专利名称：作为杀虫剂的双环胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的双环胺、其制备方法、其构成的杀虫剂组合物，及其与此有关的杀灭及控制昆虫害虫的方法。
本发明提供式(Ⅰ)及式(Ⅱ)化合物，及其衍生的酸加成盐、季铵盐及N-氧化物
(Ⅰ)
(Ⅱ)其中R1代表式(A)基团
(A)其中W、X、Y和Z各自代表或者是CR基团或者为氮原子，条件是W、X、Y和Z中不超过2个代表氮原子而每个R代表独立选自氢及卤原子及氰基、氨基、肼基、酰氨基、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、链烯基、链烯氧基、烷氧基链烯基、链炔基、羧酰基、烷氧基羰基、芳基及杂环基团，所述基团含有达6个碳原子，其中R2代表基团XR3而X代表氧或基团NR4，其中R3和R4独立选自氢或选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基、芳链烯基、链炔基、杂环烷基、烷氧羰基及羧酰基基团，所述基团含有1-15个碳原子，所述基团可由选自卤素、氰基、羧基、羧酰基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷氧基、亚烃基二氧基、羟基、硝基、卤代烷基及烷基基团中的一或多个取代基任选取代；R1优选卤素取代的苯基、吡啶基或二嗪基团。
本发明优选提供式(Ⅰ)及式(Ⅱ)化合物及其酸加成盐，其中R1代表任选卤素取代的苯基基团或任选卤素取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基、R3和R4(若存在)各自代表氢或C1-6烷基、链烯基、链炔基、苯基、苯甲基、吡啶甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基基团，这些基团可由选自烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、可选取代的烷磺酰基基团或卤原子中的一或多个任选取代。
化合物的特别优选的基团是那些其中R1代表任选卤素取代的苯基或吡啶基团，X代表氧而R3代表含有达4个碳原子的烷基基团的基团。
化合物的最优选的基团是那些其中R1代表5-卤代吡啶-3-基基团，X代表氧而R3代表烷基的基团。
本发明的式Ⅰ的特别化合物包括下表Ⅰ中列出的化合物，其中给出了每个化合物中R1和R2代表的基团。
表Ⅰ编号 R1R21 5-氯吡啶-3-基甲氧基2 3,5-二氟苯基 甲氧基3 2,3-二氟苯基 甲氧基4 五氟苯基 甲氧基5 2,3-二氯苯基 甲氧基6 5-氯吡啶-3-基苯甲氧基7 4-甲氧基苯基 苯甲氧基8 苯基 苯甲氧基9 3,5-二氟苯基 羟基103,5-二氟苯基 苯甲氧基113,5-二氟苯基 二甲基氨基123,5-二氟苯基 苯基氨基133,5-二氟苯基 3-甲基苯甲氨基143,5-二氟苯基 4-氯苯甲氧基155-溴吡啶-3-基甲氧基165-氯吡啶-3-基烯丙氧基175-氯吡啶-3-基炔丙氧基185-氯吡啶-3-基二甲基氨基1 95-氯吡啶-3-基 苯基氨基205-氯吡啶-3-基氨基215-氯吡啶-3-基羟基225-氯吡啶-3-基叔丁氧基羰基氨基235-氯吡啶-3-基2,2-二氟乙氧基245-氯吡啶-3-基2-甲基丙氧基255-氯吡啶-3-基乙酰氧基265-氯比啶-3-基乙酰氨基275-甲氧吡啶-3-基 甲氧基285-氯吡啶-3-基苯甲酰氧基296-氯哒嗪-3-基甲氧基306-氯吡嗪-2-基甲氧基315-溴嘧啶-4-基甲氧基式Ⅱ的化合物的特殊实例包括表Ⅱ中列出的那些，其中R1和R3的含义给出如下编号 R1R3325-氯吡啶-3-基甲基335-氯吡啶-3-基苯甲基345-氯吡啶-3-基2,2-二氟乙基355-氯吡啶-3-基2-甲基丙基应该知道式Ⅰ的双环胺化合物能够以一种以上的异构体形式存在，原因是基团R1和R2可或者为外向或者为内向关系的位置，因此本发明范围包括其外和内形式及其混合物，也包括由于顺和反取代构型或者R1或R2中任一存在的手性中心引起的任何异构体变化。
适当的酸加成盐包括那些与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及磷酸，或者有机羧酸如草酸、酒石酸、乳酸、丁酸、甲苯甲酸、乙酸及苯二甲酸，或磺酸如甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸形成的盐。
式(Ⅰ)化合物的制备可通过应用一或多个下面所述的合成技术来完成，且在实施例中进一步说明。
通式(Ⅰ)的化合物可由通式(Ⅵ)化合物通过与适当的碱，如二异丙基氨化锂(LDA)处理，再与芳基或杂芳基卤化物(R1Hal)反应而制备。
通式(Ⅵ)化合物可在适当碱如乙醇钾存在下通过用芳烃磺酰甲基异氰化物(如甲苯磺酰甲基异氰化物)处理通式(Ⅷ)化合物而制备。
通式(Ⅷ)化合物可通过Robinson托品酮合成而制备，见，如，J.Chem.Soc.,1917,111,762。另外，通式(Ⅷ)化合物可由环庚-2,6-二烯酮(Ⅺ)通过与胺(R2NH2)以如Tetrahedron,1973,155,Bull,Chem.Soc.Jpn.,1971,44,1708及J.Org.Chem.1971,36,1718中所述类似的方法进行反应而制备。
在另一方法中，其中R2代表XR3基团的式(Ⅰ)化合物，可由其中R2刚为氢的对应化合物(其制备在International Patent Application WO96/37494已公开)通过与过氧化物如二甲基二环氧乙烷反应生成其中R2为羟基的式(Ⅰ)化合物，然后再与R3-L化合物反应而制备，R3-L是易取代原子或基团如卤原子或甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基。在该方法的一个改变中，其中R2为氢的式(Ⅰ)化合物可与二酰基过氧化物如苯甲酰基过氧化物反应，再水解得到的酯生成其中R2为羟基的化合物。
另外，在适当碱如氢化钠存在下，通式(Ⅰ)化合物可如J.Med.Chem.,1975,18,496中所述，通过用通式(Ⅹ)的芳基或杂芳基乙腈处理通式(Ⅸ)化合物而制备，。
可用下列方法制备式Ⅰ化合物，其中R2代表氨基或取代氨基基团。
N,N-二烷基肼可与环庚-2,6-二烯酮反应生成8-二烷基氨基-8-氮杂[3.2.1]辛-3-酮。然后按以下所列的方法将这些原料转化成所要求的式(Ⅰ)产物，如外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-N,N’-二甲氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1)。
另一方法应用其中R1为氢的式(Ⅰ)化合物与适当的胺化剂如O-2,4-二硝基苯基羟胺反应，例如由外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷与该试剂，在适当碱如二异丙基乙胺存在下，在如四氢呋喃溶剂中，在65℃下反应数小时来说明。
在另一方法中其中R2为氢的式(Ⅰ)化合物可与N-叔丁氧基羰基取代的oxiridazine反应生成其中R2为叔丁氧基羰基氨基的化合物，然后将其转化成其中R2为氨基的式(Ⅰ)化合物(J Vidal,L Guy,S Sterin,ACollet J.Org.Chem.,58(1993)18,4791及J Vidal,S Damestoy,SSterin,A Collet Tetrahedron Lett.,36,(1995),9,1439)。例如，外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷可与叔丁氧基氨基甲酰基取代的phenyloxiradazine反应生成外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰(基-8-叔丁氧基-氨基甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。它可与适当的酸如三氟乙酸、再与碱如氢氧化钠水溶液转化生成外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-氮基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
因此可将氨基进一步衍生，如乙酰化或烷基化而生成其它的式(Ⅰ)化合物。
在以上所列的某些方法中式(Ⅱ)N-氧化物是作为副产物而产生的。它们也可由其中R2为羟基的式(Ⅰ)化合物在银盐如碳酸银存在下烷基化而专门制得。
据信关于通式(Ⅵ)化合物以前未有叙述。因此本发明的另一方面提供了式(Ⅵ)化合物，其中R2具有以上给出的任何意义。
本发明的另一方面提供了在害虫所在地(locus)抗昆虫及类似害虫的方法，即通过将杀虫有效量的包括式Ⅰ化合物或其酸加成盐的杀虫组合物施加到该所在地或害虫上而实现。
式Ⅰ化合物及其酸加成盐可用于抗击及控制昆虫害虫如鳞翅目、双翅目、同翅目及鞘翅目(包括条叶甲属(diabrotica)如玉米根虫)以及其它无脊椎害虫如螨类害虫的传染。这些可用本发明化合物抗击及控制的昆虫及螨类害虫包括那些与农业(该术语包括供食品及纤维制品的作物的生长)、园艺及蓄牧业、林业、蔬菜物种产物的储存、如水果、谷物及木材有关的害虫，也包括那些与人及动物的疾病传播有关的害虫。可由式Ⅰ化合物控制的昆虫及螨类害虫种类的实例包括蚜虫(Myzus Persicae)，蚜虫(Aphis gossypii)、蚜虫(Aphis fabae)、蚊子(Aedes aegypti)、蚊类(Anopheles spp.)、蚊类(Cules spp)、盲蝽(Dysdercus fasciatus)、家蝇(Musca domestica)、白蝶(Pieris brassicae)、小菜蛾(Plutella xylostella)、辣根猿叶虫(Phaedon cochleariae)、介壳虫(Aonidiella spp.)、粉虱(Trialeurodes spp)、椰粉虱(Bemisiatabaci)、_蠊(Blattella germancia)、_蠊(Periplaneta americana)、_蠊(Blattaorientalis)、棉叶波纹叶蛾(Spodoptera Littoralis)、烟青虫(Heliothisvirescens)、蝗虫(Chortiocetes terminifera)、根虫(Diabrotica spp)、地老虎(Agrotis spp)、玉米禾螟(Chilo partellus)、光蝉(Nilaparvatalugens)、叶蝉(Nephotettix cincticeps)、苹果全爪螨(Panonychus ulmi)、柑桔全爪螨(Panonychus citri)、二点叶螨(Tetranychus urticae)、朱砂叶满(Tetranychus cinnabarinus)、柑桔锈蜘蛛(Phyllcoptruta oleivora)、茶黄螨(Polphagtarsonemus latus)及螨类(Brevipalpus spp)。
为将式Ⅰ化合物应用于线虫、昆虫或螨类害虫的所在地，或应用于易受线虫、昆虫或螨类害虫攻击的植物上，通常将该化合物制成包括除式Ⅰ化合物外还有适当惰性稀释剂或载体物质，和/或表面活性剂的组合物。一般用于控制线虫害虫的组合物的量为每公顷0.01-10kg活性组分的比率，优选每公顷0.1-6kg。
这些组合物可以以撒粉粉末、可湿粉末、颗粒(慢或快速释放)、乳化或悬浮浓缩液、液体溶液、乳剂、种子肥料、气雾/烟雾剂或控释组合物如微包胶囊颗粒或悬浮液的形式应用于土壤、植物或种子中，施加于害虫的所在地、或者害虫的栖息地处。
撒粉粉末是通过将活性组分与一或多种细粉的固体载体和/或稀释剂混合而制成，如天然瓷土、高岭土、叶蜡石、皂土、矾土、胶岭石、硅藻土、土垩、硅藻土、磷酸钙、碳酸钙和碳酸镁、硫黄、石灰、面粉、滑石粉及其它有机及无机的固体载体。
颗粒或者可通过吸收活性组分于多孔的颗粒物质中如浮石、活性白土、漂白土、硅藻土、硅藻土、玉米穗轴等，或吸收在硬芯物质上如砂土、硅酸盐、矿物质碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐等而制成。常用于帮助固体载体浸渍、粘合、包衣的试剂包括脂肪族及芳香族石油溶剂、醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、醚、酮、酯、糊精、糖及植物油以及活性成分。也包括其它的添加剂，如乳化剂、湿润剂及分散剂。
微包胶囊剂(微悬浮体CS)或其它控释制剂也可专门用于一段时间内的缓释及用于种子的处理上。
另外组合物可以液体制剂的形式用于浸湿、灌溉添加物或喷洒，其通常为在一或多种已知湿润剂、分散剂或乳化剂(表面活性剂)存在下活性组分的水溶液分散剂或乳化剂。以水溶液分散剂或乳化剂形式应用的组合物一般以含有高比例活性组分或组分的乳化浓缩液(EC)或悬浮浓缩液(SC)的形式提供。EC为均相液体组合物，通常含有溶于基本上不挥发的有机溶剂的活性组分。SC为水中固体活性组分的细粒大小的分散液。要使用这些浓缩液，要将其在水中稀释，通常以喷洒于要处理的区域的方式来应用。
适于EC的液体溶剂包括甲基酮、甲基异丁基酮、环己酮、二甲苯、甲苯、氯苯、石蜡、煤油、白油、醇(如丁醇)、甲基萘、三甲基苯、三氯乙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮及四氢糠醇(THFA)。
润湿剂、分散剂及乳化剂可以是阳离子、阴离子或非离子类型。适当的阳离子类型试剂包括，如季铵化合物，如溴化十六烷基三甲基铵。适当的阴离子类型试剂包括如皂类，硫酸的脂肪族单酯的盐如十二烷基硫酸钠，磺酸酯化的芳香族化合物的盐如十二烷基苯磺酸钠，木素磺化钠、钙或铝、或磺酸萘丁酯及磺酸二异丙基及三异丙基萘的钠盐混合物。适当的非离子型试剂包括，如，环氧乙烷与脂肪醇，如油醇或鲸蜡醇，或与烷基酚如辛基酚、壬基酚及辛基甲酚的缩合产物。其它非离子试剂是衍生自长链脂肪酸和己糖醇酐的部分酯、该部分酯与环氧乙烷的缩合产物，以及卵磷脂。
这些浓缩的通常需经受长时期的储存，而且在储存后能够用水稀释形成水溶液制剂，其在足够长的时间里保持均相且能通过常用的喷洒设备应用。该浓缩物可含10-85％重量的活性组分或组分。当被稀释成水溶液制剂时，该制剂所含活性组分的量可根据使用的目的而变化。
式Ⅰ化合物也可制成用于种子处理的粉末(干种子处理DS或水分散粉末WS)或液体(流体浓缩物FS，液体种子处理LS，或微囊悬浮体CS)。
在使用中可通过任何已知的应用杀害虫组合物的方法，如通过撒粉、喷洒或颗粒混合，将组合物施加于昆虫害虫、害虫的所在地、害虫的栖息地、或害虫容易传播的生长的植物上。
式Ⅰ化合物可以是组合物的唯一活性组分或者可以与一或多种另外的活性组分如适当的杀虫剂、增效剂、除莠剂、杀真菌剂或植物生长调节剂混合。
混有式Ⅰ化合物的包涵物中适当的附加活性组分可以是能扩大本发明组合物活性范围或能增加在害虫部位的持续时间的化合物。它们可以通过增加起效速度或克服排斥性来增加式Ⅰ化合物的活性或补充活性。另外该类型的多成分混合物可帮助克服或防止对单独组分的耐药性的产生。所包括的具体的其它活性组分将依混合物的所要求效用及所要求的补充作用的类型面而决定。适当的杀虫剂实例包括以下a)拟除虫菊酯如苄氯菊酯、氰戊菊酯、溴氰菊酯、在特殊λ-氯氟氰菊酯的氯氟氰菊酯、氟氯菊酯、甲氰菊酯、氟氰菊酯、五氟苯菊酯、对鱼类安全的除虫菊酯如，醚菊酯、天然除虫菊酯、胺菊酯、S-反丙烯除虫菊、解草啶、右旋炔丙菊酯和5-苄基-3-呋喃甲基-(E)-(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(2-oxothiolan-3-ylidenemethyl)环丙烷甲酸盐；b)有机磷酸酯包括丙溴磷、硫丙磷、甲基对硫磷、甲基谷硫磷、甲基一O五九、庚烯磷、甲基乙拌磷、克线磷、久效磷、丙溴磷、三唑磷、甲胺磷、乐果、磷胺、马拉硫磷、毒死蜱、伏杀硫磷、特丁硫磷、丰索磷、地虫磷、甲拌磷、辛硫磷、甲基嘧啶磷、乙基嘧啶磷、杀螟硫磷或二嗪磷；c)氨基甲酸酯(包括芳基氨基甲酸酯)如抗蚜威、除线威、克百威、呋线威、杀虫丹、涕灭威、thiofurox、丁硫克百威、噁虫威、仲丁威、残杀威、或草氨酰。d)苯甲酰基脲如杀铃脲、氟啶脲；e)有机锡化合物如环己锡、六苯丁锡氧、氮环锡；f)大环内酯类如阿维菌素或milbemycins，如阿维菌素、ivermectin、及milbemycin。g)激素及外激素；h)有机氯化合物如六氯苯、DDT、氯丹或狭氏剂；i)脒，如杀虫脒或双甲脒；j)熏蒸剂；k)吡虫啉。
除以上列出的主要化学类杀虫剂外，其它具有特殊靶向的杀虫剂若适于该混合物所要求的用途可以用在混合物中。例如对个别作物的选择性杀虫剂，如可使用用于稻子的内茎特殊杀虫剂如杀螟丹或噻嗪酮。另外，专门用于特殊昆虫物种/阶段的杀虫剂如杀卵-幼虫剂如chlofentezine,flubenzimine，噻螨酮和四氯杀螨砜，杀运动虫剂(motilicides)如三氯杀螨醇、克螨特、杀螨剂如溴螨酯、乙酯杀螨醇或生长调节剂如优蚊腙、灭蝇胺、烯虫酯、氟啶脲和除虫脲也包括在组合物中。
组合物中所用适当的增效剂的实例包括胡椒基丁醚、增效菊、丙基增效散及十二烷基咪唑。
组合物中包括的适当除草剂、杀真菌剂及植物生长调节剂将依所预期的靶向及所要求的效果而定。
可包括的稻类选择性除莠剂的实例为敌稗用于棉花的植物生长调节剂的实例为“Pix”，用于稻子的杀真菌剂的实例包括杀稻瘟剂如杀稻瘟菌素-S。组合物中式Ⅰ化合物与其它活性组分的比率将依一系列因素而定，包括该混合物的靶向类型、所要求的效用等。但总的来说，以通常所用的大约比率或以增效作用出现的稍低比率来应用组合物的其它活性组分。
通过下列实施例说明本发明。实施例1-10说明式(Ⅰ)化合物系列的制备。实施例11-17说明适于本发明式Ⅰ化合物的应用的制剂。下列组分根据注册商标分类，具有如下所示组合物。
注册商标组合物Synperonic NP 8 壬基苯酚-环氧乙烷Synperenic NP 13冷凝物Synperonic OP 10Amomasol H 烷基苯溶剂Solvess 200 惰性有机稀释剂Keltrol 多糖实施例1本实施例说明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备。
将N,N-二异丙基乙胺(14.5ml)滴加到搅拌的O-甲基羟胺盐酸盐(2.32g)的异丙醇(25ml)混悬液中。30分钟后滴加环庚-2,6-二烯酮(3.0g)的异丙醇(5ml)液。24小时后加入N,N-二异丙基乙胺(4.9ml)。6小时后将混合液室温下放置过夜。减压蒸发混合液，加入乙醚，将生成的混合液用2M盐酸提取(x3)。将合并的水相用乙醚洗(x3)，用氢氧化钠中和再用乙醚提取(x3)。将合并的提取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)，减压蒸发。Kugelrohr蒸馏得8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(0.86g)。将甲苯磺酰甲基异氰化物(2.52g)以保持温度低于10℃的速度加入到搅拌的叔丁醇钾(2.17g)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)的混悬液中。45分钟后滴加8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(1.0g)的1,2-二甲氧基乙烷(10ml)液。30分钟后将混合物升至室温。4小时后将混合液室温下放置过夜，然后加入水。将得到的混合液用乙酸乙酯提取(x3)，将合并的提取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)再将压蒸发。色谱分离[SiO2；己烷∶乙酸乙酯(90∶10)]得外向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.40g)。将双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(2.42ml的1M四氢呋喃溶液)滴加到0℃下搅拌的外向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.40g)及3,5-二氯吡啶(0.358g)的四氢呋喃溶液中。1小时后将混合液升温至室温。5小时后加入水，用乙酸乙酯提取混合液(x3)。将合并的提取液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、减压蒸发。薄属层析[SiO2；乙酸乙酯]制备得外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.192g)。mp 107.5-108.5℃。
实施例2本实施例说明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备。
将外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-甲氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(参考1)(2.00g)加入到磷酸氢二钠(5.47g)的四氢呋喃(20ml)的混悬液中。将混合液室温下搅拌，用15分钟滴加二苯甲酰过氧化物(3.07g，70％稳定的水溶液)的四氢呋喃(30ml)溶液。将混合液搅拌24小时，用偏亚硫酸氢钠处理，再在饱和的碳酸钠水溶液和乙酸乙酯中分配。分离有机部分，水层再用乙酸乙酯提取3次，将合并的有机相干燥(硫酸镁)，减压蒸发得灰白色固体3.89g。将固体经层析(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)分离得所需产物，为无色固体2.56g,mp153-5℃。1H NMR(CDCl3)2.25-2.80(8H,m)；4.00-4.20(2H，宽m)；7.40-7.50(2H,m)；7.55-7.65(1H,m)；7.85(1H,t)；7.90-8.10(2H,m)；8.55(1H,s)；8.75(1H,d)实施例3本实施例说明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备。
于室温下通氮气中，用15分钟的时间将实施例2中的产物(2.58g)分部分加入到搅拌的氢氧化钾(0.59g)的甲醇(50ml)溶液中。将得到的混悬液搅拌2小时生成黄色溶液，储存18小时。减压蒸除甲醇，将残留物在乙酸乙酯和水(10ml)中分配。分离有机部分，将水层用乙酸乙酯再提取三次，将合并的有机相干燥(硫酸镁)干燥，减压蒸馏得无色固体，1.99g。用热己烷(3×100ml)提取固体，从溶液中过滤不溶性固体，真空干燥得所需产物，为无色固体，1.71g。
实施例4本实施例说明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备。
将外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(参考1)(0.10g)的丙酮(1ml)液搅拌下冷却至0℃，一次性加入二甲基二环氧乙烷(参考2)(10.6ml 0.038M的丙烷溶液)。将淡粉红色混合液在0℃下搅拌15分钟，减压蒸发得黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯中、干燥(硫酸镁)，再减压蒸发得黄色固体，0.090g。将固体用制备的厚层层析(硅胶，用乙酸乙酯洗脱)分离得所需固体，0.025g为无色固体。mp 133.5-135.5℃，分子离子263。1HNMR(CDCl3)表明是轴向和赤道向(axial and equatorial)N-羟基异构体的混合物，比率为2∶5。1.80-2.20(1H，宽单峰)；1.90(d)和2.10(m)(共3H)；2.35(m)和2.85(dd)共5H；3.60(宽单峰)和3.75(宽单峰)共2H；7.85(t)和7.95(t)共1H；8.52(1H,m)；8.70(d)和8.80(d)共1H。
实施例5本实施例说明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-N-氧化物的制备。
在室温下搅拌氢化钠(60％分散矿油中，0.030g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，并滴加步骤2中产物(0.20g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。将黄色溶液搅拌0.5小时，冷却至-10℃，加入2-溴-1,1-二氟乙烷(0.11g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液。将反应液在0℃下搅拌5小时，在-10℃下储存18小时。将反应液升至室温，倒入水(5ml)中，用乙酸乙提取三次，将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤二次、干燥(硫酸钠)。减压蒸除溶剂得黄色油状物，经制备厚层层析(硅胶，用50％乙酸乙酯的己烷洗脱)分离得外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.025g)，为无色固体，mp 112-4℃。1HNMR(CDCl3)1.90-2.70(8H,m)；3.70及3.80(2H,m)3.80-4.00(2H,m)；5.80-6.20(1H,tt)；7.80及7.90(1H,2t)；8.55(1H,d)；8.65及8.75(1H,2d)为轴向和赤道向(axial and equatorial)异构体的混合物，比率1∶4；及外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(2,2-二氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-N-氧化物，0.048g。为无色固体。mp 171-3℃。1HNMR(CDCl3)2.20(2H,d)；2.35(2H,m)；2.80(2H,m)；3.55(2H,dd)；3.65-3.85(4H,m)；6.60-7.00(1H,tt)；8.18(1H,t)；8.60(1H,d)；8.90(1H,d).
参考1 Zeneca Ltd.WO 96/37494,13th May 1996。
参考2R.W.Murray及R Jeyarawan J.Org.Chem.50 2847(1985)。
实施例6用类似的方法由外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷及适当的烃基溴化物来制备下列化合物(a)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(苯甲氧基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，无色固体，mp 66-8℃。1HNMR(CDCl3)由轴向和赤道向(axial and equatorial)N-苯甲氧基异构体的混合物构成，比率3∶7；1.90(dd),2.20-2.40(m)2.65-2.75(dd)共8H；3.60(宽m)和3.75(宽m)共2H；4.70(s)和4.80(s)共2H；7.25-7.40(5H,m)；7.80(t)和7.88(t)共1H；8.52(1H，二个d)8.65(d)和8.75(d)共1H。(b)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(烯丙基氧基)-8-氮杂[3.2.1]辛烷，无色固体，mp 51-3℃。1HNMR(CDCl3)由轴向和赤道向(axial and equatorial)N-烯丙氧基异构体的混合物构成，比率3∶7；1.90-2.80(8H,m)；3.70和3.80(2H,m)；4.20和4.30(2H，二个dd)；5.15-5.40(2H,m)；5.85-6.10(1H,m)；7.80和7.90(1H，二个t)；8.55(1H,d)；8.65和8.80(1H，二个d)。(c)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(2-甲基丙氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，黄色油状物，1HNMR(CDCl3)由轴向和赤道向(axial and equatorial)N-烷氧基异构体的混合物组成，比率1∶2；0.90和0.95(6h，二个d)；1.80-2.10(2H,m)；2.20-2.35(4H,m)；2.38(2H,d)；2.68和2.75(二个d)共1H；3.45和3.55(二个d)共2H；3.68和3.75(宽m)共2H；7.80和7.95(二个t)共1H；8.55(1H,d)；8.68和8.78(二个d)共1H。(d)外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(2-甲基丙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-N-氧化物，黄色胶状物，1H NMR(CDCl3)1.18(6H,d)；2.15-2.20(1H,m)；2.25-2.38(3H,m)；2.48-2.62(1H,m)；2.70-2.80(2H,m)3.25(2H,d)；3.50和3.58(2H,dd)；3.70(2H，宽m)；8.25(1H,t)；8.55(1H,d)；8.95(1H,d)实施例7制备外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-(苄基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-N-氧化物。
在外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.050g)的干燥甲苯(1ml)溶液中加入碳酸银(0.052g)及溴苄(0.025ml)处理。将反应混合液在通氮气下搅拌，加热回流2.5小时。将混合液冷却至室温、过滤，用二氯甲烷冲洗不溶物，将合并的滤液减压蒸发得黄色油状物。该油状物经制备厚层层析(硅胶，50％乙酸乙酯的己烷液)分离得所需产物，为橙色胶状物，0.028g。1HNMR(CDCl3)由轴向和赤道向(axial and equatorial)N-苄基氧化物异构体的混合物构成，2.10-2.35(2H,m)；2.50(2H,m)；2.85(2H,m)；3.50(2H,dd)；3.60-3.80(2H，宽m)4.45(2H,s)7.45(3H,m)；7.60(2H,m)；7.85和8.20(1H，二个t)；8.55(1H,d)；8.70和8.90(1H，二个d)。
实施例8下列实施例说明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-乙酰氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备。
在-10℃通氮气下搅拌氢化钠(0.015g,60％分散于矿油中)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混悬液，滴加外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.100g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液。搅拌反应0.75小时，加入乙酰氯(0.027ml)，将混合液在0℃下搅拌3小时，在-10℃下储存18小时。加水处理混合液，再用乙酸乙酯提取三次。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗二次，干燥(硫酸镁)，减压蒸发得油状物。该油状物经制备厚层层析分离得所要求产物，为无色固体0.055g,mp 141-2℃。1H NMR(CDCl3)2.05(3H,s)；2.20-2.65(8H,m)；3.85-4.00(2H,m)；7.80和17.90(二个t)共1H；8.55(1H,d)；8.70(1H,d)实施例9本实施例说明外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-叔丁氧基羰基氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的制备。
于室温通氮气下将外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.0g)溶解于叔丁基甲基醚中，加入叔丁氧基羰基-3-(4-氰基苯基)-oxiziridine(1.0g)。将溶液搅拌2小时，储存18小时。从溶液中过滤生成的沉淀，无色固体，用乙醚洗涤，真空干燥得外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-叔丁氧基羰基氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，0.96g,mp 183-5℃。1H NMR(CDCl3)1.45(9H,s)；2.10-2.20(2H,m)；2.30-2.40(2H,dd)；2.45-2.60(4H,m)；3.58(2H，宽m)；5.65(1H,s)；7.75(1H,t)；8.55(1H,d)；8.72(1H,d).
实施例10本实施例说明制备外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的二盐酸盐。
用盐酸水溶液(1.0ml,4M)处理外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-叔丁氧基羰基氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.10g)，并于室温下搅拌2小时。将溶液减压蒸发，向残留物中加入甲苯，再蒸发得所要求产物，外向-3-(5-氯吡啶-3-基)-内向-3-氰基-8-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷的二盐酸盐，为无色固体，0.050g。1HNMR(氘化的DMSO)2.25-2.40(4H，宽单峰)；2.45-2.75(4H,m)；3.95(2H，宽单峰)；8.25(1H，宽单峰)；8.68(1H,d)；8.80(1H,d)，留下的氢与NMR溶剂中的剩余水交换，在5.0宽单峰。
实施例11本实施例说明用水稀释能转化成适于喷洒目的的液体制剂的可乳化的浓缩组合物。该浓缩物具有以下组成％重量化合物No.1 25.5SYNPERONIC NP 13 2.5十二烷基苯磺酸钙 2.5AROMASOLH70
实施例12本实施例说明用水稀释能转化成适于喷洒目的的液体制剂的可湿性粉末组合物。该可湿性粉末具有以下组成％重量化合物No.1325.0二氧化硅 25.0木素磺化钠 5.0十二烷基硫酸钠 2.0高岭石 43.0实施例13本实施例说明可直接用于植物或其它表面的撒粉粉末，其包括1％重量的化合物No.25及99％重量的滑石粉。
实施例14本实施例说明用石蜡性稀释剂混合后适于通过极低体积技术应用的浓缩液体制剂。
％重量化合物No.29 90.0SOLVESSO 200 10.0实施例15本实施例说明用水稀释后能转化成适于水溶液喷洒应用的制剂的囊性混悬浓缩液。
％重量化合物No.45 10.0烷基苯溶剂(如AROMASOL H) 5.0
甲苯二异腈酸盐3.0乙二胺2.0聚乙烯醇 2.0皂土 1.5多糖(如KELTROL) 0.1水 76.4实施例16颗粒剂的制备％重量化合物No.40.5SOLVESSO 200 0.2壬酚乙氧基化物0.1(如Synperonic NP 8)碳酸钙颗粒(0.3-0.7mm)99.2实施例17水的混悬浓缩液％重量化合物No.8 5.0高岭石 15.0木素磺化钠 3.0壬酚乙氧基化物 1.5(如Synperonic NP 8)丙二醇 10.0皂土2.0多糖(如Keltrol) 0.1杀菌剂(如Proxel；Proxel为注 0.1
册商标)水 63.3实施例18本实施例说明水分散颗粒制剂。
％重量化合物No.205二氧化硅 5木素磺化钠10二辛基磺基琥珀酸钠 5乙酸钠10蒙脱石粉 65实施例19本实施例说明式Ⅰ化合物的杀虫性质。式Ⅰ化合物的活性用各种害虫来确定。除另有说明，将这些害虫用含有化合物重量百万分之五百(ppm)的液体组合物处理。这些组合物是通过将所述化合物溶解于丙酮和乙醇混合液(50∶50)中，再用含有0.05％重量湿润剂的水(以商品名“SYNPERONIC”NP 8出售)稀释直至液体组合物含有所需浓度的式Ⅰ化合物而制得。“SYNPERONIC”为注册商标。
对每个害虫采用的实验方法基本相同，包括通常为底物的介质(宿主植物或喂养害虫的食料)以维持一定数目的害虫，再将介质及害虫两者或其一与组合物处理。然后在处理之后通常在2-5天时间内测定害虫的死亡率。
以下给出抗桃树蚜虫(Myzus persicae)试验的结果。结果表明死亡率的等级(评分)以A、B或C标示，其中C表示少于40％的死亡率、B表示40-79％的死亡率而A表示80-100％的死亡率；“-”表示或者没测试该化合物或者没有获得有意义的结果。在该试验中将白菜的叶子用蚜虫感染，用待测化合物喷洒感染的叶子，3天后测定死亡率。
在该试验中表1中化合物No.1,6,16,20,23,25,32,33,34和35给出A级。
(Ⅰ)
(Ⅵ)
(Ⅷ)
(Ⅸ)R1-CH2-CN(Ⅹ)
(Ⅺ)
(A)
权利要求
1．式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，及其衍生的酸加成盐及季铵盐及N-氧化物
(Ⅰ)
(Ⅱ)其中R1代表式(A)基团
(A)其中W、X、Y和Z各自代表或者是CR基团或者为氮原子，条件是W、X、Y和Z中不超过2个代表氮原子而每个R代表独立选自氢及卤原子及氰基、氨基、肼基、酰氨基、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、链烯基、链烯氧基、烷氧基链烯基、链炔基、羧酰基、烷氧羰基、芳基及杂环基团，所述基团含有达6个碳原子，其中R2代表基团XR3而X代表氧或基团NR4，其中R3和R4独立选自氢或选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、链烯基、芳链烯基、链炔基、杂环烷基、烷氧羰基及羧酰基基团，所述基团含有1-15个碳原子，所述基团可由选自卤素、氰基、羧基、羧酰基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷氧基、亚烃基二氧基、羟基、硝基、卤代烷基及烷基基团一或多个取代基任选取代。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1代表卤素取代的苯基、吡啶基或二嗪基基团。
3．根据权利要求1的化合物及其酸加成盐，其中R1代表任选卤素取代的苯基基团或任选卤素取代的吡啶基、哒嗪基或吡嗪基、X代表氧，而R3代表氢或可由一或多个烷基、烷氧基、烷氧基羰基或氰基或卤原子任选取代的C1-6烷基、链烯基、链炔基、苯基、苄基、乙酰基或苯甲酰基基团。
4．根据权利要求1的化合物，其中R1为卤素取代的吡啶基，X为氧而R3为C1-6烷基基团。
5．杀昆虫剂、杀螨剂及杀线虫剂组合物，其包括杀昆虫、杀螨虫或杀线虫有效量的根据权利要求1的化合物。
6．在害虫所在地(locus)抗击(combating)及控制螨虫或线虫害虫的方法，其包括用有效量的根据权利要求5的组合物对害虫或害虫的所在地进行处理。
7．根据权利要求11的方法，其中害虫是生长植物的昆虫害虫。
8．制备式(Ⅰ)化合物的方法，其包括将式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)与式R1Hal化合物其中Hal为卤素，在碱存在下进行反应。
9．式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)其中R2具有权利要求1中给出的任何意义。
10．制备式(Ⅵ)化合物的方法，其包括步骤(a)环庚-2,6-二烯酮与式R2NH2化合物，其中R2按权利要求1中定义，进行反应得到式(Ⅷ)化合物及(b)式(Ⅷ)化合物与芳烃磺酰基甲基异氰化物反应。
全文摘要
本发明提供新型式(Ⅰ)及式(Ⅱ)化合物,及其衍生的酸加成盐和季铵盐和N－氧化物,其中R
文档编号A01N43/90GK1218470SQ97194560
公开日1999年6月2日 申请日期1997年5月9日 优先权日1996年5月13日
发明者R·萨尔蒙, M·B·霍特森 申请人:曾尼卡有限公司