随访进入研究的所有受试者直到死亡，除非他们获准许退出研究随访。实施例6患者诊断为癌症，并且正用至少一种阿片样物质进行阿片样物质疗法。为了确定患者对用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予患者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果患者在给予组合物约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便，则确定患者为治疗的合适候选人。患者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例7患者诊断为癌症，并且正用至少一种阿片样物质进行阿片样物质疗法。为了确定用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的受试者的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约1小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例8受试者诊断为癌症，并且正用至少一种阿片样物质进行阿片样物质疗法。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora，包括但不限于例如纳洛酮、纳曲酮或甲基纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约4小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例9受试者诊断为癌症，并且正用至少一种阿片样物质进行阿片样物质疗法。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约8小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例10受试者诊断为癌症，并且正用至少一种阿片样物质进行阿片样物质疗法。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约12小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例11受试者诊断为癌症，并且正用至少一种阿片样物质进行阿片样物质疗法。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约24小时内经历排便或通便反应经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例12受试者诊断为癌症，并且正用至少一种阿片样物质进行阿片样物质疗法。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在至少2剂组合物后约4小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例13受试者诊断为胰腺癌且在进行癌症疗法之前或同时给予阿片样物质疗法。还给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例14受试者诊断为乳腺癌，且在进行癌症疗法之前或同时给予阿片样物质疗法。还给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例15受试者诊断为结肠癌，且在进行癌症疗法之前或同时给予阿片样物质疗法。还给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例16受试者诊断为前列腺癌，且在进行癌症疗法之前或同时给予阿片样物质疗法。还给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例17受试者诊断为肺癌，且在进行癌症疗法之前或同时给予阿片样物质疗法。还给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例18受试者诊断为癌症。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者经历排便或通便反应在给予组合物约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例19受试者诊断为癌症。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约1小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例20受试者诊断为癌症。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora，包括但不限于例如纳洛酮、纳曲酮或甲基纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约4小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例21受试者诊断为癌症。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约8小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例22受试者诊断为癌症。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约12小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例23受试者诊断为癌症。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在给予组合物约24小时内经历排便或通便反应经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例24受试者诊断为癌症。为了确定受试者用μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的适合性，给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价通便的时间。如果受试者在至少2剂组合物后约4小时内经历排便或通便反应，则受试者被确定为治疗的合适候选人。受试者然后开始μ阿片样物质受体拮抗剂治疗的每天方案以防止或减轻更大的疾病进展或癌症的扩散。继续方案直到患者进入缓解或任选直到患者的生命终止。实施例25受试者诊断为胰腺癌。给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例26受试者诊断为乳腺癌。给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例27受试者诊断为结肠癌。给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例28受试者诊断为前列腺癌。给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例29受试者诊断为肺癌。给予受试者包含μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物。在一些实施方案中，在给予包含μ阿片样物质受体拮抗剂的组合物后，受试者在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应。由于给予组合物的结果，受试者还经历更多疾病进展的减轻、癌症的缓解和/或生存期延长。继续给予组合物持续整个受试者生命期。实施例30受试者诊断为癌症。对受试者进行了诊断试验以确定他或她对用μ阿片样物质受体拮抗剂的疗法的适合性。作为诊断试验的一部分，给予受试者含有μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价给予组合物后第一次排便或通便反应的时间。如果受试者经历排便或通便反应在给予至少1剂组合物后约0-1、0-4、0.5-4、0-8、0-12或0-24小时内，则受试者被视为μ阿片样物质受体拮抗剂疗法的合适候选人。实施例31受试者诊断为癌症。对受试者进行了诊断试验以确定他或她对用μ阿片样物质受体拮抗剂的疗法的适合性。作为诊断试验的一部分，给予受试者含有μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价给予组合物后第一次排便或通便反应的时间。如果受试者在给予4剂组合物中的至少2剂后约0-1、0-4、0.5-4、0-8、0-12或0-24小时内经历排便或通便反应，则受试者被视为μ阿片样物质受体拮抗剂疗法的合适候选人。实施例32受试者诊断为癌症。对受试者进行了诊断试验以确定他或她对用μ阿片样物质受体拮抗剂的疗法的适合性。作为诊断试验的一部分，给予受试者含有μ阿片样物质受体拮抗剂(例如pamora、纳洛酮或纳曲酮)的组合物，并评价给予组合物后第一次排便或通便反应的时间。如果受试者在给予7剂组合物中的至少4剂后约0-1、0-4、0.5-4、0-8、0-12或0-24小时内历排便或通便反应，则受试者被视为μ阿片样物质受体拮抗剂疗法的合适候选人。本领域技术人员将容易确定本发明的基本特征并了解前述描述和实施例只是说明性的。本领域技术人员应能够只是采用常规实验便能确定其许多变化而不偏离本发明的精神和范围。当前第1页12