双环胺衍生物的制作方法

专利名称：双环胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有钠通道抑制作用的双环胺衍生物，特别是涉及一种8-氮杂 双环[3. 2. 1]辛烷或9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷衍生物或其药学上允许的盐。
背景技术：
已知具有钠通道抑制作用的化合物在各种神经痛(例如带状疱疹后神经痛、糖尿 病性神经痛、HIV性神经痛等)等的治疗中有用。作为具有钠通道抑制活性的化合物，可以举出利多卡因(Lidocaine)、卡马西平 (Carbamaz印ine)、美西律(Mexiletine)、阿米替林(Amitriptyline)等化合物，上述化合 物均已经作为各种神经痛治疗药使用。例如，利多卡因用于带状疱疹后神经痛的治疗，卡马 西平用于三叉神经痛的治疗。另外，也有若干报告指出美西律、利多卡因作为镇痛药有效(例如参见非专利文 献 1-3)ο有报告指出具有钠通道抑制活性的化合物在各种神经痛之外的疾病中显示以下 药理活性、治疗效果。(i)具有钠通道抑制活性的化合物用于癫痫的治疗(非专利文献4)。(ii)作为抗痉挛药使用的卡马西平对躁郁症的治疗有效(非专利文献5)。(iii)利多卡因或美西律对多发性硬化症的各种症状有效(非专利文献6)。(iv)利多卡因对治疗早泄有效(非专利文献7)。(ν)作为抗痉挛药使用的卡马西平或Oxocarbaz印ine具有催眠作用(非专利文献 8及9)，钠通道抑制剂可以用于失眠治疗。(Vi)报道了在动物实验中钠通道抑制剂在各种神经障碍模型中的作用，暗示了对 脑血管障害、头部外伤或脊髓损伤时的神经障碍的保护作用(非专利文献10)。(vii)有学会报道指出钠通道抑制剂对帕金森病模型动物的有效性(非专利文献 11)。如上所述钠通道抑制剂作为上述疾病的治疗剂有效，但是由于钠通道也存在于肌 肉及心脏等非神经组织中，所以发现全身给药会引起副作用，导致问题发生。随着分子生物学的进步，已知电位依赖性的钠通道有10种钠通道的亚型，所述钠 通道的亚型中形成孔的α亚单位不同。亚型中，Navl. 8是河豚毒素(TTX)抗性钠通道， 局部存在于与神经感觉相关的后根神经节的小径细胞(C纤维)内，感觉神经特异钠通道 (sensory neuron specific sodium channel、SNS)，也称作 SCNlOA 或 PN3 (非专利文献 12 及13)。有报道指出Navl. 8的基因敲除小鼠对机械刺激的侵害感受阈值上升(非专利文献 14)，并指出在神经因性疼痛或炎症性疼痛模型中通过给予针对Navl. 8的反义DNA，可以使 感觉过敏及感觉异常减弱。因此，一般认为可以将Navl. 8抑制剂制成对下述疾病具有镇痛 效果的药物制剂，所述疾病为C纤维参与的疼痛、伴有麻感、灼热感、钝痛等的神经因性疼 痛或侵害感受性疼痛等。进而，由于Navl. 8在非神经组织或中枢神经中不表达，所以认为
8选择性抑制Navl. 8的药物制剂可以制成没有来自非神经组织或中枢神经的副作用的药物 制剂。关于具有钠通道抑制作用的低分子化合物，报道了作为Navl. 8抑制剂的与本发 明化合物的结构不同的化合物(例如参见专利文献2-10)。另一方面，作为与本发明的化合物结构类似的化合物，报道了以下3-氮杂双环 [3. 3. 1]壬烷衍生物(专利文献1、实施例129)。
hnX^nTOO公开了该化合物对使用了大鼠培养海马的钠通道具有抑制活性，但是神经元异位 自发放电(Ectopic firing)抑制作用不充分。另外，该专利文献中没有公开3-氮杂双 环[3.3.1]壬烷衍生物之外的双环胺化合物。另外，具有钠通道抑制作用的8-氮杂双环 [3. 2. 1]辛烷衍生物及9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷衍生物尚属未知。专利文献1 国际公开第01/053288号说明书专利文献2 美国专利申请公开第20050020564号说明书专利文献3 国际公开第03/037274号说明书专利文献4 国际公开第03/037890号说明书专利文献5 国际公开第03/037900号说明书专利文献6 国际公开第06/082354号说明书专利文献7 国际公开第06/113875号说明书专利文献8 国际公开第06/132192号说明书专利文献9 国际公开第07/052123号说明书专利文献10 国际公开第07/083239号说明书非专利文献1 =Sindrup 等，Pain, 83 389-400,1999非专利文献2 =Kalso 等，Eur. J. Pain, 2 :3_14，1998非专利文献3 :Kingery 等，Pain，73 123-139，1997非专利文献4 =Kwan 等，Pharmacol. Ther.，90 :21_34，2001非专利文献5 =Obrocea 等，Biol. Psychiatry, 51 :253_260，2002非专利文献6 =Sakurai 等，J. Neurol. Sci.，162 162-168，1999非专利文献7 =Atikeler 等，Andrologia, 34 :356_359，2002非专利文献8 :Nieto-Barrera 等，Epil印sy，46 145-155，2002非专利文献9 Wellington 等，CNSDrugs，15 137-163，2001非专利文献10 =Taylor 等，Trends Pharmacol. Sci.，16 :309_316，1995# 禾O t ■ 11 :Stutzmann 31st Annual Meeting of Society forNeuroscience, Abstract 199.16,2001非专利文献12 =Akopian 等，Nature, 379 :257_262，1996非专利文献13 :Rabert 等，Pain，78 107-114，1998非专利文献14 =Akopian 等，Nat. Neurosci.，2 :541_548，1999

发明内容
如上所述，寻求一种显示优异的钠通道抑制作用，并且可以满足作为药物的药理 活性，进而在临床上有效地起作用的药物制剂。即，本发明的目的在于探索并发现上述优异 的抑制钠通道化合物。本发明人等鉴于上述情况经过潜心研究努力进行了研究，结果发现了具有优异的 钠通道抑制作用及安全性的新型双环胺化合物。即本发明提供以下[1] [21]。[1]式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐。[式中，Q为1，2-亚乙基或1，3-亚丙基，R1、! 2及R3分别独立地为氢、卤素或羟基或者可以具有选自A组中的1个以上的取 代基的下述基团烷基或CV6烷氧基，X1为环丙烷-1、2-二亚甲基、或可以具有选自B组中的1个以上的取代基的下述
基团亚烷基或C2_6亚链烯基，X2为分别可以具有选自C组中的1个以上的取代基的下述基团亚烷基、CV6亚
烷基氧基、氧基Cp6亚烷基、CV6亚烷基硫基、硫基CV6亚烷基、C1^6亚烷基氧基Cp6亚烷基、 c2_6亚链烯基、氧基羰基、羰基氧基、C1^6亚烷基氨基、氨基(V6亚烷基、氨基羰基、羰基氨基、 (V6亚烷基氨基羰基、羰基氨基(V6亚烷基、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基或1，3-亚脲基，A1为分别可以具有选自D组中的1个以上取代基的下述基团5_6元杂环基或 8-11元稠合杂环基，A2为分别可以具有选自E组中的1个以上取代基的下述基团C3_8环烷基、(6_14芳 基、5-6元芳香族杂环基或9-11元苯并稠合杂环基，A组由卤素、羟基及CV6烷氧基构成，B组由下述基团构成商素、羟基、氧基、氰基、氨基、CV6烷基、卤代Cp6烷基、羟基 Ci-6 焼基、C1^ 烷氧基 Cl-6 焼基、C^6 烷氧基、Cp6烷基羰基氨基、Cp6烷氧基羰基氨基、Cp6烷 基磺酰基氨基、羟基亚氨基及Ch6烷氧基亚氨基，C组由卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及Cp6烷基构成，D组由下述基团构成卤素、羟基及可以具有1个或2个Cp6烷基的氨基以及分别 可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的下述基团(V6烷基、c2_6链烯基、c3_8环烷基、c3_8 环烷基甲基、CV6烷基硫基、Ch6烷基磺酰基、C6,芳基、C7_n芳烷基及5-6元芳香族杂环基，Dl组由卤素、羟基、CV6烷基及Cp6烷氧基构成，E组由下述基团构成卤素、氰基、羟基、CV6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基Cp6烷 基、CV6烷氧基、卤代Ch6烷氧基及C2_7酰基以及分别可以具有选自El组中的1个以上取代
10基的下述基团C6_1(I芳基、5-6元杂环基及5-6元芳香族杂环基，El组由卤素、CV6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基及卤代CV6烷氧基构成。][2]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团，
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R4[式中，R4为氢或分别可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的下述基团(V6烷基、C2_6 链烯基、c3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、C6_10芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基，R5表示氢、卤素、羟基或可以具有1个或2个Cp6烷基的氨基，或为分别可以具有 选自Dl组中的1个以上的取代基的下述基团(；_6烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷 基甲基、C1^6烷基硫基、CV6烷基磺酰基、C6_10芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基。]或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤 素、羟基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成。
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或如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团，
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N人R8[式中，
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R7为氢或分别可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的下述基团(V6烷基、C2_6 链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、C6_10芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基，R8为氢、卤素、羟基或可以具有1个或2个烷基的氨基，或为分别可以具有选 自Dl组中的1个以上的取代基的下述基团(；_6烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基 甲基、C1^6烷基硫基、CV6烷基磺酰基、C6_10芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基。]或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤 素、羟基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成。 如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团， Rlla、Rllb及Rlle独立地为氢、卤素、羟基或可以具有1个或2个C^6烷基的氨基或 分别可以具有选自Dl组中的1个以上的取代基的下述基团烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷 基、c3_8环烷基甲基、CV6烷基硫基、C1^6烷基磺酰基、C6_10芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族 杂环基]或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤 素、羟基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成。
[式中，R12表示氢或CV6烷基。][5]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的可以具有选 自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤素、羟基、Cp6烷基及CV6烷氧基构成。
[6]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A2为分别可以具有选自E2组 中的1个以上取代基的下述基团苯基、噻吩基、苯并噻吩基或萘基，E2组由下述基团构成卤素、氰基、Cp6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基Cp6烷基、 CV6烷氧基、卤代C^6烷氧基及C2_7酰基以及分别可以具有选自E3组中的1个以上取代基 的下述基团苯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基及吗啉基，E3组由卤素、CV6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基及卤代CV6烷氧基构成。[7]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X2为分别可以具有选自Cl组 中的ι个以上取代基的下述基团亚烷基、CV6亚烷基氧基或氧基CV6亚烷基，Cl组由卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及Cp6烷基构成。[8]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为1，2_亚乙基。[9]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团，
[式中，R4及R5与[2]的定义相同。]或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤 素、羟基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成。 [式中，R6与[2]的定义相同。][10]如[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X1为可以具有选自Bl组中的1个以上取代基的C2_6亚烷基，Bl组由下述基团构成卤素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰胺基、羟 基、氧基、氰基、C1^6烷基、羟基CV6烷基、卤代CV6烷基、C1^6烷氧基Cp6烷基及CV6烷氧基，X2为分别可以具有选自Cl组中的1个以上取代基的下述基团=Ch6亚烷基、Ch6亚 烷基氧基或氧基Ch6亚烷基，Cl组由卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及Ch6烷基构成，A2为分别可以具有选自E2组中的1个以上取代基的下述基团苯基或噻吩基，E2组由下述基团构成卤素、氰基、Cp6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基Cp6烷基、
(V6烷氧基、卤代CV6烷氧基及c2_7酰基。[11]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团 [式中，R7及R8与[3]的定义相同。]或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤 素、羟基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成。 [式中，R9与[3]的定义相同。][12]如[11]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X1为可以具有选自Bl组 中的1个以上取代基的c2_6亚烷基，
14
Bl组由下述基团构成卤素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰胺基、羟 基、氧基、氰基、C1^6烷基、羟基CV6烷基、卤代CV6烷基、C1^6烷氧基Cp6烷基及CV6烷氧基，X2为分别可以具有选自Cl组中的1个以上取代基的下述基团亚烷基、Cp6亚 烷基氧基或氧基Cp6亚烷基，Cl组由卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及Cp6烷基构成，A2为分别可以具有选自E2组中的1个以上取代基的下述基团苯基或噻吩基，E2组由卤素、氰基、CV6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基Cp6烷基、CV6烷氧基、卤代 (V6烷氧基及c2_7酰基构成。[13]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，式(I)表示的化合物为下式
表示的表示的化合物。 [式中，Y1及Y2分别独立地为氢、卤素、羟基、C1^6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基CV6烷 基、Cp6烷氧基或卤代CV6烷氧基，X1为可以具有选自卤素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰胺基、羟基、氧 基、氰基、CV6烷基、羟基Cp6烷基、卤代Cp6烷基、C1^6烷氧基Ch6烷基及CV6烷氧基中的ι 个以上取代基的c2_6亚烷基，X2为分别可以具有选自卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及Cp6烷基的1个以上取代基 的下述基团=Ch6亚烷基、CV6亚烷基氧基或氧基Cp6亚烷基，R4及R5与[2]记载的定义相同。][14]如[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，式(I)表示的化合物为下式
表示的化合物。 [式中，Y1、Y2、X1 及 X2 与[13]定义相同，R7及R8与[3]的定义相同。]。[15]如[13]或[14]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X1为可以具有选 自Β2组中的1个以上取代基的C2_6亚烷基，B2组由卤素及羟基构成。[16] 一种药物组合物，含有[1]所述的化合物或其药学上允许的盐。[17] 一种钠通道抑制剂，含有[1]所述的化合物或其药学上允许的盐。
15
[18] 一种镇痛剂，含有[1]所述的化合物或其药学上允许的盐。[19] 一种神经痛治疗剂，含有[1]所述的化合物或其药学上允许的盐。[20] 一种糖尿病性神经痛、HIV性神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、残端 痛、脊髓损伤后疼痛、丘脑痛或脑卒中后疼痛的治疗剂，含有[1]所述的化合物或其药学上 允许的盐。[21] 一种神经障碍、癫痫、失眠或早泄的治疗剂，含有[1]所述的化合物或其药学 上允许的盐。本发明的式(I)表示的化合物具有优异的钠通道抑制活性，并且从药理活性等方 面综合考虑，可以提供作为药物有用性高的新型双环胺化合物及其药学上允许的盐以及含 有它们的新型药物组合物。本发明所述的化合物等及含有它们的药物组合物对于钠通道抑 制作用在治疗中有效的疾病能够发挥优异的治疗效果，期待作为例如各种神经痛(例如糖 尿病性神经痛、HIV性神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、残端痛、脊髓损伤后疼痛、丘 脑痛及脑卒中后疼痛等)、神经障碍、癫痫、失眠及早泄等的治疗剂以及镇痛药。
具体实施例方式以下说明本说明书中记载的符号、用语等的意义，详细说明本发明。本说明书中，为了方便，化合物的结构式有时表示一定的异构体，但本发明包含化 合物的结构上能够产生的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变 异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于为方便表示而记载的结构式，可以为任一个 异构体，也可以为混合物。因此，本发明的化合物在分子内具有不对称碳原子，能存在光学 活性体及外消旋体(racemic body)，在本发明中对此不作任何限定，在本发明的保护范围 内包含上述任何一种异构体。另外，有时也存在结晶多型，在本发明中同样也不作任何限 定，任一种晶型可以为单一的晶型，也可以为晶型的混合物，并且，本发明化合物还包含无 水物和水合物。进而，本发明的化合物在机体内分解产生的所谓代谢物也包含在本申请权 利要求的范围之中。所谓“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。所谓“Cu烷基”是指从碳原子数为1 6个的脂肪族烃中除去任意1个氢原子衍 生的一价基团，即碳原子数为1 6个的直链状或支链状烷基，具体可以举出例如甲基、乙 基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、 3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2- 丁基、3-甲基-2- 丁基、2，2-二甲 基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊 基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊 基、2，3- 二甲基-1- 丁基、3，3- 二甲基-1- 丁基、2，2- 二甲基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、 3，3- 二甲基-2- 丁基、2，3- 二甲基-2- 丁基等，优选举出甲基、乙基、正丙基等CV3烷基。所谓“卤代Cp6烷基”是指上述"(V6烷基”的氢原子被1 5个上述“卤素”取代 的基团，具体可以举出例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、 2-氯乙基、1，2- 二氟乙基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙 基、3-氯丙基、2-氟-2-丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等。所谓“羟基CV6烷基”是指上述“Cu烷基”的氢原子被1 2个羟基取代的基团，具
16体可以举出例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1，2-二羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟 基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-2-丙基、1，2- 二羟基丙基、1，3- 二羟基丙基、2，3- 二羟基丙 基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基等。所谓“C2_6链烯基”是指具有1个双键的、碳原子数为2 6个的直链状或支链状链 烯基，具体可以举出例如乙烯基(Vinyl)U-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1_ 丁烯基、2_ 丁 烯基、3- 丁烯基、戊烯基、己烯基等。所谓“C3_8环烷基”是指碳原子数为3 8个的环状的脂肪族烃基，具体可以举出 例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。所谓“C3_8环烷基甲基”是指键合有上述“C3_8环烷基”的甲基，具体可以举出例如 环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基等。所谓“Cu亚烷基”是指从上述"(V6烷基”中进一步除去任意1个氢原子衍生的二 价基团，具体可以举出例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1_亚乙基、1，3-亚丙基、1，4_亚丁基、1， 5-亚戊基、1，6-亚己基等。所谓“C2_6亚烷基”是指上述“(^_6亚烷基”中碳原子数为2 6 的基团，具体可以举出例如1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊 基、1，6-亚己基等。所谓“C2_6亚链烯基”是指从上述“C2_6链烯基”中进一步除去任意1个氢原子衍生 的二价基团，具体可以举出例如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、1，4-亚丁烯基、1，5-亚戊烯 基、1，6-亚己烯基等。所谓“环丙烷-1、2-二亚甲基”是指分别从1、2_ 二甲基环丙烷的2个甲基中除去 1个氢原子衍生的二价基团。所谓“Cu烷氧基”是指键合有上述“Cu烷基”的氧基，具体可以举出例如甲氧 基、乙氧基、1-丙基氧基、2-丙基氧基、2-甲基-1-丙基氧基、2-甲基-2-丙基氧基、1-丁 基氧基、2- 丁基氧基、1-戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、2-甲基-1- 丁基氧基、3-甲 基-1- 丁基氧基、2-甲基-2- 丁基氧基、3-甲基-2- 丁基氧基、2，2- 二甲基-1-丙基氧基、
1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基氧基、3-甲基-1-戊基氧基、4-甲 基-1-戊基氧基、2-甲基-2-戊基氧基、3-甲基-2-戊基氧基、4-甲基-2-戊基氧基、2-甲 基-3-戊基氧基、3-甲基-3-戊基氧基、2，3- 二甲基-1- 丁基氧基、3，3- 二甲基-1- 丁基氧 基、2，2- 二甲基-1- 丁基氧基、2-乙基-1- 丁基氧基、3，3- 二甲基-2- 丁基氧基、2，3- 二甲 基-2- 丁基氧基等。所谓“卤代Cp6烷氧基”表示上述“Cu烷氧基”的氢原子被1 5个上述定义的 “卤素”取代的基团，具体可以举出例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、
2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氟乙氧基、2，2- 二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟丙 基氧基、2-氟丙基氧基、3-氟丙基氧基、3-氯丙基氧基、2-氟-2-丙基氧基、4-氟丁基氧基、 5-氟戊基氧基、6-氟己基氧基等。所谓“Cu烷氧基CV6烷基”表示键合有上述"(V6烷氧基”的上述“Cu烷基”，具体 可以举出例如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、 3_甲氧基丙基、2-甲氧基-2-丙基、(1-丙基氧基)甲基、(2-丙基氧基)甲基、1-(1_丙基氧 基)乙基、2-(1_丙基氧基)乙基、1-(2_丙基氧基)乙基、2-(2_丙基氧基)乙基、1-(1_丙 基氧基)丙基、2-(1_丙基氧基)丙基、3-(1_丙基氧基)丙基、2-(1_丙基氧基)-2_丙基、1-(2_丙基氧基)丙基、2-(2_丙基氧基)丙基、3-(2_丙基氧基)丙基、2-(2_丙基氧 基)-2-丙基等。所谓"(V6亚烷基氧基”或“氧基Cp6亚烷基”是指从上述"(V6烷氧基”中进一步 除去任意1个氢原子衍生的二价基团，具体可以举出例如亚甲基氧基、1，2_亚乙基氧基、1， 3-亚丙基氧基、1，4-亚丁基氧基、1，5-亚戊基氧基、1，6-亚己基氧基等。所谓“Cu烷基硫基”是指键合有上述"(V6烷基”的硫基，具体可以举出例如甲基 硫基、乙基硫基、1-丙基硫基、2-丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基等。所谓“Cu亚烷基硫基”或“硫基CV6亚烷基”是指从上述“Cu烷基硫基”中进一步 除去任意1个氢原子衍生的二价基团，具体可以举出例如亚甲基硫基、亚己基硫基、1，3_亚 丙基硫基、1，4-亚丁基硫基等。所谓“Cu亚烷基氧基CV6亚烷基”是指氧基上键合2个上述"(V6亚烷基”的二价 基团，具体可以举出例如亚甲基氧基亚甲基、亚甲基氧基1，2-亚乙基、亚甲基氧基-1，2-亚 丙基、1，2-亚乙基氧基亚甲基、1，2-亚乙基氧基1，2-亚乙基、1，2-亚乙基氧基-1，2-亚丙 基、1，2-亚丙基氧基亚甲基、1，2-亚丙基氧基1，2-亚乙基、1，2-亚丙基氧基-1，2-亚丙基等。所谓“Cu亚烷基氨基”或“氨基Cp6亚烷基”是指氨基上键合有上述“Cu亚烷基” 的二价基团，具体可以举出例如亚甲基氨基、1，2_亚乙基氨基、1，2_亚丙基氨基等。所谓"(V6亚烷基氨基羰基”或“羰基氨基Cp6亚烷基”是指键合有羰基和、上述 "(V6亚烷基氨基”的氨基的二价基团，具体可以举出例如亚甲基氨基羰基、1，2_亚乙基氨基 羰基、1，2_亚丙基氨基羰基等。所谓“Cu烷基磺酰基”是指键合有上述"(V6烷基”的磺酰基，具体可以举出例如 甲基磺酰基、乙基磺酰基、1-丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基等。所谓“C2_7酰基”是指键合有上述"(V6烷基”的羰基，具体可以举出例如乙酰基、丙 酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。所谓“Cu烷氧基羰基”是指键合有上述"(V6烷氧基”的羰基，具体可以举出例如 甲氧基羰基、乙氧基羰基、I"丙基氧基羰基、2-丙基氧基羰基等。所谓“Cu烷基羰基氨基”是指键合有上述"(V6烷基”的羰基氨基，具体可以举出 例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基等。所谓“Cu烷氧基羰基氨基”是指键合有上述"(V6烷氧基”的羰基氨基，具体可以 举出例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙基氧基羰基氨基等。所谓“Cu烷基磺酰基氨基”键合有上述"(V6烷基磺酰基”的氨基，具体可以举出 例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等。所谓“Cu烷氧基亚氨基”是指键合有上述"(V6烷氧基”的亚氨基，具体可以举出 例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、丙基亚氨基等。所谓“可以具有1个或2个Cp6烷基的氨基”是指氨基、单Cp6烷基氨基及二 C^6 烷基氨基，此处Ch6烷基如上述定义所述。作为单CV6烷基氨基，具体可以举出例如甲基氨 基、乙基氨基、I"丙基氨基、2-丙基氨基、2-甲基-1-丙基氨基、2-甲基-2-丙基氨基、1-丁 基氨基、2- 丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1- 丁基氨基、3-甲 基-1- 丁基氨基、2-甲基-2- 丁基氨基、3-甲基-2- 丁基氨基、2，2- 二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲 基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲 基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3- 二甲基-1- 丁基氨基、3，3- 二甲基-1- 丁基氨 基、2，2- 二甲基-1- 丁基氨基、2-乙基-1- 丁基氨基、3，3- 二甲基-2- 丁基氨基、2，3- 二甲 基-2- 丁基氨基等。作为二 Cp6烷基氨基，具体可以举出例如N，N- 二甲基氨基、N，N- 二乙 基氨基、N，N- 二-正丙基氨基、N，N- 二-异丙基氨基、N，N- 二-正丁基氨基、N，N- 二-异 丁基氨基、N，N- 二-仲丁基氨基、N，N- 二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙 基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨 基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。所谓“C6_14芳基”是指碳原子数为6 14个的芳香族烃环式基团，具体可以举出 例如苯基、萘基、蒽基等。所谓“(6_1(|芳基”是指碳原子数为6 10个的芳香族烃环式基团，具体可以举出 例如苯基、萘基等。所谓“C7_n芳烷基”是指键合有上述“C6_1(l芳基”的碳原子数为1 5个的直链状 或支链状烷基，具体可以举出例如苄基、萘基甲基等。所谓“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。所谓“5-6元芳香族杂环”是指构成环的原子数为5或6，构成环的原子中具有1 个或多个杂原子的芳香族性的环，具体可以举出例如噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、 异噻唑、咪唑、三唑、吡唑、呋咱、噻二唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。所谓“5-6元芳香族杂环基”是指从上述“5-6元芳香族杂环”的任意位置除去1个 氢原子衍生的一价基团。所谓“5-6元杂环”是指单环式的非芳香族环，构成环的原子数为5或6，构成环的 原子中具有1 4个杂原子，环中可以具有1 2个双键，环中也可以具有1 3个羰基， 具体可以举出例如吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、噻唑烷、二氧 杂环己烷、咪唑啉、噻唑啉、2，4- 二氢-[1，2，4]-三唑-3-酮、3H-嘧啶-4-酮、IH-嘧啶-2， 4_ 二酮、1H-[1，3，5]_ 三嗪-2，4_ 二酮、四唑啉酮(Tetrazolone)等。所谓“5-6元杂环基”是指从上述“5-6元杂环”的任意位置除去1个或2个氢原 子衍生的一价或二价基团。所谓“8-11元稠合杂环”是指稠环式的非芳香族环，构成环的原子数为8 11，构 成环的原子中具有2 5个杂原子，环中可以具有1 2个双键，环中也可以具有1 3个 羰基，具体可以举出下述化合物等含有1，2，4_三唑-3-酮的稠合杂环；
19
(式中，R9表示氢原子或Ch烷基。) 下述化合物等含有嘧啶-4-酮的稠合杂环；
(式中，R12表示氢原子或CV6烷基。) 或下述化合物。
酮的稠合杂环；
(式中，R6表示氢原子或Ch6烷基。) 下述化合物等含有1，3，5-三嗪-2，4-


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20

(式中，R13及R14独立地表示氢原子、CV6烷基或C6,芳基。)
所谓“8-11元稠合杂环基”是指从上述“8-11元稠合杂环”的任意位置除去1个
氢原子衍生的一价基团。所谓“9-11元苯并稠合杂环”是指苯环上稠合有5-7元的芳香族或非芳香族杂 环的2环性的环，具体可以举出例如吲哚、异吲哚、Π引唑、色烯、喹啉、异喹啉、肉啉、喹唑啉、 喹喔啉、二氮杂萘、酞嗪、嘌呤、蝶啶、噻吩并呋喃、咪唑并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁 唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡啶并嘧啶、 苯并氮杂卓(Benzaz印ine)、苯并二氮杂卓(benzodiaz印ine)等，优选举出吲哚、喹啉、苯 并噻吩等。所谓“9-11元苯并稠合杂环基”是指从上述“9-11元苯并稠合杂环”的任意位置 除去1个或2个氢原子衍生的一价或二价基团。需要说明的是，所谓“可以具有取代基”是指可以具有从取代基组中记载的取代基 中任意选择的1 3个取代基。以下说明通式(I)表示的化合物中的各取代基。[Q的意义]Q表示1，2-亚乙基或1，3-亚丙基，优选为1，2_亚乙基。[R1、R2 及 R3 的意义]R1、! 2及R3分别独立地表示氢、卤素或羟基或者分别可以具有选自A组中的1个以 上的取代基的、Cp6烷基或CV6烷氧基。作为R1、! 2及R3的优选例，可以举出R1及R2为氢、R3为氢、甲基或甲氧基甲基的情 况。作为R1、R2及R3的较优选例，可以举出R1、R2及R3均为氢的情况。[X1 的意义]X1表示环丙烷-1、2-二亚甲基或分别可以具有选自B组中的1个以上的取代基的、
(V6亚烷基或c2_6亚链烯基。作为X1的优选例，可以举出可以具有选自B 1组中的1个以上取代基的C2_6亚烷
作为X1的较优选例，可以举出可以具有1个以上下述取代基的C2_6亚烷基，所述取 代基选自商素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰胺基、羟基、氧基、氰基、Cp6烷基、 羟基Cp6烷基、卤代Ch6烷基、CV6烷氧基Ch6烷基及Ch6烷氧基。[X2 的意义]X2表示分别可以具有选自C组中的1个以上的取代基的下述基团(V6亚烷基、CV6 亚烷基氧基、氧基Cp6亚烷基、CV6亚烷基硫基、硫基CV6亚烷基、C1^6亚烷基氧基Cp6亚烷基、 c2_6亚链烯基、氧基羰基、羰基氧基、C1^6亚烷基氨基、氨基CV6亚烷基、氨基羰基、羰基氨基、 CV6亚烷基氨基羰基、羰基氨基CV6亚烷基、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基或1，3-亚脲基。此处，所谓X2为CV6亚烷基氧基，是指X2的CV6亚烷基与8-氮杂双环[3. 2. 1]辛 烷或9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(以下，也称为氮杂双环)键合，氧基键合在A2上。所谓X2 为氧基Cp6亚烷基，是指X2的氧基键合在氮杂双环上，X2的Cp6亚烷基键合在A2上。所谓X2为Cp6亚烷基硫基，是指X2的CV6亚烷基键合在氮杂双环上，硫基键合在 A2上。所谓X2为硫基CV6亚烷基，是指X2的硫基键合在氮杂双环上，X2的Ch6亚烷基键合 在A2上。所谓X2为氧基羰基，是指X2的氧基键合在氮杂双环上，羰基键合在A2上。所谓X2 为羰基氧基，是指X2的羰基键合在氮杂双环上，X2的氧基键合在A2上。 所谓X2为Cp6亚烷基氨基，是指X2的CV6亚烷基键合在氮杂双环上，氨基键合在 A2上。所谓X2为氨基CV6亚烷基，是指X2的氨基键合在氮杂双环上，X2的Ch6亚烷基键合 在A2上。所谓X2为氨基羰基，是指X2的氨基键合在氮杂双环上，羰基键合在A2上。所谓X2 为羰基氨基，是指X2的羰基键合在氮杂双环上，X2的氨基键合在A2上。所谓X2为Cp6亚烷基氨基羰基，是指X2的CV6亚烷基键合在氮杂双环上，羰基键 合在A2上。所谓X2为羰基氨基CV6亚烷基，是指X2的羰基键合在氮杂双环上，X2的Ch6亚 烷基键合在A2上。所谓X2为氧基羰基氨基，是指X2的氧基键合在氮杂双环上，氨基键合在A2上。所 谓X2为氨基羰基氧基，是指X2的氨基键合在氮杂双环上，X2的氧基键合在A2上。对于8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷或9-氮杂双环[3. 3. 1]壬烷，X2可以为内型(endo) 也可以为外型(exo)，优选为内型。作为X2的优选例，可以举出分别可以具有选自Cl组中的1个以上取代基的下述
基团亚烷基、(V6亚烷基氧基或氧基Cp6亚烷基。作为X2的较优选例，可以举出分别可以具有选自卤素、羟基、Cp6烷氧基、氧基及 (V6烷基中的ι个以上取代基的下述基团亚烷基、Cp6亚烷基氧基或氧基(V6亚烷基。[A1 的意义]A1表示分别可以具有选自D组中的1个以上取代基的下述基团5_6元杂环基或 8-11元稠合杂环基。作为A1的优选例，可以举出下述基团下式表示的基团
22
[式中，R4为氢或分别可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的下述基团(V6烷基、C2_6 链烯基、c3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、C6_10芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基，R5为氢、卤素、羟基或可以具有1或2个Cp6烷基的氨基或分别可以具有选自Dl组 中的1个以上的取代基的下述基团烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、CV6 烧基硫基、Ch6烷基磺酰基、C6,芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基。]下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团 下式表示的基团
或 [式中，R7为氢或分别可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的下述基团(V6烷基、C2_6 链烯基、c3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、C6_10芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基，R8为氢、卤素、羟基或可以具有1或2个Cp6烷基的氨基或分别可以具有选自Dl组 中的1个以上的取代基的下述基团烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、CV6 烧基硫基、Ch6烷基磺酰基、C6,芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基。]下式表示的、可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团[式中，R13及R14独立地表示氢、CV6烷基或C6_1Q芳基。]。作为A1的较优选例，可以举出下述基团下式表示的基团 [式中，R4及R5与上述定义相同。]下式表示的、可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团 [式中，R6与上述定义相同。]下式表示的基团 [式中，R7及R8与上述定义相同。]或者，下式表示的、可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团。[式中，R9与上述定义相同。]作为A1的更优选例，可以举出下述基团下式表示的基团 [式中，R4及R5与上述定义相同。]或者下式表示的基团。 [式中，R7及R8与上述定义相同。][A2 的意义]A2表示分别可以具有选自E组中的1个以上取代基的下述基团C3_8环烷基、C6_14 芳基、5-6元芳香族杂环基或9-11元苯并稠合杂环基。作为A2的较优选例，可以举出分别可以具有选自E2组中的1个以上取代基的下
述基团苯基、噻吩基、苯并噻吩基或萘基。作为A2的更优选例，可以举出分别可以具有选自E2组中的1个以上取代基的下
述基团苯基或噻吩基。作为A2的其他优选例，可以举出下式表示的基团
26 [式中，Y1及Y2分别独立地表示氢、卤素、羟基、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧 基Cp6烷基、CV6烷氧基或卤代CV6烷氧基。]。[Α组的意义]A组表示由卤素、羟基及Cp6烷氧基构成的组。[B组的意义]B组表示由下述基团构成的组卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、Cp6烷基、卤代CV6烷 基、羟基Cp6烷基、C1^6烷氧基CV6烷基、C1^6烷氧基、C1^6烷基羰基氨基、C1^6烷氧基羰基氨 基、C1^6烷基磺酰基氨基、羟基亚氨基及Ch6烷氧基亚氨基。[Bi 的意义]Bl组表示由下述基团构成的组卤素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰
胺基、羟基、氧基、氰基、CV6烷基、羟基Cp6烷基、卤代Cp6烷基、C1^6烷氧基Ch6烷基及CV6 烷氧基。[Β2组的意义]Β2组表示由卤素及羟基构成的组。[C组的意义]C组表示由卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及CV6烷基构成的组。[Cl组的意义]Cl组表示由卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及CV6烷基构成的组。[D组的意义]D组表示由下述基团构成的组卤素、羟基及可以具有1或2个Cp6烷基的氨基以 及分别可以具有选自Dl组中的1个以上的取代基的、CV6烷基、c2_6链烯基、c3_8环烷基、c3_8 环烷基甲基、CV6烷基硫基、Ch6烷基磺酰基、C6,芳基、C7_n芳烷基及5-6元芳香族杂环基。[Dl组的意义]Dl组表示由卤素、羟基、CV6烷基及Cp6烷氧基构成的组。[E组的意义]E组表示由下述基团构成的组卤素、氰基、羟基、Cp6烷基、卤代CV6烷基、CV6烷氧 基Cp6烷基、Ch6烷氧基、卤代Ch6烷氧基及C2_7酰基以及分别可以具有选自El组中的1个 以上取代基的、C6_1(l芳基、5-6元杂环基及5-6元芳香族杂环基。[El组的意义]E 1组表示由卤素、CV6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基及卤代Cp6烷氧基构成的 组。[E2组的意义]E2组表示由卤素、氰基、CV6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基C^6烷基、C^6烷氧基、 卤代Cp6烷氧基及C2_7酰基以及分别可以具有选自E3组中的1个以上取代基的、苯基、呋喃 基、吡啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基及吗啉基构成的组。
[E3组的意义]E3组表示由卤素、CV6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基及卤代C^6烷氧基构成的组。本说明书中，所谓“药学上允许的盐”只要与本发明的化合物形成盐并且为药学上 允许的盐即可，没有特别限定，可以举出例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸 性或碱性氨基酸盐等。作为无机酸盐的优选例，可以举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐 等，作为有机酸盐的优选例，可以举出例如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸 盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等。作为无机碱盐的优选例，可以举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土 金属盐、铝盐、铵盐等。作为酸性氨基酸盐的优选例，可以举出例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，作为碱性氨 基酸盐的优选例，可以举出例如精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。本发明的上述通式(I)表示的化合物(以下也称作化合物(I))的代表性制法如 下所示。需要说明的是，以下制造路径中η表示0 4的整数。Boc表示叔丁氧基羰基。L1、L2表示氯原子、溴原子、碘原子，L3表示甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、对 甲苯磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基等离去基团，L4表示甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧 基、对硝基苯磺酰基氧基等离去基团，L5表示氯原子、溴原子、对甲苯磺酰基氧基、间硝基苯 磺酰基氧基等离去基团。Met1表示式-SnRM3、-B (ORm) 2(式中，Rm表示氢原子、C^6烷基、苯基等。)等，Met2 表示锂、式-Mg-Br等。P1表示叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苄基等保护基。T1表示氮原子、CH，T2表示硫原子或式-NRt-(式中，Rt表示氢原子或C^6烷基。)。Ts表示对甲苯磺酰基。X表示氯原子、溴原子。X3表示从上述X1中除去亚甲基的基团，X4、X5表示Cy亚烷基，X6表示键或Cp6亚 烷基，X7表示CV6亚烷基。Y3表示氢原子、CV6烷基、Cp6烷氧基、氟原子等，Y4表示吡啶基、吡嗪基、呋喃基等， Y5表示吗啉基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基等，Y6表示甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基等。Z1及Z2表示Cp6烷基、C7_n芳烷基等，Z3表示甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯 磺酰基等，Z4及Z5表示氢原子、C1^6烷基、C7_n芳烷基等，Z6表示甲基、叔丁氧基羰基。A1、A2、Χ1、X2、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 及 R8 与上述定义相同。另外，以下所述的“室温”是指15 30°C附近。[制法A] [制法A]是以化合物(a-1)作为原料制造本发明的化合物⑴或化合物(Ia)的 方法。化合物(a-Ι)可以直接使用市售品，也可以按照下述[制法Ε]或[制法F]中记 载的制法由市售品采用本领域技术人员公知的方法进行制造。化合物(a-5)及化合物(a_7)可以直接使用市售品，也可以按照下述[制法G]中 所述的制法由市售品采用本领域技术人员公知的方法制造。化合物(d-32)为下述[制法D]中所述的化合物(d-4)、(d_4a)、(d_8)、(d_18)、 (d-21)、(d-23)、(d-27)、(d-30)、(d_31)、(d_46)等的通式，化合物(d_32)及化合物(d_34) 可以按照[制法D]中所述的制法由市售品采用本领域技术人员公知的方法制造。[步骤A-I ]步骤A-I是通过化合物(a-Ι)与化合物(a_2)的光延反应(Mitsunobu reaction) 得到化合物(a-3)的步骤。本反应可以在与光延反应通常使用的条件(例如，0. Mitsunobu, Synthesis, 1(1981)、D. L.Hughes，Organic Reactions, 42 335 (1992)等中记载的条件)相同的条件下
进行反应。反应使用三苯基膦等膦衍生物及偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等偶氮 二羧酸二酯进行。作为反应使用的溶剂只要不阻碍反应一定程度溶解起始物质即可，没有 特别限定，可以使用例如四氢呋喃、苯、甲苯、N、N-二甲基甲酰胺等。反应温度没有特别限 定，通常为冰冷 室温。
[步骤A-2]步骤A-2是在酸性条件下水解化合物(a_3)，得到化合物(a_4)的步骤。本反应可以在与缩醛化合物的水解反应中通常使用的条件(例如，T.W.Green and P. G. Μ. ffuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis, Third Edition，，，John ffiley&Sons(1999)，p. 297-307等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。作为本步骤使用的酸，只要为通常使用的酸均可，可以举出例如氯化氢、盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸等酸或DOWex50W-X8、Amberlyst-15等酸性离子交换树脂 等。反应溶剂只要不阻碍反应并一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，具体可以使用 例如甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂环己烷、水或它们的混合溶剂等。 反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤A-3]步骤A-3是通过化合物(a_4)与化合物(d_32)的还原氨基化反应得到化合物(I) 的步骤。本反应可以在与羰基化合物与胺化合物的还原氨基化反应中通常使用的条件相 同的条件下进行反应。本反应使用的还原反应没有特别限定，可以举出利用硼烷、氢硼化物 配位化合物、甲酸等还原剂的还原氨基化反应、使用金属催化剂的在氢气氛下的催化还原 反应等。作为使用氢硼化物配位化合物的还原氨基化反应的例子，可以举出例如 W. S. Emerson，Organic Reactions,4,174 (1948)、C. F. Lane，Synthesis,135 (1975)、 J. C. Stowell and S. J. Pedegimas，Synthesis, 127 (1974)、A. F. Abdel-Magid，K. G. Carson， B.D.Harris，C. A. Maryanof f, and R. D. Shah, Journal of Organic Chemistry，61， 3849(1996)等文献。使用的化合物(d-32)可以为游离体也可以为盐，优选可以使用化合物(d-32)的
盐酸盐、氢溴酸盐等。作为硼烷配位化合物，可以使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。作为还原剂使用硼烷配位化合物时，溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物 质即可，没有特别限定，具体可以使用例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷 等。本反应通过在酸共存下进行可以得到收率提高等较理想结果。作为所述酸，没有特别限 定，优选举出盐酸等无机酸、乙酸等有机酸、氯化锌、三氟化硼乙醚络合物、四异丙醇钛(IV) 等路易斯酸。反应温度没有特别限定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷至室温。作为还原剂使用甲酸时，溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以使用过量 甲酸作为溶剂。反应温度没有特别限定，通常为50°C 溶剂的回流温度。另外，有时通过使 用密闭耐压容器进行150 250°C的高温加热，可以得到缩短反应时间等良好结果。在氢气氛下使用催化还原反应时使用的溶剂，溶剂只要不阻碍反应即可，没有特 别限定，可以举出甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂环己烷、乙酸乙酯等。作为反应使用的 金属催化剂，可以举出钯-碳、氢氧化钯-碳、氧化钼、阮来镍等。反应条件没有特别限定， 可以在室温 溶剂的回流温度、常压至150气压下进行，优选在室温 60°C、常压 5气压 下进行。本反应通过在酸共存下进行可以得到收率提高等较理想结果。作为所述酸，没有特别限定，优选举出盐酸等无机酸、乙酸等有机酸等。[步骤A-4]步骤A-4是通过化合物(a-Ι)与化合物(a_5)的亲核取代反应得到化合物(a_6) 的步骤。具体而言例如可以使化合物(a-Ι)与碱作用制成阴离子后，使其与化合物(a_5) 反应得到化合物(a_6)。化合物(a-5)相对于化合物(a_l)通常使用1当量 超过量，优选为3当量 10
=I里。本反应的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以在乙醚、四氢呋喃、1， 4-二氧杂环己烷、N，N_ 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂中，与1当量 超过量适当的 碱作用而进行。作为使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇 钠、叔丁醇钾等。反应温度没有特别限定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 100°C。[步骤A-5]步骤A-5是通过化合物(a_6)与化合物(d_32)的亲核取代反应得到式(I)的化 合物的步骤。本反应可以在与仲胺和卤化物的反应中通常使用的条件(例如，Y. Hiraki, T. Terada, Y. Okaji，T. Yamazaki，Tetrahedron Letters, 31,4755 (1990)等中记载的条件) 相同的条件下进行。另外，使用的化合物(d-32)可以为游离体也可以为盐。本步骤的反应中使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有 特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯 仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。反应温度通常为室温 溶剂的回流温度，优选为室温 100°C。本反应有时通过添加碱得到收率提高等良好的结果。使用的碱只要不阻碍反应即 可，没有特别限定，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢 化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯等。进而，有时通过添加碘化钠、苄基三正丁基碘化铵、四正丁基碘化铵等得到收率提 高等良好的结果。[步骤 A-6]步骤A-6是通过化合物(a-Ι)与化合物(a_7)的亲核取代反应，得到化合物(a_8) 的步骤。具体而言例如可以使化合物(a-Ι)与碱作用生成阴离子后，使其与化合物(a_7) 反应得到化合物(a_8)。本反应的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以在乙醚、四氢呋喃、1， 4-二氧杂环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂中，与1当量 超过量适当的 碱作用而进行。作为使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇 钠、叔丁醇钾等。反应温度没有特别限定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 100°C。[步骤A-7]步骤A-7是将化合物(a_8)的羟基的保护基脱保护，得到化合物(a_9)的步骤。
P1为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基时，可以在与甲硅烷基的脱 保护反应中通常使用的条件(例如，T.W.Green andP. G. Μ. ffuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition”，John Wiley & Sons (1999，p. 113-148 等文献中记载 的条件)相同的条件下进行反应。具体而言例如可以在四氢呋喃等有机溶剂中与四正丁基 氟化铵作用，在乙醇中与盐酸作用由此得到化合物(a_9)。本反应使用的溶剂只要不阻碍反 应即可，没有特别限定，优选二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂 环己烷等。另外，有时通过添加乙酸可以得到收率提高等良好的结果。P1为苄基时，可以在与苄基的脱保护反应中通常使用的条件(例如，T.W.Green and P. G. Μ. ffuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis, Third Edition，，，John Wiley & Sons (1999)，p. 76-86等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。具体而言 例如可以在乙醇等有机溶剂中通过以钯_碳、氢氧化钯_碳等作为催化剂在氢气氛下的催 化还原法进行。本反应使用的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以举出甲醇、乙醇、丙 醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂环己烷等。反应条件没有特别限定，可以在室温 溶剂 的回流温度、常压至150气压下进行，优选在室温 60°C、常压 5气压下进行。[步骤 A-8]步骤A-8是使化合物(a_9)与化合物(a_10)反应得到化合物(a_ll)的步骤。可以在与将羟基改为对甲苯磺酰基氧基等离去基团的反应中通常使用的条 件(例如，Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. 0 kada, and Y. Tanabe, Tetrahedron, 55, 2183(1999))相同的条件下进行反应。具体而言例如可以使化合物(a_9)与例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺 酰氯等反应，制造化合物(a-11)。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为-78°C 溶剂的回流温度，优选为-78°C 室温。本反应优选在碱 存在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选举出例如碳酸钠、碳酸钾、 三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。另外，有时在三甲基氯化铵存在下进行反应则可以得到 收率提高等理想结果。[步骤 A-9]步骤A-9是通过化合物(a-11)与化合物(d_32)的亲核取代反应得到化合物(I) 的步骤。本步骤可以在与上述步骤[步骤A-5]相同的条件下进行。[步骤 A-10]步骤A-IO是通过化合物(a-Ι)与化合物(a_12)反应得到化合物(a_14)的步骤。本反应可以通过在与酰胺化合物和卤化物或磺酸酯的反应中通常使用的条件 (例如，K.0 gawa, Y. Matsushita, Chemical andPharmaceutical Bulletin, 40, 2442 (1992) 等中记载的条件)相同的条件下反应。反应使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定， 可以举出例如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二
32甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。本反应优选在碱存在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选 举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔 丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为冰冷 50°C。进而，有时通过添加 碘化钠、苄基三正丁基碘化铵、四正丁基碘化铵等得到收率提高等良好的结果。[步骤A-Il]步骤A-Il是通过化合物(a-14)与化合物(d_32)反应得到化合物(Ia)的步骤。可以在与环氧化合物与胺化合物的反应中通常使用的条件(例如，K. Kulig, U. Holzgrabe, B. Malawska, Tetrahedron =Asymmetry, 12, 2533 (2001)等中记载的条件)相 同的条件下进行反应。另外，使用的化合物(d-32)可以为游离体也可以为盐。反应使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定， 可以举出例如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二 甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。本反应有时可以通过添加碱得到收率提高等良好的结果。使用的碱只要不阻碍 反应即可，没有特别限定，优选举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化 钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为室温 100°C。[步骤 A-I2]步骤A-12是通过化合物(a-Ι)与化合物(d_34)的光延反应得到化合物(I)的步
马聚ο本步骤可以在与上述步骤[步骤A-1]相同的条件下进行。[制法B] 反应温度没有特别限定，通常可以在_78°C 室温下进行反应。[步骤B-2]步骤B-2是通过化合物(b-Ι)与化合物(b-2)的亲核取代反应得到化合物(Ib_2) 的步骤。本步骤可以在与上述[制法A]所述的[步骤A-6]相同的条件下进行。[步骤B-3]步骤B-3是对化合物(b-Ι)进行氧化反应，得到化合物(Ib-3)的步骤。可以在与从仲醇化合物向酮化合物的氧化反应中通常使用的条件(例如， A. J. MancusoandD. Swern, Synthesis, 165 (1981)等中记载的条件)相同的条件下进行反应。作为将仲醇氧化为酮的方法，可以举出例如(a)使用铬酸等金属盐的方法、(b)使 用DMSO (二甲基亚砜)的斯文氧化(Swern氧化)及其改变方法、(c)使用钌氧化物(四丙 基铵过钌酸盐)的方法、(d)使用超原子价碘的方法等。作为斯文氧化反应使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没 有特别限定，可以使用例如二甲基亚砜、丙酮、二氯甲烷、氯仿等。反应温度没有特别限定， 通常可以在_78°C 室温下进行反应。[步骤B-4]步骤B-4是使化合物(Ib-3)与化合物(b-4)反应得到化合物(Ib_4)的步骤。可以在与由酮合成肟时通常使用的条件(例如，P. R. Dave, Μ. Ferraro，H. L. Ammon and C. S. Choi, Journal of Organic Chemistry, 55,4459 (1990)等中记载)相同的条件下 进行反应。溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，具体可以使 用例如甲醇、乙醇、丙醇、吡啶等。作为使用的化合物(b-4)可以为游离体也可以为盐，优选 可以使用化合物(b-4)的盐酸盐、氢溴酸盐等。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂 的回流温度，优选为室温 溶剂的回流温度。并且有时通过添加碱可以得到收率提高等良 好的结果。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选举出碳酸钠、碳酸钾、乙酸 钠、乙酸钾等。[步骤B-5]步骤B-5是通过化合物(Ib-3)与化合物(b-5)的还原氨基化反应得到化合物 (Ib-5)的步骤。本步骤可以在与上述[制法A]记载的[步骤A-3]相同的条件下进行反应。[步骤B-6]步骤B-6是使化合物(Ib-3)与TosMIC(对甲苯基异氰酸酯)(b-6)反应得到化合 物(Ib-6)的步骤。可以在与由酮合成腈中通常使用的条件(例如，Organic SynthesisColl. Vol. ,6, 41(1988)等中记载)相同的条件下进行反应。溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，具体可以使 用例如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、1，2_ 二甲氧基乙烷等溶剂或它们的混合溶剂。本反应优选在碱存在下进行。作为使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回 流温度，优选为室温 溶剂的回流温度。[步骤B-7]步骤B-7是在碱存在下使化合物(Ib_5a)与化合物(b_7)或化合物(b_8)反应， 得到化合物(Ib-7)的步骤。可以在与由胺合成酰胺时通常使用的条件(例如，T.W.Green andP. G. M.ffuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition，，, John Wiley & Sons (1999), p. 550-561等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。反应使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定， 可以举出例如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二 甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。本反应优选在碱存在下进行反应。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定， 优选举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇 钾、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为冰冷 室温。[步骤 B-8]步骤B-8是在碱存在下使化合物(Ib_5a)与化合物(b_9)反应得到化合物(Ib_8) 的步骤。本步骤可以在与上述步骤[步骤B-7]相同的条件下进行反应。[制法C] [制法C]是制造本发明的化合物(Ic-I)、化合物(Ic-2)、化合物(Ic_4)、化合物 (Ic-6)及化合物(Ic-8)的方法。用作原料的化合物(Ic-3)、化合物(Ic-5)及化合物(Ic_7)可以按照上述[制法 A]中记载的制法进行制造。化合物(d-34)也可以按照下述[制法D]中记载的制法由市售品采用本领域技术 人员公知的方法进行制造。[步骤C-1]步骤C-I是通过化合物(c-1)与化合物(d-34)的光延反应得到化合物(c_2)的步骤。本步骤可以在与上述[制法A]所述的[步骤A-1]相同的条件下进行。[步骤C-2]步骤C-2是使化合物(c-2)与化合物(c-3)反应，得到化合物(Ic_l)的步骤。
例如，可以在 % H.Usui, Y. ffatanabe, Μ. Kanao, Journal ofHeterocyclic Chemistry, 30, 551 (1993)等文献中记载的条件相同的条件下进行反应。反应使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定， 可以举出例如四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为室温 溶剂的回流温度。[步骤C-3]步骤C-3是通过化合物(Ic-I)与化合物(b-2)的亲核取代反应得到化合物 (Ic-2)的步骤。本步骤可以在与上述[制法A]所述的[步骤A-4]相同的条件下进行。[步骤C-4]步骤C-4是将化合物(Ic-3)通过催化还原进行脱苄基化，得到通式(Ic_4)的化 合物的步骤。可以在与氢气氛下脱苄基化时通常使用的条件(例如，T. W. Green and P. G. Μ. ffuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition，，，John Wiley & S0ns(1999)，p. 579-581等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。反应使用的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以举出甲醇、乙醇、四氢 呋喃、1，4_ 二氧杂环己烷、乙酸乙酯等。作为反应使用的金属催化剂，可以举出钯-碳、氢氧 化钯-碳、氧化钼、阮来镍等。反应条件没有特别限定，可以在室温 溶剂的回流温度、常压 至150气压下进行，优选在室温 60°C、常压 5气压下进行。本反应通过在酸共存下进行 可以得到收率提高等较理想结果。作为所述酸，没有特别限定，优选举出盐酸等无机酸、乙 酸等有机酸等。[步骤C-5]步骤C-5是通过将化合物(Ic-5)氟化得到化合物(Ic_6)的步骤。本步骤可以在与上述[制法B]中所述的[步骤B-1]相同的条件下进行反应。[步骤C-6]步骤C-6是通过将化合物(Ic-7)氟化得到化合物(Ic-8)的步骤。本步骤可以在与上述[制法B]所述的[步骤B-1]相同的条件下进行反应。上述[制法A]、[制法B]及[制法C]中使用的化合物的代表性的制法如下所示。[制法D][制法D]中使用的原料可以直接使用市售品，也可以由市售品采用本领域技术人 员公知的方法进行制造。 [步骤D-1]步骤D-I是通过使化合物(d-Ι)与化合物(d_2)的亲核取代反应得到化合物 (d-3)的步骤。具体而言例如可以使化合物(d-Ι)与碱作用生成阴离子后，使其与化合物(d_2) 反应得到化合物(d-3)。化合物(d-2)相对于化合物(d-Ι)通常为1当量 5当量。本反应的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂 环己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂中，可以与1当量 超过量适当的碱作 用。作为使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇 钾等。反应温度没有特别限定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 100°C。需要说明的是，有时通过添加碘化钠、苄基三正丁基碘化铵、四正丁基碘化铵等可 以得到收率提高等良好的结果。[步骤D-2]步骤D-2是通过使化合物(d-3)中的Z6脱离，可以得到化合物(d_4)的步骤。Z6为叔丁氧基羰基时，可以在与脱保护反应中通常使用的反应条件(例如， T.W.Green and P. G. Μ. ffuts, "Protective Groups inOrganic Synthesis, Third Edition”，John Wiley & Sons (1999), p. 518-525等文献中记载的条件)相同的条件下进 行反应。本反应的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以在乙醚、四氢呋喃、1，4-二 氧杂环己烷、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂中，或水与有机溶剂的混合溶剂中，使其与氯化氢、 盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等适当的酸作用而进行反应。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为冰冷 室温。另外，Z6为甲基时，可以在与脱保护反应中通常使用的反应条件(例如， J.H.Cooley and Ε. J. Evain, Synthesis, 1 (1989)等文献中记载的条件)相同的条件下进 行反应。也可以在例如1，2_ 二氯乙烷、甲苯等溶剂中使其依次与氯甲酸1-氯乙酯、甲醇作 用进行反应。反应温度没有特别限定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 溶剂 的回流温度。[步骤D-3]步骤D-3是通过化合物(d-5)与化合物(d-6)的光延反应得到化合物(d_7)的步
马聚ο本步骤可以通过在与上述[制法A]中所述的[步骤A-1]相同的条件下进行反应。[步骤D-4]步骤D-4是通过将化合物(d-7)中的Z6脱离得到化合物(d-8)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-2]相同的条件下进行反应。[步骤D-5]步骤D-5是使化合物(d-5)与化合物(d-9)反应得到化合物(d_7)的步骤。例如，可以在与 Martina WoIter, Gero Nordmann, Gabriel Ε. Job, and Stephen L. Buchwald, Organic Letters, 4,973 (2002)记载的条件相同的条件下进行反应。具体而言，将化合物(d-5)在铜盐、1，10-菲绕啉及碱存在下与化合物(d-9)反应 得到化合物(d-7)。作为反应使用的铜盐优选碘化酮(I)。作为碱优选碳酸铯。本反应可以在没有溶剂的条件下进行，也可以使用甲苯、二甲苯等进行反应。反应温度没有特别限定，通常为室温 溶剂的回流温度。[步骤D-6]步骤D-6是使化合物(d-Ι)与化合物(d-ΙΟ)反应得到化合物(d_3a)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-1]相同的条件下进行反应。[步骤D-7]步骤D-7是在过渡金属催化剂存在下使化合物(d_3a)和有机金属化合物(d_ll) 或吗啉反应得到化合物(d_3b)的步骤。本反应可以在使用过渡金属的偶联反应(例如铃木偶联反应、施蒂勒偶联反应 (Stille偶联反应)等)中在通常使用的条件下进行反应。例如作为使用有机硼试剂作为有机金属化合物的反应，可以举出Tetrahedron Asymmetry, 16, 529 (2005) ,Organic Letters, 6, 277 (2004)等文献，作为使用有机锡试剂的 反应,可以举出Tetrahedron，^!，4129 (2005)等文献。作为本反应使用的有机金属催化剂，没有特别限定，可以优选举出例如四(三苯 基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、[1，1，- 二( 二苯基膦基)二茂铁]二氯化 钯(II)、二(叔丁基膦)钯(0)、乙酸钯(II)等。作为有机金属化合物，没有特别限定，优 选可以举出例如芳基三正丁基锡等有机锡试剂、芳基硼酸等有机硼试剂等。本反应使用的 溶剂只要为不阻碍反应的溶剂即可，没有特别限定，优选可以举出例如苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂环己烷、乙腈、丙腈等。反应 温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为例如室温 溶剂的回流温度。并 且有时通过在碱共存下进行本反应可以得到收率提高等较理想结果。作为反应使用的碱， 没有特别限定，优选举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、或它们的水溶液及三乙胺等碱。另外，作为与吗啉等胺的偶联反应，可以举出例如J. P. Wolfe, H. Tomori， J. P. Sadighi, J.Yin, and S. L. Buchwald, Journal of OrRanicChemistry,65,1158 (2000) 等文献。作为本反应使用的有机金属催化剂，没有特别限定，优选举出例如二(三邻甲苯 基膦)二氯化钯(11)、[1，1’ - 二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、二(叔丁基膦) 钯(0)、乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)等。通过添加BINAP(2，2，_ 二(二苯基膦 基)_1，1’ _联萘)或DPPF(1，1’ - 二(二苯基膦基)二茂铁)等配体，可以顺利地进行反 应。优选在碱共存下进行本反应。作为反应使用的碱，没有特别限定，优选举出叔丁醇钠、 磷酸钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂等碱。本反应使用的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特 别限定，可以优选举出例如苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四 氢呋喃、1，4_ 二氧杂环己烷等。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回流温度，优 选为例如室温 溶剂的回流温度。[步骤D-8]步骤D-8是通过使化合物(d_3b)中的Z6脱离，得到化合物(d_4a)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-2]相同的条件下进行反应。 步骤D-9是通过使用缩合剂使化合物(d-12)和化合物(d_13)缩合，得到化合物 (d-14)的步骤。可以在以下文献中记载的通常使用的条件相同的条件下进行。可以举出例如 J. S. Ward and L Merritt，Journal of HeterocyclicChemistry, 27,1709 (1990)等文献。本反应的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以举出例如四氢呋喃、1， 4-二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯 等。作为缩合剂，可以举出⑶I(N，N，-羰基二咪唑)3叩(1!1-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基 (三(二甲基氨基))鳞六氟磷酸盐)、150(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐 酸盐)、DCC(N，N’ - 二环己基碳二亚胺)、氰基磷酸二乙酯等。另外，根据需要也可以加入1 当量至超过量的有机碱例如三乙胺或吡啶等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤 D-10]步骤D-IO是使化合物(d-14)与有机金属化合物(d-15)反应得到化合物(d_16) 的步骤。可以在与通过酰胺化合物和有机金属试剂反应得到酮化合物的反应中一般使用 的条件(例如，S. Nahm and S. Μ. ffeinreb, TetrahedronLetters, 22, 3825 (1981)等中记载 的条件)相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应一定程度溶解起始物质即可，没有特别限 定，可以使用例如乙醚、四氢呋喃、1，4_二氧杂环己烷等。反应温度没有特别限定，通常可以 在-78°C 室温下进行反应。本步骤使用的化合物(d-15)可以直接使用市售品，也可以由市售的原料采用公 知的方法制造。例如，Met2为锂时，可以使市售原料与正丁基锂或仲丁基锂等烷基锂试剂反应， 在与得到有机锂试剂的反应中通常使用的条件(例如，J. C. H. Hwa and H. Sims, Organic Synthesis, V, 608 (1973)等中记载的条件)相同的条件下制造。另外，Met2为式-Mg-Br时，可以使市售的原料与镁反应，在与得到格利雅试剂的 反应中通常使用的条件(例如，N.A.Nelson andj. C. ffollensak, Journal of American Chemical Society，巡，662 (1958)等中记载的条件)相同的条件下制造。[步骤D-Il]步骤D-Il是还原化合物(d-16)的双键，得到化合物(d-17)的步骤。可以在与在氢气氛下由不饱和酮化合物生成饱和酮化合物的催化还原反应中通 常使用的条件(例如，R. L. Augustine, Journal ofOrganic Chemistry, 23,1853(1958)等 中记载的条件)相同的条件下进行反应。作为反应使用的催化剂，优选钯-碳、氢氧化钯-碳、氧化钼等。作为反应使用的溶 剂只要不阻碍反应一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、 2-丙醇、乙酸乙酯等。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 100°C。氢的压力通常为常 压 5气压。[步骤D-12]步骤D-12是使化合物(d-17)中的甲基脱离，得到化合物(d_18)的步骤。可以在与甲基的脱保护反应中通常使用的反应条件(例如，J.H. Cooley and Ε. J. Evain, Synthesis, 1(1989)等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。也可以在例如1，2_ 二 氯乙烷、甲苯等溶剂中，使氯甲酸1-氯乙酯、甲醇依次作用来进行。反应温度没有特别限 定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤 D-13]步骤D-13是还原化合物(d-17)的羰基，得到化合物(d_19)的步骤。可以在本领域技术人员公知的、将酮还原为醇的通常条件下进行反应。可以在与 例如 H. C. Brown，S. Krishnamur thy, Tetrahedron, 35, 567 (1979)等相同的条件下进行反应。作为反应使用的还原剂，优选硼氢化钠、硼氢化钾等。作为反应使用的溶剂，只要 不阻碍反应一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，可以举出例如甲醇、乙醇、2-丙醇 等。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤D-14]步骤D-14是将化合物(d-19)脱水，得到化合物(d_20)的步骤。可以在与酸性条件化、醇的脱水反应中使用的条件(例如，A. Luxenburger， Tetrahedron, 59 6045 (2003)等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。本反应的 溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以使用丙酮、甲苯、二甲苯等。作为反应中使 用的酸，可以举出例如氯化氢、氢溴酸、硫酸、草酸、对甲苯磺酸等。使用的酸相对于化合物 (d-19)通常使用1当量 超过量，优选为1当量 3当量。反应温度没有特别限定，通常为 室温 溶剂的回流温度。另外，如果使用Dean-Stark trap，则有时得到收率提高等理想结^ ο[步骤 D-15]步骤D-15是使化合物(d-20)中的甲基脱离，得到化合物(d_21)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-12]相同的条件下进行反应。[步骤 D-16]步骤D-16是还原化合物(d-20)的双键，得到化合物(d_22)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-11]相同的条件下进行反应。[步骤D-17]步骤D-17是使化合物(d-22)中的甲基脱离，得到化合物(d_23)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-12]相同的条件下进行反应。
HN
步骤D-18是在碱存在下使化合物(d-24)和化合物(d-25)反应，得到化合物
(d-26)的步骤t 马聚ο
本步骤可以在与上述[制法B]中所述的[步骤B-7]相同的条件下进行反应。 [步骤D-19]
步骤D-19是使化合物(d-26)中的甲基脱离，得到化合物(d-27)的步骤。 本步骤可以在与上述[步骤D-12]相同的条件下进行反应。 [步骤D-20]
步骤D-20是用叔丁氧基羰基保护化合物(d-27)的氨基，得到化合物(d-28)的步
可以在与氨基化合物的叔丁氧基羰基化中一般使用的条件(例如T.W.Green and P. G. Μ. ffuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis, Third Edition，，，John Wiley & Sons (1999)，p. 518-525等文献记载的条件)相同的条件下进行反应。本反应可以在有机溶剂中，或在水与有机溶剂的混合溶剂中，在碱存在下通过碳 酸二叔丁酯作用而进行。作为反应使用的溶剂，可以举出乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂环己 烧、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈等，作为碱，可以使用三乙胺或二异丙基乙基胺等。另外，也 可以使用氢氧化钠水溶液等作为碱。[步骤 D-21]步骤D-21是化合物(d-28)和化合物(b_2)反应，得到化合物(d_29)的步骤。本步骤可以在与上述[制法B]中所述的[步骤B-2]相同的条件下进行反应。[步骤 D-22]步骤D-22是使化合物(d-29)的叔丁氧基羰基脱离，得到化合物(d_30)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-2]的Z6为叔丁氧基羰基时的反应条件相同的条件 下进行反应。[步骤 D-23]
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步骤D-23是还原化合物(d-30)的羰基，得到化合物(d_31)的步骤。本步骤的还原反应，没有特别限定，可以在与由酰胺化合物还原为胺时通常使用 的条件(例如，J. K. Thottathil, J. L. Moniot, R. H. Mueller, Μ. K. Y. Wong, andT. P. Kissick, J. Org. Chem. ,51,3140(1986)等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。作为本步骤的反应中使用的还原剂，可以举出金属氢化物等，可以使用例如氢化 铝锂、氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠等进行。作为本步骤的反应中使用的溶剂，要不阻碍 反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，可以举出例如乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二 氧杂环己烷、甲苯等。本步骤的反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度。 [步骤 D_24]步骤D-24是通过化合物(d-32)和化合物(d_33)的亲核取代反应，得到化合物 (d-34)的步骤。本步骤可以在与上述[制法A]中所述的[步骤A-5]相同的条件下进行反应。上述[制法D]中所述的[步骤D-1]、[步骤D-6]中使用的化合物(d_l)可以例 如如下所述地合成。
步骤D-25是化合物(d-35)和化合物(d-36)反应，得到化合物(d_la)的步骤。 本步骤可以在与例如 T. Mall and H. Stamm, Journal of OrganicChemistry, Μ 4812(1987)等中记载的条件相同的条件下进行。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应，一定程度溶解起始物质即可，没有特别限 定，例如Z1为甲基时，可以使用甲醇、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度没有特别限定，通常 为室温 溶剂的回流温度。[步骤 D-26]步骤D-26是在四正丁基氟化铵存在下，化合物(d-37)和三氟甲基三甲基硅烷反 应，得到化合物(d-lb)的步骤。本步骤可以在与例如 R. Krishnamurti，D. R. Bellew, and G. K. SuryaPrakash, Journal of Organic Chemistry，巡，984(1991)等中记载的条件相同的条件下进行。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应，一定程度溶解起始物质即可，没有特别限 定，可以使用四氢呋喃等。另外，四正丁基氟化铵即使为催化剂量，也可进行反应。反应温 度没有特别限定，通常为冰冷 室温。上述[步骤D-1]或[步骤D-6]中烷基化中使用的化合物(d_2)或化合物(d_10) 也可以由以下方法得到。 [步骤 D_27]步骤D-27是由化合物(d-38)得到化合物(d_40)的步骤。具体而言，可以使化合物(d-38)和有机金属试剂反应形成阴离子后，使甲酸衍生 物反应，由此制造化合物(d-40)。例如，可以在与 H. Cristensen，SyntheticCommunications, 5,65 (1975)等中记载 的条件相同的条件下制造。作为本反应使用的有机金属试剂，没有特别限定，优选举出正丁基锂、仲丁基锂、 叔丁基锂、苯基锂等锂试剂等。甲酸衍生物没有特别限定，优选可以举出N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶、 N-甲酰基吗啉、N-甲基-N-苯基甲酰胺等。反应温度没有特别限定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为-78°C 室温。 反应中使用的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以举出乙醚、四氢呋喃等。[步骤 D-28]步骤D-28是还原化合物(d-40)的羰基，得到化合物(d_41)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-13]相同的条件下进行反应。[步骤 D-29]步骤D-29是将化合物(d-41)的羟基改为氯原子等离去基团，得到化合物(d_42) 的步骤。作为离去基团，可以举出卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子)、甲磺酰基氧基、对 甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等磺酰基氧基。可以在与将羟基改为上述离去基团的反应中通常使用的条件(例如， R. K. Crossland and K. L. ServisiJournal of Organic Chemistry, 35, 3195 (1970)等中记载的条件)相同的条件下进行反应。例如，离去基团为卤素原子时，可以使化合物(d-41)与亚硫酰氯、亚硫酰溴、三溴 化磷或四卤代甲烷-三苯基膦反应进行制造。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一 定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，优选举出苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿等。并 且有时通过添加碱可以得到收率提高等良好的结果。使用的碱只要不阻碍反应即可，没 有特别限定，优选举出碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等。反应温度通常 为-78 V 溶剂的回流温度，优选为冰冷 溶剂的回流温度。另外，离去基团为磺酰基氧基时，可以使化合物(d-41)与甲磺酰氯、对甲苯磺酰 氯、三氟甲磺酸酐等反应进行制造。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解 起始物质即可，没有特别限定，优选举出四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲 基甲酰胺等。反应温度通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 室温。并且有时通过 添加碱可以得到收率提高等良好的结果。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优 选举出碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等。 式中，Lx6表示氯原子、甲磺酰基氧基。[步骤 D-30]步骤D-30是通过化合物(d-43)和化合物(d_44)的亲核取代反应得到化合物 (d-45)的步骤。具体而言例如可以使化合物(d-44)与碱形成阴离子后，与化合物(d-43)反应得 到化合物(d-45)。化合物(d-44)相对于化合物(d-43)通常为1等量 5等量。本反应的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以在乙醚、四氢呋喃、1， 4- 二氧杂环己烷、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等有机溶剂中，与1当量 超过量适当的碱作用进行反应。作为使用的碱，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化 钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。反应温度没有特别限定，通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 100°C。[步骤 D-31]步骤D-31是通过使化合物(d-45)中的甲基脱离，得到化合物(d_46)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤D-12]相同的条件下进行反应。[制法E] [制法Ε]中使用的原料可以直接使用市售品，也可以由市售品采用本领域技术人 员公知的方法进行制造。[步骤Ε-1]步骤E-I是化合物(e-Ι)和胼基甲酸乙酯反应，得到化合物(e_2)的步骤。例如，可以在与 M. Pesson, S. Dupin, et M. Antoine, BulletindelaScociete Chimicde France,1364(1962)、Resat UN and AysunIKIZLER, Chimica Acta Turcica,3, 113(1975)等中记载的条件相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出甲醇、乙醇等。并且有时通过添加碱可以得到收率提高等良好的结果。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以举出甲醇钠、乙醇钠等。反应温度通常 为-78 V 溶剂的回流温度，优选为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤E-2]步骤E-2是化合物(e_2)和化合物(e_3)反应，得到化合物(e_4)的步骤。例如可以在与 M. Pesson, S. Dupin, et M. Antoine, Bulletin de IaScociete Chimicde France,1364(1962)、Resat UN and AysunIKIZLER, Chimica Acta Turcica,3, 113(1975)等中记载的条件相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。并且有时通过添加碱可以得 到收率提高等良好的结果。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以举出甲醇 钠、乙醇钠等。反应温度通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为室温 溶剂的回流温度。[步骤 E-3]步骤E-3是化合物(e_5)和化合物(e_6)反应，得到化合物(e_4)的步骤。例如，可以在与 M. Pesson, S. Dupin, et M. Antoine, Bulletin de IaScociete Chimicde France,1364(1962)、 Resat UN and AysunIKIZLER, Chimica Acta Turcica,3, 113(1975)等中记载的条件相同的条件下进行反应。具体而言，化合物(e_5)和化合物(e_6)反应后，在碱存在下得到的化合物进行闭 环反应，得到化合物(e_4)的步骤。作为化合物(e-5)和化合物(e_6)反应中使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程 度溶解起始物质即可，没有特别限定，优选举出甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温 度通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为室温 溶剂的回流温度。闭环作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有 特别限定，优选举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。反应温度通常为室温 溶剂的回 流温度。[步骤E-4]步骤E-4是将化合物(e-2)的氨基进行氨基甲酰基化，得到化合物(e_8)的步骤。例如，可以在与 H. R. Kricheidorf, Justus Liebig' s Annalen derChemie, 1816(1973)等中记载的条件相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等。 反应温度通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 室温。本反应优选在碱存在下进 行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选举出碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、卩比唳、 二异丙基乙基胺等。[步骤E-5]步骤E-5是化合物(e_8)和胼反应，得到化合物(e_9)的步骤。例如，可以在与 Q. Sun, L. Tafesse, K. Islam, X. Zhou, S. F. Victory, C. Zhongwu, Μ. Hachicha, L. A. Schmid, A. Patel, Y. Rotshteyn, K. J. Valenzano and D. J. Kyle, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，！^，3611 (2003)等中记载的条件相同的条件 下进行反应。
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反应中使用的胼可以为水合物也可以为无水物。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出甲醇、乙醇、丙醇等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤E-6]步骤E-6是化合物(e-9)和原乙酸甲酯反应，得到化合物(e_10)的步骤。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出甲醇、乙醇、丙醇等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤E-7]步骤E-7是化合物(e_2)和草酰氯反应，得到化合物(e_ll)的步骤。可以在与由胺制造异氰酸酯中一般使用的条件(例如A. J. Speziale, L. R. Smith, Organic Synthesis, 46^16 (1966)等文献记载的条件)相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤E-8]步骤E-8是化合物(e-11)和胼基甲酸叔丁基酯反应，得到化合物(e_12)的步骤。可以在与由异氰酸酯制造尿素中一般使用的条件(例如J. K. Snyder and L. Μ. Stock, Journal of Organic Chemistry, 45,886 (1980)等文献记载的条件)相同的条 件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯等。反应 温度通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤E-9]步骤E-9是将化合物(e-12)的叔丁氧基羰基脱保护，得到化合物(e_9)的步骤。可以在与叔丁氧基羰基的脱保护反应中通常使用的反应条件(例如，T.W.Green and P. G. Μ. ffuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis, Third Edition，，，John Wiley & Sons (1999)，p. 518-525等文献中记载的条件)相同的条件下进行反应。本反应 的溶剂只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以在乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧杂环己烷、丙 酮、乙酸乙酯等有机溶剂中，或在水与有机溶剂的混合溶剂中，与氯化氢、盐酸、硫酸、三氟 乙酸、对甲苯磺酸等适合的酸作用进行反应。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的 回流温度，优选为冰冷 室温。[步骤 E-10]步骤E-10是化合物(e-13)和化合物(e_14)反应，得到化合物(e_15)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤E-8]相同的条件下进行反应。[步骤E-11]步骤E-Il可以在碱性条件下使化合物(e-15)进行闭环反应，得到化合物(e_16) 的步骤。闭环作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有 特别限定，优选举出氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。反应温度通常为室温 溶剂的回 流温度。
[步骤 E-12]步骤E-12是化合物(e-13)和氯甲酸三氯甲基酯反应，得到化合物(e_17)的步
马聚ο例如可以在与 F. Chau，J-C. Malandea and R. Milcent, Journal ofHeterocyclic Chemistry，^，1603 (1997)、EP321833等文献记载的条件相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯等。反应 温度通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤E-13]步骤E-13是化合物(e-17)和化合物(e_18)反应，得到化合物(e_16)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤E-3]相同的条件下进行反应。[步骤E-14]步骤E-14是化合物(e-19)和胼反应，得到化合物(e_20)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤E-5]相同的条件下进行反应。可以不精制产物用于 下述步骤。[步骤 E-15]步骤E-15是将化合物(e-20)的氨基进行氨基甲酰基化，得到化合物(e_21)的步
马聚ο本步骤可以在与上述[步骤E-4]相同的条件下进行反应。可以不精制产物用于 下述步骤。[步骤 E-I6]步骤E-16是使化合物(e-21)进行闭环反应，得到化合物(e_22)的步骤。具体而言，可以将化合物(e-21)溶解于溶剂，通过加热得到化合物(e_22)。作为 反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，优选举出 甲苯、二甲苯、N、N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为室温 溶剂的回流温度。[步骤 E-I7]步骤E-17是将化合物(e-23)的氨基进行氨基甲酰基化，得到化合物(e_24)的步
马聚ο本步骤可以在与上述[步骤E-4]相同的条件下进行反应。[步骤 E-I8]步骤E-18是使化合物(e-24)进行闭环反应，得到化合物(e_25)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤E-16]相同的条件下进行反应。[步骤 E-I9]步骤E-19是化合物(e-26)和胼基甲酸乙酯反应，得到化合物(e_27)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤E-14]相同的条件下进行反应。[步骤 E-20]步骤E-20是使化合物(e-27)闭环反应，得到化合物(e_28)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤E-16]相同的条件下进行反应。[制法F]

H 、NH2 f F-9] (f-15)中使用的原料可以直接使用市售品，也可以由市售品采用本领域技术人员公知的方法进行制造。[步骤F-1]步骤F-I是将化合物(f-Ι)的羰基进行硫代羰基化，得到化合物(f_2)的步骤。可以在与将羰基进行硫代羰基化中通常使用的条件(例如M. P. CavaandM. I. Levinson, Tetrahedron, 41, 5061 (1985)等文献记载的条件)相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、吡啶等。反应温度 通常为室温 溶剂的回流温度。[步骤F-2]步骤F-2是化合物(f_2)和氰酸银反应，得到化合物(f_3)的步骤。例如可以在与 I. Shibuya, K. Honda, Y. Gama, Μ. Shimizu, Heterocycles,53, 929(2000)等文献记载的条件相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出乙腈、丙腈等。反应优选在碱存在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可， 没有特别限定，可以举出三乙胺、二异丙基乙基胺等。反应温度通常为室温 溶剂的回流温度。[步骤F-3]步骤F-3是化合物(f_4)和化合物(f_5)反应，得到化合物(f_6)的步骤。可以在与由酰亚胺酯(imidate)制造脒中通常使用的条件(例如，A. W. Dox, Organic Synthesis, I, 5 (1941)等文献记载的条件)相同的条件下进行反应。反应中使用的(f_5)可以为盐也可以为游离体。作为盐优选盐酸盐。化合物作为 反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，优选举出 甲醇、乙醇、丙醇等。通过添加碱，有时得到收率提高等理想结果。使用的碱只要不阻碍反 应即可，没有特别限定，可以举出三乙胺、二异丙基乙基胺等。反应温度通常为冰冷 溶剂 的回流温度。[步骤F-4]步骤F-4是使化合物(f_6)与化合物(c-1)或苯氧基羰基异氰酸酯反应，得到化 合物(f-3)的步骤。化合物(f-6)和化合物(c-1)反应时，可以在与上述[制法C]中所述的[步骤 C-1]相同的条件下进行反应。另外，化合物(f-6)和苯氧基羰基异氰酸酯反应时，例如，可以在与P. Rao and S.A.Benner, Journal of Organic Chemistry,66,5012(2001), Y. ffatanabe, H.Usui, S. Kobayashi, H. Yoshizawa, T. Shibano, T. Tanaka,Y. Morishita,M. Yasuoka and M. Kanao, Journal of MedicinalChemistry, 35,189 (1992)等文献中记载的条件相同的条件下进行反应。反应使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定， 例如，可以举出四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为室温 溶剂的回流温度。
[步骤F-5]步骤F-5是化合物(f_7)与化合物(c-1)或苯氧基羰基异氰酸酯反应，得到化合 物(f_8)的步骤。本步骤可以在与[步骤F-4]相同的条件下进行反应。[步骤F-6]步骤F-6是化合物(f_9)和苯氧基羰基异氰酸酯反应，得到化合物(f-10)的步
马聚ο例如，可以在与 P. Rao and S. A. Benner, Journal of OrganicChemistry, 66, 5012(2001)，Y. Watanabe, H. Usui, S. Kobayashi, H. Yoshizawa, Τ. Shibano，Τ. Tanaka, Y. Morishita, Μ. Yasuoka andM. Kanao, Journal of Medicinal Chemistry,35，189(1992) 等文献中记载的条件相同的条件下进行反应。反应使用的溶剂只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定， 可以举出例如四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 基亚砜等。反应温度通常为冰冷 溶剂的回流温度，优选为室温 溶剂的回流温度。[步骤F-7]步骤F-7是化合物(f-11)和化合物(c-1)反应，得到化合物(f_12)的步骤。本步骤可以在与上述[制法C]中所述的[步骤C-2]相同的条件下进行反应。[步骤F-8]步骤F-8是化合物(f-13)和化合物(c-1)反应，得到化合物(f_14)的步骤。本步骤可以在与上述[制法C]中所述的[步骤C-2]相同的条件下进行反应。[步骤F-9]步骤F-9是化合物(f-15)和化合物(f-16)反应，得到化合物(f_17)的步骤。本步骤可以在与上述[制法C]中所述的[步骤C-2]相同的条件下进行反应。[制法G] [制法G]中使用的原料可以直接使用市售品，也可以由市售品采用本领域技术人 员公知的方法进行制造。[步骤G-1]步骤G-I是化合物(g_l)和化合物(g_2)或三氟甲磺酸酐反应将羟基改为离去基团，得到化合物(g_3)的步骤。可以在与将羟基改为对甲苯磺酰基氧基等离去基团的反应中通常使用的条 件(例 如，Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. Okada, andY. Tanabe, Tetrahedron, 55, 2183(1999))相同的条件下进行反应。具体而言例如可以使化合物(g_l)与例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺 酰氯等反应，制造化合物(g_3)。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为-78°C 溶剂的回流温度，优选为-78°C 室温。本反应优选在碱 存在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选举出例如碳酸钠、碳酸钾、 三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等。另外，在三甲基氯化铵存在下进行反应则有时可以得到 收率提高等理想结果。另外，可以在与将羟基改为三氟甲磺酰基氧基等离去基团的反应中通常使用的条 件(例如，P. J. Stang,M. Hanack, L. R. Subramanian, Synthesis, 85 (1982))相同的条件下进 行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、吡啶等。反应温度通常为_78°C 溶剂的回流温度，优选为冰冷 室温。本反应优选在碱存 在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选举出吡啶、2，6_ 二甲基吡啶寸。[步骤G-2]步骤G-2是用三苯甲基保护化合物(g_4)的羟基，得到化合物(g_5)的步骤。可以在与用三苯甲基保护羟基时使用的条件((例如T. W. Greenand P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis,ThirdEdition，，,John Wiley & Sons(1999), p. 102-104等文献记载的条件)相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、吡啶、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、吡 啶等。本反应优选在碱存在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选 举出三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6_ 二甲基吡啶等。需要说明的是，通过添加4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等，有时得到反应时间缩短或 收率提高等理想结果。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤G-3]步骤G-3是将化合物(g_5)的羟基氟化，得到化合物(g_6)的步骤。作为将羟基改为氟的方法，可以举出例如P. M. Savu, D. Snustad, W000/31003等中 记载的方法。作为氟化剂，优选全氟-1-丁基磺酰氟。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且 一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定，优选举出例如甲苯、二甲苯等。
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本反应优选在碱存在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选 举出1，8_ 二氮杂双环[5. 4. 0]-7_十一碳烯等。[步骤G-4]步骤G-4是将化合物(g-6)的三苯甲基脱保护，得到化合物(g_7)的步骤。可以在与将三苯甲基脱保护时使用的条件(例如T.W.Green andP. G. M.ffuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition，，, John Wiley & Sons (1999), p. 102-104等文献记载的条件)相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应即可，没有特别限定，可以在乙醚、四氢呋 喃、1，4-二氧杂环己烷、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂中，或在水和有机溶剂的混合溶剂中，通 过与乙酸、氯化氢、盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等适合的酸作用进行反应。另外，也可 以将含水乙酸作为溶剂使用。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 溶剂的回流温度。[步骤G-5]步骤G-5是化合物(g_7)和化合物(g_8)反应，保护羟基，得到化合物(g_9)的步
马聚ο可以在与用甲硅烷基保护羟基时使用的条件(例如T. W. Greenand P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis，ThirdEdition，，，John Wiley & Sons (1999)， p. 113-148等文献记载的条件)相同的条件下进行反应。作为反应使用的溶剂，只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别 限定，优选举出例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、吡啶、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、吡 啶等。本反应优选在碱存在下进行。使用的碱只要不阻碍反应即可，没有特别限定，优选 举出咪唑、吡啶等。反应温度没有特别限定，通常为冰冷 室温。[步骤G-6]步骤G-6是将化合物(g_9)的苄基脱保护，得到化合物(g-10)的步骤。本步骤可以在与上述[制法C]中所述的[步骤C-4]相同的条件下进行反应。[步骤G-7]步骤G-7是化合物(g-10)和化合物(g_2)或三氟甲磺酸酐反应将羟基改为离去 基团，得到化合物(g-12)的步骤。本步骤可以在与上述[步骤G-1]相同的条件下进行反应。以上是本发明的上述通式(I)表示的化合物的制法的代表例，本发明化合物的制 造中的原料化合物·各种试剂可以形成盐或水合物，均随起始原料、使用的溶剂等而不同， 另外只要不阻碍反应即可，没有特别限定。关于使用的溶剂，也随起始原料、试剂等而不同， 另外只要不阻碍反应且一定程度溶解起始物质即可，没有特别限定。本发明的化合物(I) 以游离体的形式被得到时，可以按照常用方法变换为可以形成上述化合物(I)的盐的形 态。同样地，本发明的化合物(I)以化合物(I)的盐的形式被得到时，可以按照常用方法变 换为化合物(I)的游离体。另外，关于本发明的化合物(I)得到的各种异构体(例如几何 异构体、基于不对称碳的光学异构体、旋转异构体、立体异构体等)可以利用通常的分离方 法例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分割法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)进行精制、分离。上述式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物显示出优异的钠通道抑制作用， 并且安全性(针对循环系统的作用、针对肝药物代谢酶的抑制作用、酶衍生等)高，作为药 物的有用性也高。因此，通过使用本发明的化合物或其盐或它们的水合物，可以得到抑制钠通道对 治疗有效的疾病例如，各种神经痛(例如糖尿病性神经痛、HIV性神经痛、带状疱疹后神经 痛、三叉神经痛、残端痛、脊髓损伤后疼痛、丘脑痛、脑卒中后疼痛等)、癫痫、失眠、早泄等的 治疗剂或镇痛药等药物组合物(制剂)。另外，对于患有抑制钠通道对治疗有效的疾病或神经痛的患者，通过给与药理学 上有效量的本发明的化合物或其盐或它们的水合物，可以治疗通过抑制钠通道对治疗有效 的疾病或神经痛。本发明的化合物或其盐或它们的水合物可以通过惯用方法进行制剂化，制成片 剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂(troche)、吸入剂、栓剂、注射剂、 软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等。制剂化中可以使用通常使用的 赋形剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、除味除臭剂或根据需要使用的稳定剂、乳化剂、吸收促进 剂、表面活性剂、PH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，配合通常作为药物制剂的原料使用的成分 按照常用方法进行制剂化。作为上述成分，可以举出例如大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油；液体石蜡、角 鲨烷、固体石蜡等烃；肉豆蔻酸辛基十二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；十六醇十八醇混合 物(Cetostearylalcohol)、二十二醇等高级醇；有机硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、失 水山梨糖醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻 油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物等表面活性剂；羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯聚合 物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；丙三 醇、丙二醇、双丙甘醇、山梨醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；硅酸酐、硅酸镁铝、硅酸铝等无 机粉体、精制水等。作为赋形剂可以使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、结 晶纤维素、二氧化硅等，作为粘合剂可以使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤 维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚 丙二醇·聚氧乙烯·嵌段聚合物、葡甲胺等，作为崩解剂可以使用例如淀粉、琼脂、明胶末、 结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素·钙等，作为润滑剂可 以使用例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等，作为着色剂可以使用允 许向药物中添加的着色剂，作为除味除臭剂可以使用可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰 片、肉桂粉等。制造口服制剂时，加入本发明的化合物或其药理学上允许的盐和赋形剂、以及根 据需要的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、除味除臭剂等，之后按照常用方法制成散剂、细 粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂等。当然，可以对上述片剂·颗粒剂包糖衣，以及根据其他需要进行适当的包衣。另外，制造糖浆剂或注射用制剂等液体制剂时，向本发明的化合物或其药理学上 允许的盐中加入PH调节剂、溶解剂、等渗剂等和根据需要加入的助溶剂、稳定剂等，采用常用方法进行制剂化。制造外用制剂时的方法没有限定，可以采用常用方法制造。即作为制剂化时使用 的原料，可以使用药物、药物部外品、化妆品等中通常使用的各种原料。作为使用的原料，具 体可以举出例如动植物油、矿物油、酯油、蜡类、高级醇类、脂肪酸类、硅油、表面活性剂、磷 脂类、醇类、多元醇类、水溶性高分子类、粘土矿物类、精制水等原料，并且根据需要可以添 加pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐防霉剂、着色料、香料等，但本发明的外用制剂的基质 原料不限定于此。另外，根据需要也可以配合血流促进剂、灭菌剂、消炎剂、细胞活化剂、维 生素类、氨基酸、保湿剂、角质溶解剂等成分。需要说明的是，上述基质原料的添加量是形成 根据通常外用制剂制造设定的浓度的量。给与本发明的化合物或其盐或它们的溶剂合物时，其形态没有特别限定，可以采 用通常使用的方法口服给药或非口服给药。可以例如以片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆 齐U、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼软膏剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等 剂型的形式进行制剂化并给药。本发明的药物的给药量可以根据患者的年龄、性别、体重、 症状的程度、疾病的具体种类、给药形态·盐的种类等适当选择。本发明药物的给药量随着患者疾病的种类、症状的程度、年龄、性别、对药物制剂 的敏感性等而不同，通常成人每1日口服给药时给与约0. 03-1000mg，优选0. l_500mg，注射 给药时给与约1-3000 μ g/kg体重，优选约3-1000 μ g/kg体重，分别1日给与1次或分数次给与。实施例本发明的化合物可以根据例如以下制造例及实施例中记载的方法进行制造。但 是，它们仅是示例，本发明的化合物在任何情况下也不限定于以下具体例。制造例1(内)-3-(4-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(4-氟苄某氧,某)-8-甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷将托品(tropine) (25. Og)溶解于1_甲基_2_吡咯烷酮(350ml)中，加入氢化钠 (60 %油中)(9. 2g)，在75°C下搅拌2小时。将反应混合物冰冷，加入4-氟苄基溴(26. 5ml)， 室温下搅拌69小时。向反应混合物中加入冰水，用正庚烷萃取。依次用水、饱和食盐水清 洗有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(36.76g)。(2)(内)-3- (4-) -8- U^M^「3. 2. Il 辛烷盐酸盐将制造例I-(I)中得到的化合物(36. 76g)溶解于1,2- 二氯乙烷(150ml)中，室 温搅拌下加入氯甲酸1-氯乙基酯(31.9ml)。室温搅拌15分钟后，加热回流5小时。减压 下浓缩反应混合物，残渣中加入甲醇(250ml)。加热回流30分钟后，减压下浓缩反应混合 物。残渣中加入丙酮-乙醚并滤取，用乙醚清洗。得到标题化合物(25. 39g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1. 89-2. 19(m，8H)，3· 67-3. 72 (m, 1H)，3· 89-3. 94 (m, 2Η )，4. 45 (s，2Η)，7. 15-7. 22 (m, 2H)，7. 34-7. 40 (m, 2H)，9. 04 (br s,2H).
制造例2(内)-3-(3-氟,苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(3-氟苄基氧基)-8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烧基于制造例I-(I)的方法，由托品(15. Og)和3-氟苄基溴得到标题化合物 (21. 34g)。(2)(内)-3-(3-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例2_(1)中得到的化合物(21.34g)溶解于1，2_二氯乙烷(197ml)，加入氯 甲酸1-氯乙基酯(18.4ml)。室温搅拌30分钟后，在110°C下搅拌3小时。减压下浓缩反 应混合物，残渣中加入甲醇(304ml)，加热回流3小时。减压下浓缩反应混合物。残渣中加 入丙酮-乙醚(10 1)并滤取，得到标题化合物(12. 94g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1. 87-2. 20(m，8H)，3· 68-3. 72 (m, 1H)，3· 89-3. 94 (m, 2Η)，4. 49 (s，2Η)，7. 07-7. 18 (m, 3H)，7. 36-7. 43 (m, 1H)，8. 98 (br s,2H).制造例3(内)-3-(2-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-8_甲基-3-(2-甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧基于制造例I-(I)的方法，由托品(10. Og)和2-甲基苄基溴得到标题化合物 (12. 74g)。(2)(内)-3-(2-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例1-⑵的方法，由制造例3-⑴中得到的化合物(12. 74g)得到标题化 合物(8. 4g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 88-1. 94 (m，2H)，2· 02-2. 19 (m，6H)，2· 26 (s，3H)， 3. 70-3. 74 (m, 1H)，3. 89-3. 95 (m, 2H)，4. 45 (s,2H)，7. 12-7. 22 (m, 3H)，7. 27-7. 32 (m, 1H)， 8. 91 (br s, 1H).制造例4(内)-3-苄某氧,某-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-苄基氧基-8-甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧 (1)(内)-3-(2-氟苄某氧,某)-8-甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷基于制造例I-(I)的方法，由托品(15. Og)和2-氟苄基溴得到标题化合物 (17. 29g)。(2)(内)-3- (2-) -8- U^M^「3. 2. Il 辛烷盐酸盐将制造例5_(1)中得到的化合物(17. 29g)溶解于1，2_ 二氯乙烷(70ml)中，室温 搅拌下加入氯甲酸1-氯乙基酯(15.0ml)。室温搅拌15分钟后，加热回流5小时。过滤反 应混合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入甲醇(90ml)，加热回流30分钟。减压下浓缩反应 混合物，残渣中加入丙酮并滤取。用乙醚清洗，得到标题化合物(13.55g)。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ 1. 86-1. 94 (m，2Η)，2. 00-2. 19 (m，6Η)，3. 73 (t，J =4.0Hz，IH )，3. 88-3. 94(m，2H)，4. 51 (s，2H)，7. 16-7. 24(m，2H )，7. 32-7. 39 (m，1H)， 7. 41-7. 46 (m, 1H)，8. 84-9. 14 (m, 2H).制造例6(内)-3_(苯并「blPJI吩-2-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3_(苯并「bl卩案吩-2-某甲氧,某)-8-甲某-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷基于制造例I-(I)的方法，由托品(4. Og)和2-氯甲基-苯并[b]噻吩 (CAS2076-88-2)得到标题化合物(1. 7g)。(2)(内)-3_(苯并「bl卩案吩-2-某甲氧,某)-8_氮,杂双环「3. 2.11辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例6-⑴中得到的化合物(1. 7g)得到标题化合 物(475mg)。1H-WR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 03-2. 24 (m, 6H)，2. 46-2. 52 (m，2H)，3. 83-3. 85 (m, 1H)，3. 99-4. 01 (m, 2H)，4. 81 (m, 2H)，7. 27-7. 36 (m, 3H)，7. 73-7. 75 (m, 1H)，7. 81-7. 83 (m,
60基于制造例1-⑴的方法，由托品(5. Og)和苄基溴得到标题化合物(4. 68g)。(2)(内)-3-苄某氧,某-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例1-⑵的方法，由制造例4-⑴中得到的化合物(4. 68g)得到标题化 合物(2. 98g)。1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) ； δ 1. 87-2. 21 (m，8H)，3· 69 (t，J = 4. 4Hz, 1Η), 3. 89-3.94 (m, 2Η )，4. 47 (s, 2Η)，7. 24-7. 37 (m, 5Η)，8. 99 (br s,2H).制造例5(内)-3-(2-氟,苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐1H).制造例7(内)-3_(苯并「blPJI吩-3-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3_(苯并「bl PJI吩-3-某甲氧某)-8-甲某-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷基于制造例I-(I)的方法，由托品(3. 5g)和3-氯甲基-苯并[b]噻吩 (CAS3216-47-5)得到标题化合物(4. 2g)。(2)(内)-3_(苯并「bl PJI吩-3-某甲氧某)-8-氮身双环「3. 2.11辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例7-⑴中得到的化合物(4. 2g)得到标题化合 物(360mg)。1H-NMR(400MHz, CD3OD) ；2. 01-2. 44 (m, 8H), 3. 81-3. 82 (m, 1H) , 3. 98 (br, 2H), 4. 79 (s，2H)，7. 33-7. 42 (m, 2H)，7. 53 (s, 1H)，7. 87-7. 89 (m, 2H).制造例8(内)-3-(PJl吩-2-某甲氧,某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-8_甲某-3-( PJI吩-2-某甲氧某)-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷基于制造例I-(I)的方法，由托品(5. Og)和2-氯甲基-噻吩(CAS765-50-4)得 到标题化合物(7. 06g)。(2)(内)-3-(PJI吩-2-某甲氧某)-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例8-⑴中得到的化合物(7. 06g)得到标题化 合物(880mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 2. 01-2. 19(m，6H)，2· 40-2. 45 (m, 2H )，3· 78 (br, 1H)， 3. 97-3. 98 (m, 2H)，4. 70 (s, 2H)，6. 96-6. 98 (m, 1H)，7. 01-7. 02 (m, 1H)，7. 36-7. 37 (m, 1H).制造例9(内)-3-(2-甲氧,某甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(2_甲氧基甲基苄基氧基)-8_甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烧
将托品(3. Og)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中，加入氢化钠(60%油性) (1. 19g)，在75°C下搅拌2小时。将反应混合物冰冷，滴入苄基三正丁基溴化铵(377mg)、 2-甲氧基甲基苄基氯(CAS68718-99-0) (4. 64g)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(5ml)，室温 搅拌22小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标 题化合物(3. 95g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 83—2. 09 (m，8Η)，2· 27 (s，3Η)，3· 05—3. 13 (m，2Η)， 3. 37(s，3H)，3· 62 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，4· 50(s，2H)，7· 23-7. 45 (m, 4H).(2)(内)-3-(2-甲氧,某甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例9-⑴中得到的化合物(3. 95g)得到标题化 合物(2. Olg)。1H-WrgoomhzJmso-CI6) ； δ ι. 87-1· 97 (m, 2H ) ,2. 01-2. 08 (m, 2H)，2. 10-2. 19 (m, 4H)，3· 29(s，3H)，3· 70 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，3· 88-3. 94(m，2H)，4· 45(s，2H)，4· 50(s，2H)， 7. 25-7. 42 (m, 4H)，8. 88-9. 18 (m, 2H).制造例10(内)-3-(2-甲氧,某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(2-甲氧,某苄某氧,某)-8-甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷基于制造例9-⑴的方法，由托品(3. Og)和2-甲氧基苄基氯得到标题化合物 (3. 95g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 90-2. 13(m,8H) ,2. 27(s,3H) ,3. 05-3. 11 (m,2H), 3. 60-3. 65 (m, 1H)，3. 81 (s，3H)，4. 47 (s, 2H)，6. 83 (dd, J = 8. 0，0. 8Hz，1H)，6. 96 (td, J =
7.2,0. 8Hz, 1H)，7. 20-7. 26 (m, 1H)，7. 39-7. 43 (m, 1H).(2)(内)-3-(2-甲氧,某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5_(2)的方法，由制造例IO-(I)中得到的化合物(3. 95g)得到标题化 合物(2. 71g)。1H-WrgoomhzJmso-CI6) ； δ I. 87-1. 96 (m, 2H), 2. 01-2. 23 (m, 6Η), 3. 69-3. 73 (m, 1Η)，3. 79 (s，3Η)，3. 88-3. 93 (m, 2Η)，4. 43 (s, 2H)，6. 92-7. 02 (m, 2H)，7. 25-7. 33 (m, 2H)，
8.90-9. 25 (m, 2H).制造例11(内)-3_环己某甲氧某-8-氮身双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-环己基甲氧基-8-甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧将托品(5. Og)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(70ml)中，加入氢化钠(60%油性) (1.98g)，在75°C下搅拌45分钟。将反应混合物放冷，滴入溴甲基环己烷(5. 93ml)。室温搅 拌13小时后，反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标 题化合物(528mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 0. 88—1. 00 (m，2Η)，1. 09—1. 31 (m，4Η)，1. 46—1. 57 (m， 1H)，1. 63-1. 83 (m, 6H)，1. 86-2. 01 (m，6H)，2. 25(s，3H)，3· 01-3. 06 (m，2H)，3. 11 (d, J = 6. 4Hz,2H)，3. 41 (t, J = 4. 8Hz, 1H) ·(2)(内)-3_环己某甲氧某-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例Il-(I)中得到的化合物(528mg)得到标题化 合物(297mg)。1H-WrgoomhzJmso-CI6) ； δ O. 88-1. OO (m, 2Η), I. 06-1. 25 (m, 3Η), 1. 43-1. 54 (m, IH )，1· 59-1. 72(m，5H)，1· 85-1. 97(m，4H)，2· 02-2. 15(m，4H)，3· 15(d，J = 6·0Ηζ，2Η)， 3. 49-3. 54 (m, 1Η)，3. 85-3. 91 (m, 2Η)，8. 88-9. 04 (m, 2Η).制造例12(内)-3-(2-三氟甲氧基苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 基于制造例Il-(I)的方法，由托品(3. Og)和2-三氟甲氧基苄基溴得到标题化合 物(1. 5g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 70—2. 10 (m，8Η)，2· 29 (s，3Η)，3· 08—3. 16 (m，2Η)， 3. 64 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，4. 51 (s，2H)，7. 17-7. 24 (m, 1H)，7. 26-7. 33 (m, 2H)，7. 50-7. 56 (m, 1H).(2)(内)-3-(2-三氟,甲氧,某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例12_(1)中得到的化合物(1. 5g)得到标题化 合物(425mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 95-2. 08 (m，2Η)，2. 10-2. 28 (m, 4H )，2. 38-2. 46 (m, 2H)，3.81(t，J = 4. 8Hz，1H)，3· 96-4. 04(m，2H)，4· 57(s，2H)，6· 86(t，J = 74. OH ζ，1Η)， 7. 15-7. 20(m，2H)，7. 24(dt，J = 1. 2Hz，7. 6Hz，1H)，7. 36 (dt，J = 2. 0Hz，7. 6Hz，1H)，
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63
(1)(内)-8_甲基-3-(2-三氟甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧基于制造例Il-(I)的方法，由托品(3. Og)和2-三氟甲基苄基溴得到标题化合物 (2. 65g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 89-2. 08(m，8H)，2· 28(s，3H)，3· 06-3. 12(m，2H)， 3. 64 (t, J = 5. 2Hz，1H)，4· 62(s，2H)，7· 31-7. 37(m，1H)，7· 51-7. 57(m，1H)，7· 60(d，J = 7. 6Hz, 1H)，7. 71 (d, J = 8. OHz, 1H) ·(2)(内)-3-(2-三氟甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例13-(1)中得到的化合物(2. 65g)溶解于1，2_ 二氯乙烷(30ml)中，室温 搅拌下加入氯甲酸1-氯乙基酯(1.91ml)。室温搅拌15分钟后，加热回流7小时。减压下 浓缩反应混合物，残渣中加入甲醇(30ml)，加热回流30分钟。减压下浓缩反应混合物，残渔 中加入乙醚并滤取。得到标题化合物(1. 86g)。1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) ； δ 2. 10-2. 40 (m, 6H)，2. 47-2. 56 (m, 2H)，3. 77-3. 85 (m, 1H) ,4. 02-4. 10(m，2H) ,4. 65(s，2H) , 7. 40 (t, J = 7. 2Hz, 1H) , 7. 54-7. 68 (m, 3H)， 9. 46-9. 75 (m, 2H).制造例14(内)-3-(3，4-二氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(3,4-二氟苄基氧基)-8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烧基于制造例Il-(I)的方法，由托品(5. Og)和3，4-二氟甲基苄基溴得到标题化合 物(2. 65g)。(2)(内)-3-(3，4_ 二氟苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例14_(1)中得到的化合物(3. 43g)得到标题化 合物(2. 69g)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 00-2. 46 (m, 8H)，3. 76-3. 80 (m, 1H)，3. 98-4. 04 (m, 2H)，4. 50 (s，2H)，7. 12-7. 30 (m, 3H).
64
7. 46-7. 53 (m, 1H).制造例13(内)-3-(2-三氟用某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 制造例15(内)-3-(3-甲氧,某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(3_甲氧基苄基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧基于制造例Il-(I)的方法，由托品(5. Og)和3-甲氧基苄基氯得到标题化合物。(2)(内)-3-(3_甲氧基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例15_(1)中得到的化合物得到标题化合物 (3. 38g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2· 01—2. 48 (m，8H)，3· 74—3. 81 (m，1H)，3· 78 (s，3H)， 3. 97-4. 03(m，2H)，4· 50(s，2H)，6· 81-6. 93 (m，3H)，7· 25 (t, J = 8. OHz, 1Η).制造例16(内)-3-(2-氟苄基氧基甲基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烧 将(内)-(8_甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛 _3_ 基)-甲醇(CAS142892-37-3) (2. Og)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入氢化钠(60%油性)(722mg)，室温搅拌 30分钟。将反应混合物冰冷，加入2-氟苄基溴(1. 91ml)。室温搅拌15小时30分钟后，反 应混合物中加入水和正庚烷，分离有机层。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸 镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(3. 13g)。(2)(内)-3-(2-氟苄基氧基甲基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧将制造例16-(1)中得到的化合物(3. 13g)溶解于1，2_ 二氯乙烷(30ml)中，室温 搅拌下加入氯甲酸1-氯乙基酯(2. 62ml)。室温搅拌20分钟后，在100°C下搅拌3小时。减 压下浓缩反应混合物，残渣溶解于甲醇中，加热回流1小时。减压下浓缩反应混合物，残渔 溶解于乙酸乙酯中，加入IN-氢氧化钠水溶液，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并萃 取液，用无水碳酸钾干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用NH硅胶柱色谱法精制残渣。得 到标题化合物(1.61g)01H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 44-1. 66 (m，4H)，1. 76-1. 79 (m，2H)，1. 92-1. 98 (m， 2H)，2. 06-2. 14 (m, 1H)，3. 45-3. 49 (m, 4H)，4. 57 (s,2H)，7. 02-7. 06 (m, 1H)，7. 12-7. 16 (m, 1H)，7. 24-7. 30 (m, 1H)，7. 40-7. 44 (m, 1H).制造例17
内)-3-(2-氟苄基氧基甲基)-8-甲基-8-氮杂双环「3. 2. 11辛烷
(1)
(内)-3-(2_氟,-苯氧,某甲某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3- (2-氟-苯氧,某甲某)-8-甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷将(内)-(8_甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛 _3_ 基)-甲醇(CAS142892-37-3) (1. 4g)溶解于二甲苯(20ml)中，依次加入1-氟-2-碘苯(2. Iml)、碳酸铯(5. 86g)、碘化酮 ⑴(172mg)、l，10-菲绕啉(326mg)，加热回流94小时。反应混合物中加入乙酸乙酯和浓氨 水，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并萃取层，依次用水、饱和食盐水清洗，用无水硫 酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物 (1. 48g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 52-1. 62(m，4H)，2· 02-2. 32 (m，5H)，2· 28(s，3H)， 3. 10-3. 16 (m, 2H)，3. 98 (d, J = 8. OHz，2H)，6. 85-6. 98 (m, 2H)，7. 00-7. 10 (m, 2H).(2)(内)-3-(2-氟,-苯氧某甲某)-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例17-(1)中得到的化合物(1. 48g)溶解于1，2_ 二氯乙烷(IOml)中，室温 搅拌下加入氯甲酸1-氯乙基酯(1. 28ml)。室温搅拌15分钟后，加热回流3小时。减压下 浓缩反应混合物，残渣中加入甲醇(20ml)，加热回流1小时。减压下浓缩反应混合物，用NH 硅胶柱色谱法精制残渣。将得到的油状物溶解于乙酸乙酯(5ml)中，加入4N-氯化氢-乙 酸乙酯(2.23ml)。加入乙醚，滤取固体，得到标题化合物(1.22g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 58-1. 70 (m，4H)，1. 82-1. 90 (m，2H)，2. 02-2. 12 (m， 2H)，2. 25-2. 36 (m, 1H)，3. 50-3. 56 (m, 2H)，3. 99 (d, J = 8. OHz, 2H)，6. 86-6. 98 (m, 2H)， 7. 01-7. 10 (m, 2H).制造例18(内)-3-(2_甲某-苯氧,某甲某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-8_甲基-3-(2-甲基-苯氧基甲基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧基于制造例17_(1)的方法，由(内)-(8_甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛-3-基)-甲醇(CAS 142892-37-3) (1. 4g)和1-碘-2-甲基苯得到标题化合物(1. 67g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 54-1. 64 (m，4H)，2. 03-2. 12 (m，2H)，2. 15-2. 32 (m， 3H)，2. 23(s，3H)，2. 30(s，3H)，3. 13-3. 18(m，2H)，3. 91(d，J = 8. 0Hz,2H) ,6. 79 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，6. 85 (td, J = 7. 2,0. 8Hz, 1H)，7. 12-7. 17(m，2H).(2)(内)-3- (2-甲某-苯氧,某甲某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯将制造例18-(1)中得到的化合物(1.67g)溶解于1，2_ 二氯乙烷(15ml)中，室温 搅拌下加入氯甲酸1-氯乙基酯(1.47ml)。室温搅拌15分钟后，100°C下加热4小时。减压
66下浓缩反应混合物，残渣中加入甲醇(41ml)，加热回流1小时。减压下浓缩反应混合物，残 渣中加入2N-氢氧化钠水溶液(15ml)和二碳酸二叔丁酯(1.9g)的四氢呋喃溶液(15ml)， 室温搅拌40小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有 机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到 标题化合物(1. 53g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 47(s，9H)，1. 54-1. 66(m，5H)，1. 97-2. 07 (m, 2H)， 2. 20-2. 28 (m, 3H)，2. 22 (s, 3H)，3. 96 (d, J = 6. 8Hz,2H)，4. 18-4. 25 (m, 2H)，6. 77-6. 80 (m, 1H) ,6. 85 (td, J = 7. 2,0. 8Hz, 1H)，7. 12-7. 17(m，2H).(3)(内)-3-(2-甲某-苯氧某甲某)-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例18_(2)中得到的化合物(1. 53g)溶解于乙酸乙酯(12ml)中，加入4N_氯 化氢-乙酸乙酯(11.6ml)室温搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入乙醚，滤 取固体，得到标题化合物(1. 15g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 99-2. 06(m，4H)，2· 14-2. 22(m，2H)，2· 20(s，3H)， 2. 26-2. 45 (m, 3H)，4. 00-4. 06 (m, 2H)，4. 04 (d, J = 8. OHz, 2H)，6. 83 (td, J = 7. 6，1. 2Hz， 1H) ,6. 90 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 10-7. 15(m，2H).制造例19(内)-3-(2- -6-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐 (1) 2-氯甲基-1-氟-3-甲基苄基溴将(2-氟-6-甲基苯基)甲醇(CAS478163-35-8)(2. 35g)溶解于甲苯(20ml)中， 冰冷搅拌下滴入亚硫酰氯(3.68ml)。加入催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌25 小时30分钟。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用正庚烷萃取。依 次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。用NH硅胶过滤，减压下浓缩滤液。得 到标题化合物(2. 04g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 45 (s，3H)，4. 68 (d，J = 1. 6Hz，2H)，6. 89-7. 01 (m， 2H)，7· 17-7. 24 (m, 1H).(2)(内)-3-(2-tt-6-甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁 塵将(内)-3-羟基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. OOg)和制造例19-(1)中得到的化合物(1.67g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中， 加入苄基三乙基溴化铵(120mg)。加入氢化钠(60%油性)(459mg)，室温搅拌18小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、IN-盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和 食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精 制残渣，得到标题化合物(2. 70g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 04(s，9H)，3· 67-3. 92(m，4H)，4· 55(d，J = 12. OHz, 1H)，4. 59 (d, J = 12. OHz, 1H)，4. 63-4. 81 (m, 1H)，7. 24-7. 45 (m, 11H)，7. 63-7. 80 (m, 4H).(3)(内)-3-(2-tt-6-甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例19-(2)中得到的化合物(2. 70g)溶解于乙酸乙酯(7ml)中，加入4N-氯 化氢-乙酸乙酯(7. 73ml)，在室温下搅拌2小时。反应混合物中加入乙醚，滤取固体，得到 标题化合物(1. 99g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 93-2. 22(m，6H)，2· 31-2. 38(m，2H)，2· 42(s，3H)， 3· 75-3. 79(m，1H)，3· 95-4. 00(m，2H)，4· 59(d，J = 2. 0Hz,2H) ,6. 92 (t, J = 8·8Ηζ，1Η)， 7. 03 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 19-7. 26 (m, 1H) ·制造例20(内)-3-(2，6-二甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(2，6-二甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例19-(2)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. OOg)和2，6_ 二甲基苄基氯(CAS5402-60-8)得到标题化合 物(3. 32g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 83-1. 93(m，4H)，1. 96-2. 09 (m, 4H)， 2. 38(s，6H)，3. 72 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，4. 12-4. 18(m，2H)，4. 45(s，2H)，6. 99-7. 13(m，4H).(2)(内)-3-(2，6-二甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例20_(1)中得到的化合物(3. 32g)得到得到 标题化合物(2. 15g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 97-2. 05 (m，2H)，2. 12-2. 24 (m，4H)，2. 31-2. 38 (m， 2H)，2. 38 (s,6H)，3. 77-3. 81 (m, 1H)，3. 96-4. 01 (m, 2H)，4. 56 (s, 2H)，6. 99-7. 10 (m, 4H).制造例21(内)-3-(3_甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(3-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯基于制造例19-(2)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. OOg)和3-甲基苄基溴得到标题化合物(2. 28g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 86-2. 02(m，6H)，2· 11-2. 17(m，2H)， 2. 35(s,3H) ,3. 68-3. 72 (m, 1H) ,4. 14-4. 19(m，2H) ,4. 45(s，2H) ,7. 06-7. 14(m，3H)， 7. 21-7. 26 (m, 1H).(2)(内)-3-(3-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例21_(1)中得到的化合物(2. 28g)得到标题 化合物(1. 65g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 99-2. 15(m，4H)，2· 18-2. 25(m，2H)，2· 33(s，3H)，
2.39-2. 47 (m, 2H)，3. 75 (t，J = 4. 8Hz, 1H)，3. 97-4. 02 (m, 2H)，4. 48 (s, 2H)，7. 07-7. 16 (m, 3H),7. 21 (t, J = 7. 6Ηζ，1Η).制造例22(内)-3-(2_乙某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(2-乙某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯基于制造例19-(2)的方法，由(内)-3_羟基_8_氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. OOg)和2-乙基苄基氯(CAS1467-06-7)得到标题化合物 (2. 05g)。1H-WrgooMHzjCDCI3) ； δ 1. 23 (t, J = 7. 6Hz，3H)，1. 46 (s，9H)，1. 85-2. 04 (m， 6H)，2· 09-2. 16(m，2H)，2· 66(q, J = 7. 6Hz，2H)，3· 73(t, J = 4. 4Hz, 1H), 4. 14-4. 20 (m, 2H)， 4. 49 (s，2H)，7. 16-7. 27 (m, 3H)，7. 34-7. 38 (m, 1H).(2)(内)-3-(2-乙某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例22_(1)中得到的化合物(2. 05g)得到标题 化合物(1. 40g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 22 (t, J = 7. 6Hz, 3H) , 1. 98-2. 16 (m, 4Η), 2· 19-2. 26(m，2H)，2· 36-2. 44(m，2H)，2· 70(q，J = 7. 6Ηζ,2Η) ,3. 79 (t, J = 4·8Ηζ，1Η)，
3.97-4. 02 (m, 2Η)，4. 55 (s, 2Η)，7. 13-7. 18 (m, 1Η)，7. 19-7. 26 (m, 2Η)，7. 29-7. 33 (m, 1H).制造例233 β -甲某-3 α - (2-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐
(1)3α-(2-氟苄某氧,某)-3 β -甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酷基于制造例19-(2)的方法，由3α-羟基-3 β-甲基-3-(2_甲基苄基氧基)-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(CAS870889-86-4) (544mg)和2-氟苄基溴得到标题 化合物(235mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 20 (s, 3Η)，1. 47 (s, 9H)，1. 68-1. 90 (m, 4H)， 1. 98-2. 08 (m, 4H), 4. 08-4. 26(m，2H)，4. 49(s，2H)，6· 99-7. 05 (m, 1H)，7· 11-7. 16 (m, 1H)， 7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 42-7. 48 (m, 1H).(2)3α-(2_氟苄某氧,某)-3 β -甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例24_(1)中得到的化合物(235mg)得到标题 化合物(l84mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 32(s，3H)，1. 88-2. 04(m，4H)，2· 25-2. 36 (m, 4Η)， 3. 96-4. 02 (m, 2Η)，4. 53 (s,2H)，705-7. 11 (m, 1H)，7. 14-7. 19 (m, 1H)，7. 29-7. 36 (m, 1H)， (1)3 β -甲基-3 α-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁 塵基于制造例19-(2)的方法，由3α-羟基-3 β-甲基-3-(2_甲基苄基氧基)-8-氮 杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(CAS870889-86-4) (770mg)和2-甲基苄基溴得到标 题化合物(5 Ilmg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 21 (s, 3Η)，1. 47 (s, 9H)，1. 75-1. 86 (m, 4H)， 2. 00-2. 08 (m, 4H)，2. 30 (s, 3H)，4. 10-422 (m, 2H)，4. 40 (s, 2H)，7. 12-7. 23 (m, 3H)， 7. 37-7. 42 (m, 1H).(2) 3 β -甲某-3 α - (2_甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例23_(1)中得到的化合物(511mg)得到标题 化合物(344mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 32 (s，3H)，1. 89—2. 00 (m，4H)，2. 26—2. 37 (m，4H)， 2. 33 (s，3H)，3. 96-4. 02 (m, 2H)，4. 48 (s, 2H)，7. 12-7. 20 (m, 3H)，7. 32-7. 36 (m, 1H).制造例243 α-(2-氟苄基氧基)-3 β -甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐
O
J Ij
,、ν、. ,
I/ OH
Π)
Ii
-八:·κ
\
W、
0\Ζ 丄、.ζ7.42-7. 47 (m, 1H).制造例25(内)-3-(4_氟用某苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)1-氯甲基-4-氟甲基苯将4-(氯甲基)苄基醇(5. OOg)溶解于二氯甲烷(90ml)中，室温下加入二甲基氨 基三氟化硫(8. 28ml)，搅拌1日。反应混合物中加入水后，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙 酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用 硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(2. 94g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 4. 60(s,2H) ,5. 38 (d, J = 47. 6Hz,2H) ,7. 37 (d, J =
8.OHz，2H)，7. 42 (d, J = 8. OHz，2H).(2)(内)-3-(4_氟甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例19-(2)的方法，由(内)-3_羟基_8_氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (4. 2Ig)和制造例25_(1)中得到的化合物得到标题化合物 (2. 52g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 88-2. 18(m，8H)，3· 69-3. 73 (m, 1Η)， 4. 09-4. 25 (m, 2Η)，4. 47-4. 55 (m, 2H)，5. 37 (d, J = 47. 6Hz,2H)，7. 35 (s,4H).(3)(内)-3-(4-氟甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例25_(2)中得到的化合物(2. 52g)得到标题 化合物(1. 80)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 00-2. 48 (m,8H) ,3. 76-3. 81 (m，1H)，3· 95-4. 05 (m, 2H)，4· 55(s，2H)，5· 35 (d, J = 48. 0Ηζ，2Η)，7· 38(s，4H).制造例26(内)-3-(噻吩-3-基甲氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(噻吩-3-基甲氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例19-(2)的方法，由(内)-3_羟基_8_氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (5. 50g)和3-氯甲基-噻吩(CAS2746-23-8)得到标题化合物 (6. 38g)。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46 (s，9Η)，1. 88-2. 17 (m，8H)，3. 71 (m，1H)，4. 13 (m, 2H)，4. 50 (s，2H)，7. 05 (m, 1H)，7. 24 (m, 1H)，7. 35 (m, 1H)(2)(内)-3-(PJI吩-3-某甲氧某)-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例26_(1)中得到的化合物(6. 38g)溶解于乙酸乙酯(IOml)中，冰冷搅拌 下滴入4N-氯化氢-乙酸乙酯(19.7ml)。室温下搅拌1小时30分钟。滤取析出物，得到标 题化合物(4. 51g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 02-2. 45 (m，8H)，3. 74 (m，1H)，3. 98 (m，2H)，4. 53 (s， 2H)，7. 07 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 29 (m, 1H)，7. 37-7. 40 (m, 1H).制造例27(^ )-3-Γ3-(2- ^)丙氧,某1 氮,杂双环「3. 2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3- Γ3- (2-氟苯某)丙氧,某1 氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯将(内)-3-羟基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. OOg)、1_(3-氯丙基)-2-氟苯(CAS110406-96-7) (1. 67g)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺 (IOml)中，加入四正丁基碘化铵(325mg)。加入氢化钠(60%油性)(422mg)，室温下搅拌17 小时30分钟。反应混合物中加入氢化钠(60%油性)(352mg)，室温下再搅拌2小时。反应 混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化 合物(1. 20g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 81-1. 95(m，8H)，2· 06-2. 11 (m，2H)， 2. 71-2. 75 (m, 2H)，3. 37-3. 38 (m, 2H)，3. 54-3. 56 (m, 1H)，4. 10-4. 18 (m, 2H)，6. 98-7. 07 (m, 2H), 7. 14-7. 21(m,2H).(2)(内)-3-「3-(2-氟苯某)丙氧,某1 氮,杂双环「3. 2.11辛烷盐酸盐基于制造例19-(3)的方法，由制造例27_(1)中得到的化合物(1. 20g)得到标题 化合物(874mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 73-1. 80 (m，2H)，1· 86-1. 93 (m，4H)，2· 02-2. 14 (m， 4Η)，2. 63-2. 67 (m, 2H)，3. 33-3. 37 (m, 2H)，3. 51-3. 53 (m, 1H)，3. 85-3. 86 (m, 2H)， 7. 09-7. 13 (m, 2H)，7. 19-7. 29 (m, 2H)，8. 88 (bs, 2H).制造例28(内)-3-(4-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(4-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯将(内)-3-羟基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. OOg),4-甲基苄基溴(1.95g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。加入氢化钠(60% 油性)(459mg)，室温下搅拌92小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。依次用 7JC、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱 色谱法精制残渣，得到标题化合物(2. 16g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 86-2. 06(m，6H)，2· 10-2. 17(m，2H)，
2.34 (s，3H)，3. 67-3. 72 (m, 1H)，4. 06-4. 26 (m, 2H)，4. 39-4. 50 (m, 2H)，7. 13-7. 17 (m, 2H)， 7. 19-7. 23 (m, 2H).(2)(内)-3-(4-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例28-(1)中得到的化合物(2. 16g)溶解于乙酸乙酯(8ml)中，加入4N-氯 化氢_乙酸乙酯(8. 15ml)，室温下搅拌2小时。滤取析出物，得到标题化合物(1. 63g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 98-2. 24(m，6H)，2· 32(s，3H)，2· 39-2. 45 (m, 2Η)，
3.72-3. 77 (m, 1Η)，3. 96-4. 02 (m, 2H)，4. 47 (s, 2H)，7. 13-7. 17 (m, 2H)，7. 19-7. 76 (m, 2H).制造例29(内)-3-(5-甲某-异噁P半-3-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(5_甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲 酸叔丁酯基于制造例28_(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲酸 叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. 21g)和3-氯甲基-5-甲基异噁唑得到标题化合物(1. 46g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 45 (s，9H)，1. 83-2. 09 (m，8H)，2. 42 (d，J = 0. 8Hz, 3H)，3. 66-3. 72 (m, 1H)，4. 05-4. 26 (m, 2H)，4. 49 (s, 2H)，5. 98-6. 02 (m, 1H).(2)(内)-3-(5-甲某-异噁啤-3-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例28_(2)的方法，由制造例29_(1)中得到的化合物(1. 46g)得到标题 化合物(1. 03g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 98—2. 22 (m，6H)，2. 35—2. 41 (m，2H)，2. 42 (d，J = 1. 2Hz,3H)，3. 75-3. 79 (m, 1H)，3. 96-4. 01 (m, 2H)，4. 53 (s, 2H)，6. 16-6. 18 (m, 1H).制造例30(内)-3-(2-氟吡啶-3-基甲氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐[1023](1)(内)-3-(2-氟,吡啶-3-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁 塵基于制造例28-(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (1. 12g)和 3-氯甲基-2-氟吡啶(CAS315180-14-4)得到标题 化合物(803mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 89-2. 12(m，8H)，3· 74-3. 78 (m, 1Η)， 4. 08-4. 28 (m, 2Η)，4. 52 (s, 2H)，7. 18-7. 23 (m, 1H)，7. 83-7. 89 (m, 1H)，8. 12-8. 15 (m, 1H).(2)(内)-3-(2-氟,吡啶-3-某甲氧某)-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例28_(2)的方法，由制造例30_(1)中得到的化合物(803mg)得到标题 化合物(6 Ilmg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 00-2. 28 (m，6H)，2. 36-2. 42 (m，2H)，3. 82-3. 86 (m， 1H)，3. 99-4. 04 (m, 2H)，4. 58 (s,2H)，7. 31-7. 36 (m, 1H)，7. 96-8. 02 (m, 1H)，8. 12-8. 16 (m, 1H).制造例31(内)-3-(2-二氟,甲氧,某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(2-二氟,甲氧,某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁 塵基于制造例28-(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. OOg)和2- 二氟甲氧基苄基溴得到标题化合物(2. 90g)。(2)(内)-3-(2-二氟,甲氧,某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例31-(1)中得到的化合物(2. 90g)溶解于乙酸乙酯(30ml)中，加入4N_氯 化氢-乙酸乙酯(30ml)，室温下搅拌70分钟。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入乙醚。 滤取固体，得到标题化合物(1.97g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1. 90-2. 20(m,8H) ,3. 74 (bs，1H) ,3. 92(bs，2H)， 4. 49 (s，2H)，7. 04-7. 41 (m, 4H)，7. 46-7. 49 (m, 1H)，8. 93 (bs, 1H).制造例32(内)-3_环丙某甲氧,某-8-氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐[1040](1)(内)-3_环丙某甲氧,某-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯基于制造例28_(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (l.OOg)和溴甲基环丙烷得到标题化合物(734mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 17-0. 21 (m，2H)，0. 47-0. 52 (m，2H)，0. 98-1. 04 (m， 1H)，1. 46 (s，9H)，1. 80-1. 92 (m, 6H)，2. 05-2. 09 (m, 2H)，3. 21-3. 23 (m, 2H)，3. 60 (bs, 1H)， 4. 10-4. 17(m,2H).(2)(内)-3_环丙某甲氧某-8-氮身双环「3. 2.11辛烷盐酸盐基于制造例31_(2)的方法，由制造例32_(1)的化合物(734mg)得到标题化合物 (500mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 20-0. 24 (m，2H)，0. 50-0. 55 (m，2H)，1. 01-1. 07 (m， 1H)，2. 01-2. 16 (m, 6H)，2. 40-2. 45 (m, 2H)，3. 28-3. 29 (m, 2H)，3. 66 (bs, 1H)，3. 97 (bs, 2H).制造例33(内)-3-(2_氟用某苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(2-氟甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例28-(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (1. 91g)和2-氟甲基苄基溴(CAS158884-44-7)得到标题化合 物(1. 76g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 86-2. 12(m，8H)，3· 70-3. 75 (m, 1Η)， 4. 07-4. 26 (m, 2Η)，4. 55 (s, 2H)，4. 58 (d, J = 48. OHz，2H)，7. 30-7. 44 (m, 4H).(2)(内)-3-(2-氟甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19-(3)的方法，由制造例33_(1)中得到的化合物(1. 76g)得到标题 化合物(1. 26g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 98-2. 26 (m，6H)，2. 35-2. 43 (m，2H)，3. 76-3. 81 (m， 1H)，3. 96-4. 02 (m, 2H)，4. 62 (s, 2H)，4. 50 (d, J = 47. 6Hz,2H)，7. 32-7. 46 (m, 4H).制造例34(内)-3-(2_二氟甲某苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3. 2.11辛烷盐酸盐 (1)2-二氟甲基苯甲酵将1-溴-2-二氟甲基苯(3. 23g)溶解于四氢呋喃(65ml)中，冷却至_78°C。加入 正丁基锂(2.64M己烷溶液、6. 5ml)搅拌30分钟后，加入N，N_ 二甲基甲酰胺(2.4ml)搅拌 3小时。反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液后，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。依次用水、 饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱 法精制残渣，得到标题化合物(991mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 7. 30-7. 57 (m，1H)，7. 68-7. 75 (m，2H)，7. 82-7. 83 (m， 1H)，7. 94-7. 96 (m, 1H)，10. 19 (s, 1H).(2) (2-二氟甲基苯基)甲醇将硼氢化钠(485mg)悬浮于乙醇(IOml)中，冰冷搅拌下，加入制造例34_(1)中得 到的化合物(991mg)。搅拌2小时后，减压下浓缩反应混合物。残渣中加入水和乙酸乙酯， 分离有机层。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸溜 除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(771mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1.85 (t，J = 6. OHz, 1H) ,4. 85 (d, J = 6. 0Hz，2H)，
6.80-7. 08 (m, 1H)，7. 39-7. 43 (m, 1H)，7. 46-7. 50 (m, 2H)，7. 57-7. 59 (m, 1H).(3)1-氯甲基-2-二氟甲基苯将制造例34_(2)中得到的化合物(711mg)溶解于三氟甲苯(IOml)中，加入亚 硫酰氯(0.71ml)，60°C下搅拌2小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(催化剂量)和亚硫酰氯 (0. 71ml)，60°C下再搅拌2小时30分钟。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入水和乙酸乙 酯，分离有机层。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸 溜除去溶剂，得到标题化合物(706mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 4. 73(s，2H)，6· 82-7. 10 (m, 1Η)，7· 42-7. 49 (m, 1Η)，
7.58-7. 6 l(m, 1Η).(4)(内)-3-(2-二氟甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酷基于制造例28-(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (1. OOg)和制造例34_(3)中得到的化合物得到标题化合物 (1.33g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H) 1. 89-1. 92 (m, 5H) , 2. 06-2. 10(m，3H)， 3. 72-3. 73 (m, 1H)，4. 10-4. 22 (bs,2H)，4. 62 (s, 2H)，6. 76-7. 04 (m, 1H)，7. 37-7. 41 (m, 1H)， 7. 45-756. (m, 2H)，7. 58-7. 59 (m, 1H).[1070](5)(内)-3-(2-二氟用某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例31_(2)的方法，由制造例34-(4)中得到的化合物(1. 33g)得到标题 化合物(980mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 01-2. 04 (m，2H)，2. 11-2. 25 (m，4H)，2. 37-2. 39 (m， 2H)，3. 79 (bs, 1H)，3. 99 (bs,2H)，4. 69 (s, 2H)，6. 87-7. 14 (m, 1H)，7. 44-7. 45 (m, 1H)， 7. 51(bs，2H)，7. 59-7. 61 (m，1H).制造例35(内)-3-(2-吗啉-4-某-苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷 (1)(内)-3-(2_、遼-苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯基于制造例28-(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. 50g)和2-溴苄基溴得到标题化合物(2. 77g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 92-2. 17 (m,8H) , 3. 78 (br, 1H)， 4. 11-4. 23(m，2H)，4. 52(s，2H)，7. 12-7. 16 (m, 1H)，7. 31-7. 34 (m, 1H)，7. 48-7. 54 (m, 2H).(2)(内)-3- (2-吗啉-4-某-苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔 丁酯将制造例35-(1)中得到的化合物(1. OOg)、吗啉(0. 264ml)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0) (46.2mg)、(R)-(+)-2，2，- 二(二苯基膦基)-1，1，-联苯(62. 8mg)、叔丁醇钠 (339mg)、二甲苯(IOml)的混合物在80°C下搅拌16小时50分钟。用硅藻土过滤反应混合 物后，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(387mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 91-2. 15(m，8H)，2· 91-2. 93 (m, 4Η)， 3. 74 (br, 1Η) ,3. 82-3. 85 (m, 4Η) ,4. 11-4. 22 (m，2Η)，4· 55(s，2H)，7· 09-7. 15(m，2H)， 7. 27-7. 30 (m, 1H)，7. 44-7. 47 (m, 1H).(3)(内)-3- (2-吗啉4-基-苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛烧冰冷下向制造例35_(2)中得到的化合物(387mg)中加入4N-氯化氢-乙酸乙酯 (7. 47ml)，室温搅拌1小时。反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离水层。水层中加入5N-氢 氧化钠水溶液，调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫 酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(208mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 75-2. 21 (m，8H)，2. 91-2. 93 (m，4H)，3. 53-3. 54 (m， 2H)，3. 71-3. 72 (m, 1H)，3. 82-3. 85 (m, 4H)，4. 52 (s,2H)，7. 08-7. 15 (m, 2H)，7. 26-7. 30 (m, 1H)，7. 46-7. 48 (m, 1H).制造例36(内)-3-(2-氟-6-吡啶-4-某-苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛烷二盐酸盐 (1)2-溴-6-氟苄基氯将(2-溴-6-氟苯基)甲醇(CAS261723-33-5)(4. 07g)溶解于甲苯(50ml)中，冰 冷搅拌下滴入亚硫酰氯(2.21ml)。加入N，N-二甲基甲酰胺(0. lml)，搅拌6小时。用水稀 释反应混合物并加入IN-氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用 无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4.45g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 4. 77 (s, 2H)，7. 04-7. 20 (m, 2H)，7. 38-7. 41 (m, 1H).(2)(内)-3-(2_、遼-6-氟苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯将(内)-3-羟基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (3. OOg)、制造例36-(1)中得到的化合物(4. 42g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加 入氢化钠(60%油性)(924mg)。50°C下搅拌14小时40分钟。反应混合物中加入水，用乙 酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏 除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(3.35g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 84-2. 12 (m,8H) , 3. 76 (br, 1Η)， 4. 09-4. 18 (m, 2Η)，4. 58 (br, 2H)，7. 01-7. 06 (m, 1H)，7. 14-7. 19 (m, 1H)，7. 38 (d, J = 8. OHz, 1H).(3)(内)-3- (2-氟-6-吡啶基-苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛烷甲 酸叔丁酯将制造例36-⑵中得到的化合物(730mg)、4_ (三正丁基甲锡烷基)吡啶 (CAS124252-41-1) (777mg)、四(三苯基膦)钯(0) (203mg)、四正丁基氯化铵(489mg)、二甲 苯(20ml)的混合物在140°C下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压下浓缩滤液。 用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(660mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46 (s，1H)，1. 67-2. 05 (m，8H) ,3. 64-66 (m，1H)， 4. 09-4. 30 (m, 4H)，7. 10-7. 18 (m, 2H)，7. 37-7. 42 (m, 3H)，8. 65-8. 67 (m, 2H).(4)(内)-3-(2_氟-6-吡啶基-苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛烷二盐 酸盐冰冷下，向制造例36-(3)中得到的化合物(730mg)中加入4N-氯化氢-乙酸乙酯 (10ml)，室温搅拌5小时。反应混合物中加入乙醚，滤取固体，得到标题化合物(435mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 98-2. 30 (m，8H)，3. 74-3. 76 (m，1H)，4. 00 (br，2H)， 4. 47 (m, 2H)，7. 37-7. 44 (m, 2H)，7. 60-7. 65 (m, 1H)，8. 23-8. 25 (m, 2H)，8. 98-9. 00 (m, 2H).制造例37(内)-3-(3_氟联苯-2-基甲氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐
Cl-W
7,
F J Cl
E
、J...Bf
\
78[1102] (1)(内)-3-(3-氟联苯-2-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁
酯基于制造例36_(3)的方法，由制造例36_(2)中得到的化合物(730mg)和苯基三 正丁基锡得到标题化合物(740mg)。(2)(内)-3-(3-氟联苯-2-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例37_(1)中得到的化合物(740mg)得到标题 化合物(383mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 95—2. 08 (m，6H)，2. 26—2. 31 (m，2H)，3. 62—3. 63 (m， 1H)，3. 93 (br, 2H)，4. 39 (m, 2H)，7. 12-7. 16 (m, 2H)，7. 38-7. 46 (m, 6H).制造例38(内)-3-(2-氟-6-吡嗪-2-某-苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 基于制造例36-(3)的方法，由制造例36-(2)中得到的化合物(510mg)和2_(三 正丁基甲锡烷基)吡嗪得到标题化合物(509mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 44(s，9H)，1. 57-1. 90(m，8H)，3· 59-3. 62 (m, 1Η)， 4. 05-4. 15 (m, 2Η)，4. 51-4. 53 (m, 2H)，7. 19-7. 22 (m, 1H)，7. 34-7. 36 (m, 1H)，7. 42-7. 47 (m, 1H)，8. 58-8. 59 (m, 1H)，8. 66-8. 67 (m, 1H)，8. 89 (m, 1H).(2)(内)-3- (2-氟-6-吡嗪-2-某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例38_(1)中得到的化合物(518mg)得到标题 化合物(314mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 91-2. 20 (m，8H)，3. 63-3. 65 (m，1H)，3. 91-3. 93 (m， 2H)，4. 62 (m, 2H)，7. 28-7. 33 (m, 1H)，7. 39-7. 41 (m, 1H)，7. 52-7. 57 (m, 1H)，8. 66-8. 67 (m, 1H)，8. 72-8. 77 (m, 1H)，8. 88 (m, 1H).制造例39(内)-3-(2--3-某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. 1辛烷盐酸盐[1119] (1)(内)-3-(2-溴苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例28-(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (2. 50g)和2-溴苄基溴得到标题化合物(2. 77g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 92-2. 17 (m,8H) , 3. 79 (br, 1H)， 4. 11-4. 23(m，2H)，4. 52(s，2H)，7. 12-7. 16 (m, 1H)，7. 31-7. 34 (m, 1H)，7. 48-7. 54 (m, 2H).(2)(内)-3-(2-呋_ -3-某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁将制造例39_(1)中得到的化合物(450mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(Ilml) 中，加入呋喃-3-硼酸(153mg)、碳酸铯(380mg)，搅拌1分钟。加入四(三苯基膦)钯(0) (132mg)，在100°C下彻夜搅拌。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁 干燥萃取液。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物 (418mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 87-2. 17(m，8H)，3· 68-3. 74 (m, 1Η)， 4. 05-4. 25 (m, 2Η)，4. 46 (s,2H)，6. 57-6. 58 (m, 1H)，7. 28-7. 38 (m, 3H)，7. 42-7. 53 (m, 2H)， 7. 57-7. 59 (m, 1H).(3)(内)-3-(2-呋_ -3-某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例39_(2)中得到的化合物(122mg)溶解于乙酸乙酯(3ml)中，加入4N-氯 化氢-乙酸乙酯(3ml)，在室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物 (113mg)ο制造例40(内)-2-(8-氮杂双环「3.2.Il辛烷-3-基)(2_氟苯基)甲基酮(ethanone) 盐酸盐 (1) N-甲氧基-N-甲基-2- (8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷亚基)乙酰氨 基向 2-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷 _3_ 亚基)-乙酸(CAS123368-82-1)(5. Og)中加入亚硫酰氯(20ml)，加热回流2小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入 二氯甲烷，减压下浓缩。将残渣悬浮于二氯甲烷(70ml)中，加入N，0-二甲基羟胺盐酸盐 (2.69g)。冰冷搅拌下滴入吡啶(6.51ml)。在室温下搅拌2小时后，减压下浓缩反应混合 物。残渣中加入2N-氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压 下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(4.36g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 50-1. 57 (m，2H)，1. 90-2. 05 (m，3H)，2. 36-2. 44 (m， 1H)，2. 38 (s，3H)，2. 69-2. 76 (m, 1H)，3. 20 (s, 3H)，3. 22-3. 29 (m, 2H)，3. 37-3. 44 (m, 1H)， 3. 67(s，3H)，6· 14 (s，1H).(2) 1-(2-氟苯基)-2- (8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷亚基)甲基酮将1-溴-2-氟苯(3.05g)溶解于四氢呋喃(40ml)中，冷却至_78°C。搅拌下滴 入正丁基锂(2. 6M己烷溶液、6. 18ml)。搅拌30分钟后滴入制造例40_(1)中得到的化合物 (3. OOg)的四氢呋喃溶液(IOml)。搅拌1小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液 后，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过 滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(2.70g)。⑶(内)-1-(2-氟苯某)-2- (8-甲某-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷某)甲某酮将制造例40-(2)中得到的化合物(3. 94g)溶解于乙醇(80ml)中，加入20%氢氧 化钯_碳(50%含水)(394mg)，在氢气氛下(1气压)下在室温下搅拌36小时。过滤反应 混合物后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(3.32g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 28-1. 36 (m, 2H)，1. 64-1. 73 (m，2H)，2. 01-2. 12 (m, 2H)，2. 16-2. 25 (m, 2H)，2. 26 (s,3H)，2. 40-2. 51 (m, 1H)，3. 08-3. 14 (m, 2H)，3. 17 (dd, J = 8. 0,2. 4Hz,2H)，7. 09-7. 16 (m, 1H)，7. 20-7. 26 (m, 1H)，7. 47-7. 54 (m, 1H)，7. 81 (td, J = 7. 6,2. 0Hz, 1H).(4)(内)-3- Γ2- (2-氟苯基)氧基-乙基1 氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲 酸叔丁酯将制造例40-(3)中得到的化合物(700mg)溶解于1，2_ 二氯乙烷(5ml)中，加入 碳酸钾(185ml)和氯甲酸1-氯乙基酯(0.58ml)。室温搅拌15分钟后，加热回流4小时。 过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入甲醇(20ml)，加热回流30分钟。减压下浓 缩反应混合物，残渣溶解于氯仿(20ml)中，加入三乙胺(0.83ml)。冰冷搅拌下加入二碳酸 二叔丁酯(646mg)，在室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残 渣。得到标题化合物(382mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 20-1. 34(m，2H)，1. 45(s，9H)，1. 67-1. 76 (m, 2H)， 1. 97-2. 05(m，2H)，2· 18-2. 43 (m，3Η)，3· 15 (dd, J = 7. 6,2. 4Ηζ，2Η)，4· 08-4. 28 (m, 2Η)， 7. 09-7. 16 (m, 1Η)，7. 20-7. 26 (m, 1Η)，7. 48-7. 54 (m, 1Η)，7. 82 (td, J = 7. 6，1. 6Hz，1H).(5)(内)-2-(8-氮杂双环「3.2. Il辛烷基)(2_氟苯基)甲基酮盐酸盐基于制造例26_(2)的方法，由制造例40_(4)中得到的化合物(382mg)得到标题 化合物(263mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 53-1. 61 (m，2H)，1· 93-2. 05 (m，4H)，2· 20-2. 29 (m， 2Η)，2. 40-2. 50 (m, 1H)，3. 26 (dd, J = 7. 2,2. OHz, 2H)，3. 87-3. 94 (m, 2H)，7. 32-7. 39 (m, 2H)，7. 64-7. 70 (m, 1H)，7. 82-7. 87 (m, 1H)，8. 60-8. 76 (m, 1H)，8. 82-9. 00 (m, 1H).[1145]制造例41(内)-1-(8-氮,杂双环「3. 2. 11辛烷某)(2-氟龙某)丙烷酮盐酸盐 (1) 1-(2-氟苯基)-3- (8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷亚基)丙烷酮将镁(1.36g)悬浮于乙醚(5ml)中，键入少量碘。加入少量2_氟苄基溴并加热， 开始反应。加入乙醚(45ml)，继续回流并滴入2-氟苄基溴(10. Ig)。滴入后在室温下搅拌 1小时。将得到的格利雅试剂冰冷，搅拌下滴入制造例40-(1)中得到的化合物(5.97g)的 四氢呋喃溶液(IOml)。滴入后在室温下搅拌1小时。反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液 搅拌片刻。向反应混合物中加入碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清 洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残 渣，得到标题化合物(1. 14g)。(2)(内)-1-(2_氟苯基)-3-(8_甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷基)丙 烷-2-酮基于制造例40-(3)的方法，由制造例41_(1)中得到的化合物(1. 14g)得到标题 化合物(1. 04g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 17-1. 24(m，2H)，1. 50-1. 56 (m, 2H)，1. 97-2. 06 (m, 2H)，2. 14-2. 22 (m, 2H)，2. 26 (s, 3H)，2. 32-2. 42 (m, 1H)，2. 67 (d, J = 7. 6Hz, 2H)，
3.06-3. 12 (m，1H) , 3. 70 (d, J=L 2Hz,2H) ,7. 04-7. 13(m，2H) , 7. 15-7. 20 (m, 1Η)， 7. 23-7. 29 (m, 1Η).(3)(内)-3-「3- (2-氟苯某)氧某丙某1 氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸 叔丁酯将制造例41_(2)中得到的化合物(1.04g)溶解于甲苯(IOml)中，室温搅拌下滴 入氯甲酸1-氯乙基酯(1.22ml)。在100°C下搅拌3小时后，减压下浓缩反应混合物。残渣 中加入甲醇(20ml)，加热回流1小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入IN-氢氧化钠水 溶液(10ml)，室温搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(1.24g)的四氢呋喃溶液(10ml)，在室温下 彻夜搅拌。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗萃取液，用 无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合 物(697mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 12-1. 18(m，2H)，1. 45(s，9H)，1. 53-1. 60 (m, 2H)， 1. 92-1. 98 (m, 2H), 2. 16-2. 31 (m, 3H), 2. 66 (d, J = 7. 2Hz,2H) ,3. 69 (d, J = 0. 8Hz，2H)，
4.10-4. 18 (m, 2H)，7. 04-7. 13 (m, 2H)，7. 15-7. 20 (m, 1H)，7. 23-7. 30 (m, 1H).⑷(内)-1-(8-氮杂双环「3. 2. 11辛烷某)(2-氟苯某)丙烷酮盐酸盐。[1157]将制造例41-(3)中得到的化合物(697mg)溶解于乙酸乙酯(4ml)中，加入4N-氯 化氢-乙酸乙酯(4ml)在室温下搅拌90分钟。反应混合物中加入乙醚，减压下浓缩。残渔 中加入乙酸乙酯，滤取固体，得到标题化合物(477mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 57-1. 65 (m，2H)，1. 96-2. 14 (m，4H)，2. 21-2. 29 (m， 2H)，2. 42-2. 52 (m, 1H)，2. 90 (d, J = 7. 6Hz, 2H)，3. 82 (s, 2H)，3. 92-3. 98 (m, 2H)， 7. 05-7. 16 (m, 2H)，7. 22-7. 34 (m, 2H).制造例42(内)-3-「2-(2-氟,苯某)-乙某1-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 将制造例40_(3)中得到的化合物(3.03g)溶解于甲醇(30ml)中，冰冷搅拌下加 入硼氢化钠(527mg)。搅拌1小时后，减压下浓缩反应混合物。残渣中加入饱和食盐水，用乙 酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(3.05g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 33-1. 40 (m, 1H)，1. 43-1. 50 (m, 1H)，1. 59-1. 72 (m, 2H)，1. 78-1. 88 (m, 1H)，1. 92-2. 28 (m, 12H)，2. 25 (s,3H)，3. 08-3. 15 (m, 2H)，5. 03-5. 09 (m, 1H) ,6. 98-7. 14 (m, 1H)，7. 15(td, J = 7. 6，1. 2Hz, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 48(td, J = 7. 6， 2. OHz，1H).(2)(内)-3-「(E)-2-(2-氟苯基)_乙烯基1-8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷将制造例42_(1)中得到的化合物(3.05g)溶解于甲苯(70ml)中，加入对甲苯磺 酸1水合物(3. 31g)，使用Dean-Stark trap，加热回流3小时30分钟。反应混合物中加入 碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过 滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(2.40g)。1H-WrgooMHzjCDCI3) ； δ 1. 68-1. 80 (m，4H)，1. 93-2. 06 (m，2H ) ,2. 19-2. 30 (m, 2H) , 2. 28(s，3H) ,2. 64(t, J = 8. OHz，1H) , 3. 10-3. 16(m，2H) ,6. 51-6. 60 (m, 2H)， 6. 98-7. 10 (m, 2H)，7. 13-7. 20 (m, 1H)，7. 41 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H).(3)(内)-3-「2- (2-氟苯基)-乙基1 甲基_8_氮杂双环「3. 2. Il辛烧将制造例42_(2)中得到的化合物(1. 84g)溶解于乙醇(45ml)中，加入20%氢氧 化钯_碳(50%含水)(130mg)，在氢气氛下(0. 3MPa)在室温下搅拌3小时30分钟。过滤 反应混合物后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1. 84g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 37-1. 45 (m, 2H)，1. 62-1. 79 (m, 5H)，1. 96-2. 08 (m,2H)，2. 14-2. 22 (m, 2H)，2. 28 (s,3H)，2. 59-2. 66 (m, 2H)，3. 10-3. 18 (m, 2H)，6. 97-7. 07 (m, 2H), 7. 12-7. 19 (m, 2H). (4)(内)-3- Γ2- (2-氟,苯某)-乙某1 -8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例18-(2)的方法，由制造例42-(3)中得到的化合物(3. 53g)得到标题 化合物(3. 89g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 25-1. 31 (m, 2H)，1. 45(s，9H)，1. 55-1. 78 (m, 5H)， 1. 90-2. 02 (m, 2H)，2. 19-2. 28 (m, 2H)，2. 60-2. 67 (m, 2H)，4. 14-4. 22 (m, 2H)，6. 96-7. 07 (m, 2H), 7. 12-7. 19 (m, 2H).(5)(内)-3-「2-(2-氟龙某)_乙某1_8_氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例42-(4)中得到的化合物(3. 89g)溶解于乙酸乙酯(IOml)中，加入4N-氯 化氢_乙酸乙酯(29. 3ml)在室温下搅拌3小时30分钟。减压下浓缩反应混合物，残渣中 加入乙醚时固化。滤取，得到标题化合物(3. 16g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 59-1. 80 (m，5H)，1· 85-2. 03 (m，4H)，2· 12-2. 21 (m， 2Η)，2. 59-2. 65 (m, 2H)，3. 88 (br s，2H)，7. 08-7. 16 (m, 2H)，7. 20-7. 33 (m, 2H)，8. 80 (br s, 2H).制造例43(内)-3-「(E)-2-(2-氟,苯某)_乙烯某1-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 基于制造例5_(2)的方法，由制造例42_(2)中得到的化合物(2. 40g)得到标题化 合物(1. 53g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 89-2. 03 (m，6H)，2· 24-2. 54 (m，2H)，2· 76 (t，J = 7. 6Hz, 1H)，3. 91-3. 98 (m, 2H)，6. 60-6. 70 (m, 2H)，7. 14-7. 22 (m, 2H)，7. 25-7. 32 (m, 1H)， 7. 63 (t，J = 7. 6，1H)，8. 70-9. 15 (m, 2H) ·制造例44(内)-3-「2-(2_甲某苯某)乙某1-8-氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1) 2- (8-甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛亚基)(2~甲基苯基)甲基酮将制造例40_(1)中得到的化合物(5. OOg)溶解于四氢呋喃(60ml)中，冰冷搅拌 下滴入2-甲基-苯基溴化镁(1M四氢呋喃溶液、33. 6ml)。滴入后搅拌2小时。反应混合 物中加入饱和氯化铵水溶液搅拌片刻。反应混合物中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。 依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用 NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(3. 54g)。(2)(内)-2- (8-甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基)(2_甲基苯基)甲基酮基于制造例40_(3)的方法，由制造例44_(1)中得到的化合物(3. 54g)得到标题 化合物(3. 56g)。(3)(内)-2- (8-甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基)(2_甲基苯基)乙醇基于制造例42_(1)的方法，由制造例44_(2)中得到的化合物(3. 56g)得到标题 化合物。(4)(内)-3-「(E) -2- (2-甲基苯基)乙烯基1 甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷基于制造例42_(2)的方法，由制造例44_(3)中得到的化合物得到标题化合物 (2. 44g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 68-1. 80 (m，4H)，1. 96-2. 08 (m，2H)，2. 22-2. 36 (m， 2H)，2. 30 (s，3H)，2. 33 (s, 3H)，2. 62-2. 70 (m, 1H)，3. 14-3. 19 (m, 2H)，6. 33 (dd, J = 16. 0,
6.4Hz, 1H)，6· 59 (dd, J = 16. 0,2. OHz, 1Η)，7. 09-7. 19(m，3H)，7· 38 (d, J = 7. 2Hz, 1Η) ·(5)(内)-8-甲基-3-「2- (2_甲基苯基)乙基1 _8_氮杂双环「3. 2. Il辛烧基于制造例42_(3)的方法，由制造例44_(4)中得到的化合物(2. 44g)得到标题 化合物(2. 44g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 39-1. 45 (m, 2H)，1. 61-1. 80 (m, 5H)，1. 99-2. 06 (m, 2H), 2. 16-2. 24(m，2H)，2. 28(s，3H)，2· 31 (s，3H)，2· 55-2. 61 (m，2H)，3. 11-3. 16(m，2H)，
7.05-7. 16(m，4H).(6)(内)-3-「2-(2_甲基苯基)乙基1_8_氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例18_(2)的方法，由制造例44_(5)中得到的化合物(2. 44g)得到标题 化合物(1. 99g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 26-1. 32 (m, 2Η)，1. 46(s，9H)，1. 61-1. 73 (m, 5H)，1. 93-2. 02 (m, 2H)，2. 22-2. 30 (m, 2H)，2. 30 (s, 3H)，4. 16-4. 22 (m, 2H)，7. 07-7. 15 (m, 4H).(7)(内)-3-「2-(2_甲某苯某)乙某1-8-氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐基于制造例42_(5)的方法，由制造例44_(6)中得到的化合物(1. 99g)得到标题 化合物(1. 45g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 76-1. 92 (m，5H)，2. 04-2. 16 (m，4H)，2. 22-2. 32 (m， 2H)，2· 31 (s，3H)，2. 64-2. 69 (m, 2H)，3. 96-4. 03 (m, 2H)，7. 03-7. 13 (m, 4H).制造例45(内)-3_「2-(2-甲氧,某苯某)乙某1-8-氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1) 1-(2-甲氧基苯基)-2- (8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛亚基)甲基酮基于制造例44-(1)的方法，由制造例40-(1)中得到的化合物(5. OOg)和2_甲氧 基-苯基溴化镁得到标题化合物(5. 55g)。(2)(内)-1- (2-甲氧基苯基)-2- (8-甲基_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基)甲基 湿基于制造例40_(3)的方法，由制造例45_(1)中得到的化合物(5. 55g)得到标题 化合物(4. 94g)。(3)(内)-1-(2-甲氧基苯基)-2- (8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛基)乙醇基于制造例42_(1)的方法，由制造例45-(2)中得到的化合物(4. 94g)得到标题 化合物。(4)(内)-3-「(E)-2-(2-甲氧基苯基)乙烯基1_8_甲基氮杂双环「3. 2. Il辛 烷基于制造例42_(2)的方法，由制造例45_(3)中得到的化合物得到标题化合物 (2. 04g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 68-1. 80 (m，4H)，1. 93-2. 06 (m，2H)，2. 20-2. 28 (m， 2H)，2· 29(s，3H)，2· 61-2. 69 (m, 1Η)，3· 12-3. 17(m，2H)，3. 84(s，3H)，6· 51-6. 60 (m, 2Η)，
6.46 (dd, J = 16. 0,6. 8Hz, 1Η)，6. 72 (dd, J = 16. 0,2. OHz, 1Η)，6. 84-6. 95(m，2H)，
7.16-7. 22 (m, 1Η)，7. 40 (dd, J = 7. 6，2. OHz, 1Η).(5)(内)-3-「2_(2-甲氧基苯基)乙基1_8_甲基氮杂双环「3.2. Il辛烧[1216]基于制造例42_(3)的方法，由制造例45_(4)中得到的化合物(2. 04g)得到标题 化合物(2. 04g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 42-1. 48 (m，2H)，1. 65-1. 76 (m，5H)，1. 96-2. 06 (m， 2H)，2. 12-2. 20 (m, 2H)，2. 29 (s,3H)，2. 56-2. 62 (m, 2H)，3. 10-3. 16 (m, 2H)，3. 83 (s,3H)， 6. 82-6. 90 (m, 2H), 7. 11 (dd, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H)，7. 17 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H) ·(6)(内)-3-「2-(2_甲氧,某苯某)乙某1_8_氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁 塵基于制造例18-(2)的方法，由制造例45-(5)中得到的化合物(2. 04g)得到标题 化合物(1. 80g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 29-1. 36 (m, 2H)，1. 45 (s,9H)，1. 58-1. 76 (m, 3H)，1. 92-1. 99 (m, 2H)，2. 2. 12-2. 30 (m, 2H)，2. 60 (t, J = 8. OHz, 2H)，3. 82 (s,3H)， 4. 07-4. 27(m，2H)，6. 82-6. 90(m，2H)，7. 10(dd，J = 7. 6，1. 6Hz，1H)，7. 17 (td，J = 7.6， 2. OHz，1H).(7)(内)-3-「2-(2_甲氧,某苯某)乙某1_8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐基于制造例42_(5)的方法，由制造例45_(6)中得到的化合物(1. 80g)得到标题 化合物(1. 39g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 77-1. 87 (m，5H)，2. 07-2. 15 (m，4H)，2. 18-2. 26 (m， 2H)，2. 61-2. 67(m，2H)，3. 82(s，3H)，3. 95-4. 02(m，2H)，6. 84(td，J = 7. 6，0. 8Hz，1H)， 6. 91 (dd, J = 7. 6,0. 8Hz, 1H)，7. 10 (dd, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H)，7. 13-7. 18 (m, 1H).制造例46(内)-N-(8-氮杂双环「3.2. Il辛基)氟苯甲酰胺盐酸盐 (1)(内)-2-tt-N-(8-甲某-8-氮身双环「3. 2. Il辛某)苯甲酰胺将8-甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基胺(CAS87571-88-8) (2. OOg)、吡啶 (1.62ml)溶解于四氢呋喃(30ml)中，冰冷搅拌下滴入2-氟苯甲酰氯(2.24ml)。在室温下 搅拌9小时后，向反应混合物中加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有 机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得 到标题化合物(2. 77g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 72—1. 92 (m，4H)，2. 12—2. 21 (m，2H)，2. 26—2. 34 (m， 2H)，2· 31 (s，3H)，3. 14-3. 25 (m, 2H)，4. 29-4. 36 (m, 1H)，7. 09-7. 16 (m, 1H)，7. 24-7. 35 (m, 2H)，7. 44-7. 51 (m, 1H)，8. 09-8. 15 (m, 1H).(2)(内)-N-(8-氮,杂双环「3. 2. Il辛某)氟龙甲酰胺盐酸盐将制造例46-(1)中得到的化合物(1. 50g)溶解于1，2_ 二氯乙烷(15ml)中，加入 氯甲酸1-氯乙基酯(1.23ml)。在室温下45分搅拌后，加热回流3小时。减压下浓缩反应 混合物，将残渣溶解于甲醇(20ml)中，加热回流30分钟。减压下浓缩反应混合物。残渣中加入丙酮使其固化，滤取，得到标题化合物(1. 52g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 93-2. 37 (m，6Η)，2· 40-2. 55 (m，2Η)，3· 70-3. 86 (m， 1H)，3. 91-3. 99 (m, 2H)，7. 24-7. 35 (m, 2H)，7. 48-7. 62 (m, 2H)，8. 42-8. 52 (m, 1H).制造例47(内)-(8-氮,杂双环「3.2. 11辛-3-某)-(2-氟-苄某)-甲某胺 内)-3-(2_氟苯甲酰基氨基)-8-氮杂双环「3. 2. 11辛烷-8-甲酸叔丁酯将制造例46中得到的化合物(1. OOg)溶解于四氢呋喃(20ml)中，加入2N-氢氧 化钠水溶液(5. 27ml)，室温搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(919mg)。在室温下2搅拌1小时 后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水 硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物 (637mg) ο1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 48(s，9H)，1. 73-1. 86(m，2H)，1. 89-1. 98 (m, 2H)， 2. 08-2. 15 (m, 2H)，2. 18-2. 42 (m, 2H)，4. 16-4. 44 (m, 3H)，7. 08-7. 15 (m, 1H)，7. 24-7. 38 (m, 2H)，7. 43-7. 51 (m, 1H)，8. 08-8. 14 (m, 1H).(2)(内)-3-「(2-氟苯甲酰基)甲基氨基1-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔 丁酯将制造例47-(1)中得到的化合物(508mg)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(5ml)中， 加入碘甲烷(0. 34ml)、氢化钠(60%油性)(IlOmg)，在室温下搅拌45分钟。反应混合物中 加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后， 减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(508mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 16-2. 51 (m，17H)，2· 73-2. 98 (m，3H)，3· 47-4. 58 (m， 3Η)，7. 03-7. 10 (m, 1H)，7. 13-7. 19 (m, 1H)，7. 23-7. 39 (m, 2H).(3)(内)-N-(8-氮杂双环「3. 2. Il辛基)氟甲基苯甲酰胺盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例47_(2)中得到的化合物(508mg)得到标题 化合物(418mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 62—2. 40 (m，8Η)，2· 68—2. 92 (m，3Η)，3· 80—4. 94 (m， 3H)，7. 20-7. 52 (m, 4H)，8. 62-9. 24 (m, 2H).(4)(内)-(8-氮,杂双环「3. 2. 11 ^-3-g)-(2-氟澤基)甲基 1 fl安将四氢呋喃(3ml)冰冷，一点一点加入氢化锂铝(109mg)。缓缓加入制造例47-(3) 中得到的化合物(285mg)的四氢呋喃悬浮液。冰冷下搅拌3小时后向反应混合物中依次加
vr. j. S
F
(4)入水(0. lml)、5N-氢氧化钠水溶液(0. Iml)、水(0. 3ml)，冰冷下搅拌30分钟。用硅藻土过 滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(123mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 58-2. 12(m，8H)，2· 16(s，3H)，2· 62-2. 68 (m, 1Η)， 3. 46-3. 59 (m, 2Η)，3. 54 (s, 2H)，3. 64-3. 84 (m, 1H) ,7. 00 (t, J = 9. 2Hz, 1H) ,7. 10 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 16-7. 24 (m, 1H)，7. 35-7. 45 (m, 1H).制造例48(外)-3-(2_氟,苯氧,某甲某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(外)-3_(2-氟,苯氧,某甲某)-8_氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯将(外)-3_羟基甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_甲酸叔丁酯 (CAS273207-58-2) (974mg)、三苯基膦(1. 17g)、2_ 氟苯酚(0. 399ml)溶解于四氢呋喃 (30ml)中，冰冷搅拌下缓缓加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.1ml)。在室温下彻夜搅拌。减压 下浓缩反应混合物，用NH硅胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(1. 19g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 49-1. 73(m，6H)，1. 98-2. 00 (m, 2H)， 2. 36-2. 45 (m, 1H)，3. 79-3. 81 (m, 2H)，4. 21-4. 30 (m, 2H)，6. 85-6. 95 (m, 2H)，7. 01-7. 09 (m, 2H).⑵(外)-3-(2_氟龙氧某甲某)-8_氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例48-(1)中得到的化合物(1. 19g)溶解于乙酸乙酯(5ml)中，加入4N-氯 化氢_乙酸乙酯(IOml)。在室温下搅拌1小时后45°C下搅拌30分钟。减压下浓缩反应混 合物，残渣中加入乙醚并滤取，得到标题化合物(930mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 77-1. 84 (m，2H)，1. 95-2. 01 (m，2H)，2. 03-2. 18 (m， 4H)，2. 39-2. 48 (m, 1H)，3. 93-3. 94 (m, 2H)，4. 07-4. 09 (m, 2H)，6. 89-6. 95 (m, 1H)， 7. 05-7. 10 (m, 3H).制造例49(外)-3-(2_甲某苯氧,某甲某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(外)-3_(2-甲基苯氧基甲基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例48_(1)的方法，由(外)-3_羟基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛 烷-8-甲酸叔丁酯(CAS273207-58-2) (800mg)和2-甲基苯酚得到标题化合物(574mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 62-1. 73 (m，6H)，1. 97-2. 00(s，2H)， 2. 20 (s，3H)，2. 33-2. 42 (m, 1H)，3. 75 (bs,2H)，4. 20-4. 30 (m, 2H)，6. 74-6. 77 (m, 1H)， 6. 81-6. 85 (m, 1H)，7. 10-7. 14 (m, 2H).(2)(外)-3-(2_甲基苯氧基甲基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐[1264]基于制造例48_(2)的方法，由制造例49-(1)中得到的化合物(574mg)得到标题 化合物(422mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 75-1. 82 (m, 2Η)，1. 96-2. 16(m，6H)，2· 20(s，3H)， 2. 40-2.48 (m, 1H)，3. 85-3. 87 (m, 2H)，4. 08 (s, 2H)，6. 80-6. 86 (m, 2H)，7. 09-7. 13 (m, 2H).制造例503 β -甲氧某甲某-3 a - (2_甲某苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐 (1) 3 α -轻某-3 β -甲氧,某甲某_8_氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯将螺[去甲莨菪烷-3，2’_环氧乙烷]-8-甲酸叔丁酯(CAS918441-60-8) (4. 21g) 溶解于甲醇(50ml)中，加入甲醇钠(28%甲醇溶液、3. 72ml)，加热回流4小时30分钟后， 70°C下搅拌11小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、 饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱 法精制残渣，得到标题化合物(3. 33g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 61-1. 68(m，2H)，1. 78-1. 94(m，4H)，
2.12-2. 18 (m, 2H)，2. 31-2. 35 (m, 1H)，3. 03 (s, 2H)，3. 36 (s, 3H)，4. 17-4. 23 (m, 2H).(2)3 β -甲氧,基甲基-3 α-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲 酸叔丁酯将制造例50-(1)中得到的化合物(1. 50g)溶解于1_甲基_2_吡咯烷酮(15ml) 中，加入2-甲基苄基溴(0. 89ml)、苄基三乙基碘化铵(88mg)、氢化钠(60%油性)(288mg)， 在室温下搅拌17小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清 洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣， 得到标题化合物(860mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47 (s, 9Η)，1. 83-2. 07 (m, 8H)，2. 31 (s, 3H)，
3.18-3. 32 (m, 2H)，3. 31 (s，3H)，4. 10-4. 27 (m, 2H)，4. 48 (s, 2H)，7. 12-7. 22 (m, 3H)， 7. 38-7. 44 (m, 1H)。(3)3 β-甲氧,某甲某-3 α-(2-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例42_(5)的方法，由制造例50_(2)中得到的化合物(860mg)得到标题 化合物(734mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 93-2. 08(m，4H)，2· 23-2. 30 (m，4H)，2· 34(s，3H)， 3. 35 (s，3H)，3. 39 (s, 2H)，4. 00-4. 05 (m, 2H)，4. 53 (s, 2H)，7. 12-7. 20 (m, 3H)，7. 32-7. 36 (m, 1H).[1278]制造例513 α-(2-氟苄某氧,某)_3 β -甲氧,某甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐 (1)3α-(2-氟苄某氧,某)_3 β -甲氧,某甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸 叔丁酯基于制造例50-(2)的方法，由制造例50-(1)中得到的化合物(1. 50g)和2_氟苄 基溴得到标题化合物(1. 34g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 83-2. 05(m，8H)，3· 24(s，2H)，3· 32 (s, 3Η)，4· 15-4. 23(m，2H)，4· 56(s，2H)，6· 98-7. 04 (m, 1Η)，7· 11-7. 16 (m, 1Η)，7· 21-7. 27 (m, 1Η)，7· 46-7. 51(m, 1Η).(2)3α-(2_氟苄某氧,某)_3 β -甲氧,某甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例42-(5)的方法，由制造例51_(1)中得到的化合物(1. 34g)得到标题 化合物(1. 02g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 93-2. 08 (m，4H)，2. 20-2. 34 (m，4H)，3. 36 (s，3H)， 3. 39(s，2H)，4. 00-4. 05(m，2H)，4. 59(s，2H)，7. 05-7. ll(m，lH)，7. 17 (td, J = 7. 6，1.2Hz， 1H)，7. 29-7. 36 (m, 1H)，7. 46 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H).制造例52(内)-3-(2-氟,苄某氧,某)-9-氮,杂双环「3.3. Il千烷盐酸盐
,Nm (1) ’ YC\ 广 Tl (2) vf-A 彳、
f 丨…丨丨 、、 P、 I Ij ~~-H^i \
\ \ ι0、 ζ、Α O、人.J
* OHJ、 丫
FHCI F(1)(内)-3-(2-氟苄某氧,某)-9-甲某-9-氮,杂双环「3. 3. Il千烷基于制造例9_(1)的方法，由(内)-9_甲基-9-氮杂双环[3.3. 1]壬烷_3_醇 (CAS2038-40-6) (3. OOg)和2-氟苄基溴得到标题化合物(2. 96g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 15-1. 22 (m, 2H)，1. 37-1. 46 (m, 1H)，1. 49-1. 57 (m, 2H)，1. 89-2. 00 (m, 2H)，2. 25-2. 47 (m, 3H)，2. 45 (s,3H)，2. 93-3. 00 (m, 2H)，3. 81-3. 88 (m, 1H)，4. 59 (s，2H)，6. 98-7. 04 (m, 1H)，7. 09-7. 14 (m, 1H)，7. 20-7. 27 (m, 1H)，7. 41-7. 47 (m, 1H).(2)(内)-3-(2-氟苄某氧,某)-9-氮,杂双环「3. 3. Il千烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例52_(1)中得到的化合物(2. 96g)得到标题化 合物(1. 70g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 30-1. 39 (m，1H)，1· 55-1. 64 (m，2H)，1· 77-1. 95 (m， 4Η)，2. 29-2. 39 (m, 2H)，2. 41-2. 55 (m, 1H)，3. 55-3. 62 (m, 2H)，3. 78-3. 84 (m, 1H)，4. 55 (s,2H)，7. 15-7. 24 (m, 2H)，7. 33-7. 40 (m, 1H)，7. 42-7. 48 (m, 1H)，8. 85-9. 10 (m, 2H).制造例53(内)-3-「3-(2_氟,苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1丙烷醇 将制造例5中得到的化合物(1. Og)、3-溴-1-丙醇(0. 40ml)、无水碳酸钾 (1. 12g)、N，N-二甲基甲酰胺(IOml)的混合物在室温下搅拌6日。反应混合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下 蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(527mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 64—1. 70 (m，2H)，1· 83—2. 11 (m，8H)，2· 64 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3· 24-3. 32 (m，2H)，3. 60-3. 65 (m, 1H)，3· 87 (t, J = 5. 2Hz，2H)，4· 50(s，2H)， 6. 99-7. 05 (m, 1H)，7. 11-7. 16 (m, 1H)，7. 22-7. 28 (m, 1H)，7. 39-7. 45 (m, 1H)制造例54(内)-3-(3_氟用某苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(3-氟甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯基于制造例28_(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (3. 18g)和3-氟甲基苄基溴(CAS612057-33-7)得到标题化合 物(2. 45g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47(s，9H)，1. 87-2. 18(m，8H)，3· 70-3. 74 (m, 1Η)， 4. 09-4. 26 (m, 2Η)，4. 47-4. 55 (m, 2H)，5. 38 (d, J = 48. OHz，2H)，7. 25-7. 40 (m, 4H)(2)(内)-3-(3-氟甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例54_(1)中得到的化合物(2. 45g)得到标题 化合物(1. 80g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 01-2. 48 (m，8H)，3. 76-3. 81 (m，1H)，3. 98-4. 03 (m， 2H)，4. 55 (s，2H)，5. 36 (d, J = 48. OHz，2H)，7. 29-7. 40 (m, 4H).制造例55(外)-3-(2_甲某苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(外)-3-(2_甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯基于制造例28_(1)的方法，由(外)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS194222-05-4) (1. 20g)和2-甲基苄基溴得到标题化合物(1. 74g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 54-1. 76(m，4H)，1. 91-2. 06 (m, 4H)， 2. 32 (s，3H)，3. 80-3. 90 (m, 1H)，4. 04-4. 35 (m, 2H)，4. 44-4. 56 (m, 2H)，7. 14-7. 22 (m, 3H)， 7. 28-7. 32 (m, 1H).(2)(外)-3-(2_甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例55_(1)中得到的化合物(1. 74g)得到标题 化合物(1. 26g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1· 69—1. 78 (m，2H)，1· 96—2. 14 (m，4H)，2· 23—2. 31 (m， 2H)，2· 32(s，3H)，3· 88-3. 98 (m, 1H)，4· 04-4. 09 (m，2Η)，4. 56(s，2H)，7· 11-7. 21 (m, 3Η)， 7. 27 (d, J = 7. 2Hz, 1Η) ·制造例56(外)-3_(2-氟苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(外)-3- (2-氟苄某氧,某)-8-甲某氮杂双环「3. 2. Il辛烷将(外)-3_羟基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷(CAS135-97-7) (1. 50g)溶 解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入氢化钠(60%油性)(551mg)，70°C下搅拌1小时。 将反应混合物放冷，加入2-氟苄基溴(1.53ml)。70°C下搅拌1小时后，在室温下彻夜搅 拌。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫 酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物 (722mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 48-1. 55 (m，2H)，1. 68-1. 76 (m，2H)，1. 83-1. 89 (m， 2H)，1. 95-2. 04 (m, 2H)，2. 32 (s,3H)，3. 16-3. 23 (m, 2H)，3. 63-3. 72 (m, 1H)，4. 56 (s,2H)， 6. 97-7. 03 (m, 1H)，7. 08-7. 13 (m, 1H)，7. 20-7. 27 (m, 1H)，7. 39-7. 43 (m, 1H).(2)(外)-3- (2-氟苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐将制造例56_(1)中得到的化合物(722mg)溶解于1，2_二氯乙烷(5ml)中，室温搅 拌下加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.62ml)。室温搅拌15分钟后，加热回流2小时。减压下浓 缩反应混合物，残渣溶解于甲醇中，加热回流30分钟。减压下浓缩反应混合物，用硅胶柱色 谱法精制残渣。得到的油状物中加入丙酮-乙醚使其固化，滤取，得到标题化合物(229mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 67-1. 76 (m，2H)，1· 81-1. 99 (m，4H)，2· 08-2. 16 (m，2H)，3. 81-3. 91 (m, 1H)，3. 96-4. 01 (m, 2H)，4. 53 (s,2H)，7. 14-7. 22 (m, 2H)，7. 32-7. 45 (m, 2H), 9. 08 (br s,2H).制造例57(内)-3-(2-氟,苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷 向制造例5中得到的化合物(2. 94g)中加入浓氨水，用乙醚萃取。依次用水、饱 和食盐水清洗有机层，用无水碳酸钾干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物 (2.51g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 67-1. 80 (m，2H)，1. 84-1. 92 (m，2H)，1. 94-2. 01 (m， 2H)，2. 12-2. 19 (m, 2H)，3. 45-3. 51 (m, 2H) , 3. 69 (t, J = 4. 8Hz, 1H) ,4. 51 (s,2H), 6. 99-7. 05 (m, 1Η)，7. 11-7. 16 (m, 1Η)，7. 22-7. 28 (m, 1H)，7. 42-7. 47 (m, 1H).制造例58(内)-3-(3-氟,苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷 基于制造例57的方法，由制造例2中得到的化合物(400mg)得到标题化合物 (336mg) ο1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 67-1. 80 (m，2H)，1. 84-1. 99 (m，4H)，2. 13-2. 20 (m， 2H)，3. 46-3. 52 (m, 2H)，3. 65-3. 69 (m, 1H)，4. 46 (s,2H)，6. 92-6. 98 (m, 1H)，7. 03-7. 10 (m, 2H)，7. 26-7. 32 (m, 1H).制造例59(内)-3-(4-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛烧 向制造例1中得到的化合物(1. 09g)中加入稀氨水，用乙醚萃取。用无水硫酸镁 干燥萃取液。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(942mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 67-1. 80 (m，2H)，1. 83-1. 98 (m，4H)，2. 11-2. 19 (m， 2H)，3. 45-3. 51 (m, 2H)，3. 64-3. 68 (m, 1H)，4. 42 (s,2H)，6. 99-7. 05 (m, 2H)，7. 26-7. 31 (m, 2H).制造例60[1344](内)-3-(4-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷 基于制造例59的方法，由制造例28中得到的化合物(1. Ig)得到标题化合物 (919mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 69—1. 75 (m 2H)，1· 82—1. 88 (m，2H)，1· 93—1. 98 (m， 2Η)，2. 15-2. 20 (m, 2H)，2. 34 (m, 3H)，3. 47-3. 48 (m, 2H)，3. 64-3. 67 (m, 1H)，4. 42 (s,2H)， 7. 14-7. 16 (m, 2H)，7. 21-7. 23 (m, 2H).制造例61(内)-Ν-{3-Γ3-(2-氟苄某氧，某)氮，杂双环「3.2. Il辛_8_某丙 烷-1-基丨-双(苯氧基羰基)胺 将制造例53中得到的化合物(344mg)、双(苯氧基羰基)胺(Diphenyl imidodicarbonate) (CAS99911-94-1) (36Img)、三苯基膦(368mg)溶解于四氢呋喃(5ml) 中，冰冷搅拌下滴入偶氮二甲酸二乙酯(2. 2M甲苯溶液、0. 70ml)。冰冷下搅拌30分钟后， 在室温下搅拌15小时。减压下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合 物(76mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 82-2. 08 (m, 10H) , 2. 49 (t, J = 7. 2Hz, 2H), 3. 16-3. 23 (m, 2H)，3. 60-3. 65 (m, 1H) ,4. 05 (t, J = 7. 2Hz,2H)，4. 49 (s, 2H)，6. 98-7. 06 (m, 1H)，7. 10-7. 15 (m, 1H)，7. 18-7. 29 (m, 7H)，7. 37-7. 45 (m, 5H).制造例62三氟甲磺酸(R) -3-苄某氧,某-2-氟丙某酯 将(S)-3-苄基氧基-2-氟丙烷-1-醇(CAS197389-28-9) (2. 62g)溶解于二氯甲烷 (1) (S)-1-苄基氧基-2-氟-3-三苯甲基氧基丙烧将(R)-1-苄基氧基-3-三苯甲基氧基丙烷-2-醇(CAS83526_68_5) (10. 45g)溶 解于甲苯(50ml)中，加入九氟-1-丁基磺酰氟(7.95ml)并将其冰冷。搅拌下滴入1，8_ 二 氮杂双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(6. 63ml)。冰冷下搅拌30分钟后，在室温下搅拌3小时 30分钟。直接将反应混合物用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物(7.52g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 3.33 (dd，J = 22. 0，4. 8Hz，2H)，3. 63-3. 80 (m，2H)， 4. 53 (d, J = 12. 4Hz, 1H)，4· 56 (d, J = 12. 4Hz, 1H)，4· 70-4. 87 (m, 1H)，7. 21-7. 34 (m, 14H)， 7. 41-7. 48 (m, 6H).(2) (R) -3-苄基氧基-2-氟丙烷醇将制造例63_(1)中得到的化合物(7. 42g)溶解于80%含水乙酸中，90°C下搅拌1 小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、2N-氢氧化钠水 溶液、水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用娃 胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(2. 62g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 94 (t, J = 6. OHz, 1H) , 3. 68-3. 71 (m, 1Η), 3. 74-3. 76 (m, 1Η)，3. 81-3. 84 (m, 1Η)，3. 86-3. 90 (m, 1Η)，4. 57 (d, J = 12. 4Hz, 1H)，4. 60 (d, J = 12. 4Hz, 1H)，4. 64-4. 82 (m, 1H)，7. 28-7. 39 (m, 5H).(3)三氟甲磺酸(S)-3-苄某氧,某-2-氟,丙某酯基于制造例62的方法，由制造例63_(2)中得到的化合物(2. 62g)和三氟甲磺酸 酐得到标题化合物(4. 38g)。1H-WR (400MHz，CDCl3) ； δ 3. 69-3. 72 (m, 1H)，3. 75 (d，J = 5. 2Hz，1H)，4. 55 (d，J =
(40ml)中，加入吡啶(1. 26ml)。冰冷搅拌下滴入三氟甲磺酸酐(2. 63ml)，搅拌1小时。向反 应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁 干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(4. 38g)。1H-WR (400MHz，CDCl3) ； δ 3. 69-3. 72 (m, 1H)，3. 75 (d，J = 5. 2Hz，1H)，4. 55 (d，J = 12. 0Hz, 1H), 4. 60 (d, J = 12. OHz, 1H), 4. 65-4. 79(m，2H)，4. 81-4. 97 (m, 1H)，7. 29-7. 40 (m, 5H).制造例63三氟甲磺酸(S) -3-苄某氧,某-2-氟丙某酯12. 0Hz, 1H) ,4. 60 (d, J = 12. OHz, 1H) ,4. 65-4. 79(m，2H) ,4. 81-4. 97 (m, 1H)，7. 29-7. 40 (m, 5H).制造例64三氟甲磺酸(S) -3-(叔丁某-二甲某-硅烷某氧,某)-2-氟丙某酯 (1) (R)-(3-苄基氧基-2-氟丙氧基)_叔丁基二甲基硅烧将(S)-3-苄基氧基-2-氟丙烷-1-醇(CAS197389-28-9) (6. OOg)、咪唑(2. 44g) 溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中，并将其冰冷。加入叔丁基二甲基氯硅烷(5.57g)，在 室温下搅拌16小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和氯化铵水溶 液、水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶 柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(9. 48g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 06 (s, 6Η)，0. 89 (s, 9H)，3. 65-3. 73 (m, 2H)， 3. 78-3. 85 (m, 2H)，4. 57 (d, J = 12. 4Hz, 1H)，4. 60 (d, J = 12. 4Hz, 1H)，4. 57-4. 75 (m, 1H)， 7. 27-7. 36 (m, 5H) ·(2) (R)-3-(,叔丁某二甲某硅烷某氧,某)-2-氟,丙烷醇将制造例64_(1)中得到的化合物(9. 48g)溶解于甲醇(220ml)中，加入20% -氢 氧化钯碳(50%含水)(4.82g)，氢气氛下(1气压)在室温下搅拌14小时30分钟。用硅 藻土过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物 (6. 26g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 09 (s, 6Η) , 0. 90 (s, 9Η) , 2. 00 (t, J = 6·4Ηζ，1Η)， 3. 80-3. 91 (m, 4Η)，4. 49-4. 66 (m, 1Η).(3)三氟用磺酸(S)-3-(,叔丁某二甲某硅烷某氧,某)-2-氟,丙某酯将制造例64_(2)中得到的化合物(6. 26g)溶解于二氯甲烷(80ml)中，加入吡啶 (2. 92ml)。在冰冷搅拌下缓缓滴入三氟甲磺酸酐(6. 08ml)的二氯甲烷溶液(IOml)，搅拌1 小时。向反应混合物中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用 无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合 物(7. 14g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 09(s，3H)，0· 09(s，3H)，0· 90(s，9H)，3· 83-3. 90 (m, 4Η)，4. 67-4. 85 (m, 3Η).制造例65三氟用磺酸(R)-3-(,叔丁某二甲某硅烷某氧,某)-2-氟,丙某酯 (1) (S)-(3-苄基氧基-2-氟丙氧基)_叔丁基二甲基硅烧将制造例63-(2)中得到的化合物(6. 75g)、咪唑(2. 75g)溶解于N, N- 二甲基甲 酰胺(75ml)中，进行冰冷。加入叔丁基二甲基氯硅烷(6. 09g)，在室温下搅拌15小时。反 应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干 燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(11. 16g)。(2) (S) -3-(叔丁某二甲某硅烷某氧,某)-2-氟丙烷醇将制造例65_(1)中得到的化合物(11. 16g)溶解于甲醇(225ml)中，加入20%-氢 氧化钯碳(50%含水)(1.31g)，在氢气氛下(1气压)在室温下搅拌14小时。向反应混合 物中加入乙酸乙酯，过滤反应混合物。减压下浓缩滤液，得到标题化合物(7.68g)。(3)三氟,甲磺酸(R)-3-(,叔丁某二甲某硅烷某氧,某)-2-氟,丙某酯基于制造例62的方法，由制造例65_(2)中得到的化合物(7. 68g)和三氟甲磺酸 酐得到标题化合物(10. 62g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 09(s，3H)，0· 09(s，3H)，0· 90(s，9H)，3· 83-3. 90 (m, 4Η)，4. 67-4. 85 (m, 3Η).制造例66Hg φ 3_(,叔T基二甲基硅烷基氧Jt )-2-氟丙基酉旨 (1) (3-苄基氧基-2-氟丙氧基)-叔丁基二甲基硅烧基于制造例64-(1)的方法，由3-苄基氧基-2-氟-丙烷-1-醇(CAS112482_37_8) (13. 3g)和叔丁基二甲基氯硅烷得到标题化合物(21. 29g)。(2) 3-(叔丁某二甲某硅烷某氧,某)-2-氟丙烷-1-醇将制造例66_(1)中得到的化合物(21. 29g)溶解于甲醇(450ml)中，加入20%-氢 氧化钯碳(50%含水)(10. Sg)。在氢气氛下(1气压)在室温下搅拌25小时。用乙酸乙酯 稀释反应混合物并过滤。减压下浓缩滤液。残渣溶解于乙酸乙酯中，用NH硅胶过滤。减压 下浓缩滤液，得到标题化合物(14.65g)。(3)三氟用石黄_ 3-(,叔T某二甲某硅烷某氧,某)-2-氟,丙某酉旨[1400]基于制造例62的方法，由制造例66_(2)中得到的化合物(7. 68g)和三氟甲磺酸 酐得到标题化合物(10. 62g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 09(s，3H)，0· 09(s，3H)，0· 90(s，9H)，3· 83-3. 90 (m, 4Η)，4. 67-4. 85 (m, 3Η).制造例673-(,叔TiS二·碰魏某)-2- φ氧細繩 基于制造例62的方法，由3-(叔丁基二甲基_硅烷基氧基)-2-甲氧基丙烷醇 (CAS160052-21-1) (3. 94g)和三氟甲磺酸酐得到标题化合物(4. 76g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 07(s，6H)，0· 89(s，9H)，3· 46(s，3H)，3· 51-3. 56 (m, 1Η)，3. 61(dd，J = 7. 6，10. 0Hz，1Η)，3. 75(dd，J = 4. 4，10. 0Hz，1Η)，4. 53 (dd，J = 5. 6， 10. 4Hz, 1Η)，4· 68 (dd, J = 3. 2，10. 4Hz, 1Η) ·制造例683-(,叔TiS二·碰魏某)-2，2- 二氟應酉旨 基于制造例62的方法，由3_(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2，2_ 二氟-丙 烷-1-醇(CAS160052-20-0) (1. 5g)和三氟甲磺酸酐得到标题化合物(1. 85g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 07(s，6H)，0· 89(s，9H)，3· 46(s，3H)，3· 51-3. 56 (m, 1Η)，3. 61(dd，J = 7. 6，10. 0Hz，1Η)，3. 75(dd，J = 4. 4，10. 0Hz，1Η)，4. 53 (dd，J = 5. 6， 10. 4Hz, 1Η)，4· 68 (dd, J = 3. 2，10. 4Hz, 1Η) ·制造例69三氟甲磺酸(内)-/i式-2-「3-(2-氟-6-甲某苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3. 2. Il (1)财-(2-、脚挪M聊氧某)_ ,叔TiS二絲碰将反式-(2-叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)环丙基)甲醇(CAS197432-76-1) (5. Og)、三苯基膦(5. Sg)、吡啶(1.79ml)溶解于四氢呋喃(50ml)中，在冰冷搅拌下滴入溴 (1. 13ml)，冰冷下搅拌40分钟。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。 依次用次氯酸钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏 除去溶剂。残渣溶解于乙酸乙酯(50ml)中，加入正庚烷(200ml)，用硅胶过滤。减压下浓缩 滤液，残渣中加入正庚烷，用硅胶过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化合物(3.98g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 51 (m, 1H)，0· 68 (m, 1H)，1. 05(s，9H)，1. 07 (m, 1H)， 1. 18 (m, 1H)，3. 27-3. 36 (m, 2H)，3. 52 (m, 1H)，3. 65 (m, 1H)，7. 36-7. 45 (m, 6H)，7. 65-7. 67 (m, 4H).(2)(内)-8-Γ反式-2-(,叔丁某二苯某硅烷某氧,某甲某)环丙某甲 基1 -3- (2-氟-6-甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. 11辛烷将制造例69-(1)中得到的化合物(700mg)溶解于N, N- 二甲基甲酰胺(8ml)中， 加入制造例19中得到的化合物(597mg)和无水碳酸钾(721mg)，在室温下搅拌2日。反应 混合物中加入乙酸乙酯，过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合 物(767mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 27 (m, 1H)，0· 35 (m, 1H)，0· 89 (m, 2Η)，1. 04(s，9H)， 1.78-2. 17(m，9H)，2.41(s，3H)，2.49(m，lH)，3.30(m，lH)，3.38(dd，J = 6· 8，10. 4Hz，1H)， 3. 56 (m, 1H)，3. 63 (m, 1H)，3. 69 (m, 1H)，4. 46 (d, J = 2. OHz, 2H)，6. 88 (m, 1H)，6. 82 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 16 (m, 1H)，7. 36-7. 44 (m, 6H)，7. 65-7. 68 (m, 4H).(3)(内)_丨反式-2-「3-(2_氟_6_甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛 烷-8-基甲基1环丙基甲基丨甲醇将制造例69_(2)中得到的化合物(767mg)溶解于四氢呋喃(IOml)中，加入四正 丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液、1.61ml)，在室温下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，用 硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(322mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 38 (m, 1H)，0· 47 (m, 1H)，0· 90 (m, 1Η)，1. 02 (m, 1Η)， 1. 81-2，13(m，9H)，2· 40(s，3H) ,2. 56 (m, 1Η)，3· 22 (m, 1Η) ,3. 37 (m, 1Η)，3· 65 (m, 1Η)， 3. 68 (m, 1Η)，4. 47 (d，J = 2. OHz，2H)，6. 88 (m, 1H)，6. 97 (d，J = 7. 2Hz，1H)，7. 16 (m, 1H).(4)三氟甲磺酸(内)_反式-2-「3-(2_氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环 「3. 2. 11辛烷-8-基甲基1环丙基甲基酯将实施例69_(3)中得到的化合物(IOOmg)溶解于二氯甲烷(2ml)中，加入三乙
胺(63 μ 1)，在冰冷搅拌下缓缓加入甲磺酰氯(28μ1)。在室温下彻夜搅拌后，追加三乙胺(63 μ 1)、甲磺酰氯(28 μ 1)，再搅拌1小时30分钟。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶 液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去 溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(83mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 53-0. 64 (m，2H)，0. 95-1. 12 (m，2H)，1. 76-2. 01 (m， 8H)，2. 26-2. 36 (m, 2H )，2. 41 (s, 3H)，3. 02 (s, 3H)，3. 26 (m, 2H)，3. 61 (m, 1H)，4. 07-4. 15 (m, 2H), 4. 46(d, J = 2. 0Ηζ，2Η)，6· 88(t, J = 8. 8Hz, 1H)，6· 96(d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 16 (m, 1H) ·制造例70(内)-3_(萘-2-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3.2.11辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(萘-2-某甲氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸,叔丁酯基于制造例28-(1)的方法，由(内)-3_羟基-8-氮杂双环[3.2. 1]辛烷-8-甲 酸叔丁酯(CAS143557-91-9) (1. OOg)和2_(溴甲基)萘得到标题化合物(1. 28g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s,9H )，1· 86—2. 10 (m，6H)，2· 15—2. 22 (m，2H)， 3. 74-3. 79 (m, 1H)，4. 09-4. 28 (m, 2H)，4. 59-4. 70 (m, 2H)，7. 42-7. 31 (m, 3H)，7. 76 (s, 1H)， 7. 79-7. 85 (m, 3H).(2)(内)-3_(萘-2-某甲氧某)-8-氮身双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例70_(1)中得到的化合物(1. 28g)得到标题 化合物(1. OOg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 00-2. 18 (m，4H)，2. 24-2. 30 (m，2H)，2. 45-2. 51 (m， 2H)，3. 81-3. 85 (m, 1H)，3. 99-4. 03 (m, 2H)，4. 69 (s,2H)，7. 44-7. 50 (m, 3H)，7. 79-7. 87 (m, 4H).制造例713 α-(2-甲某苄某氧,某)_3 β -三氟甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐 (1) 3 α -羟基-3 β -三氟甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸叔丁酯将3-氧基-8-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷_8_ 甲酸叔丁酯(CAS185099-67-6) (1. OOg)、(三氟甲基)三甲基硅烷(1. 18ml)、四氢呋喃(15ml)的混合物冰冷，加入四正丁基氟化铵 (1M四氢呋喃溶液、0. 33ml)，在室温下搅拌3小时。加入四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶 液、0.33ml)，在室温下再搅拌19小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃 取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于甲醇(15ml)中，冰冷搅拌下加入硼氢化钠(252mg)。搅拌1小时后， 减压下浓缩反应混合物。残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机 层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(940mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 46(s，9H)，1. 58-2. 37(m，8H)，4· 19-4. 37 (m, 1H).(2) 3 α-(2-甲基苄基氧基)_3 β -三氟甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烷_8_甲酸 叔丁酯基于制造例19_(2)的方法，由制造例71_(1)中得到的化合物(705mg)和2_甲基 苄基溴得到标题化合物(577mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 47 (s, 9Η)，1. 85-2. 26 (m, 8H)，2. 33 (s, 3H)， 4. 16-4. 22 (m, 1H)，4. 27-4. 33 (m, 1H)，4. 67 (s, 2H)，7. 16-7. 25 (m, 3H)，7. 34-7. 37 (m, 1H)(3)3α-(2_甲某苄某氧,某)-3 β -三氟甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例19_(3)的方法，由制造例71_(2)中得到的化合物(577mg)得到标题 化合物(414mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 93—2. 03 (m，2H)，2. 16—2. 23 (m，2H)，2. 25—2. 31 (m， 2H)，2. 36 (s，3H)，2. 42-2. 48 (m, 2H)，4. 17-4. 16 (m, 2H)，4. 73 (s,2H)，7. 15-7. 26 (m, 3H)， 7. 34-7. 38 (m, 1H).制造例72(外)-3-(4_甲氧基苄基硫基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(外)-3-(4_甲氧基苄基硫基)-8-甲基氮杂双环「3. 2. Il辛烧将4-甲氧基-α -苯甲硫醇(2. 29ml)溶解于四氢呋喃(60ml)中，进行冰冷。加入 叔丁醇钾(1. 85g)，在室温下搅拌10分钟。加入甲磺酸(内)-8_甲基-8-氮杂双环[3. 2. 1] 辛-3-基酯(CAS35130-97-3) (3. OOg)，60°C下搅拌5小时。反应混合物中加入水，用正庚烷 萃取。依次用5N-氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后， 减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(2.09g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 41-1. 47 (m，2H)，1. 64-1. 80 (m，4H)，1. 93-2. 01 (m， 2H)，2. 27 (s，3H)，2. 73-2. 83 (m, 1H)，3. 11-3. 16 (m, 2H)，3. 68 (s, 2H)，3. 80 (s, 3H)， 6. 82-6. 86 (m, 2H)，7. 21-7. 25 (m, 2H).(2)(外)-3-(4_甲氧,某苄某硫某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5-⑵的方法，由制造例72_(1)中得到的化合物(2. 09g)得到标题化 合物(1. 66g)。 1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 74—1. 94 (m，4H)，1. 96—2. 10 (m，4H)，2. 91—3. 02 (m， 1H)，3. 76 (s，2H)，3. 77 (s, 3H)，3. 96-4. 00 (m, 2H)，6. 85-6. 89 (m, 2H)，7. 24-7. 28 (m, 2H).制造例73(内)-3-(4-甲氧,某苄某硫某)-8-氮,杂双环「3.2. Il辛烷盐酸盐 (1)(内)-3-(4-甲氧,某苄某硫某)-8-甲某氮,杂双环「3. 2. Il辛烷将4-甲氧基-α -苯甲硫醇(3. 88ml)溶解于乙醇(50ml)中，进行冰冷。加入叔 丁醇钾(3. 12g)，在室温下搅拌10分钟。加入(内)-3_氯-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷(CAS13514-03-9) (3. 7g)的乙醇溶液(20ml)，加热回流16小时。减压下浓缩反应混合 物，残渣中加入水，用正庚烷萃取。依次用5N-氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用 无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合 物(1. 33g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 69-1. 75 (m，2H)，1. 96-2. 11 (m，4H)，2. 19-2. 27 (m， 2H)，2· 25(s，3H)，2· 93 (t，J = 7. 6Hz, 1Η)，3· 08-3. 12(m，2H)，3· 68(s，2H)，3· 79(s，3H)， 6. 81-6. 86 (m, 2Η)，7. 19-7. 23 (m, 2H).(2)(内)-3-(4-甲氧,某苄某硫某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛烷盐酸盐基于制造例5_(2)的方法，由制造例73_(1)中得到的化合物(1. 33g)得到标题化 合物(0. 93g)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 00-2. 14 (m，4H)，2. 29-2. 37 (m，2H)，2. 47-2. 53 (m， 2H)，3· 02 (t，J = 7. 6Hz, 1Η)，3· 77(s，3H)，3· 78(s，2H)3. 97-4. 02(m，2H)，6· 84-6. 88 (m, 2H)，7· 21-7. 26 (m, 2Η).实施例1(内)-2- (R) -2-簋-3-「3_ (3-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 基 1-4,5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮
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- νC(1) 2-((S)-3-苄基氧基-2-氟丙基)-4，5-二甲基-2，4-二氢「1，2，41 三哔酮将4，5-二甲基-2，4-二氢[1,2,4]三唑 _3_ 酮(CAS 54770-19-3) (600mg)和制 造例62中得到的化合物(1.84g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(18ml)中，冰冷下加入氢化钠5-二甲基-2，4-二氢「1，2，41 三哔-3-酮 [1485]
(60%油性)(233mg)，在室温下搅拌1日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和 食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精 制残渣，得到标题化合物(860mg)。(2) 2- ((S) -2-氟 _3_ 羟基丙基)-4, 5_ 二甲基 _2,4_ 二氢「1, 2,41 三唑 酮将实施例1-⑴中得到的化合物(860mg)溶解于甲醇(20ml)中，加入20%氢氧化 钯-碳(50%含水)(500mg)，在氢气氛下(1气压)在室温下搅拌1日。追加20%氢氧化 钯-碳(50%含水)(120mg)，再在室温下搅拌1日。用硅藻土过滤反应混合物，减压下浓缩 滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(585mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 23 (s, 3Η)，3. 25 (s, 3H)，3. 38-3. 45 (m, 1H)， 3. 66-3. 78 (m, 2H)，4. 04-4. 24 (m, 2H)，4. 70-4. 88 (m, 1H).(3)甲苯-4-磺酸(S)-3_(3,4- 二甲基 _5_ 氧基-4,5- 二 氢「1,2,41 三 唑-1-基)-2-氟丙基酯向实施例1_(2)中得到的化合物(580mg)、三乙胺(0. 51ml)、三甲基胺盐酸盐 (29mg)、乙腈(9ml)的混合物中加入对甲苯磺酰氯(615mg)，在室温下搅拌1日。反应混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减 压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(950mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 20 (s，3H)，2. 46 (s，3H)，3. 21 (s，3H)，3. 84—3. 96 (m， 1H)，4. 02-4. 36 (m, 3H ) ,4. 87-5. 05 (m, 1H)，7. 35 (d, J = 8. OHz, 2H )，7. 80 (d, J = 8. OHz， 2H).(4)(内)-2- {(R) -2-氟 「3_ (3-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例1_(3)中得到的化合物(50mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(Iml)中，加 入制造例2中得到的化合物(38mg)、无水碳酸钾(44mg)，50°C下搅拌2日。反应混合物中 加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后， 减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(34mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 15(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 60-2. 73 (m, 2Η)，
3.20-3. 29(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 61 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3· 88-4. 11 (m，2H)，4· 46(s，2H)，
4.80-4. 98 (m, 1H)，6. 96 (td, J = 8. 4，2. 4Hz, 1H)，7. 03-7. 09 (m, 1H)，7. 12 (d, J = 8. OHz， 1H), 7. 32 (td, J = 8. 0,6. OHz, 1H).实施例2(内)-2-「(R)-3-(3-苄基氧基-8-氮杂双环「3.2. Il辛基)氟丙基1-4,[1487]1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-2. 14(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 49-2. 75 (m, 2H)，
3.18-3. 27(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 61(t，J = 4. 8Hz, 1Η) ,3. 87-4. 10 (m，2Η)，4. 45 (s，2Η)，
4.79-4. 98 (m, 1H)，7. 20-7. 34 (m, 5H).实施例3(内)-2-丨(R)-2-簋-3-「3_ (3-甲氧,某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 基于实施例1-(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(80mg)和制造例15 中得到的化合物(63mg)得到标题化合物(59mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 85-2. 15(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 49-2. 76 (m, 2Η)，
3.19-3. 28 (m, 2Η)，3. 23 (s, 3H)，3. 60 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 78 (s, 3H)，3. 87-4. 10 (m, 2H)，
4.43 (s，2H)，4. 79-4. 98 (m, 1H)，6. 78-6. 82 (m, 1H)，6. 86-6. 91 (m, 2H)，7. 19-7. 24 (m, 1H).实施例4(内)-2-丨(R)-2-氟-3-「3_ (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙
105基 1-4,5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41 三 [1495] 基于实施例1-(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(50mg)和制造例5中 得到的化合物(38mg)得到标题化合物(38mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 13(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 49-2. 72 (m, 2Η)，
3.18-3. 27(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 65 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3· 81-4. 10(m，2H)，4· 50(s，2H)，
4.79-4. 98 (m, 1H)，7· 02-7. 08 (m, 1Η)，7· 14 (td，J = 7· 6，1. 2Hz, 1Η)，7· 25-7. 32 (m, 1Η)， 7. 42 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1Η) ·实施例5(内)-2-丨(R)-2-氟-3-「3_ (4-氟苄某氧某)氮杂双环「3. 2. Il辛某1丙 基 1-4,5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮 基于实施例1_(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(50mg)和制造例1中 得到的化合物(38mg)得到标题化合物(42mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 13(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 60-2. 73 (m, 2Η)，
3.19-3. 29(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 61(t，J = 5. 2Hz, 1H) ,3. 87-4. 10 (m，2H)，4. 42 (s，2H)，
4.80-4. 98 (m, 1H)，7. 01-7. 07 (m, 2H)，7. 30-7. 36 (m, 2H).实施例6(内)-2-丨(R)-2-簋-3-「3_ (2-簋甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 基于实施例1_(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(50mg)和制造例33 中得到的化合物(40mg)得到标题化合物(41mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 82-2. 13(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 58-2. 75 (m, 2Η)，
3.18-3. 28 (m, 2Η)，3. 23 (s, 3H) ,3. 62 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 87-4. 10 (m, 2H)，4. 53 (s, 2H)，
4.79-4. 98 (m, 1H)，5. 48 (d, J = 47. 6Hz,2H)，7. 27-7. 44 (m, 4H) ·实施例7(内)-2- (R) -2-氟-3-「3_ (PJl吩 某甲氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 基于实施例1-⑷的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(80mg)和制造例8中 得到的化合物(58mg)得到标题化合物(26mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 82-2. 15(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 49-2. 76 (m, 2Η)，
3.18-3. 26(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 62(t，J = 4. 8Hz, 1H) ,3. 87-4. 10 (m，2H)，4. 61 (s，2H)，
4.78-4. 97 (m, 1H)，6. 92-6. 97 (m, 2H)，7. 31 (dd, J = 4. 8，1. 2Hz，1H).实施例8(内)-2-丨(S)-2-氟-3- Γ3- (2-氟苄某氧某)氮杂双环「3. 2. Il辛某1丙 基 1-4,5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮 (1)2-((R) -3-苄基氧基-2-氟丙基)_4, 5_ 二甲基 _2,4_ 二氢「1, 2,41 三唑 _3_ 酮基于实施例I-(I)的方法由4，5_ 二甲基-2，4-二氢[1，2，4]三唑_3_酮 (CAS54770-19-3) (600mg)和制造例63中得到的化合物(1. 84g)得到标题化合物(900mg)。(2) 2- ((R) -2-氟 _3_ 羟基丙基)-4, 5_ 二甲基 _2,4_ 二氢「1, 2,41 三唑 酮基于实施例1-⑵的方法，由实施例8_(1)中得到的化合物(900mg)得到标题化 合物(570mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 23 (s, 3Η)，3. 25 (s, 3H)，3. 38-3. 45 (m, 1H)， 3. 66-3. 78 (m, 2H)，4. 04-4. 24 (m, 2H)，4. 70-4. 88 (m, 1H).(3)甲苯-4-磺酸(R)-3_(3,4- 二甲基 _5_ 氧基-4,5- 二 氢「1,2,41 三 唑-1-基)-2-氟丙基酯基于实施例1_(3)的方法，由实施例8_(2)中得到的化合物(565mg)和对甲苯磺 酰氯得到标题化合物(880mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 20 (s，3H)，2. 46 (s，3H)，3. 21 (s，3H)，3. 84—3. 96 (m， 1H)，4. 02-4. 36 (m, 3H)，4. 87-5. 05 (m, 1H)，7. 35 (d, J = 8. OHz，2H)，7. 80 (d, J = 8. OHz，2H).(4)(内)-2- {(S) -2-氟 「3_ (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1 丙基丨-4，5-二甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮基于实施例1-⑷的方法，由实施例8-(3)中得到的化合物(50mg)和制造例5中 得到的化合物(38mg)得到标题化合物(44mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 13(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 49-2. 72 (m, 2Η)，
3.18-3. 27(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 65 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3· 81-4. 10(m，2H)，4· 50(s，2H)，
4.79-4. 98 (m, 1H)，7· 02-7. 08 (m, 1Η)，7· 14 (td，J = 7· 6，1. 2Hz, 1Η)，7· 25-7. 32 (m, 1Η)， 7. 42 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1Η) ·实施例9(内)-2-丨(S)-2-氟-3-「3_ (3~氟苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 基丨-4，5-二甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮 基于实施例1_(4)的方法，由实施例8-(3)中得到的化合物(50mg)和制造例2中 得到的化合物(38mg)得到标题化合物(30mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 15 (m，8H)，2. 24 (s，3H)，2. 60-2. 73 (m，2H )，
3.20-3. 29(m，2H)，3. 23(s，3H)，3. 61 (t，J = 4. 8Hz，1H)，3. 88-4. 11 (m，2H)，4. 46 (s，2H)，
4.80-4. 98 (m, 1H) ,6. 96 (td, J = 8. 4，2. 4Hz，1H)，7. 03-7. 09 (m，1H)，7. 11 (d，J = 8.0Hz， 1H)，7. 32 (td, J = 8. 0,6. OHz, 1H).实施例10(内)-2- (S) -2-簋-3-「3_ (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 基 1-4,5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮 基于实施例1-⑷的方法，由实施例8-(3)中得到的化合物(50mg)和制造例1中 得到的化合物(38mg)得到标题化合物(39mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 13(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 60-2. 73 (m, 2Η)，
3.19-3. 29(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 61(t，J = 5. 2Hz, 1H) ,3. 87-4. 10 (m，2H)，4. 42 (s，2H)，
4.80-4. 98 (m, 1H)，7. 01-7. 07 (m, 2H)，7. 30-7. 36 (m, 2H).实施例11(内)-2-丨(S)-2-簋-3-「3_ (2-簋甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 基于实施例1_(4)的方法，由实施例8_(3)中得到的化合物(50mg)和制造例33 中得到的化合物(40mg)得到标题化合物(40mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 82-2. 13(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 58-2. 75 (m, 2Η)，
3.18-3. 28 (m, 2Η)，3. 23 (s, 3H) ,3. 62 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 87-4. 10 (m, 2H)，4. 53 (s, 2H)，
4.79-4. 98 (m, 1H)，5. 48 (d, J = 47. 6Hz,2H)，7. 27-7. 44 (m, 4H) ·实施例12(内)-3-丨(S)-2-氟-3-「3_ (4-氟苄某氧某)氮杂双环「3. 2. Il辛某1丙 基1 -1,6- 二甲基-IH-「1, 3, 51三嗪-2,4- 二酮草酸盐 (1)1,6-二甲基_1!!-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将N-甲基-乙脒盐酸盐(CAS 76438-78-3) (9. 39g)悬浮于乙腈(150ml)中，加入 叔丁醇钾(9. 6g)，室温下搅拌1小时30分钟。通过过滤除去产生的固体，用乙腈(50ml)清 洗。将得到的滤液缓缓加入加热回流后的双(苯氧基羰基)胺(CAS99911-94-1) (20g)的 乙腈溶液(200ml)中。加热回流2小时后，减压下浓缩反应混合物。用硅胶柱色谱法精制 残渣。将得到的固体悬浮于少量丙酮中并滤取，得到标题化合物(6.07g)。1H-WR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 44 (s，3H)，3. 40 (s，3H) ·(2)3-「(R)-3_(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2_氟-丙基1-1,6-二甲 基-1H-「1，3，51 三嗪-2，4-二酮将实施例12-(1)中得到的化合物(745mg)和制造例64中得到的化合物(1. 5g) 溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(23ml)中，在冰冷下加入叔丁醇钾(544mg)，搅拌3小时30分 钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，分离有机层。用饱和食盐水清洗 有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得 到标题化合物(373mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 07-0. 09 (m，6H)，0. 91 (s，9H)，2. 47 (s，3H)，3. 47 (s， 3H)，3. 79-4. 00 (m, 3H)，4. 48-4. 57 (m, 1H)，4. 77-4. 95 (m, 1H)(3) 3- ((R) -2-氟 _3_ 羟基丙基)，6_ 二甲基-IH-「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮将实施例12-(2)中得到的化合物(373mg)溶解于四氢呋喃(1. 7ml)中，加入乙酸 (0. Iml)、四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液、1. 32ml)，在室温下搅拌16小时。减压下浓缩 反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(162mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 46 (s, 3Η)，3. 45 (s, 3H)，3. 63-3. 82 (m, 2H)， 3. 90-4. 01 (m, 1H)，4. 34-4. 43 (m, 1H)，4. 69-4. 86 (m, 1H).(4)甲磺酸(R)-3-(3，4- 二甲基 _2，6_ 二氧基 _3，6_ 二 氢 _2H_「l，3，5l 三 嗪-1-基)-2-氟-丙基酯将实施例12-(3)中得到的化合物(162mg)、三乙胺(0. 16ml)、三甲基胺盐酸盐 (7mg)、乙腈(Iml)的混合物冰冷，搅拌下缓缓加入甲磺酰氯(0. 09ml)。搅拌1小时后，追加 三乙胺(0. 05ml)、甲磺酰氯(0.03ml)，再搅拌4小时30分钟。减压下浓缩反应混合物，用 硅胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(208mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2· 46 (s，3H)，3· 13 (s，3H)，3· 46 (s，3H)，4· 04—4. 14 (m，1H)，4. 33-4. 56 (m, 3H)，4. 95-5. 11 (m, 1H).(5)(内)-3-1 (S) -2-簋「3_ (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙某丨-1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐将实施例12-(4)中得到的化合物(104mg)、制造例59中得到的化合物(94mg)、无 水碳酸钾(49mg)、碘化钠(26mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在50°C下搅拌37小 时30分钟。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层。依次用水、饱和食盐水清洗 有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层色谱法精制 残渣，得到标题化合物的游离体(13mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(2. 7mg)的乙醇溶液，在氮气流下蒸馏除去溶剂。残 渣中加入乙醚使其固化，在氮气流下蒸馏除去溶剂。减压干燥，得到标题化合物(18mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 13—2. 19 (m，6H)，2. 35—2. 37 (m，2H)，2. 45—2. 47 (m， 3H)，3· 17-3. 32(m，2H )，3· 46(s，3H)，3· 71 (bs, 1H)，3· 78-3. 84(m，2H)，4· 03-4. 12 (m, 1Η)， 4. 31-4. 39 (m, 1Η)，4. 48 (s, 2H)，5. 15-5. 28 (m, 1H)，7. 04-7. 08 (m, 2H)，7. 34-7. 37 (m, 2H).实施例13(内)-3- (S) -2-簋-3-「3_ (3-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 某1 -1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 基于实施例12-(5)的方法，由实施例12-(4)中得到的化合物(104mg)和制造例 58中得到的化合物(92mg)得到标题化合物(18mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 14-2. 27 (m，6H)，2. 35-2. 41 (m，2H)，2. 45-2. 47 (m， 3H)，3. 19-3. 34 (m, 2H)，3. 46 (s,3H)，3. 71-3. 72 (m, 1H)，3. 80-3. 86 (m, 2H)，4. 02-4. 13 (m, 1H)，4. 29-4. 38 (m, 1H)，4. 52 (s,2H)，5. 16-5. 30 (m, 1H)，6. 97-7. 02 (m, 1H)，7. 07-7. 10 (m, 1H)，7. 13-7. 15 (m, 1H)，7. 32-7. 37 (m, 1H).实施例14(内)-3-丨(S)-2-簋-3-「3_ (2-簋甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙某丨-1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 基于实施例12-(5)的方法，由实施例12_(4)中得到的化合物(175mg)和制造例33中得到的化合物(167mg)得到标题化合物(57mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 18-2. 31 (m，6H)，2· 38-2. 46(m，2H)，2· 47(s，3H)，
3.34-3. 46 (m, 2H)，3. 46 (s,3H)，3. 76 (bs, 1H)，3. 93-3. 99 (m, 2H)，4. 03-4. 13 (m, 1H)，
4.31-4. 39 (m, 1H)，4. 62 (s, 2H)，5. 21-5. 35 (m, 1H)，5. 44-5. 56 (m, 2H)，7. 33-7. 39 (m, 2H )， 7. 41-7. 44 (m, 2H).实施例15(内)-3- (R) -2-簋-3-「3_ (3-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 某1 -1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 (1) 3-「(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-氟丙基1-1，6-二甲基-IH-「1， 3，51 三嗪-2，4-二酮基于实施例12-(2)的方法，由实施例12-(1)中得到的化合物(745mg)和制造例 65中得到的化合物(1. 5g)得到标题化合物(332mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 07-0. 09(m，6H)，0· 91 (s，9H)，2· 47(s，3H)，3· 47 (s, 3Η)，3. 79-4. 00 (m, 3Η)，4. 48-4. 57 (m, 1H)，4. 77-4. 92 (s, 1H).(2) 3- ((S) -2-氟 _3_ 羟基丙基)，6_ 二甲基-IH-「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮基于实施例12_(3)的方法，由实施例15_(1)中得到的化合物(332mg)得到标题 化合物(138mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 46 (s, 3Η)，3. 45 (s, 3H)，3. 63-3. 82 (m, 2H)， 3. 90-4. 01 (m, 1H)，4. 34-4. 43 (m, 1H)，4. 69-4. 86 (m, 1H).(3)甲磺酸(S)-3-(3，4- 二甲基 _2，6_ 二氧基 _3，6_ 二 氢 _2H_「l，3，5l 三 嗪-1-基)-2-氟丙基酯基于实施例12_(4)的方法，由实施例15_(2)中得到的化合物(138mg)和甲磺酰 氯得到标题化合物(177mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2· 46 (s，3H)，3· 13 (s，3H)，3· 46 (s，3H)，4· 04—4. 14 (m， 1Η)，4. 33-4. 55 (m, 3H)，4. 96-5. 12 (m, 1H).(4)(内)-3- {(R) -2-氟 「3_ (3-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1 丙基丨-1，6- 二甲基-1H-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐基于实施例12-(5)的方法，由实施例15-(3)中得到的化合物(88mg)和制造例58 中得到的化合物(78mg)得到标题化合物(15mg)。 1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 21-2. 29 (m，6H)，2. 44-2. 48 (m，5H)，3. 34-3. 52 (m， 5H)，3. 75 (bs, 1H)，3. 97-4. 14 (m, 3H)，4. 31-4. 40 (m, 1H)，4. 54 (s,2H)，5. 23-5. 37 (m, 1H)， 6. 98-7. 03 (m, 1H)，7. 08-7. 11 (m, 1H)，7. 14-7. 16 (m, 1H)，7. 32-7. 38 (m, 1H).实施例16(内)-3- (R) -2-簋-3-「3_ (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 某1 -1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 基于实施例12-(5)的方法，由实施例15-(3)中得到的化合物(88mg)和制造例59 中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(16mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 14-2. 27 (m，6H)，2. 35-2. 41 (m，2H)，2. 45-2. 47 (m， 3H)，3. 19-3. 34 (m, 2H)，3. 46 (s,3H)，3. 71-3. 72 (m, 1H)，3. 80-3. 86 (m, 2H)，4. 02-4. 13 (m, 1H)，4. 29-4. 38 (m, 1H)，4. 52 (s,2H)，5. 16-5. 30 (m, 1H)，6. 97-7. 02 (m, 1H)，7. 07-7. 10 (m, 1H)，7. 13-7. 15 (m, 1H)，7. 32-7. 37 (m, 1H).实施例17(内)-3-丨(R)-2-簋-3-「3_ (2-簋甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙某丨-1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐
、 N -O
II*^
-S"'“γ Λ π
作ογ
(CO:2H)2ζ
γ"基于实施例12-(5)的方法，由实施例15_(3)中得到的化合物(177mg)和制造例 33中得到的化合物(185mg)得到标题化合物(48mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 12-2. 31 (m，6H)，2· 38-2. 44(m，2H)，2· 47(s，3H)，
3.36-3. 44 (m, 2H)，3. 46 (s,3H)，3. 76 (bs, 1H)，3. 92-3. 99 (m, 2H)，4. 03-4. 14 (m，1H)，
4.29-4. 38 (m, 1H)，4. 62 (s,2H)，5. 21-5. 35 (m, 1H)，5. 44-5. 56 (m, 2H)，7. 32-7. 39 (m, 2H)， 7. 41-7. 44 (m, 2H).实施例18(内)-3-丨(R)-2-氟-3-「3_ (4-氟甲某苄某氧某)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛某1 丙基丨-1,6- 二甲基-IH-「1, 3, 51三嗪-2,4- 二酮草酸盐 基于实施例12-(5)的方法，由实施例15-(3)中得到的化合物(177mg)和制造例 25中得到的化合物(91mg)得到标题化合物(29mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 18-2. 31 (m，6H)，2. 40-2. 44 (m，2H)，2. 46-2. 47 (m， 3H)，3. 32-3. 41 (m, 2H)，3. 46 (s,3H)，3. 74 (bs, 1H)，3. 88-3. 94 (m, 2H)，4. 03-4. 13 (m, 1H)， 4. 31-4. 39 (m, 1H)，4. 54 (s, 2H)，5. 19-5. 33 (m, 1H)，5. 29-5. 41 (m, 2H)，7. 38 (bs,4H).实施例19(内)-3- 2-氟,-3-「3-(2-氟,苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2.11 辛 某 1 M 某丨-1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 (1) 3-「3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-氟丙基1 -1,6- 二甲基-IH-「1, 3, 51三嗪-2,4-二酮基于实施例12-(2)的方法，由实施例12-(1)中得到的化合物(1. 83g)和制造例 66中得到的化合物(4. Og)得到标题化合物(1. 54g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 07-0. 09(m，6H)，0· 91 (s，9H)，2· 47(s，3H)，3· 47 (s, 3Η)，3. 79-4. 00 (m, 3Η)，4. 48-4. 57 (s, 1H)，4. 77-4. 95 (s, 1H).(2) 3- (2-氟-3-羟基丙基),6_ 二甲基-IH-「1, 3, 51 三嗪 _2,4~ 二酮基于实施例12_(3)的方法，由实施例19_(1)中得到的化合物(1. 54g)得到标题 化合物(640mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 45 (s, 3Η)，3. 45 (s, 3H)，3. 63-3. 81 (m, 2H)， 3. 89-4. 01 (m, 1H)，4. 34-4. 42 (m, 1H)，4. 69-4. 85 (m, 1H).(3)甲磺酸-3-(3,4- 二甲基-2,6- 二氧基-3,6- 二 氢-2H_「l,3,5l 三 嗪-1-基)-2-氟丙基酯基于实施例12_(4)的方法，由实施例19_(2)中得到的化合物(640mg)和甲磺酰 氯得到标题化合物(937mg)。
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(CO2H)2‘[1612]1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 46(s，3H)，3· 13(s，3H)，3· 46(s，3H)，4· 04-4. 14 (m, 1H)，4. 33-4. 56 (m, 3H)，4. 95-5. 11 (m, 1H).(4)(内)-3- {2-氟-3-「3_ (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 -丙 某1 -1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐基于实施例12-(5)的方法，由实施例19-(3)中得到的化合物(Illmg)和制造例 57中得到的化合物(IOSmg)得到标题化合物(32mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 21-2. 29 (m，6H)，2. 44-2. 48 (m，5H)，3. 34-3. 52 (m， 5H)，3. 75 (bs, 1H)，3. 97-4. 14 (m, 3H)，4. 31-4. 40 (m, 1H)，4. 54 (s, 2H)，5. 23-5. 37 (m, 1H)， 6. 98-7. 03 (m, 1H)，7. 08-7. 11 (m, 1H)，7. 14-7. 16 (m, 1H)，7. 32-7. 38 (m, 1H).实施例20(内)-3-Γ3- (3-苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1 ~2~氟丙基1 ,6_ 二 甲某-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例12-(5)的方法，由实施例19-(3)中得到的化合物(156mg)和制造例 4中得到的化合物(132mg)得到标题化合物(25mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 17-2. 30 (m，6H)，2. 42-2. 47 (m，5H)，3. 35-3. 46 (m， 5H)，3. 74 (bs, 1H)，3. 92-3. 98 (m, 2H)，4. 03-4. 14 (m, 1H)，4. 29-4. 38 (m, 1H)，4. 52 (s,2H)， 5. 20-5. 37 (m, 1H)，7. 25-7. 31 (m, 1H)，7. 33-7. 34 (m, 4H).实施例21(内)-3- 2-氟-3- Γ3- (3-甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 -丙 某1 -1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 基于实施例12-(5)的方法，由实施例19_(3)中得到的化合物(156mg)和制造例 21中得到的化合物(139mg)得到标题化合物(24mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 17-2. 31 (m，6H)，2· 33(s，3H)，2· 42-2. 47 (m, 5Η)，
3.34-3. 44(m，2H)，3· 46(s，3H)，3· 72 (bs, 1H)，3· 91-3. 97(m，2H)，4· 04-4. 14 (m，1Η)，
4.29-4. 38 (m, 1H)，5. 22-5. 35 (m, 1H)，7. 08-7. 15 (m, 3H)，7. 19-7. 23 (m, 1H).实施例22(内)-3-{2, 2- 二氟-3-「3_ (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 -丙 基 1-1,6-二甲基-1H-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮
”、夕0 ρ[1628] (1)3-「3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2,2-二氟-丙基1-1,6-二甲 基-1Η-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例I-(I)的方法，由实施例12-(1)中得到的化合物(265mg)和制造例68 中得到的化合物(741mg)得到标题化合物(476mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 09(s，6H)，0· 90(s，9H)，2· 47(s，3H)，3· 48(s，3H)， 3. 84-3. 90 (m, 2H)，4. 47-4. 54 (m, 2H).(2) 3- (2, 2- 二氟 _3_ 羟基丙基),6_ 二甲基-IH-「1, 3, 51 三嗪 _2,4~ 二酮将实施例22-(1)中得到的化合物(476mg)溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入四正丁 基氟化铵(1M四氢呋喃溶液、1. 6ml)，在室温下搅拌15小时。减压下浓缩反应混合物，用娃 胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(43mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 52 (s, 3Η)，3. 52 (s, 3H)，3. 54-3. 57 (m, 1H)，
3.64-3. 72 (m, 2H)，4. 44-4. 50 (m, 2H).(3)三氟甲磺酸 3-(3,4_ 二甲基-2,6_ 二氧基-3,6_ 二氢-2H_「l,3,5l 三 嗪-1-某)-2，2-二氟丙某酯将实施例22_(2)中得到的化合物(41mg)溶解于二氯甲烷(Iml)中，加入吡唳 (0.11ml)。加入冰冷搅拌下三氟甲磺酸酐(0.035ml)，缓缓升温至室温。搅拌3小时30分 钟后，反应混合物中加入IN-盐酸和乙酸乙酯，分离有机层。依次用水、饱和食盐水清洗有 机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(67mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 52(s，3H) , 3. 51(s，3H) ,4. 48-4. 54 (m, 2Η)，
4.63-4. 69 (m, 2H).(4)(内)-3-{2,2-二氟-3-「3-(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. 1]辛-8-基 1 丙基丨-1,6-二甲基-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮将实施例22-(3)中得到的化合物(67mg)、制造例5中得到的化合物(49mg)、无水 碳酸钾(68mg)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在室温下搅拌19小时30分钟。减压下 浓缩反应混合物，用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(12mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 80—2. 08 (m，8H)，2. 46 (s，3H)，2. 76—2. 83 (m，2H)， 3. 21 (bs,2H)，3. 46 (s, 3H)，3. 61-3. 64 (IH)，4. 49 (s, 2H)，4. 52-4. 59 (m, 2H)，7. 02-7. 07 (m, 1H)，7. 12-7. 17 (m, 1H)，7. 26-7. 31 (m, 1H)，7. 41-7. 45 (m, 1H).实施例23[1642](内)-2- (R) -2-里-3-「3_ (3-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 基丨-5-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐 (1)5-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮将1-甲基-IH-吡唑-3-基-胺(CAS1904-31-0) (34. 8g)、N，_[1_ 乙氧基 _1， 2-亚乙基]-胼甲酸乙酯(CAS58910-28-4) (19.4g)、N，N-二甲基甲酰胺(IOOml)的混合物 在130°C下搅拌14小时后，150°C下搅拌5小时。减压下浓缩反应混合物，用乙酸乙酯及乙 醚清洗得到的固体，得到标题化合物(17. Ig)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 2. 13(s，3H)，3· 86(s，3H)，6· 42 (m, 1Η)，7· 80 (m, 1Η)， 11. 59 (br, 1Η).(2) 2-「(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)_2_氟丙基1_5_甲基_4-(1_甲 基-IH-吡唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例23_(1)中得到的化合物(1. Og)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(30ml)中， 冰冷搅拌下加入氢化钠(60%油性)(245mg)。搅拌15分钟后，一点一点加入制造例65中 得到的化合物(1. 9g)。在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，加入冰水。分 离有机层，依次用水、饱和食盐水清洗。用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤后，减压下蒸馏除去 溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(1.56g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 0. 08(s,6H) ,0. 91 (s,9H) ,2. 31(s,3H) ,3. 78-4. 20 (m, 4H)，3. 91 (s，3H)，4. 81-4. 96 (m, 1H)，6. 49 (m, 1H)，7. 40 (m, 1H).(3) 2- ((S) -2-氟-3-羟基丙基)_5_ 甲基 (1_ 甲基-IH-吡唑 _3_ 基)-2,4_ 二 氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例12-(3)的方法，由实施例23-(2)中得到的化合物(1. 56g)得到标题 化合物(903mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 31 (s, 3Η)，3. 71-3. 85 (m, 2H)，3. 92 (s, 3H)， 4. 10-4. 27 (m, 2H)，4. 75-4. 91 (m, 1H)，6. 46-6. 47 (m, 1H)，7. 41-7. 42 (m, 1H).(4)甲苯-4-磺酸(S)-2-氟-3-「3-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-氧 某-4,5-二氢「1，2，41三卩半-1-某1丙某酯[1654]将实施例23_(3)中得到的化合物(903mg)溶解于乙腈(IOml)中，加入三乙胺 (0. 99ml)、三甲基胺盐酸盐(34mg)。冰冷下加入对甲苯磺酰氯(1. Olg)，搅拌1小时。减压 下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(1. 31g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 28 (s，3H)，2. 45 (s，3H)，3. 91 (s，3H)，3. 89-4. 39 (m， 4H)，4. 94-5. 07 (m, 1H)，6. 46-6. 47 (m, 1H)，7. 34-7. 36 (m, 2H)，7. 40-7. 41 (m, 1H)， 7. 81-7. 83 (m, 2H).(5)(内)-2- {(R) -2-氟 「3_ (3-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1 丙基丨-5-甲基-4-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐将实施例23-(4)中得到的化合物(226mg)、制造例2中得到的化合物(150mg)、无 水碳酸钾(233mg)、碘化钠(83mg)、N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)的混合物在50°C下搅拌18 小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入水，用氯仿萃取。用无水硫 酸镁干燥萃取液，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到 标题化合物的游离体(127mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(24mg)，减压下浓缩。滤取析出物，用乙醚清洗。得 到标题化合物(133mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 23-2. 51 (m, 11Η) ,3. 47-3. 55 (m,2H) ,3. 78 (br, 1H)，3. 92 (s，3H)，4. 06-4. 15 (m, 4H)，4. 55 (s, 2H)，5. 30-5. 43 (m, 1H)，6. 45-6. 46 (m, 1H)， 6. 99-7. 17 (m, 3H)，7. 33-7. 38 (m, 1H)，7. 70-7. 71 (m, 1H).实施例24(内)-2-丨(S)-2-氟-3- Γ3- (4-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 基丨-5-甲基-4-(l-甲基-IH-吡哔-3-基)-2，4-二氢「1，2，41三哔酮草酸盐N.
H (l)2-「(R)-3_(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)_2_氟丙基1_5_甲基_4-(1_甲 基-IH-吡唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例23-(2)的方法，由实施例23-(1)中得到的化合物(1. Og)和制造例64 中得到的化合物(1.9g)得到标题化合物(1.66g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 0. 08(s,6H) ,0. 91 (s,9H) ,2. 31(s,3H) ,3. 78-4. 20 (m,4H)，3. 91 (s，3H)，4. 81-4. 96 (m, 1H)，6. 49 (m, 1H)，7. 40 (m, 1H).(2) 2- ((R) -2-氟 _3_ 羟基丙基)_5_ 甲基 (1_ 甲基-IH-吡唑 _3_ 基)-2,4_ 二 氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例12_(3)的方法，由实施例24_(1)中得到的化合物(1. 66g)得到标题 化合物(1. 05g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 31 (s, 3Η)，3. 71-3. 83 (m, 2H)，3. 92 (s, 3H)， 4. 10-4. 27 (m, 2H)，4. 75-4. 91 (m, 1H)，6. 47-6. 48 (m, 1H)，7. 43 (m, 1H).(3)甲苯-4-磺酸(R)-2-氟-3-「3-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-氧 某-4,5-二氢「1，2，41三卩半-1-某丙某酯基于实施例23-(4)的方法，由实施例24-(2)中得到的化合物(1. 05g)和对甲苯 磺酰氯得到标题化合物(1. 35g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 28 (s，3H)，2. 45 (s，3H)，3. 91 (s，3H)，3. 89-4. 39 (m， 4H)，4. 94-5. 07 (m, 1H)，6. 46-6. 47 (m, 1H)，7. 34-7. 36 (m, 2H)，7. 40-7. 41 (m, 1H)， 7. 81-7. 83 (m, 2H).(4)(内)-2-1 (S) -2-簋「3_ (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙基)-5_甲基-4-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐基于实施例23-(5)的方法，由实施例24-(3)中得到的化合物(226mg)和制造例 1中得到的化合物(150mg)得到标题化合物(133mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 23-2. 51 (m, 11Η) ,3. 47-3. 55 (m,2H) ,3. 78 (br, 1H)，3. 92 (s，3H)，4. 06-4. 15 (m, 4H)，4. 55 (s, 2H)，5. 30-5. 43 (m, 1H)，6. 45-6. 46 (m, 1H)， 6. 99-7. 17 (m, 3H)，7. 33-7. 38 (m, 1H)，7. 70-7. 71 (m, 1H).实施例25(内)-5-二甲基氨基-2- {2-氟-3-「3_ (3_甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-4-甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮 (1)2-Γ3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氟丙基1 二甲基氨基_4_甲基-2, 4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮将5-二甲基氨基-4-甲基-2，4-二氢[1,2,4]三唑 _3_ 酮(CAS118846-73-4) (1. 5g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，冰冷搅拌下加入氢化钠(60%油性)(469mg)。 加入制造例66中得到的化合物(4.15g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在室温下搅拌2小时。 反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，分离有机层。用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(3.08g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 08(s，3H)，0· 08(s，3H)，0· 90(s，9H)，2· 77(s，6H)， 3. 21 (s，3H)，3. 76-3. 92 (m, 3H)，4. 08 (dt，J = 7. 6，14. 8Hz, 1H)，4. 85 (m, 1H).(2)5-二甲基氨基-2_(2-氟-3-羟基丙基)-4_甲基-2,4-二氢「1,2,41三 唑-3-酮盐酸盐将实施例25-(1)中得到的化合物(3. OOg)溶解于盐酸-乙醇(200ml)中，在 室温下搅拌12小时。减压下浓缩反应混合物，使残渣在乙酸乙酯-甲醇中重结晶，得到标 题化合物(1. 78g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 2. 71 (s,6H) ,3. 11 (s, 3H) , 3. 49-3. 62 (m, 2H), 3. 70(ddd，3. 6，13. 6，28. OHz, 1Η)，3. 95 (dt, J = 8. 4，15. 2Hz, 1Η)，4· 72 (m, 1Η) ·(3)甲苯-4-磺酸3-(3-二甲基氨基-4-甲基氧基_4, 5_ 二氢「1,2,41三 唑-1-基)-2-氟丙基酯基于实施例23_(4)的方法，由实施例25_(2)中得到的化合物(1. 7g)得到标题化 合物(2. 5g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 45 (s，3H)，2. 76 (s，6H)，3. 20 (s，3H)，3. 83 (ddd，J = 5. 2，14. 4，19. 6Hz, 1H)，4· 04 (dt, J = 6. 4，15. 2Hz, 1Η)，2. 20 (ddd, J = 6. 0，11. 6，22. OHz, 1Η)，4· 32 (ddd, J = 2. 8，12. 0,24. 4Hz, 1Η)，4· 97 (m, 1Η)，7. 35 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 81 (d, J =8. 4Ηζ,2Η).⑷(内)-5- 二甲某t[某-2- {2-氟_3_「3_ (3_甲某苄某氧,某)氮,杂双环 「3. 2. 11辛-8-基1丙基丨-4-甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔_3_酮将实施例25_(3)中得到的化合物(200mg)、制造例21中得到的化合物(158mg)、 无水碳酸钾(225mg)、N, N- 二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在60°C下搅拌14小时30分钟。 减压下浓缩反应混合物，残渣中加入水，用氯仿萃取。减压下浓缩萃取液，用分离提取用薄 层色谱法精制残渣，得到标题化合物(94mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 86-2. 09(m，8H)，2· 35(s，3H)，2· 60-2. 71 (m, 2Η)， 2. 77 (s，6Η)，3. 17-3. 23 (m, 2H)，3. 21 (s，3H)，3. 60 (m, 1H)，3. 93 (ddd, J = 4. 4，14. 8， 24. 8Hz, 1H) ,4. 07 (dt, J = 7. 2，14. 8Hz，1H)，4. 41 (s，2H)，4. 90 (m，1H)，7. 06-7. 12(m，3H)， 7. 22 (m, 1H).实施例26(内)-2-{2_氟-3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 基丨-4-甲基-5-甲基氨基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮 (1) 5-(苄基-甲基-氨基)-4-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮向1-苄基-1，2，3-三甲基-异脲氢碘酸盐(CAS56043-41-5) (65. 2g)和乙醇 (400ml)的混合物中加入水合胼(9. 41ml)，在室温下搅拌4小时。减压下浓缩反应混合物， 残渣中加入吡啶(300ml)，冰冷搅拌下滴入氯甲酸乙酯(20. 4ml)。搅拌1小时30分钟后，减 压下浓缩反应混合物。残渣中加入N，N- 二甲基甲酰胺(452ml)，在150°C下搅拌17小时。 减压下浓缩反应混合物，残渣中加入乙酸乙酯，过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精 制残渣。使得到的固体在乙醚_正庚烷中重结晶，得到标题化合物(17. 2g)。1H-WrgoomhzJmso-CI6) ； δ 2. 59(s，3H)，3· 12(s，3H)，4· 17(s，2H)，7· 27-7. 38 (m, 5H)，10. 96 (br, 1H).(2)甲苯-4-磺酸3-「3_(苄基-甲基-氨基)-4_甲基氧基-4, 5_ 二氢「1, 2,41三哔-1-基-2-氟丙基酯将实施例26-(1)中得到的化合物(1. 7g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中，加 入无水碳酸铯(5. 08g)、碘化钠(1. 17g)，滴入制造例66中得到的化合物(3. Og)的N，N-二 甲基甲酰胺溶液。室温下搅拌1小时30分钟后，60°C下搅拌17小时。反应混合物中加入 水，乙酸乙酯及用氯仿萃取。用水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏 除去溶剂。将残渣溶解于盐酸_乙醇中，室温下搅拌1小时30分钟。减压下浓缩反应混 合物。将残渣基于实施例1_(3)的方法进行处理，得到标题化合物(1. 65g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 2. 44(s,3H) ,2. 67(s,3H) ,3. 23(s,3H) ,3. 86(ddd, J = 5. 6，14. 8，19. 2Hz，1H)，4. 05(dt，J = 6. 4，14. 8Hz，1H)，4. 17 (s，2H)，4. 18 (m，1H)， 4. 31 (ddd, J = 2. 8，11. 6，24. 4Hz，1H)，4. 95 (m, 1H)，7. 29-7. 39 (m, 7H)，7. 81 (m, 2H).(3)5_(苄基-甲基-氨基)-2-{2-氟-3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环 「3. 2. 11辛-8-基1丙基丨-4-甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔_3_酮将实施例26_(2)中得到的化合物(IOOmg)、制造例57中得到的化合物(67mg)、无 水碳酸钾(62mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在50°C下搅拌11小时30分钟。反应 混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层。 用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化 合物(26mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 79-2. 60(m，8H)，2· 60-2. 65(m，2H)，2· 68(s，3H)， 3. 19(m，2H)，3· 24(s，3H)，3· 62 (m, 1Η)，3· 95 (ddd, J = 4. 0，14. 8,25. 2Hz, 1Η)，4· 09(dt, J =7. 2，15. 2Hz, 1H)，4. 19 (s, 2H)，4. 50 (s, 2H)，4. 88 (m, 1H)，7. 01 (m, 1H)，7. 13 (m, 1H)，7. 24 (m, 1H)，7. 31-7. 38 (m, 5H)，7. 43 (m, 1H).(4) (^1)-2-{2-氟,-3-Γ3-(2-氟苄某氧,某)_8_ 氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 基丨-4-甲基-5-甲基氨基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例26-(3)中得到的化合物(26mg)溶解于甲醇(5ml)中，加入乙酸(1ml)、 20%氢氧化钯-碳(50%含水)(18mg)，在氢气氛下(1气压)在室温下搅拌3小时。用乙 酸乙酯稀释反应混合物并过滤。减压下浓缩滤液，残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸 乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合 物(2 Img)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 86—2. 09 (m，8H)，2. 62—2. 69 (m，2H)，2. 90 (d，J = 5·6Ηζ，3Η)，3· ll(s，3H)，3.21-3.25(m，2H)，3.60(m，lH)，3.63(m，lH)，3.91(ddd，J = 4· 0， 14. 8，24. 4Hz, 1H)，4. 06 (dt, J = 7. 2，14. 8Hz, 1H)，4. 50(s，2H)，4. 93 (m, 1H)，7. 01 (m, 1H)， 7. 13 (m, 1H)，7. 24 (m, 1H)，7. 43 (m, 1H).实施例27(内)-2- 2-羟某-3-「3- (2-甲氧,某甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)4，5_ 二甲基-2-环氧乙基甲基-2，4_ 二氢「1，2，41三哔酮将4，5_ 二甲基-2，4-二氢[1,2,4]三唑-3-酮(CAS54770-19-3) (560mg)溶解 于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入氢化钠(60%油性)(238mg)、表溴醇(0.85ml)，在室 温下搅拌1日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水 硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物 (390mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 21 (s, 3H), 2. 67 (dd, J = 4. 8,2. 8Hz, 1H), 2. 82 (t, J =4. 8Hz, 1H)，3. 20-3. 26 (m, 1H)，3. 22 (s, 3H)，3. 87 (dd, J = 14. 8,5. 6Hz, 1H)，3. 97 (dd, J = 14. 8,4. 8Hz, 1H).(2)(内)-2-{2-羟基-3-「3_(2-甲氧基甲基苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-4，5-二甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮将实施例27_(1)中得到的化合物(60mg)、制造例9中得到的化合物(106mg)、无 水碳酸钾(103mg)、N, N- 二甲基甲酰胺(1. 2ml)的混合物在100°C下搅拌1日。用二氯甲 烷-甲醇(10 1)稀释反应混合物，用NH硅胶过滤。减压下浓缩滤液，残渣中加入饱和碳 酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸镁干燥，过 滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(80mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-2. 10(m，8H)，2· 23(s，3H)，2· 40-2. 51 (m, 2Η)，3.14-3. 29 (m, 2H)，3. 22 (s,3H)，3. 60-3. 64 (m, 1H)，3. 72-3. 83 (m, 2H)，3. 96-4. 03 (m, 1H)，
4.51 (s，2H)，4. 52 (s, 2H)，7. 22-7. 30 (m, 2H)，7. 32-7. 35 (m, 1H)，7. 38-7. 41 (m, 1H).实施例28(内)-2- 2-簋-3-Γ3- (2-甲氧,某甲某苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 将实施例27中得到的化合物(70mg)溶解于二氯甲烷(1. 4ml)中，加入二甲基氨 基三氟化硫(33μ 1)，在室温下搅拌1日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯及二氯甲烷-甲 醇(100 1)萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压 下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(24mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-2. 12(m，8H) , 2. 24(s，3H) , 2. 32(s，3H)， 2. 60-2. 73 (m, 2H)，3. 19-3. 29 (m, 2H)，3. 23 (s,3H)，3. 37 (s,3H)，3. 62 (t，J = 5. 2Hz, 1H)，3· 87-4. 11 (m，2H)，4. 52(s，2H)，4· 53(s，2H)，4· 79-4. 98 (m, 1H)，7. 22-7. 30 (m, 2H)， 7. 32-7. 36 (m, 1H)，7. 38-7. 41 (m, 1H).实施例29(内)-2-{2-羟基-3-「3- (2_甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 基丨-4，5-二甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮 将实施例27_(1)中得到的化合物(80mg)、制造例3中得到的化合物(127mg)、无 水碳酸钾(137mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下搅拌1日。过滤反应混 合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱 和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚清洗得 到的固体，得到标题化合物(51mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 82-2. 14(m，8H)，2. 23 (s, 3H)，2. 31 (s, 3H)， 2. 43-2. 55 (m，2H) ,3. 19-3. 36(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 64 (t，J = 4. 8Hz, 1H)，3· 75 (dd, J = 14. 0,6. 8Hz, 1H) ,3. 80 (dd, J = 14. 0，5. 2Hz，1H)，3. 98-4. 05 (m，1H)，4. 44 (s，2H)， 7. 10-7. 18 (m, 3H)，7. 27-7. 31 (m, 1H).实施例30[1727](内)-2_丨(S)-2_羟基_3-「3-(噻吩_3_基甲氧基)_8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)4, 5-二甲基-2-(R)-I-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑 _3_ 酮将4，5_ 二甲基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮(CAS 54770-19-3) (4. OOg)溶 解于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入碘化钠(531mg)、氢化钠(60 %油性)(1. 7g)、 (S)-(+)_表氯醇(5. 65ml)，在室温下搅拌1日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用 饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱 法精制残渣，得到标题化合物(3. 82g)。(2)(内)-2- {(S) -2-羟基-3-「3_ (噻吩 基甲氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例30-(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例26中得到的化合物(153mg) 无水碳酸钾(171mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下搅拌1日。用二氯甲 烷-甲醇(10 1)稀释反应混合物，用NH硅胶过滤。减压下浓缩滤液，用乙醚清洗得到的 固体，得到标题化合物(139mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 81-2. 12(m，8H)，2· 23(s，3H)，2· 39-2. 52 (m, 2Η)， 3. 13-3. 28 (m, 2Η)，3. 22 (s, 3H)，3. 59 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 71-3. 83 (m, 2H)，3. 95-4. 03 (m, 1H) ,4. 45(s,2H) ,7. 04 (dd, J = 5. 2，1. 2Hz，1H)，7. 21-7. 24 (m，1H)，7. 34 (dd，J = 5.2， 2. 8Hz, 1H).实施例31(内)-4_乙基-2-丨(S)-3-「3-(2-乙基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)4-乙基-5-甲基-2_(R)-1-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮将4-乙基-5-甲基-2，4- 二氢[1，2，4]三唑-3-酮(CAS58910-25-1) (2. OOg) 溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入碘化钠(235mg)、氢化钠(60%油性)(238mg)、 (S)-(+)_表氯醇(2. 48ml)，在室温下搅拌一日。反应混合物中加入水，二氯甲烷及用乙酸 乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。 用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(540mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 1. 29(t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，2· 24(s，3H)，2· 67(dd, J = 4. 8， 2. 8Hz, 1H)，2· 84 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，322-3. 27 (m, 1H)，3. 68 (q, J = 7. 2Hz，2H)，3. 86 (dd, J=14. 8,5. 6Hz, 1H)，3· 96 (dd, J = 14. 8,4. 4Hz, 1H) ·(2)(内)-4_乙基-2-丨(S)-3-「3_(2-乙基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例31-(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例22中得到的化合物(154mg)、 无水碳酸钾(158mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下搅拌1日。过滤反应 混合物，减压下浓缩滤液。用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(120mg)。1H-NMR(400MHz, CD3OD) ； δ 1.22 (t，J = 7. 6Hz,3H), 1. 25 (t, J = 7·6Ηζ，3Η)， 1. 82-2. 14 (m, 8Η)，2. 25 (s, 3Η)，2. 44-2. 57 (m, 2H)，2. 68 (q, J = 7. 6Hz,2H)，3. 20-3. 35 (m, 2H)，3. 62-3. 67 (m, 1H)，3. 71 (q，J = 7. 6Hz,2H)，3. 75-3. 84 (m, 2H)，3. 99-4. 07 (m, 1H)， 4. 47 (s，2H)，7. 10-7. 23 (m, 3H)，7. 30 (d, J = 7. 6Hz, 1H).实施例32(内)-2- (S) -3- Γ3- (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 腿 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 将实施例30_(1)中得到的化合物(200mg)、制造例1中得到的化合物(321mg)、无 水碳酸钾(343mg)、N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物在100°C下搅拌1日。反应混合物 中加入水，乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤 后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(290mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 81-2. 12(m，8H)，2· 23(s，3H)，2· 39-2. 52 (m, 2Η)， 3. 15-3. 20 (m, 1Η)，3. 23 (s, 3H)，3. 24-3. 29 (m, 1H)，3. 60 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 71-3. 83 (m, 2H)，3. 86-4. 04 (m, 1H)，4. 42 (s, 2H)，7. 00-7. 07 (m, 2H)，7. 30-7. 36 (m, 2H).实施例33(内)-2- (S) -3- Γ3- (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 _2_ 殖 基丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 将实施例32中得到的化合物(96mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入氢 化钠(60%油性)(Ilmg)，在室温下搅拌15分。加入碘甲烷(16μ1)，在室温下搅拌1日。 反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过 滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(49mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 81-2. 10(m，8H)，2· 23(s，3H)，2· 47-2. 58 (m, 2Η)，
1243. 16-3. 28(m，2H)，3. 23(s，3H)，3. 37(s，3H)，3· 60 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 62-3. 68 (m, 1H)， 3. 80-3. 91 (m, 2H)，4. 42 (s, 2H)，7. 00-7. 07 (m, 2H)，7. 30-7. 35 (m, 2H).实施例34(内)-2- (R) -3- Γ3- (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 羟某 丙基丨-5-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例23_(1)的方法，由1-甲基-IH-吡唑-4-基胺(CAS69843_13_6) (15. 5g)、N，-[1-乙氧基-1,2-亚乙基]-胼甲酸乙酯(CAS58910-28-4) (33. 4g)得到标题 化合物(18. 85g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 2. 09(s，3H)，3· 87(s，3H)，7· 62 (s，1H)，8· 02 (s，1Η)， 11. 56 (br, 1H).(2) 5-甲基-4- (1-甲基-IH-吡哔_4_基)_2_ (S) 环氧乙基甲基_2，4_ 二氢 「1，2，41 三哔-3-酮将实施例34-(1)中得到的化合物(3. 5g)和(R)-(_)_表氯醇(4. 6ml)溶解于N， N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入氢化钠(60%油性)(936mg)，在室温下搅拌16小时。减压 下浓缩反应混合物，残渣中加入少量水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤后，减 压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。用乙醚清洗得到的固体，得到标题化合物 (3. 03g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 22(s，3H)，2· 71-2. 73 (m, 1Η)，2· 86-2. 88 (m, 1Η)， 3. 28-3. 31 (m, 1Η)，3. 89-4. 05 (m, 5H)，7. 54 (s, 1H)，7. 67 (s, 1H).(3)(内)-2-1 (R) -3-「3_ (4-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1 土轻 基丙基丨-5-甲基-4-(l-甲基-IH-吡哔-4-基)-2，4-二氢「1，2，41三哔酮将实施例34_(2)中得到的化合物(200mg)、制造例1中得到的化合物(173mg)、无 水碳酸钾(173mg)、N，N-二甲基甲酰胺(IOml)的混合物在100°C下搅拌15小时。用硅藻 土过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣。加入乙醚，使其固化并滤 取，得到标题化合物(105mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 87-2. 08(m，8H)，2· 17(s，3H)，2· 44-2. 54(m，2H)，
3.19-3. 29 (m, 2H)，3. 59-3. 62 (m, 1H)，3. 76-3. 87 (m, 2H)，3. 94 (s,3H)，4. 02-4. 08 (m, 1H)，
4.42 (s，2H)，7. 02-7. 06 (m, 2H)，7. 32-7. 35 (m, 2H)，7. 63 (s, 1H)，7. 90 (s, 1H).实施例35(内)-4_乙基-2-{(S)-3-「3-(2-氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮 (1)4-乙基-2_(R)-1-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例30_(1)的方法，由4-乙基-2，4_ 二氢[1，2，4]三唑_3_酮 (CAS135302-04-4) (2. OOg)和(S) - (+)-表氯醇得到标题化合物(1. 68g)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 1. 37 (t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，2· 68(dd, J = 4. 8,2. 4Hz, 1H)，
2.85 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 24-3. 29 (m, 1H)，3. 70 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 93 (dd, J = 14. 8，
5.6Ηζ，1Η)，4· 00 (dd, J = 14. 8,4. 4Hz，1H)，7. 41 (s，1H).(2)(内)-4_乙基-2-丨(S)-3-「3_(2-氟-6-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基-丙基丨-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例29的方法，将实施例35_(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例19中得 到的化合物(169mg)、无水碳酸钾(172mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下 搅拌1日。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙 酯-二氯甲烷-甲醇萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤 后，减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚清洗得到的固体，得到标题化合物(25mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 32 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 80-2. 08 (m，8H)，2. 41 (s， 3H)，2. 43-2. 56 (m, 2H)，3. 18-3. 23 (m, 1H)，3. 27-3. 32 (m, 1H)，3. 62 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，
3.70 (q, J = 7· 2Ηζ，2Η)，3· 76-3. 87(m，2H)，4· 00-4. 08(m，1H)，4· 50(d，J = 2·0Ηζ，2Η)，
6.89 (t, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 00 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 18 (td, J = 8. 0，5. 6Hz, 1H)，7. 82 (s, 1H).实施例36(内)-5_苄基-4-乙基-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮 (1)5-苄基-4-乙基-2-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例27-(1)的方法，由5-苄基-4-乙基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮 (CAS95348-09-7) (2. OOg)和表溴醇得到标题化合物(2. IOg)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 1.01(t，J = 7. 2Hz，3H)，2. 71(dd，J = 4. 4，2. 4Hz，1H)， 2. 87 (t, J = 4. 4Hz, 1H)，3. 27-3. 32 (m, 1H)，3. 50 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 91 (s, 2H)，3. 92 (dd, J = 14. 8,5. 6Hz, 1H)，4· 03 (dd, J = 14. 8,4. 4Hz, 1H)，7· 20-7. 28 (m，5Η) ·(2)(内)-5_苄基-4-乙基-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛-8-基1-2-羟基丙基丨-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例36_(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例5中得到的化合物(105mg)、无 水碳酸钾(103mg)、N, N- 二甲基甲酰胺(1. 2ml)的混合物在100°C下搅拌1日。过滤反应 混合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐 水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层色谱 法精制残渣，得到标题化合物(39mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 94 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 82-2. 22 (m, 8Η),
2.46-2. 62 (m, 2Η)，3. 24-3. 40 (m, 2Η)，3. 59 (q, J = 7. 2Hz, 2H)，3. 61-3. 67 (m, 1H)，
3.79-3. 89(m，2H) ,3. 98(s,2H) ,4. 04-4. 12 (m, 1H) ,4. 54(s，2H) ,7. 02-7. 08 (m, 1H)， 7. 15 (td, J = 7. 2，1. 2Hz, 1H)，7. 24-7. 36(m，6H)，7. 42 (td, J = 7. 2，1. 6Hz, 1H).实施例37(内)-2-{3-Γ3-(2-氟,苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1_2_羟某丙 基丨-5-甲基-4-苯基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)5-甲基-2-环氧乙基甲基-4-苯基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例27-(1)的方法，由5-甲基-4-苯基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮 (CAS 1010-54-4) (2. OOg)和表溴醇得到标题化合物(2. 14g)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 16(s，3H)，2. 74(dd, J = 4. 4,2. 8Hz, 1H)，2. 88(t, J = 4. 4Hz, 1H)，3. 30-3. 35 (m, 1H)，3. 93 (dd, J = 14. 4,5. 6Hz, 1H)，4. 05 (dd, J = 14. 4,4. 4Hz, 1H)，7. 28-7. 32 (m, 2H)，7. 41-7. 53 (m, 3H).(2)(内)-2-{3-「3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-5-甲基-4-苯基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例36_(2)的方法，由实施例37_(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 5中得到的化合物(117mg)得到标题化合物(170mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 86-2. 16(m，8H)，2. 14(s，3H)，2. 54(dd，J = 13.2， 7. 2Hz, 1H) ,2. 60 (dd, J = 13. 2，4. 8Hz，1H)，3. 24—3. 38 (m，2H)，3. 65 (t，J = 4. 8Hz, 1H) ,3. 83 (dd, J = 14. 0，7. 2Hz，1H)，3. 88 (dd，J = 14. 0,4. 8Hz, 1H) ,4. 08-4. 15 (m, 1H) ,4. 51 (s，2H)，7. 02-7. 08 (m, 1H)，7. 15 (td, J = 7. 2，1. 2Hz, 1H)，7. 26-7. 32 (m, 1H)， 7. 36-7. 40 (m. 2H)，7. 44 (td, J = 7. 2，2. 0Hz，1H)，7. 47-7. 58 (m, 3H).实施例38(内)-2-{3-「3_(2-氟-6-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟 基丙基丨-4-异丙基-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)4-异丙基-5-甲基-2-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例27-(1)的方法，由4-异丙基-5-甲基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮 (CAS135280-76-1) (1. 50g)和表溴醇得到标题化合物(1. 62g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1.47 (d，J = 6. 8Hz，6H)，2. 26 (s，3H)，2. 67 (dd，J = 4. 4,2. 8Hz, 1H)，2· 83(t, J = 4. 4Hz, 1H)，3. 21-3. 26 (m, 1H)，3. 83(dd, J = 14. 8,5. 6Hz, 1H)，
3.93 (dd, J= 14. 8,4. 8Hz, 1H)，4. 20-4. 31 (m, 1H) ·(2)(内)-2-{3-「3_(2-氟 _6_ 甲基苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-4-异丙基-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例29的方法，由实施例38-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例19中 得到的化合物(145mg)得到标题化合物(125mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 47 (d, J = 6. 8Hz，6H)，1. 79-2. 06 (m，8H)，2. 27 (s， 3H)，2. 40 (s，3H)，2. 41-2. 53 (m, 2H)，3. 15-3. 32 (m, 2H)，3. 61 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 70 (dd, J =14. 0,7. 2Hz, 1H) ,3. 75 (dd, J = 14. 0，5. 2Hz，1H)，3. 97—4. 03 (m，1H)，4. 22—4. 31 (m，1H)，
4.50 (d, J=L 6Ηζ，2Η)，6· 89 (t, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 00 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 18 (td, J = 7. 6,5. 6Hz, 1H).实施例39(内)-5_环丙基-4-乙基-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)5-环丙基-4-乙基-2-环氧乙基甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮基于实施例27_(1)的方法，由5-环丙基-4-乙基-2，4_ 二氢[1，2，4]三唑-3-酮 (CAS135301-78-9) (2. OOg)和表溴醇得到标题化合物(2. 20g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 94-1. 00 (m, 4Η) , 1. 34(t, J = 7. 2Hz, 3H), 1. 60-1. 68 (m, 1H)，2. 66 (dd, J = 4. 8，2. 4Hz, 1H)，2. 81 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 20-3. 25 (m, 1H)，3. 80 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 86-3. 90 (m, 2H).(2)(内)-5-环丙基-4-乙基-2-13~「3_ (2~氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基-丙基丨-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮基于实施例30-(2)的方法，由实施例39-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 5中得到的化合物(130mg)得到标题化合物(153mg)。[1822] 基于实施例30_(2)的方法，由实施例27_(1)中得到的化合物(60mg)和制造例17 中得到的化合物(97mg)得到标题化合物(92mg)。
1291H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 90-1. 03 (m, 4H) , 1. 31 (t, J = 7. 2Hz, 3H),
1.81-2. 14(m,8H) , 2. 42-2. 56 (m, 2H) , 3. 19-3. 36(m,2H) ,3. 64(t, J = 4. 8Hz, 1H)， 3. 70-3. 80 (m, 2H)，3. 83 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 97-4. 04 (m, 1H)，4. 50 (s, 2H)，7. 05 (ddd, J = 9. 2,8. 0，1. 2Hz, 1H)，7· 14 (td, J = 7. 6，1. 2Hz, 1Η)，7. 26-7. 33 (m, 1Η)，7. 42 (td, J = 7. 6，
2.OHz，1Η).实施例40(内)-4-环丙某-2- 3-「3- (2- 二氟甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)4-环丙基-5-甲基-2-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例27_(1)的方法，由4-环丙基-5-甲基-2，4_ 二氢[1，2，4]三唑-3-酮 (CAS125835-24-7) (500mg)和表溴醇得到标题化合物(550mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 0. 95-1. 08(m，4H)，2· 28(s，3H)，2· 65-2. 74(m，2H)， 2. 82 (t, J = 4·4Ηζ，1Η)，3· 20-3. 24 (m，1Η)，3. 82 (dd，J = 14. 4，5. 6Hz，1H)，3. 91 (dd，J = 14. 4,4. 4Hz, 1H).(2)(内)-4_环丙基-2-{3-「3_(2-二氟甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例36-(2)的方法，由实施例40-(1)中得到的化合物(30mg)和制造例34 中得到的化合物(47mg)得到标题化合物(40mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 92-1. 07 (m, 4H)，1. 90-2. 22 (m，8H)，2· 30(s，3H)， 2. 60-2. 84 (m, 3H)，3. 31-3. 61 (m, 2H)，3. 67-3. 71 (m, 1H)，3. 72-3. 79 (m, 2H)，4. 05-4. 13 (m, 1H), 4. 63(s，2H)，7. 00 (t, J = 15. 2Hz, 1H)，7. 38-7. 52 (m，3H)，7. 58 (d, J = 7. 2Hz, 1H).实施例41(内)-2-{3-「3-(2-氟苯氧基甲基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基丙 基 1-4,5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮
f — \
<z Tl ―\
* '' _一[1823]1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 56-1. 66(m，4H)，1. 98-222 (m, 5H), 2. 24(s，3H)， 2. 45 (dd, J = 13. 2,7. 2Hz, 1H)，2· 51 (dd, J = 13. 2,4. 8Hz, 1H)，3· 20-3. 25 (m，2Η)，3· 23 (s, 3Η) ,3. 76 (dd, J = 14. 0，7. 2Hz，1Η)，3. 82 (dd，J = 14. 0，5. 2Hz，1Η)，3. 97-4. 04 (m，3Η)， 6. 86-6. 92 (m, 1H)，7. 03-7. 09 (m, 3H).实施例42(内)-4-乙基-2-{3-「3-(2-氟_6_甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲氧基甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮 (1)4-乙基-5-甲氧基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮将甲氧基乙酸胼(3. Og)加热并溶解于甲苯(60ml)，滴入异氰酸乙酯(2.56ml)。 在室温下搅拌1日后，减压下浓缩反应混合物。将残渣加入加热至95°C的2%氢氧化钾水 溶液(IOOml)中，95°C下搅拌45分钟。冷却至室温并加入浓盐酸(2. 9ml)，在室温下搅拌1 日。反应混合物中加入硅胶，减压下浓缩，用硅胶柱色谱法精制。用乙醚清洗得到的固体， 得到标题化合物(3. 56g)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 1. 14 (t，J = 7. 2Hz,3H) ,3. 24(s,3H) ,3. 58 (q, J = 7. 2Hz，2H)，4. 29(s，2H)，11. 62 (bs, 1H).(2)4-乙基-5-甲氧基甲基-2-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例27_(1)的方法，由实施例42_(1)中得到的化合物(1. OOg)和表溴醇 得到标题化合物(1. 16g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 31 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 66-2. 69 (m，1H)，2. 84 (t，J =4. 4Hz, 1H)，3. 22-3. 28 (m, 1H)，3. 36 (s, 3H)，3. 77 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 89 (dd, J = 14. 4， 5. 6Hz, 1H)，4· 00 (dd, J = 14. 4,4. 4Hz, 1H) ·(3)(内)-4_乙基-2-{3-「3-(2-氟_6_甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲氧基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例30-(2)的方法，由实施例42-(2)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 19中得到的化合物(134mg)得到标题化合物(159mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 28 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 77-2. 05 (m，8H)，2. 41 (s， 3H)，2. 40-2. 46 (m, 1H)，2. 49 (dd, J = 12. 8，4. 8Hz, 1H)，3. 13-3. 18 (m, 1H)，3. 22-3. 27 (m, 1H) ,3. 36(s,3H) ,3. 60 (t, J = 5. 2Hz, 1H), 3. 77 (q, J = 7. 2Hz，2H)，3. 76-3. 81 (m，1H)， 3. 84 (dd, J = 14. 0，5. 2Hz，1H)，3. 98-4. 05(m，1H)，4. 38(s，2H)，4. 49(d，J = 2. 4Hz，2H)，6. 88 (t, J = 9. 2Hz, 1H)，6· 99 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7· 18 (td, J = 8. 0,2. OHz, 1Η) ·实施例43(内)-2-{3-「3-(2_氟-6-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟 基丙基丨-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)5-甲基 _4-(四氢吡喃-4-基)-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮将5-甲基-3H-[1，3，4]噁二唑 _2_ 酮(CAS3069-67-8) (500mg)溶解于甲醇(5ml) 中，加入4-氨基四氢吡喃(1. Olg)，加热回流15小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入 IN-氢氧化钠水溶液(5. 5ml)，在100°C下搅拌2小时。反应混合物中加入5N-盐酸(1. Iml), 在室温下搅拌3小时。滤取析出物，依次用水、乙酸乙酯清洗，得到标题化合物(400mg)。1H-WrgoomHzjDmso-CI6) ； δ I. 55-1· 62(m，2H )，2· 17(s，3H)，2· 22-2. 38(m，2H)， 3. 28-3. 38 (m, 1H)，3. 88-3. 95 (m, 5H).(2)4-乙基-5-甲氧基甲基-2-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例27-(1)的方法，由实施例43-(1)中得到的化合物(400mg)和表溴醇 得到标题化合物(380mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 31 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 66-2. 69 (m，1H)，2. 84 (t，J =4. 4Hz, 1H)，3. 22-3. 28 (m, 1H)，3. 36 (s, 3H)，3. 77 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 89 (dd, J = 14. 4，
5.6Hz, 1H)，4· 00 (dd, J = 14. 4,4. 4Hz, 1H) ·(3)(内)-2-{3-「3_(2-氟 _6_ 甲基苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲基-4-(四氢吡喃-4-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例30-(2)的方法，由实施例43-(2)中得到的化合物(70mg)和制造例19 中得到的化合物(84mg)得到标题化合物(IOlmg)。1H-WrgoOMHzjCD3OD) ； δ 1. 28 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 77-2. 05 (m，8H)，2. 41 (s， 3H)，2. 40-2. 46 (m, 1H)，2. 49 (dd, J = 12. 8,4. 8Hz, 1H)，3. 13-3. 18 (m, IH )，3. 22-3. 27 (m, 1H) ,3. 36(s,3H) ,3. 60 (t, J = 5. 2Hz, 1H) ,3. 77 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,3. 76-3. 81 (m, 1H), 3. 84 (dd, J = 14. 0，5. 2Hz，1H)，3. 98-4. 05(m，1H)，4. 38(s，2H)，4. 49(d，J = 2. 4Hz，2H)，
6.88 (t, J = 9. 2Hz, 1H) ,6. 99 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 18 (td, J = 8. 0,2. OHz, 1H).实施例44(内)-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基丙 基丨-5-甲基-4-吡啶-3-基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)5-甲基-2-环氧乙基甲基-4-吡啶-3-基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮将5-甲基-4-吡啶-3-基-2，4- 二氢[1,2,4]三唑 _3_ 酮(CAS79369-46-3) (IOOmg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入氢化钠(60%油性)(27mg)，在室温下搅 拌。加入表溴醇(73 μ 1)，在室温下彻夜搅拌。反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙 酸乙酯、氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色 谱法精制残渣，得到标题化合物(136mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 21 (s,3H) ,2. 74 (m, 1H)，2· 90 (m, 1H)，3· 33 (m, 1H)， 3. 93 (m, 1H)，4. 07 (dd, J = 4. 4，14. 8Hz, 1H)，7. 49 (m, 1H)，7. 74 (m, 1H)，8. 61 (d, J = 2. OHz, 1Η)，8· 70 (m, 1Η).(2)(内)-2- {3-「3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-5-甲基-4-吡啶-3-基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮将实施例44-(1)中得到的化合物(136mg)、制造例5中得到的化合物(175mg)、无 水碳酸钾(162mg)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在100°C下搅拌16小时30分钟。减 压下浓缩反应混合物，用NH硅胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(116mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 85-1. 98(m，6H)，2· 09-2. 28(m，2H)，2· 22(s，3H)，
2.25 (m, 1H)，2. 59 (dd, J = 4. 0，12. 4Hz, 1H)，3. 13 (m, 1H)，3. 19 (m, 1H)，3. 64 (m, 1H)，
3.88 (m, 2H), 3. 98 (m, 1H), 4. 50(s，2H)，7. 02 (m, 1H)，7. 13 (dt, J=L 2,7. 6Hz, 1H)，7. 25 (m, 1H), 7. 42 (m, 1H)，7. 47 (m, 1H) ,8. 61(dd，J = 0. 8,2. 4Hz, 1H)，8. 69(dd, J = 1. 6,4. 8Hz, 1H).实施例45(内)-4-乙基-2-{3-「3- (2~氟苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1 ~2~羟 基-丙基丨-5-吡啶-3-基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮草酸盐 (1)4-乙基-5-吡啶-3-基-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮基于实施例42-(1)的方法，由烟酰胼(3. Og)得到标题化合物(2. 21g)。[1862]1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 1. 09 (t, J = 7. 2Hz,3H) ,3. 72 (q, J = 7·2Ηζ，2Η)，
7.58(dd, J = 4. 8,8. OHz, 1Η)，8· 09(dt, J = 1. 6,6. 4Hz, 1Η)，8· 74(dd, J = 1. 6,4. 8Hz, 1Η)，
8.84 (d, J=L 6Hz, 1Η)，12. 06 (br, 1Η).(2)4-乙基-2-环氧乙基甲基-5-吡啶-3-基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮将实施例45_(1)中得到的化合物(300mg)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(14ml)中， 加入氢化钠(60%油性)(95mg)，在室温下搅拌。加入表溴醇(0. 27ml)，在室温下搅拌3日。 反应混合物中加入饱和碳酸钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液。过滤后，减 压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(363mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1.30 (t，J = 7. 2Hz,3H) ,2. 76 (dd, J = 2. 4,4. 4Hz, 1H), 2. 89 (m, 1H), 3. 35 (m, 1H), 3. 86 (q, J = 7. 2Hz，2H)，4. 02 (dd，J = 5. 6，14. 8Hz，1H)， 4. 09 (dd, J = 4. 8，14. 8Hz，lH)，7. 46 (dd, J = 4. 8,8. 0Hz，lH)，7. 93 (dt, J = 2.0，8. OHz, 1H) ,8. 76 (dd, J=L 6,4. 8Hz, 1H) ,8. 86 (d, J=L 6Hz, 1H) ·(3)(内)-4_ 乙基-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-某1 -2-羟某丙某1 -5-吡啶-3-某-2，4- 二氢「1，2，41三卩半-3-酮草酸盐对实施例45_(2)中得到的化合物(112mg)、制造例5中得到的化合物(136mg)、无 水碳酸钾(189mg)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物照射微波，在100°C下搅拌3小时后， 在120°C下搅拌2小时。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得 到标题化合物的游离体(87mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(16mg)，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物 (102mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 24 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 19-2. 45 (m，8H)，3. 13 (m， 1H)，3. 26 (m, 1H)，3. 78 (m, 1H)，3. 86 (q, J = 7. 2Hz，2H )，3. 94-3. 99 (m, 3H)，4. 25 (m, 1H)， 4. 47 (m, 1H), 4. 56(s，2H)，7. 08 (m, 1H)，7. 17 (t，J = 7. 2Hz, 1H)，7. 33 (m, 1H)，7. 43 (m, 1H)， 7. 62 (m, 1H) ,8. 14 (d, J = 8. OHz, 1H) ,8. 73 (dd, J=L 2,4. 8Hz, 1H)，8· 84 (d, J=L 6Hz, 1H).实施例46(内)-4_乙基-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟 某丙某1 -5-吡嗪-2-某-2，4- 二氢「1，2，41三卩半-3-酮草酸盐 (1)4-乙基-5-吡嗪-2-基-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮基于实施例42-(1)的方法，由2-吡嗪甲酰胼(3. Og)得到标题化合物(1. 2g)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 1. 20 (t, J = 6. 8Hz,3H) ,4. 07 (q, J = 6·8Ηζ，2Η)， 8. 74-8. 76(m，2H)，9. 17 (d, J=L 2Hz, 1H)，12. 32 (br, 1H).(2)4-乙基-2-环氧乙基甲基-5-吡嗪-2-基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例45-(2)的方法，由实施例46-(1)中得到的化合物(300mg)和表溴醇 得到标题化合物(341mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 33 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 75 (m，1H)，2. 89 (m，1H)，
3.36 (m, 1H)，4· 05 (dd, J = 5. 2，14. 8Hz, 1H)，4· 12 (dd, J = 4. 8，14. 8Hz, 1H)，4· 29 (q, J =
7.2Hz，2H)，8· 59(dd, J = 1. 6,2. 4Hz, 1H)，8. 62(d, J = 2. 8Hz, 1H)，9. 28(d, J = 1. 6Hz, 1H) ·(3)(内)-4_ 乙基-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1 -2-羟基丙基丨-5-吡嗪-2-基-2，4- 二氢「1，2，41三哔-3-酮草酸盐将实施例46-(2)中得到的化合物(IOOmg)、制造例5中得到的化合物(121mg)、无 水碳酸钾(168mg)、N, N- 二甲基甲酰胺(4. 9ml)的混合物在100°C下搅拌4小时30分钟。 反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体(105mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(20mg)，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物
(116mg)ο1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 32 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 21-2. 46 (m，8H)，3. 14 (m， 1H)，3. 26 (m, 1H)，3. 78 (m, 1H)，3. 98-4. 07 (m, 3H)，4. 25 (m, 1H)，4. 26 (q, 2H)，4. 50 (m, 1H)，
4.57(s，2H) ,7. 08 (m, 1H)，7. 17 (m, 1H)，7. 33 (m, 1H)，7. 43 (m, 1H) ,8. 66 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，
8.70(s，lH)，9. 21(s,lH).实施例47(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基丙 基丨-5-甲基-4-(3-甲基-异噁哔-5-基)-2，4-二氢「1，2，41三哔酮草酸盐 (I)N-(3-甲基-异噁唑-5-基)-肼基甲酰胺[1887]向(3-甲基-异噁唑-5-基)_氨基甲酸苯基酯(CA81479-55-2) (417mg)和乙醇 (5ml)的混合物中加入水合胼(95 μ 1)，在室温下彻夜搅拌。滤取析出物，得到标题化合物 (IOOmg)。1H-WR(400MHz，CD3OD) ； δ 2. 20(s,3H) ,5. 99 (s, 1H).(2)5-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-2,4_ 二氢「1,2,41 三唑 酮将实施例47-(1)中得到的化合物(IOOmg)、原甲酸甲酯(0. 18ml)、甲醇(3ml)的 混合物在室温下搅拌3小时后，加热回流2小时30分钟。减压下浓缩反应混合物，得到标 题化合物(108mg)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 2. 36 (s, 3H), 2. 50 (s, 3H), 6. 46 (s, 1H).(3)5-甲基-4_(3-甲基-异噁唑基)_2_环氧乙基甲基_2,4_ 二氢「1,2,41 三唑-3-酮将实施例47-(2)中得到的化合物(IOOmg)和表溴醇(48 μ 1)溶解于N，N-二甲基 甲酰胺(3ml)中，加入氢化钠(60%油性)(45mg)，在室温下彻夜搅拌。反应混合物中加入 水，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去 溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(71mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 36 (s, 3Η)，2. 50 (s, 3H)，2. 70-2. 72 (m, 1H)， 2. 87-2. 89 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)，3. 91 (dd, J = 5. 6，14. 8Hz, 1H)，4. 03 (dd, J = 5. 2， 14. 8Hz, 1H)，6· 45 (s，1Η).(4)(内)-2- {3- Γ3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-5-甲基-4-(3-甲基-异噁唑-5-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐将实施例47-(3)中得到的化合物(35mg)、制造例5中得到的化合物(40mg)、无水 碳酸钾(41mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下搅拌6小时。反应混合物中 加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏 除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体(25mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(5mg)，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物 (30mg) ο1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 15-2. 34(m，6H) , 2. 34(s，3H) , 2. 39(s，3H)， 2. 43-2. 46 (m, 2H)，3. 06-3. 18 (m, 1H)，3. 20-3. 26 (m, 1H)，3. 76-3. 82 (m, 1H)，3. 84-3. 88 (m, 2H)，3. 94-4. 00 (m, 1H)，4. 07-4. 16 (m, 1H)，4. 36-4. 45 (m, 1H)，4. 57 (s,2H)，6. 51 (s，1H)， 7. 06-7. 11 (m, 1H)，7. 15-7. 19 (m, 1H)，7. 31-7. 36 (m, 1H)，7. 41-7. 45 (m, 1H).实施例48(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基丙 基丨-5-甲基-4-噻哔-2-基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮草酸盐 (1)5-甲基-4-噻哔-2-基-2，4-二氢「1，2，41 三哔 _3_ 酮基于实施例47-(2)的方法，由N-(4-噻唑_2_基)_胼基甲酰胺(CAS3673_41_4) (345mg)得到标题化合物(480mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2· 71 (s，3H)，7· 25 (d，J = 3· 6Hz，1Η)，7· 61 (d，J = 3. 6Hz, 1Η)，9· 22(brs, 1Η).(2)5-甲基-2-环氧乙基甲基-4-噻哔-2-基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮基于实施例47-(3)的方法，由实施例48-(1)中得到的化合物(397mg)和表溴醇 得到标题化合物(76mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 71 (s，3H)，2· 72-2. 74 (m, 1Η)，2· 87-2. 89 (m, 1Η)， 3. 29-3. 33 (m, 1Η)，3. 97 (dd, J = 6. 0，14. 8Hz, 1H)，4. 05 (dd, J = 4. 4，14. 8Hz, 1H)，7. 24 (d, J = 3. 2Hz, 1H)，7. 61 (d, J = 3. 2Hz, 1H) ·(3)(内)-2- {3-「3- (2~氟苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1 ~2~羟基丙 基丨-5-甲基-4-噻哔-2-基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮草酸盐基于实施例47-(4)的方法，由实施例48-(2)中得到的化合物(38mg)和制造例5 中得到的化合物(43mg)得到标题化合物(9. 5mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 15-2. 30(m，6H)，2· 40-2. 43(m，2H)，2· 64(s，3H)， 3. 10-3. 20 (m, 1H)，3. 20-3. 30 (m, 1H)，3. 76-3. 82 (m, 1H)，3. 87-3. 93 (m, 2H)，3. 93-4. 00 (m, 1H) ,4. 06-4. 14 (m, 1H)，4. 34-4. 48 (m, 1H) ,4. 57(s，2H)，7· 06-7. 11 (m, 1H)，7. 15-7. 20 (m, 1H)，7. 30-7. 37 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H)，7. 49 (d, J = 3. 6Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 3. 6Hz, 1H) ·实施例49(内)-2’-13-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1_2_羟基丙 基丨_2，5，5’ -三甲基-2H，2’ H-「3，4’ 1 二「「1，2，41三哔基1-3’ -酮草酸盐
136 (1)Ν-(2,5-二甲基-2Η-「1,2,41 三唑 基)肼基甲酰胺在冰冷下，向2,5-二甲基-2Η-[1，2，4]三唑 _3_ 基胺(CAS51108-32-8) (l.OOg) 和吡啶(IOml)的混合物中滴入氯甲酸苯酯(1. 23ml)。在室温下彻夜搅拌，反应混合物中加 入水，滤取析出物。向滤取得到的物质中加入乙醇(IOml)和水合胼(0. 47ml)，在室温下搅拌4小时 10分钟。滤取析出物，用氯仿清洗，得到标题化合物(578mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 27(s，3H)，3· 73(s，3H)，3· 86 (brs，2Η)，9· 23(brs, 1H)，9· 86 (brs, 1H).(2)2,5,5，-三甲基 _2H ,2，H-「3,4’ 1 二「「1,2,41 三唑基 1-3，-酮将实施例49-(1)中得到的化合物(540mg)、原甲酸甲酯(0. 88ml)、甲醇(IOml)的 混合物在室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入乙酸，70°C下搅拌30分钟。 减压下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(304mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 26 (s, 3H), 2. 39 (s, 3H), 3. 84 (s, 3H).(3)2,5,5’ -三甲基-2’ -环氧乙基甲基 _2H,2’ H-「3,4’ 1 二「「1,2,41 三唑 基1-3’ -酮基于实施例27-(1)的方法，由实施例49-(2)中得到的化合物(300mg)和表溴醇 得到标题化合物(230mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 27 (s，3H)，2. 39 (s，3H)，2. 71 (dd，J = 2. 4,4. 8Hz, 1H)，2. 87-2. 89 (m, 1H)，3. 27-3. 31 (m, 1H)，3. 83 (s, 3H)，3. 90 (dd, J = 5. 6，14. 4Hz, 1H)， 4. 02 (dd, J = 4. 4，14. 4Hz, 1H) ·(4)(内)_2’ -{3-「3-(2_ 氟苄基氧基)-8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1_2_ 羟 某-丙某1-2,5,5，-三甲某-2H，2，H-「3，4，1 二「「1，2，41三啤某1-3，-酮草酸盐基于实施例47-(4)的方法，由实施例49-(3)中得到的化合物(50mg)和制造例5 中得到的化合物(54mg)得到标题化合物(45mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 14-2. 34(m，9H)，2· 35(s，3H)，2· 40-2. 50 (m, 2Η)，
3.10-3. 22 (m, 2Η)，3. 80 (s,3H)，3. 78-3. 91 (m, 3H)，3. 96-4. 05 (m, 1H)，4. 08-4. 20 (m, 1H)，
4.36-4. 44(m，1H)，4. 58(s，2H)，7. 07-7. ll(m，lH)，7. 16-7. 19 (m，1H)，7. 30-7. 37 (m，IH )， 7. 41-7. 45 (m, 1H).实施例50(内)-2-{3- Γ3- (3-氟苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1 ~2~羟基-丙基丨-5-甲基-4-(5-甲基-「1,2,41噁二唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐 (I)N-(5-甲基-「1,2,41噁二唑基)-肼基甲酰胺在冰冷下，向5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基胺(CAS40483-47-4) (1. OOg)和吡啶 (20ml)的混合物中滴入氯甲酸苯酯(1. 27ml)。室温下搅拌1小时30分钟，向反应混合物 中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压 下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到固体(1. 17g)。将得到的固体(1. 17g)、乙醇(20ml)、水合胼(0. 53ml)的混合物在室温下彻夜搅 拌。滤取析出物，得到标题化合物(792mg)。1H-WR(400MHz，DMS0_d6) ； δ 2. 50 (s, 3H), 4. 23 (brs, 1H), 7. 84 (brs, 1Η).(2)5-甲基-4-(5-甲基-「1,2,41 噁二唑 基)_2,4_ 二氢「1,2,41 三唑 酮基于实施例49-(2)的方法，由实施例50-(1)中得到的化合物(550mg)和原乙酸 甲酯得到标题化合物(436mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 42(s，3H)，2· 70(s，3H)，9· 00 (brs, 1H).(3)5-甲基-4_(5-甲基-「1,2,41噁二唑基)环氧乙基甲基_2,4_ 二氢 「1,2,41 三唑-3-酮基于实施例47-(3)的方法，由实施例50-(2)中得到的化合物(436mg)和表溴醇 得到标题化合物(243mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 37 (s, 3Η)，2. 66 (s, 3H)，2. 67-2. 69 (m, 1H)， 2. 82-2. 84 (m, 1H)，3. 23-3. 27 (m, 1H)，3. 88 (dd, J = 5. 6，14. 8Hz, 1H)，3. 98 (dd, J = 4. 4， 14. 8Hz,1H).(4)(内)-2- {3- Γ3- (3-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-5-甲基-4-(5-甲基-「1,2,41噁二唑-3-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐基于实施例47-(4)的方法，由实施例50-(3)中得到的化合物(42mg)和制造例58 中得到的化合物(42mg)得到标题化合物(30mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2· 18—2. 38 (m，6H)，2· 39 (s，3H)，2· 40—2. 46 (m，2H)，
2.67 (s，3H)，3. 10-3. 20 (m, 1H)，3. 21-3. 30 (m, 1H)，3. 74-3. 78 (m, 1H)，3. 84-3. 88 (m, 2H)，
3.96-4. 04 (m, 1H)，4. 14-4. 20 (m, 1H)，4. 38-4. 48 (m, 1H)，4. 53 (s,2H)，6. 96-7. 03 (m, 1H)， 7. 06-7. ll(m，lH)，7. 12-7. 16 (m，1H)，7. 31-7. 37 (m, 1H).实施例51[1944](内)-2-{3-Γ3-(4-氟,苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1_2_羟某丙 基丨-5-甲基-4-(3-甲基-「1,2,41噁二唑-5-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐 (1)5-甲基-4-(3-甲基-「1,2,41 噁二唑 基)-2,4_ 二氢「1,2,41 三唑 酮将3-甲基-[1，2，4]噁二唑 _5_ 基胺(CAS3663-39-6) (4. 48g)溶解于 1，2_ 二氯 乙烷(150ml)中，在室温下滴入草酰氯(2. 64ml)，加热回流2小时。减压下浓缩反应混合物，向残渣中加入四氢呋喃(100ml)，进行冰冷。搅拌下加入 胼基甲酸叔丁基酯(4. OOg)，在室温下彻夜搅拌。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。 用饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精 制残渣。将得到的化合物溶解于二氯甲烷(20ml)中，加入三氟乙酸(20ml)，室温下搅拌1 小时30分钟。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入乙醚和乙酸乙酯，滤取不溶物。将滤取的物质溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(40ml)中，加入原甲酸甲酯(2. 77ml)， 在室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入乙酸，在100°C下搅拌50分钟。减 压下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(180mg)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 2. 47 (s, 3H), 2. 55 (s, 3H), 9. 61 (brs, 1H).(2)5-甲基-4_(3-甲基-「1,2,41噁二唑基)环氧乙基甲基-2,4_ 二氢 「1,2,41 三唑-3-酮基于实施例47_(3)的方法，由实施例51_(1)中得到的化合物(117mg)和表溴醇 得到标题化合物(17mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 40 (s，3H)，2. 44 (s，3H)，2. 62 (dd，J = 2. 4,4. 4Hz, 1H)，2. 87-2. 91 (m, 1H)，3. 24-3. 28 (m, 1H)，3. 66 (dd, J = 5. 6，15. 2Hz, 1H)，4. 23 (dd, J = 2. 4，15. 2Hz, 1H).(3)(内)-2- {3- Γ3- (4-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-5-甲基-4-(3-甲基-「1,2,41噁二唑-5-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮草酸盐将实施例51-(2)中得到的化合物(60mg)、制造例59中得到的化合物(77mg)、N， N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在80°C下彻夜搅拌。减压下浓缩反应混合物，用分离提取 用薄层色谱法(NH硅胶)精制残渣。得到标题化合物(5mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 78-1. 96(m，6H)，2· 06-2. 13(m，2H)，2· 43(s，3H)，2.46 (s，3H)，2. 60-2. 66 (m, 1H)，3. 06-3. 10 (m, 1H)，3. 13-3. 18 (m, 1H)，3. 47-3. 51 (m, 2H)，
3.58-3. 62 (m, 1H)，3. 68-3. 76 (m, 1H)，3. 80-3. 90 (m, 2H)，4. 40 (s,2H)，6. 98-7. 05 (m, 2H)， 7. 24-7. 30 (m, 2H).实施例52(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基丙 基 1-5-甲基-4-(5-甲基-「1,3,41 噻二唑-2-基)-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮 (1)5-甲基-4-(5-甲基-「1,3,41 噻二唑 基)-2,4_ 二氢「1,2,41 三唑 酮基于实施例49_(2)的方法，由N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑_2_基)-胼基甲酰胺 (CAS81091-60-3) (255mg)得到标题化合物(223mg)。1H-WR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 65 (s，3H)，2. 76 (s，3H) ·(2)5-甲基-4-(5_甲基-「1,3,41噻二唑基)环氧乙基甲基-2,4_ 二氢 「1,2,41 三唑-3-酮基于实施例27-(1)的方法，由实施例52-(1)中得到的化合物(223mg)和表溴醇 得到标题化合物(109mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 71-2. 73 (m, 1H)，2. 75(s，3H)，2. 79(s，3H)，2· 89 (t，J =4. OHz，1H)，3. 28-3. 33 (m, 1H)，3. 95 (dd, J= 14. 8Hz，5. 6Hz，1H)，4. 05 (dd, J = 14. 8Hz， 4. OHz，1H).(3)(内)-2- {3- Γ3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基 1-5-甲基-4-(5-甲基-「1,3,41 噻二唑-2-基)-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮将实施例52_(2)中得到的化合物(109mg)、制造例5中得到的化合物(117mg)、无 水碳酸钾(131mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1.4ml)的混合物在100°C下彻夜搅拌。反应混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离 提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(136mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 73-2. 01 (m，6H)，2. 08-2. 14 (m，2H)，2. 17-2. 25 (m， 1H)，2· 57 (dd, J = 12. 6Ηζ，3· 8Hz，1Η)，2· 75(s，3H)，2· 78(s，3H)，3· 09-3. 14 (m, 1Η)， 3. 15-3. 20 (m, 1Η)，3. 61-3. 66 (m, 1Η)，3. 83-3. 90 (m, 2Η)，3. 92-4. 02 (m, 1H)，4. 49 (s,2H)，[1973](1)4-乙基-5-(l-甲基-IH-吡咯-2-基)-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮将1-甲基-IH-吡咯-2-甲酰胼(CAS113398-02-0) (967mg)溶解于甲苯(IOml) 中，滴入异氰酸乙酯(0.72ml)。在室温下搅拌3日后，滤取析出物，用乙醚清洗。向滤取的物质中加入水(34ml)、50%氢氧化钠水溶液(0. 4ml)，加热回流2小时。 将反应混合物冰冷，加入5N-盐酸(1. 52ml)并搅拌。滤取析出物，得到标题化合物(795mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 1. 11 (t，J = 7. 2Hz,3H) ,3. 65 (q, J = 7·2Ηζ，2Η)，
3.69(s,3H).(2)4-乙基-5-(l-甲基_1Η_吡咯_2_基)环氧乙基甲基_2,4_ 二氢「1,2,41 三唑-3-酮基于实施例45-(2)的方法，由实施例53-(1)中得到的化合物(400mg)和表溴醇 得到标题化合物(548mg)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 1. 30 (t，J = 7. 2Hz，3H)，2. 72(dd, J = 2. 4,4. 8Hz, 1H)， 2. 86 (m, 1H), 3. 32 (m, 1H), 3. 78 (s, 3H), 383 (q, J = 7. 2Hz,2H) ,6. 22 (dd, J = 2. 8，4.0Hz， 1H) ,6. 46 (dd, J=L 6,4. OHz, 1H)，7. 78 (dd, J=L 6,2. 4Hz, 1H).(3)(内)-4_ 乙基-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-(1-甲基-IH-吡咯-2-基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮
草酸盐将实施例53_(2)中得到的化合物(128mg)、制造例5中得到的化合物(168mg)、无 水碳酸钾(214mg)、N，N- 二甲基甲酰胺(5ml)的混合物在100°C下搅拌6小时30分钟。蒸 馏除去溶剂，用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体(147mg)。将标题化合物的游离体(26mg)溶解于乙醇中，加入草酸(5mg)，减压下蒸馏除去 溶剂，得到标题化合物(23mg)。1H-WrgoOMHzjCD3OD) ； δ 1. 24 (m, 1H)，2. 18-2. 46 (m, 8H), 3. 13 (br, 1H)，3. 22 (br, 1H)，3. 72 (s，3H)，3. 76-3. 85 (m, 3H)，3. 93 (m, 2H)，4. 01 (br, 1H)，4. 19 (br, 1H) 4. 43 (br, 1H)，
4.57(s，2H)，6. 21(m，lH)，6. 52 (m，1H)，6· 91 (dd，J = 1. 6,2. 8Ηζ，1Η)，7· 09 (m，1H)，7· 17 (m,
7. 02 (t, J = 9. 2Hz, 1Η)，7. 13 (t, J = 7. 4Hz, 1Η)，7. 22-7. 28 (m, 1Η)，7. 39-7. 45 (m, 1Η) ·实施例53(内)-4_乙基-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_轻
P半-3-酮草酸盐1H)，7. 33 (m, 1H)，7. 43 (m, 1H).实施例54(内)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑基)~2~{3~「3_(2~氟苄基氧基)~8~氮杂双 环「3. 2. 11辛-8-某1 -2-羟某丙某1 -4-甲某-2，4- 二氢「1，2，41三卩半-3-酮草酸盐 (1) 5- (2, 5- 二甲基 _2H_ 吡唑 _3_ 基)_3H_「1, 3,41 噁二唑 _2_ 酮将2，5-二甲基_2!1-吡唑-3-甲酰胼(CAS89187-40-6) (1. 15g)悬浮于乙酸乙酯 (IOml)中，冰冷搅拌下滴入氯甲酸三氯甲基酯(0.90ml)。滴入后，彻夜加热回流。放冷后， 向反应混合物中加入正庚烷(10ml)，滤取析出物，得到标题化合物(1.58g)。1H-NMR(400MHz, DMS0_d6) ； δ 2. 19(s，3H)，3· 97(s，3H)，6· 58 (s, 1H)，12. 79 (brs, 1H).(2)5-(2,5_二甲基-2!!-吡唑-3-基)-4-甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮向实施例54_(1)中得到的化合物(580mg)和甲醇(5ml)的混合物中加入甲基胺 (40%甲醇溶液、0. 22ml)，加热回流7小时。减压下浓缩反应混合物，向残渣中加入水(5ml)和IN-氢氧化钠水溶液(3. 6ml)， 在100°C下彻夜搅拌。反应混合物中加入5N-盐酸(1.1ml)，过滤。滤液中加入硅胶，减压 下浓缩。用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物(104mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 32(s，3H)，3· 37(s，3H)，4· 00(s，3H)，6· 34 (s，1Η)， 9. 93 (brs, 1H).(3)5-(2,5-二甲基_2H_吡唑_3_基)甲基_2_环氧乙基甲基_2,4_ 二氢「1, 2,41三唑-3-酮基于实施例45-(2)的方法，由实施例54-(2)中得到的化合物(IOOmg)和表溴醇 得到标题化合物(138mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 32(s，3H)，2· 72 (m, 1Η)，2· 87 (m, 1Η)，3· 31 (m, 1Η)， 3. 37 (s，3Η)，4. 01 (s，3Η)，4. 02 (m, 1H)，4. 09 (dd, J = 4. 4，14. 8Hz, 1H)，6. 32 (s, 1H).(4)(内)-5- (2, 5- 二 甲基 _2H_ 吡唑 基)~2~ {3~「3_ (2~ 氟苄基氧基)~8~ 氮杂 双环「3. 2. 11辛-8-某1 -2-羟某丙某1 -4-甲某-2，4- 二氢「1，2，41三卩半-3-酮草酸盐基于实施例53-(3)的方法，由实施例54-(3)中得到的化合物(105mg)和制造例 5中得到的化合物(126mg)得到标题化合物(19mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 18-2. 46(m，8H)，2· 28(s，3H)，3· 13-3. 24(m，2H)， 3. 36 (s，3H)，3. 78 (m, 1H)，3. 94-4. 20 (m, 3H)，3. 97 (s,3H)，4. 20 (m, 1H)，4. 45 (m, IH )，4. 57 (s，2H)，6. 57 (s, 1H)，7. 09 (m, 1H)，7. 17 (m, 1H)，7. 33 (m, 1H)，7. 43 (m, 1H).实施例55(内)-2-(3-Γ3- (2-氟甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 羟 基-丙基丨-4-甲基-5-噁唑-4-基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1) 5-噁唑-4-基-3H-「1, 3,41 噁二唑 酮将噁唑-4-甲酰胼(CAS885274-12-4) (1. 06g)悬浮于乙酸乙酯(IOml)中，冰冷搅 拌下滴入氯甲酸三氯甲基酯(1.21ml)。滴入后，加热回流2小时20分钟。放冷后，向反应 混合物中加入正庚烷，滤取析出物。减压下浓缩滤液，残渣用甲苯-乙酸乙酯重结晶。合并 事先滤取的物质，得到标题化合物(1. 38g)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 8. 65 (d, J = O. 8Hz, 1H)，8· 87 (d, J = O. 8Hz, 1Η)， 12. 66(brs, 1Η).(2)4-甲基-5-噁唑-4-基-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮基于实施例54_(2)的方法，由实施例55_(1)中得到的化合物(1. 38g)得到标题 化合物(287mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 3. 33(s,3H) ,8. 63 (s, 1H) ,8. 73 (s, IH ), 11. 96(brs, 1Η).(3)4-甲基-5-噁唑-4-基-2-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例45-(2)的方法，由实施例55-(2)中得到的化合物(280mg)和表溴醇 得到标题化合物(399mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 72 (m, 1H)，2· 86 (m, 1H)，3· 31 (m, 1H)，3. 57(s，3H)， 4. 00 (dd, J = 5. 2，14. 8Hz, 1H)，4· 07 (m, 1Η)，8· 00 (d, J = O. 4Hz, 1Η)，8· 18 (d, J=L 2Ηζ, 1Η).(4)(内)-2- {3-「3- (2_氟甲基苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1 _2_羟 基丙基丨-4-甲基-5-噁唑-4-基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例44-(2)的方法，由实施例55-(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 33中得到的化合物(127mg)得到标题化合物(95mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 83—2. 10 (m，8H)，2. 28 (dd，J = 9· 2，12. 4Hz，1H)， 2. 56 (dd, J = 4. 0，12. 4Hz, 1H)，3. 18(m，2H)，3· 56(s，3H)，3· 63 (m, 1Η)，3. 91 (m, 2Η)，4. 00 (m, 1H) ,4. 51 (s，2H)，5· 47 (d, J = 48. OHz, 2H) ,7. 32-7. 42 (m，4H)，7· 99 (s，1H)， 8. 17 (d, J = O. 4Hz, 1H).实施例56(内)-4,5_二甲基-2-{3-「3-(2_甲基苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-氧基丙基丨-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 将草酰氯(0. 35ml)溶解于二氯甲烷(IOml)中，冷却至_78°C。在-50 _60°C下 缓缓加入二甲基亚砜(0. 57ml)，搅拌5分钟。滴入实施例29中得到的化合物(SOOmg)的二 氯甲烷溶液(10ml)，搅拌20分钟。加入三乙胺(2. 23ml)，除去冷却浴，升温至室温。搅拌 30分钟后，反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸 镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。用乙醚清洗得到的固 体，得到标题化合物(550mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 83-2. 14(m，8H) , 2. 23(s，3H) , 2. 30(s，3H)， 3. 10-3. 16(m，2H)，3. 22(s，2H)，3. 24(s，3H)，3. 64 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，4. 42(s，2H)，4. 87 (s, 2H)，7. 12-7. 20 (m, 3H)，7. 32-7. 37 (m, 1H).实施例57(内)-2-{3-「3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨~4~甲 基-5-苯基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮草酸盐 (1) 2-(3-溴丙基)-4-甲基 苯基 _2,4_ 二氢「1,2,41 三唑 酮将4-甲基-5-苯基-2，4- 二氢[1，2，4]三唑-3-酮(CAS50369-39-6) (500mg) 和1，3-二溴丙烷(0.87ml)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中，加入氢化钠(60%油性) (125mg)，在室温下搅拌6小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食 盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制 残渣，得到标题化合物(649mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 38 (quintet, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 39(s，3H)，3· 48 (t, J =6. 8Ηζ，2Η)，4· 03 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，7· 47-7. 53 (m，3Η)，7· 57-7. 63 (m, 1Η) ·(2)(内)-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨甲 基-5-苯基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮草酸盐将实施例57-(1)中得到的化合物(70mg)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(Iml)中，加入制造例5中得到的化合物(64mg)、无水碳酸钾(72mg)，在室温下搅拌19小时。反应混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤 后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体(78mg)。 将其溶解于乙醇中，加入草酸(16mg)。加入乙醚使其固化并滤取，得到标题化合物(80mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 2. 00-2. 23 (m, 10H)，2. 94-3. 08 (m, 2H)，3. 30 (s, 3H)，
3.69-3. 74 (m, 1H)，3. 82-3. 96 (m, 4H)，4. 52 (s,2H)，7. 17-7. 24 (m, 2H)，7. 34-7. 41 (m, 1H)， 7. 42-7. 48 (m, 1H)，7. 52-7. 59 (m, 3H)，7. 67-7. 73 (m, 2H).实施例58(内)-2-{3-「3- (2-氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨~4~苯 基-2，4-二氢「1，2，41 三哔-3-酮 (1)2-(3-溴丙基)-4-苯基 2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮将4-苯基-2，4-二氢[1,2,4]三唑 _3_ 酮(CAS1008-30-6) (1. OOg)和 1，3_ 二溴 丙烷(1.89ml)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入氢化钠(60%油性)(273mg)，在 室温下搅拌4小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有 机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。将得 到的固体用正庚烷清洗，得到标题化合物(840mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 38 (quintet, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 49(t, J = 6. 8Hz，2H)，
4.04 (t, J = 6. 8Hz，2H)，7. 34-7. 40 (m, 1H), 7. 46-7. 51 (m，2Η)，7. 54-7. 57 (m，2H)，7. 71 (s， 1H).(2)(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨苯 基-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮将实施例58-(1)中得到的化合物(70mg)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(Iml)中，加 入制造例5中得到的化合物(68mg)、无水碳酸钾(75mg)，在室温下搅拌19小时。反应混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过 滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣。将得到的固体用正庚烷清洗， 得到标题化合物(65mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 80-2. 06 (m, 10H) ,2. 44 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 14-3. 22(m，2H)，3· 63 (t，J = 4. 8Hz, 1Η)，3· 96 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，4· 50(s，2H)， 6. 98-7. 04 (m, 1Η)，7. 10-7. 16 (m, 1Η)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 33-7. 39 (m, 1H)，7. 41-7. 58 (m, 6H), 7. 69 (s，1H).实施例59(内)-2-{4-「3- (2-氟_6_甲基苄基_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丁基丨~4~异丙基-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)2-(4-溴-丁基)-4-异丙基-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮基于实施例57-(1)的方法，由4-异丙基-5-甲基-2，4-二氢[1，2，4]三唑-3-酮 (CAS135280-76-1) (1. 50g)和 1，4_ 二溴丁烷得到标题化合物(1. 90g)。1H-WrgooMHz5CDCI3) ； δ 1. 47 (d, J = 7. 2Hz，6H)，1. 83-1. 94 (m，2H)，2. 25 (s， 3H)，3. 41-3. 47 (m, 2H)，3. 71-3. 77 (m, 2H)，4. 20-4. 31 (m, 1H).(2)(内)-2-{4-「3-(2-氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丁基丨-4-异丙基-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例36-(2)的方法，由实施例59-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 19中得到的化合物(103mg)得到标题化合物(50mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 47 (d, J = 7. 2Hz, 6H) , 1. 58-1. 68 (m, 2Η),
1.72-1. 81 (m，2H) , 2. 00-2. 28(m,8H) ,2. 26 (s, 3Η) , 2. 42(s，3H) , 2. 77-2. 85 (m，2H)， 3. 61-3. 76(m，3H)，3. 74(t，J = 6. 8Hz，2H)，4. 21-4. 31 (m，1H)，4. 56 (d，J = 2.4Hz，2H)， 6. 91 (t, J = 8. 8Hz, 1H)，7. 02 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 21 (td, J = 7. 6,6. OHz, 1H)实施例60(内)-4_乙基-5-乙基硫基-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-某1丙某丨-2,4-二氢「1，2，41三卩半-3-酮草酸盐 (1) 2-(3-溴-丙基)-4-甲基-5-甲基硫基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例57_(1)的方法，由4-乙基-5-乙基硫基_2，4_ 二氢[1，2，4]三 唑-3-酮(CAS135838-53-8) (200mg)和1，3-二溴丙烷得到标题化合物(225mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1.28 (t，J = 7. 2Hz，3H)，1. 39 (t，J = 7·2Ηζ，3Η)，
2.30 (quintet, J = 6. 8Hz，2H)，3· 06 (q, J = 7. 2Hz，2H)，3· 44 (t, J = 6. 8Hz，2h)，3· 67 (q, J =6. 8Hz,2H)，3. 92 (q, J = 6. 8Hz,2H).(2)(内)-4_乙基-5-乙基硫基-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例60-(1)中得到的化合物(50mg)、制造例5中得到的化合物(54mg)、无水 碳酸钾(102mg)、碘化钠(55mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在80°C下搅拌4小时 后，在室温下彻夜搅拌。反应混合物中加入水，用乙醚萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有 (1) 5-羟基甲基-3Η-「1, 3,41 噁二唑 酮将羟基乙酰胼(CAS3530-14-1) (3. Og)悬浮于1，4_ 二氧杂环己烷(30ml)中，在冰 冷搅拌下滴入氯甲酸三氯甲基酯(4. 02ml)。滴入后，加热回流5小时。放冷后，过滤反应混 合物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣。加入乙醚，使其固化并滤取，得到标题 化合物(1. 5g)。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 3· 14 (s，3H)，3· 31 (s，2H)，4· 29 (d，J = 6·0Ηζ，2Η)， 5. 46 (t, J = 6. OHz, 1Η)，11. 47 (bs, 1Η).(2)5-羟基甲基-4-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑_3_酮基于实施例54_(2)的方法，由实施例61_(1)中得到的化合物(1. 5g)和甲基胺得 到标题化合物(576mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 3· 14 (s，3H)，3· 31 (s，2H)，4· 29 (d，J = 6·0Ηζ，2Η)， 5. 46 (t, J = 6. OHz, 1Η)，11. 47 (bs, 1Η).(3)4-甲基-5_(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2,4-二氢「1,2,41三唑酮将实施例61-(2)中得到的化合物(576mg) ,3,4- 二氢吡喃(0. 52ml)溶解于二氯 甲烷(IOml)中，加入对甲苯磺酸1水合物(17mg)，在室温下搅拌1日。反应混合物中加入饱 和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯及二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁 干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(680mg)。
147
机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得 到标题化合物的游离体(50mg)。将其溶解于甲醇(2ml)中，加入草酸(IOmg)，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于 少量二氯甲烷中，加入乙醚，使其固化并滤取。用乙醚清洗，得到标题化合物(59mg)。1H-NMR(400MHz, CD3OD) ； δ 1.26 (t，J = 7. 2Ηζ,3Η), 1. 40 (t, J = 7·2Ηζ，3Η)， 2. 10-2. 36(m，8H)，2. 40-2. 48(m，2H)，3. 08 (brs, 2Η), 33. 12 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，3· 70 (q, J = 7. 2Hz, 2Η), 3. 80 (brs, 1Η) , 3. 90 (t, J = 6. 4Hz，2Η)，3. 99 (brs，2Η)，4. 58 (s，2Η)， 7. 05-7. 12 (m, 1Η)，7. 14-7. 20 (m, 1Η)，7. 30-7. 37 (m, 1H)，7. 39-7. 45 (m, 1H).实施例61(内)-2-{2-氟-3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il辛_8_基1丙 基丨-5-羟基甲基-4-甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮[2068]1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 40-1. 74 (m，6H)，3· 14 (s，3H)，3· 43-3. 50 (m，1H)，
3.68-3. 76 (m, 1H) ,4. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,4. 49 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,4. 65-4. 68 (m, 1H), 11. 62 (bs, 1H).(4)4-甲基-2-环氧乙基甲基-5_(四氢吡喃基氧基甲基)-2,4_ 二氢「1,2, 41三唑-3-酮基于实施例27_(1)的方法，由实施例61_(3)中得到的化合物(680mg)和表溴醇 得到标题化合物(689mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 50-1. 95 (m,6H) ,2. 67-2. 71 (m, 1H) ,2. 84 (t，J =4. 4Hz, 1H)，3. 23-3. 28 (m, 1H)，3. 34 (s,3H)，3. 54-3. 60 (m, 1H)，3. 80-4. 03 (m, 3H)，
4.38-4. 43 (m, 1H)，4. 59-4. 65 (m, 1H)，4. 67-4. 51 (m, 1H).(5) 2-{2-羟基-3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛-8-基丙 基丨-4-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例27_(2)的方法，由实施例61_(4)中得到的化合物(200mg)和制造例 3中得到的化合物(199mg)得到标题化合物(282mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 81—2. 06 (m，8H)，2. 20—2. 70 (m，4H)，2. 68 (t，J = 6. 4Hz,2H)，2. 76-2. 86 (m, 1H)，3. 46-3. 56 (bs, 1H)，3. 61 (t, J = 6. 4Hz,2H)，3. 68-3. 74 (m, 1H) ,3. 86 (d, J = 6· 4Ηζ，2Η)，4· 26-4. 38(bs，1H)，4· 50(s，2H)，7· 03(ddd，J = 9. 6,8. 0,
1.2Hz, 1H)，7. 13 (td, J = 8. 0，1. 2Hz, 1H)，7. 24-7. 31 (m, 1H)，7. 35-7. 41 (m, 1H).(6) 2-{2-氟-3-「3-(2-甲基苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛-8-基丙 基丨-4-甲基-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例28的方法，由实施例61-(5)中得到的化合物(280mg)得到标题化合 物(165mg)。(7)(内)-2-{2-氟-3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛-8-基1 丙基丨-5-羟基甲基-4-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例61_(6)中得到的化合物(165mg)溶解于乙醇(2ml)中，加入4N_氯化 氢-乙酸乙酯(0.41ml)，在室温下搅拌2小时。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用 乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶 剂。用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(107mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 85-2. 13(m，8H) , 2. 31 (s，3H) , 2. 31 (s，3H)，
2.62-2. 77 (m, 2H)，3. 20-3. 30 (m, 2H)，3. 34 (s, 3H) ,3. 64 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 82-4. 14 (m, 2H)，4. 44 (s，2H)，4. 49 (s, 2H)，4. 80-5. 00 (m, 1H)，7. 10-7. 17 (m, 3H)，7. 27-7. 31 (m, 1H).实施例62(内)-5-氟甲基-2-12-氟-3-「3-(2-甲基苄基氧基)_8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-4-甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮[2083]将实施例61中得到的化合物(85mg)溶解于二氯甲烷(1. 7ml)中，加入二甲基氨 基三氟化硫(40 μ 1)，在室温下搅拌1日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和 食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层 色谱法精制残渣，得到标题化合物(64mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-2. 13(m，8H)，2· 31 (s，3H)，2· 61-2. 76 (m, 2Η)，
3.20-3. 30 (m, 2Η)，3. 35 (s, 3H)，3. 63 (t，J = 4. 8Hz, 1H)，3. 96-4. 19 (m, 2H ) ,4. 44 (s, 2H)，
4.80-5. 01 (m, 1H)，5. 33 (d, J = 47. 6Hz,2H)，7. 10-7. 18 (m, 3H)，7. 27-7. 31 (m, 1H).实施例63(内)-2- 2-氟,-3-「3-(2-氟,苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2.11 辛 某 1 M 基丨-4-(2-羟基乙基)-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 (1)4-(2-苄基氧基乙基)-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例43-(1)的方法，由5-甲基-3Η-[1，3，4]噁二唑_2_酮(CAS3069-67-8) (3. 79g)得到标题化合物(6. 48g)。1H-NNMR(400MHz, DMS0_d6) ； δ 2. 12(s,3H) ,3. 56 (t, J = 5. 2Hz,2H)，3. 71 (t，J = 5. 2Hz，2H)，4. 45(s，2H)，7. 20-7. 35 (m, 5H)，11. 30 (bs, 1H).(2)4-(2_苄基氧基乙基)-5_甲基环氧乙基甲基_2,4_ 二氢「1,2,41三 唑_3_酮基于实施例44_(1)的方法，由实施例63_(1)中得到的化合物(4. 3g)和表溴醇得 到标题化合物(4. 29g)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 25(s，3H)，2· 68(dd, J = 4. 4,2. 8Hz, 1H)，2. 84(t, J = 4. 4Hz, 1H)，3. 22-3. 28 (m, 1H)，3. 67 (t, J = 5. 2Hz,2H)，3. 81 (t, J = 5. 2Hz,2H)，3. 88 (dd, J =14. 4,5. 6Hz, 1H)，3· 95 (dd, J = 14. 4,5. 2Hz, IH )，4· 48(s，2H)，7· 21-7. 35 (m, 5H).(3)(内)-4_(2-苄基氧基乙基)-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例27_(2)的方法，由实施例63_(2)中得到的化合物(500mg)和制造例 5中得到的化合物(470mg)得到标题化合物(667mg)。[2096]1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 79-2. 10(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 38-2. 51 (m, 2H)， 3. 12-3. 18 (m, 1H)，3. 22-3. 28 (m, 1H)，3. 62 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 66 (t, J = 4. 8Hz,2H)， 3. 70-3. 83 (m, 2H) ,3. 86 (t, J = 4. 8Hz,2H)，3. 97-4. 04 (m, 1H)，4. 48 (s,4H)，7. 01-7. 08 (m, 1H), 7. 11-7. 17 (m, 1H)，7. 21-7. 33 (m, 6H), 7. 39-7. 44 (m, 1H).(4)(内)-4-(2_苄基氧基乙基)-2-{2-氟-3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环 「3. 2. 11辛-8-基1丙基丨-5-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例62的方法，由实施例63-(3)中得到的化合物(660mg)得到标题化合 物(38 Img)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 81-2. 12(m，8H)，2· 24(s，3H)，2· 58-2. 72 (m, 2H)，
3.17-3. 25 (m, 2H)，3. 60-3. 69 (m, 3H)，3. 83-4. 10 (m, 4H)，4. 48 (s, 2H)，4. 49 (s, 2H)，
4.80-4. 99 (m, H)，7. 02-7. 08 (m, 1H)，7. 14 (td, J = 7. 6，1. 2Hz, 1H)，7. 20-7. 32 (m, 6H)， 7. 42 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H) ·(5)(内)-2- {2-氟-3- Γ3- (2~氟苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 基丨-4-(2-羟基乙基)-5-甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮将实施例63-(4)中得到的化合物(380mg)溶解于甲醇(IOml)中，加入20%氢氧 化钯-碳(50%含水)(120mg)，在氢气氛下(1气压)在室温下搅拌2日。加入20%氢氧化 钯-碳(50%含水)(60mg)及乙酸(2ml)，进而在室温下搅拌2日。用硅藻土过滤反应混合 物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(170mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 13(m，8H)，2· 28(s，3H)，2· 59-2. 72 (m, 2Η)， 3. 18-3. 28(m，2H)，3· 63(t，J = 5. 2Hz，1H)，3. 70-3. 78 (m，4H)，3. 88-4. 11 (m，2H)，4· 50 (s， 2H)，4. 80-4. 99 (m, 1H)，7. 02-7. 08 (m, 1H)，7. 14 (td, J = 7. 6，1. 2Hz, 1H)，7. 25-7. 32 (m, 1H)，7. 42 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H).实施例64(内)-4-(2-氟乙基)-2-{2-氟-3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-5-甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔-3-酮 基于实施例62的方法，由实施例63中得到的化合物(130mg)得到标题化合物 (IlOmg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 83-2. 13(m，8H)，2· 25(s，3H)，2· 60-2. 73 (m, 2H)，
3.18-3. 28(m，2H)，3. 63(t，J = 4. 8Hz，1H)，3. 89-4. 12 (m，4H)，4. 50 (s，2H)，4. 54 (t，J =
4.8Hz, 1H) ,4. 66 (t, J = 4. 8Hz，1H)，4. 80-5. 00 (m，1H)，7. 02-7. 08 (m，1H)，7. 14 (td，J = 7. 6，1. 2Hz, 1H)，7. 25-7. 32 (m, 1H)，7. 42 (td, J = 7. 6，1. 6Hz, 1H) ·实施例65
150[2110] (1)3-「3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-丙基1-1,6_二甲 基-1Η-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将实施例12_(1)中得到的化合物(579mg)和制造例67中得到的化合物(1. 31g) 溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中，在冰冷下加入氢化钠(60%油性)(164mg)搅拌2小 时30分钟。追加氢化钠(60%油性)(IOOmg)，在室温下搅拌1小时。反应混合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(520mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 06(s，6H)，0· 89(s，9H)，2· 46(s，3H)，3· 40(s，3H)， 3. 46 (s，3H)，3. 66-3. 73 (m, 3H)，3. 89-3. 95 (m, 1H)，4. 15-4. 21 (m, 1H).(2) 3- (3-羟基-2-甲氧基丙基),6_ 二甲基-IH-「1, 3, 51 三嗪 _2,4~ 二酮基于实施例12_(3)的方法，由实施例65_(1)中得到的化合物(520mg)得到标题 化合物(330mg)。(3)甲磺酸 3-(3,4_ 二甲基-2,6- 二氧基-3,6- 二 氢-2H_「l,3,5l 三
甲氧,某丙某酉旨将实施例65_(2)中得到的化合物(330mg)、三乙胺(0. 60ml)、三甲基胺盐酸盐 (41mg)、乙腈(6ml)的混合物在冰冷且搅拌下滴入甲磺酰氯(0. 34ml)。搅拌1小时后，减压 下浓缩反应混合物。残渣中加入丙酮，过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制残渣。 将得到的油状物用乙醚-乙酸乙酯使其固化，滤取，得到标题化合物(382mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 49(s，3H)，3· 08(s，3H)，3· 48(s，3H)，3· 48(s，3H)， 3. 83-3. 89 (m, 1H)，4. 06 (dd, J = 6. 4，13. 6Hz, 1H)，4. 15-4. 22 (m, 2H)，4. 38 (dd, J = 3. 6， 11. 2Hz,1H).(4)(内)-3-13- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 _2_甲氧,某 丙基丨-1,6-二甲基-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮将实施例65_(3)中得到的化合物(104mg)、制造例57中得到的化合物(80mg)、无 水碳酸钾(52mg)、碘化钠(催化剂量)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在50°C下搅拌 20小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无 水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。将得到的油状(内)-3-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1_2_甲氧基丙物用乙醚使其固化，滤取，得到标题化合物(15mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 75-2. 06(m，8H)，2· 42-2. 50 (m, 1Η)，2· 45(s，3H)，
2.55-2. 61 (m, 1H)，3. 09-3. 20 (m, 2H ) ,3. 40 (s,3H)，3. 46 (s,3H)，3. 57-3. 61 (m, 1H)，
3.65-3. 72 (m, 1H), 4. 08 (dd, J = 6. 0，13. 2Hz, 1H)，4· 17 (dd, J = 6· 8，13. 2Hz, 1Η)，4· 49 (s, 2Η)，6. 98-7. 04 (m, 1Η)，7. 11-7. 16 (m, 1Η)，7. 21-7. 28 (m, 1Η)，7. 40-7. 46 (m, 1Η).实施例66(内)-1-乙基-3_丨(10-3-「3-(2-氟甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-6-甲基-IH-「1，3，51三嗪_2，4-二酮草酸盐 (1)1-乙基-6-甲基-1Η-「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮将N-乙基硫基乙酰胺(CAS3956-29-4) (5. Og)和三乙胺(13. 4ml)溶解于丙腈 (150ml)中，在室温搅拌下缓缓加入氰酸银(14. 5g)。结束加入后，加热回流2小时30分钟。 过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(3. 18g)。1H-NMR(400MHz, CD3OD) ； δ 1.28 (t，J = 7. 2Hz,3H) ,2. 48(s,3H) ,3. 95 (q, J = 7. 2Hz,2H).(2)1-乙基-6-甲基-3_(S)-1-环氧乙基甲基-1H_「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮将实施例66-(1)中得到的化合物(500mg)和(R)-(_)_表氯醇(0. 76ml)溶解于 N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中，加入氢化钠(60%油性)(155mg)、碘化钠(155mg)，在室温下 搅拌3日。反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下蒸馏除 去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(214mg)。1H-WrgooMHzjCDCI3) ； δ 1. 35 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 50 (s，3H)，2. 70-2. 72 (m， 1H)，2. 79-2. 81 (m, 1H)，3. 29-3. 34 (m, 1H)，3. 97 (q, J = 7. 2Hz,2H)，4. 01-4. 22 (m, 2H).(3)(内)-1_乙基-3-{(R)-3-「3_(2-氟甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-6-甲基-IH-「1，3，51三嗪_2，4-二酮草酸盐将实施例66_(2)中得到的化合物(IOOmg)、制造例33中得到的化合物(77mg)、无 水碳酸钾(37mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在80°C下搅拌5小时10分钟。浓缩 反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣。将得到的油状物溶解于乙醇中，加入草酸(5mg)，减 压下浓缩。残渣中加入乙醚使其固化，滤取，得到标题化合物(23mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 18-1. 22 (m，3H)，2· 07-2. 26 (m，8H)，2· 44 (s，3H)， 2. 90-3. 00 (m, 2H)，3. 67-3. 71 (m, 2H)，3. 85-3. 90 (m, 4H)，4. 06 (bs, 1H)，4. 26 (bs, 1H)， 4. 56 (s，2H)，5. 46-5. 58 (m, 2H)，7. 34-7. 45 (m, 4H).实施例67(内)-3-{3-「3-(2-二氟甲氧基苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_轻 基丙基丨-1，6- 二甲基-1H-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 (1) 1，6- 二甲基-3-环氧乙基甲基-1H_「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮基于实施例66-(2)的方法，由实施例12-(1)中得到的化合物(400mg)和表溴醇 得到标题化合物(398mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 48(s，3H)，2· 70-2. 72 (m, 1Η)，2· 79-2. 81 (m, 1Η)，
3.27-3. 31 (m, 1Η)，3. 47 (s, 3H)，3. 96-4. 21 (m, 2H).(2)(内)-3-{3-Γ3-(2- 二氟甲氧，某苄某氧，某)氮，杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1-2-羟基-丙基丨-1,6- 二甲基-1Η-「1,3,51三嗪-2,4- 二酮草酸盐基于实施例66_(3)的方法，由实施例67_(1)中得到的化合物(60mg)和制造例31 中得到的化合物(107mg)得到标题化合物(19mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 07-2. 36 (m，6H)，2. 46-2. 47 (m，5H)，3. 02-3. 17 (m， 2H)，3. 46(s，3H)，3· 79 (bs, 1Η)，3. 89-4. 09 (m, 3Η)，4. 18 (bs，1H)，4· 37-4. 39 (m, 1Η)，
4.57 (s，2Η)，6. 67-7. 04 (m, 1H)，7. 16-7. 18 (m, 1H)，7. 22-7. 26 (m, 1H)，7. 34-7. 38 (m, 1H)， 7. 46-7. 49 (m, 1H).实施例68(内)-3-{3-Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮杂双环「3. 2. Il辛某1丙某丨_6_甲 基-l-(2,2,2-三氟-乙基)-1Η-「1,3,5 三嗪-2,4-二酮 (I)N-(2，2，2-三氟-乙基)乙脒盐酸盐将2，2，2-三氟乙基胺(3ml)、乙基乙酰亚胺盐酸盐(4. Sg)、乙醇(12ml)的混合 物在室温下搅拌90分钟后，80°C下彻夜搅拌。减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物
(6. 66g) ο(2)6-甲基-1_(2，2，2-三氟乙基)-1!!-「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮将实施例68_(1)中得到的化合物(l.Og)悬浮于乙醇(30ml)中，加入叔丁醇钾 (635mg)，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。残渣悬浮于乙腈(30ml) 中，加入双(苯氧基羰基)胺(CAS99911-94-1) (1. 6g)，在室温下搅拌5小时。反应混合物 中加入甲苯，减压下浓缩至固体析出。滤取得到的固体，得到标题化合物(625mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 2. 54 (s，3Η)，4. 61-4. 67 (m，2Η).(3)(内)-3-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨甲基-l-(2, 2, 2-三氟乙基)-1H-「1, 3, 51 三嗪-2,4- 二酮将实施例68_(2)中得到的化合物(IOOmg)、制造例53中得到的化合物(168mg)、 三苯基膦(150mg)、四氢呋喃(2ml)的混合物在冰冷，搅拌下加入偶氮二甲酸二异丙酯 (0. 14ml)，缓缓升温至室温。搅拌4日后，减压下浓缩反应混合物。用硅胶柱色谱法精制残 渣。用乙醚清洗得到的固体，得到标题化合物(21mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1. 91-2. 33 (m, 10H)，2. 46 (s, 3H)，2. 97 (bs, 2H)，3. 73 (bs, 1H)，3. 81-3. 84 (m, 2H)，3. 91 (bs,2H)，4. 52 (s,2H)，4. 84-4. 91 (m, 2H )， 7. 18-7. 23 (m, 2H)，7. 35-7. 40 (m, IH )，7. 43-7. 47 (m, 1H).实施例69(内)-3-「3-(3_环丙基甲氧基-8-氮杂双环「3.2. Il辛基)丙基乙 基-6-甲基-IH-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐 (l)3-(3-溴丙基)-l-乙基-6-甲基-1H_「1, 3, 51 三嗪-2,4-二酮将实施例66-(1)中得到的化合物(600mg)和1，3_ 二溴丙烷(1. 18ml)溶解于N， N-二甲基甲酰胺(25ml)中，加入氢化钠(60%油性)(200mg)，在室温下搅拌1日。反应混 合物中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶 柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(799mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 1. 34(t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，2· 26 (quintet, J = 6. 8Ηζ，2Η)，
2.49(s，3H)，3· 43 (t, J = 6. 8Hz，3H)，3· 96 (q, J = 7. 2Hz，2H)，4· 06 (t, J = 6. 8Hz，2H).(2)(内)-3-「3- (3-环丙基甲氧基氮杂双环「3. 2. Il辛基)丙基1 乙 基-6-甲基-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮草酸盐将实施例69_(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例32中得到的化合物(87mg)、无 水碳酸钾(150mg)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在室温下搅拌1日。减压下浓缩反 应混合物，用NH硅胶柱色谱法精制残渣。将得到的标题化合物的游离体(87mg)溶解于乙 醇中，加入草酸(20mg)。减压下浓缩，向残渣中加入乙醚使其固化并滤取，得到标题化合物 (48mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 20-0. 24 (m，2H)，0. 50-0. 54 (m，2H)，1. 01-1. 06 (m， 1H)，1. 29-1. 32 (m, 3H)，2. 07-2. 25 (m, 8H)，2. 43-2. 50 (m, 5H)，3. 07-3. 11 (m, 2H)，
3.28-3. 29 (m, 2H)，3. 66 (bs, 1H)，3. 93 (bs, 2H)，3. 97-4. 02 (m, 4H).实施例70(内)-3-{3-Γ3-(2-氟苄某氧，某)氮，杂双环「3.2. Il辛_8_某1丙 基1 -1-(2-氟-乙基)-6-甲基-IH-「1, 3, 51三嗪-2,4- 二酮草酸盐 (1)Ν-(2-氟乙基)乙脒盐酸盐将乙基乙酰亚胺盐酸盐(2. 31g)悬浮于乙醇(50ml)中，加入叔丁醇钾(2. 03g)，室 温搅拌30分钟。过滤反应混合物，滤液中加入2-氟乙基胺盐酸盐(2g)，在80°C下彻夜搅 拌。减压下浓缩反应混合物，残渣悬浮于少量乙醇中，过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化 合物(2. 56g)。(2) 1-(2-氟乙基)-6-甲基-1H_「1, 3, 51 三嗪-2,4-二酮基于实施例68_(2)的方法，由实施例70_(1)中得到的化合物(1. Og)得到标题化 合物(392mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 52(s，3H) , 3. 88 (bs, 1Η) ,4. 18-4. 27 (m, 2Η)， 4. 63-4. 77 (m, 2Η).(3)3-(3_ 溴丙基)-1-(2-氟乙基)-6_ 甲基-1Η_「1, 3, 51 三嗪-2,4-二酮基于实施例69_(1)方法，由实施例70_(2)中得到的化合物(392mg)得到标题化 合物(326mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 27 (quintet, J = 6. 8Ηζ，2Η)，2· 52(s，3H)，3· 44 (t, J =6. 8Ηζ，2Η)，4· 08 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，4· 17-4. 26(m，2H)，4· 63-4. 78 (m，2Η) ·(4)(内)-3-{3-Γ3-(2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 _8_ 某 1 丙 某1 -1-(2-氟-乙某)-6-甲某-IH-「1，3，51三嗪-2,4- 二酮草酸盐基于实施例69-(2)的方法，由实施例70-(3)中得到的化合物(50mg)和制造例5 中得到的化合物(46mg)得到标题化合物(33mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 08-2. 18 (m，4H)，2. 21-2. 32 (m，4H)，2. 40-2. 45 (m， 2H)，2. 48-2. 50 (m, 3H)，3. 08-3. 12 (m, 2H)，3. 79 (bs, 1H)，3. 94 (bs,2H)，3. 96-4. 03 (m, 2H)， 4. 25-4. 33(m，2H)，4. 57(s，2H)，4· 63-4. 77 (m，2Η)，7. 06-7. 11 (m, 1H)，7. 15-7. 19 (m, 1H)， 7. 31-7. 36 (m, 1H)，7. 41-7. 44 (m, 1H).实施例71(内)-1，6-二甲基-3-{2_甲基_3-「3-(2_甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-IH-「1，3，51三嗪-2，4-二酮 (1)3-(3-氯-2-甲基丙基)-1,6-二甲基-1Η-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例69- (1)的方法，由实施例12- (1)中得到的化合物(500mg)和 1-溴-3-氯-2-甲基丙烷得到标题化合物(627mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 06-1. 08 (m，3H)，2. 42-2. 48 (m，4H)，3. 43-3. 55 (m， 5H)，3. 87-4. 00 (m, 2H).(2)(内)-l，6-二甲基-3-12-甲基_3-「3-(2_甲基苄基氧基)_8_氮杂双环 「3. 2. 11 辛-8-基 1 丙基丨-1H-「1，3，51 三嗪-2，4-二酮将实施例71_(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例3中得到的化合物(106mg)、无 水碳酸钾(155mg)、碘化钠(56mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在室温下搅拌5日。 减压下浓缩反应混合物，用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(5mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 89-0. 91 (m，3H)，1. 76-1. 90 (m，6H)，1. 96-2. 02 (m， 2H)，2. 17-2. 27 (m, 1H)，2. 30 (s,3H)，2. 32-2. 39 (m, 2H)，2. 42-2. 44 (m, 3H)，3. 06 (bs, 1H)， 3. 17 (bs, 1H) ,3. 44(s，3H)，3· 59 (bs, 1H)，3. 71-3. 76 (m, 1H) ,3. 99-4. 04 (m, 1H)，4. 42 (s， 2H)，7. 10-7. 17 (m, 3H)，7. 27-7. 29 (m, 1H).实施例72(内)-1，6-二甲基-3- {3-「3_ (2-甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-1H-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐 (1) 3-(3-溴-丙基)_1，6-二甲基-IH-「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮将实施例12-(1)中得到的化合物(300mg)和1，3_ 二溴丙烷(0. 66ml)溶解于N， N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入氢化钠(60%油性)(102mg)，在室温下搅拌20小时。反应混 合物中加入少量水，减压下浓缩。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(165mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 18-2. 22 (m, 2H)，2. 44 (s, 3H)，3. 44 (s, 3H)， 3. 45-3. 49 (m, 2H)，3. 99-4. 03 (m, 2H).(2)(内)_1，6-二甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-IH-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐将实施例72_(1)中得到的化合物(80mg)、制造例3中得到的化合物(90mg)、无水 碳酸钾(126mg)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物中 加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱 法精制残渣，得到标题化合物的游离体(70mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(15mg)，减压 下浓缩。残渣中加入乙醚使其固化并滤取，得到标题化合物(55mg)。
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-、,N^ ,-U
、1夕 I
O (CO2H)i P O、-)、,'...[2194]1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 07-2. 28 (m, 8H) ,2. 33 (s，3H)，2. 40-2. 46 (m, 5H)， 3. 08-3. 11 (m，2H)，3. 45(s，3H)，3· 78 (bs, 1H)，3· 94(bs，2H)，3· 97-4. 00(m，2H)，4. 53 (s， 2Η)，7. 13-7. 21 (m, 3H)，7. 29-7. 30 (m, 1H).实施例73(内)-6_乙基-1-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)_8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-某1丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 (1) 3-(3-溴丙基)-6-乙基 甲基-1Η_「1, 3, 51 三嗪-2,4-二酮基于实施例69-(1)的方法，由6-乙基-1-甲基-1H_[1，3，5]三嗪-2，4_ 二酮 (CAS89465-12-3) (300mg)和 1，3-二溴丙烷得到标题化合物(388mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 1. 33(t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，2· 22-2. 29 (m，2Η)，2· 69(q, J = 7. 2Hz，2H)，3. 41-3. 44 (m, 2H)，3. 46 (s, 3H)，4. 04-4. 11 (m, 2H).(2)(内)-6_乙基-1-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-某1丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐基于实施例72_(2)的方法，由实施例73_(1)中得到的化合物(IOlmg)和制造例 3中得到的化合物(IOSmg)得到标题化合物(84mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 27 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 08-2. 27 (m，8H)，2. 33 (s， 3H)，2. 41-2. 46 (m, 2H)，2. 77 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 45 (s, 3H)，3. 78 (bs, 1H)，3. 96-4. 01 (m, 4H)，4. 54 (s，2H)，7. 13-7. 21 (m, 3H)，7. 29-7. 30 (m, 1H).实施例74(内)-1_乙基-3-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-9_氮杂双环「3.3. Il千基1丙 某1 -6-甲某-1H-「1，3，51三嗪-2,4- 二酮草酸盐 基于实施例69_(2)的方法，由实施例69_(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 52中得到的化合物(114mg)得到标题化合物(57mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 28-1. 32 (m，3H)，1. 39-1. 46 (m，2H)，1. 64-1. 91 (m， 2H)，1. 98-2. 13 (m, 6H)，2. 45-2. 52 (m, 5H)，2. 87 (bs, 1H)，3. 37 (bs, 1H)，3. 63 (bs,2H)， 3. 83-3. 86 (m, 1H)，3. 97-4. 02(m，4H)，4. 62(s，2H)，7· 07-7. 11 (m, 1H)，7· 15-7. 19 (m, 1H)，7. 31-7. 37 (m, 1H)，7. 42-7. 46 (m, 1H).实施例75(内)-3-{3- Γ3- (2-) -8- Μ,^Μ^「3. 2. Il 辛-8-某 1 丙某 1-6-甲 某-1-丙某-1Η-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 (I)N-丙基乙脒盐酸盐基于实施例68-(1)的方法，由乙基乙酰亚胺盐酸盐(7. 75g)和丙基胺(5ml)得到 标题化合物(8. 31g)。(2)6-甲基-1-丙基-1H-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将实施例75_(1)中得到的化合物(1. Og)悬浮于乙醇(30ml)中，加入叔丁醇钾 (82Img)，在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。残渣溶解于乙腈(30ml) 中，加入双(苯氧基羰基)胺(CAS99911-94-1) (2. 07g)，在室温下搅拌24小时。减压下浓 缩反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(532mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 0· 87-0. 90 (m，3H)，1· 56-1. 62 (m，2H)，2· 39 (s，3H)， 3. 69-3. 73(m，2H)，11. 46 (s, 1H).(3) 3-(3-溴丙基)-6-甲基-1-丙基-1H_「1, 3, 51 三嗪-2,4-二酮基于实施例72-(1)的方法，由实施例75-(2)中得到的化合物(300mg)和1，3_ 二 溴丙烷得到标题化合物(454mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 0. 99-1. 03 (m，3H)，1. 70-1. 76 (m，2H)，2. 26 (quintet，J =6. 8Ηζ，2Η)，2· 48(s，3H)，3· 43 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 81-3. 85(m，2H)，4· 06 (t, J = 6. 8Ηζ, 2Η).(4)(内)-3- 3-「3-(2-氟,苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛某1丙某1_6_里 某-1-丙某-1Η-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐基于实施例69-(2)的方法，由实施例75-(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 5中得到的化合物(97mg)得到标题化合物(85mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 97-1. 01 (m，3H)，1. 67-1. 77 (m，2H)，2. 07-2. 18 (m， 4H)，2. 27 (bs, 4H)，2. 41-2. 49 (m, 5H)，3. 08-3. 13 (m, 2H)，3. 79 (bs, 1H)，3. 85-3. 89 (m, 2H)， 3. 95-4. 00(m，4H)，4. 57(s，2H)，7· 06-7. 11 (m, 1H)，7· 15-7. 19 (m, 1H)，7· 31-7. 36 (m, 1H)， 7. 41-7. 45 (m, 1H).实施例76(内)-1,6_二甲基-3-{3-「3-(2_三氟甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il
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辛-8-某1丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 [2225]基于实施例69-(2)的方法，由实施例72_(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 13中得到的化合物(135mg)得到标题化合物(102mg)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 08-2. 21 (m,4H) ,2. 24-2. 35(m,4H) ,2. 40-2. 46 (m, 5H)，3. 09-3. 13 (m, 2H)，3. 45 (s, 3H) , 3. 81 (bs, 1H)，3. 97-4. 04 (m, 4H)，4. 70 (s,2H)， 7. 46-7. 49 (m, 1H)，7. 62-7. 65 (m, 1H)，7. 68-7. 70 (m, 2H).实施例77(外)-3-{3-「3-(2_氟-苯氧基甲基)-8_氮杂双环「3.2.1]辛-8-基1丙基丨-1, 6-二甲某-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例69_(2)的方法，由实施例72_(1)中得到的化合物(80mg)和制造例48 中得到的化合物(IOOmg)得到标题化合物(75mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 90-2. 16 (m，8H)，2. 28-2. 31 (m，2H)，2. 42-2. 49 (m， 4H)，3. 13 (bs，2H)，3. 46 (s, 3H)，3. 94-3. 96 (m, 2H)，3. 98-4. 02 (m, 2H)，4. 05 (m, 2H)， 6. 89-6. 95 (m, 1H)，7. 05-7. 10 (m, 3H).实施例78(内)-3-{3-「3-(2_二氟甲某苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3. 2. Il辛某1丙 基1 -1,6- 二甲基-IH-「1, 3, 51三嗪-2,4- 二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例72_(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例34中得到的化合物(128mg)得到标题化合物(63mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 81-2. 04 (m, 10H) ,2. 44-2. 48 (m,5H) ,3. 20 (bs， 2H)，3. 44 (s，3H)，3. 62-3. 64 (m, 1H)，3. 90-3. 94 (m, 2H)，4. 60 (s,2H)，6. 86-7. 14 (m, 1H)， 7. 38-7. 42 (m, 1H)，7. 45-7. 50 (m, 2H)，7. 57-7. 58 (m, 1H).实施例79(内)-1,6-二甲基-3-{3-「3-(2-甲基-苯基)-乙基)_8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-某1丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例72-(1)中得到的化合物(80mg)和制造例44 中得到的化合物(90mg)得到标题化合物(73mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-1. 97 (m，5H)，2. 07-2. 14 (m，4H)，2. 26-2. 38 (m， 7H)，2. 44-2. 47 (m, 3H)，2. 66-2. 69 (m, 2H)，3. 10 (bs,2H)，3. 46 (s,3H)，3. 95-4. 01 (m, 4H)， 7. 05-7. 12(m,4H).实施例80(内)-3-(3-13- [2~ (2~甲氧基-苯基)-乙基]~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基} 丙某)-1，6- 二甲某-IH-「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例72_(1)中得到的化合物(80mg)和制造例45 中得到的化合物(95mg)得到标题化合物(83mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 85-1. 91 (m，5H)，2. 07-2. 14 (m，4H)，2. 25-2. 34 (m， 4H)，2. 45-2. 46 (m, 3H)，2. 63-2. 67 (m, 2H)，3. 09 (bs, 2H)，3. 46 (s, 3H)，3. 81 (s，3H)， 3. 93 (bs,2H)，3. 97-4. 00 (m, 2H)，6. 82-6. 86 (m, 1H)，6. 90-6. 92 (m, 1H)，7. 09-7. 11 (m, 1H)， 7. 13-7. 17 (m, 1H).实施例81(内)-3-「3-(3-环己基甲氧基-8-氮杂双环「3.2. Il辛-8-基)丙基1 ,6_ 二 甲基-1H-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 将实施例72_(1)中得到的化合物(50mg)、制造例11中得到的化合物(55mg)、无 水碳酸钾(80mg)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在室温下搅拌3日。减压下浓缩反应 混合物，用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(33mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 0. 93-1. 03 (m，2H)，1. 16-1. 32 (m，3H)，1. 47-1. 53 (m， 1H)，1. 66-1. 77 (m, 6H)，1. 81-1. 92 (m, 7H)，2. 00-2. 05 (m, 2H)，2. 42-2. 46 (m, 5H)， 3. 13-3. 16 (m, 4H)，3. 40-3. 44 (m, 4H)，3. 90-3. 93 (m, 2H).实施例82(内)-3-(3-{3-「3-(2_氟苯基)_丙氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基丨丙 基)-1，6_ 二甲基-1H-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例72_(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 27中得到的化合物(126mg)得到标题化合物(Slmg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-1. 91 (m，2H)，2. 07-2. 25 (m，8H)，2. 38-2. 46 (m， 5H)，2. 73-2. 77 (m, 2H)，3. 09 (bs,2H)，3. 43-3. 46 (m, 5H)，3. 60-3. 61 (m 1H)，3. 92 (bs, 2H)， 3. 97-4. 00 (m, 2H)，6. 99-7. 04 (m, 1H)，7. 05-7. 09 (m, 1H)，7. 16-7. 21 (m, 1H)，7. 22-7. 26 (m, 1H).实施例83(外)-1,6-二甲基-3-{3-「3_(2~甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1 丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例57_(2)的方法，由实施例72_(1)中得到的化合物(90mg)和制造例55 中得到的化合物(92mg)得到标题化合物(58mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 85-1. 94 (m，2H)，1. 96-2. 13 (m，2H)，2. 05-2. 14 (m， 2H) , 2. 20-2. 30 (m，4H) , 2. 32(s，3H) , 2. 45(s，3H) , 3. 06-3. 13(m，2H) , 3. 44(s，3H)，3. 92-4. 06 (m, 5H)，4. 55 (s, 2H)，7. 10-7. 20 (m, 3H)，7. 27 (d, J = 7. 2Hz, 1H).实施例84(内)-6-甲基-3-{3-「3_ (2~甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 某Pl-苯某-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 (1)6-甲基-1-苯基-1H-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将N-苯基硫基乙酰胺(5. Og)和二异丙基乙基胺(11. 3ml)溶解于丙腈(150ml) 中，室温搅拌下缓缓加入氰酸银(9.92g)。结束加入后，加热回流2小时30分钟。过滤反应 混合物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(3. llg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 16 (s, 3Η)，3. 49 (s, 1H)，7. 23-7. 31 (m, 2H)， 7. 51-7. 62 (m, 3H).(2) 3~(3,3~ 二乙氧基丙基)_6_ 甲基 苯基-1H_「1, 3, 51 三嗪-2,4- 二酮将实施例84_(1)中得到的化合物(600mg)、3，3-二乙氧基-1-丙醇(0.57ml)、 三苯基膦(929mg)、四氢呋喃(IOml)的混合物冰冷，在搅拌下加入偶氮二甲酸二异丙酯 (0.81ml)，缓缓升温至室温。彻夜搅拌后，减压下浓缩反应混合物。用硅胶柱色谱法精制残 渣，得到标题化合物(984mg)。(3) 3-(4-甲基-2,6-二氧基-3-苯基-3,6-二氢-2H-「1,3, 51 三嗪 基)丙酵将实施例84-(2)中得到的化合物(984mg)溶解于丙酮(20ml)-水(4ml)中，加入 Dowex 50W-X4(1.0g)，在室温下搅拌20小时。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用硅胶 柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(140mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 13(s，3H)，2· 85-2. 89(m，2H)，4· 29-4. 32 (m, 2Η)， 7. 22-7. 26 (m, 2Η)，7. 52-7. 60 (m, 3H)，9. 81-9. 82 (m, 1H).(4)(内)-6_甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. 1]辛基1 丙某1 -1-苯某-1H-「1，3，51三嗪-2,4- 二酮草酸盐向实施例84-(3)中得到的化合物(140mg)、制造例3中得到的化合物(140mg)、二
氯甲烷(5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(443mg)，在室温下搅拌11小时30分
钟。反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。
用分离提取用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物游离体(45mg)。将其溶解于乙醇中，加
入草酸(9mg)，减压下浓缩。残渣中加入乙醚使其固化并滤取，得到标题化合物(31mg)。[2276]1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 08-2. 25 (m, 8H) ,2. 33 (s，3H)，2. 42-2. 46 (m, 2H)， 3. 10-3. 14 (m，2H)，3. 79 (bs, 1H)，3. 99-4. 05 (m, 4H)，4. 54 (s,2H)，7. 13-7. 19 (m, 3H)， 7. 29-7. 30 (m, 1H)，7. 39-7. 42 (m, 2H)，7. 57-7. 59 (m, 3H).实施例85(内)-1_环己基-6-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮 (1)1-环己基-6-甲基-1H_「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮将N-环己基硫基乙酰胺(CAS20635-15-8) (6. 77g)和二异丙基乙基胺(15ml)溶 解于丙腈(IOOml)中，室温搅拌下缓缓加入氰酸银(13. 5g)。结束加入后，在10(TC下搅拌 2小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入少量乙酸乙酯-甲醇后， 加入正庚烷。滤取固体，得到标题化合物(3.23g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 19-1. 36 (m，3H)，1. 69-1. 76 (m，3H)，1. 91-1. 94 (m， 2H)，2. 38-2. 47 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，3. 93 (m, 1H)，8. 05 (br, 1H).(2)1-环己基-3-(3，3-二乙氧基丙基)-6-甲基 _1Η_「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮基于实施例84-(2)的方法，由实施例85_(1)中得到的化合物(500mg)和3，3_ 二 乙氧基-1-丙醇得到标题化合物(283mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 16-1. 33 (m，10H)，1· 71-1. 73 (m，3H)，1· 89-2. 00 (m， 4H)，2. 43-2. 46 (m, 4H)，3. 45-3. 67 (m, 4H)，3. 94-3. 97 (m, 3H)，4. 61 (t，J = 5. 6Hz, 1H).(3) 3-(3-环己基-4-甲基 _2，6_ 二氧基 _3，6_ 二氢 _2H_「1，3，51 三嗪 基)丙
醛基于实施例84_(3)的方法，由实施例85_(2)中得到的化合物(283mg)得到标题 化合物(I88Hlg)。(4)(内)-1_环己基-6-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-IH-「1，3，51三嗪-2，4-二酮在冰冷下，向实施例85-(3)中得到的化合物(55mg)、制造例3中得到的化合物 (50mg)、二氯甲烷(IOml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(52mg)，在室温下彻夜搅 拌。反应混合物中加入5N-氢氧化钠水溶液(0.5ml)后，加入无水硫酸镁。过滤反应混合 物后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(22mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 19-1. 46 (m，4H)，1. 68-2. 06 (m，14H)，2，16-2. 18 (m， 2H)，2. 31 (s, 3H)，2. 49 (s, 3H)，2. 62 (m, 1H)，3. 41 (m, 2H)，3. 27 (m, 1H)，3. 90 (t, J = 7. 2Hz,[2294](I)N-环丙基硫基乙酰胺将N-环丙基乙酰胺(CAS29512-07-0) (19g)溶解于甲苯(IOOml)中，加入劳森试 剂(93. 2g)，在室温下彻夜搅拌。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制 残渣，得到标题化合物(16. Sg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 65—0. 70 (m，2H)，0. 88—0. 97 (m，2H)，2. 53 (s，3H)， 3. 18-3. 24(m，lH)，7. 21(br,lH).(2)1-环丙基-6-甲基-1H-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例84_(1)的方法，由实施例86_(1)中得到的化合物(16. Sg)得到标题 化合物(2. 8g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 19-1. 36 (m，3H)，1. 69-1. 76 (m，3H)，1. 91-1. 94 (m， 2H)，2. 38-2. 47 (m, 2H)，2. 50 (s, 3H)，3. 93 (m, 1H)，8. 05 (br, 1H).(3)1-环丙基-3-(3, 3-二乙氧基丙基)-6-甲基-1H_「1, 3, 51 三嗪-2,4-二酮基于实施例84_(2)的方法，由实施例86_(2)中得到的化合物(600mg)和3，3_ 二 乙氧基-1-丙醇得到标题化合物(860mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 89—0. 94 (m，2H)，1. 15—1. 31 (m，8H)，1. 95—2. 00 (m， 2H)，2. 56 (s，3H)，2. 79-2. 84 (m, 1H)，3. 45-3. 67 (m, 4H)，3. 97 (t，J = 6. 8Hz,2H) ,4. 62 (t, J =5. 6Hz, 1H).(4) 3- (3-环丙基 土 甲基-2,6- 二氧基 _3,6~ 二氢 _2H_「1,3,51 三嗪-1-基)-丙 醛基于实施例84-(3)的方法，由实施例86-(3)中得到的化合物(860mg)得到标题 化合物(353mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 91-0. 95 (m, 2Η)，1. 23-1. 30 (m，2H)，2· 58(s，3H)， 2. 79-2. 85(m，3H)，4· 24 (t, J = 6. 8Hz，2H)，9· 80 (s, 1H) ·(5)(内)-l-环丙基-6-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮基于实施例85-(4)的方法，由实施例86-(4)中得到的化合物(55mg)和制造例3
2H) ,4. 04-4. 08 (m, 1H)，4. 47(s，2H) ,7. 11-7. 16(m，3H)，7. 28-7. 30 (m, 1H).实施例86(内)-l-环丙基-6-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮 (I)N-甲基环丙烷硫代甲酰胺基于实施例86-(1)的方法，由N-甲基环丙烷甲酰胺(CAS7108-40-9) (18. 9g)得 到标题化合物(12. 4g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 89-0. 96 (m，2H)，1. 24-1. 32 (m，2H)，1. 76-1. 83 (m， 1H)，3. 22 (d, J = 4. 8Hz,3H)，7. 43 (br, 1H).(2) 6-环丙基-1-甲基-1H-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例84_(1)的方法，由实施例87_(1)中得到的化合物(12. 4g)得到标题 化合物(6. Og)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 1. 20-1. 25 (m, 2H)，1. 42-1. 47 (m, 2H)，1. 87-1. 94 (mlH)， 3. 62(s，3H) ,8. 93 (br, 1H).(3)6-环丙基-3_(3,3-二乙氧基丙基)-l-甲基-1H_「1, 3, 51 三嗪-2,4-二酮基于实施例84_(2)的方法，由实施例87_(2)中得到的化合物(700mg)和3，3_ 二 乙氧基-1-丙醇得到标题化合物(882mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 14-1. 21 (m，8H)，1. 39-1. 43 (m，2H)，1. 83-2. 00 (m， 3H)，3· 45-3. 52 (m，2Η)，3· 60-3. 68 (m，5Η)，4· 00 (t，J = 6· 8Hz，2Η)，4· 63 (t，J = 6· OHz，1Η) ·(4) 3-(4-环丙基-3-甲基-2,6_ 二氧基-3,6_ 二氢 _2Η_「1, 3, 51 三嗪 基)丙 醛基于实施例84_(3)的方法，由实施例87_(3)中得到的化合物(882mg)得到标题 化合物(434mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 18-1. 22 (m，2H )，1· 41-1. 45 (m，2H)，1· 84-1. 91 (m， 1H)，2. 79-2. 83 (m, 2H)，3. 62 (s, 3H) ,4. 26 (t, J = 6. 8Hz,2H) ,9. 81(s,lH).(5)(内)-6_环丙基-1-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮
中得到的化合物(50mg)得到标题化合物(28mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 94 (br, 2H), 1. 22-1. 28 (m, 2H), 1. 86-2. 12 (m, 10Η),
2.28 (s，3Η)，2. 48 (br, 2Η)，2. 55 (s,3H)，2. 78-2. 84 (m, 1H)，3. 21 (br,2H)，3. 62 (br, 1H)，
3.96 (t, J = 6. 8Hz,2H)，4. 40 (s，2H )，7. 12-7. 19 (m, 3H)，7. 32-7. 35 (m, 1H).实施例87(内)-6_环丙基-1-甲基-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il
165[2325]基于实施例85-(4)的方法，由实施例87_(4)中得到的化合物(55mg)和制造例3 中得到的化合物(50mg)得到标题化合物(67mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 17-1. 30(m，4H) ,2. 06-2. 24(m,9H) ,2. 33 (3H)， 2. 41-2. 43 (m, 2H) , 3. 04-3. 08(m，2H) ,3. 63(s,3H) ,3. 78-4. 00(m，5H) ,4. 53(s，2H)， 7. 14-7. 30 (m, 4H).实施例88(内)-3-{3-「3-(苯并「bl PJl吩 某甲氧某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙某丨-l-乙某-6-甲某-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例69-(1)中得到的化合物(69mg)和制造例6 中得到的化合物(70mg)得到标题化合物(67mg)。 1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 1. 27-1. 32 (m, 3H)，2. 09-2. 52 (m, 13H)，3. 07-3. 11 (m, 2H)，3. 84 (br, 1H)，3. 96-4. 01 (m, 6H)，4. 81-4. 82 (m, 2H)，7. 27-7. 36 (m, 3H)，7. 73-7. 75 (m, 1H), 7. 81-7. 83 (m, 1H).实施例89(内)-3-{3-Γ3-(苯并「bl PJl吩 某甲氧某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙某丨-l-乙某-6-甲某-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例69_(1)中得到的化合物(69mg)和制造例7 中得到的化合物(70mg)得到标题化合物(16mg)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 10-2. 29 (m, 9H)，2. 44-2. 49 (m, 4H)，3. 05-3. 08 (m, 2H) , 3. 82 (br，1H) , 3. 96-3. 99(m，6H) ,4. 80(s,2H) ,7. 35-7. 42 (m, 2H) , 7. 53 (s，1Η)， 7. 87-7. 89 (m, 2H).实施例90(内)-l-乙基-6-甲基-3-{3-「3-(噻吩基甲氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-某1丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例69-(1)中得到的化合物(75mg)和制造例8 中得到的化合物(70mg)得到标题化合物(109mg)。 1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 1. 28-1. 32 (m, 3H)，2. 08-2. 50 (m, 13H)，3. 05-3. 10 (m, 2H)，3. 78 (br, 1H)，3. 96-4. 01 (m, 6H)，4. 70 (s,2H)，6. 96-6. 98 (m, 1H)，7. 02-7. 03 (m, 1H)， 7. 36-7. 37 (m, 1H).实施例91(内)-1_乙基-3-{3-「3-(3-氟联苯-2-基甲氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-6-甲基-IH-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例69_(1)中得到的化合物(Slmg)和制造例37 中得到的化合物(102mg)得到标题化合物(87mg)。1H-NMR (400Mz, CD3OD) ； δ 1. 28-1. 31 (m，3H)，2· 08-2. 31 (m, 10H)，2. 39(s，3H)， 3. 03-3. 07 (m, 2H)，3. 62 (br, 1H)，3. 87-4. 01 (m, 6H)，4. 39-4. 40 (m, 2H)，7. 12-7. 16 (m, 2H)， 7. 39-7. 45 (m, 6H).实施例92(内)-1-乙基-3-{3-「3- (2~氟_6_吡嗪_2_基-苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-6-甲基-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例69-(1)中得到的化合物(61mg)和制造例38 中得到的化合物(70mg)得到标题化合物(57mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 06-2. 49 (m，13H )，3. 01-3. 05 (m，2H)，3. 62-3. 64 (m，1H)，3. 90-4. 01 (m, 6H)，4. 62 (m, 2H)，7. 28-7. 33 (m, 1H)，7. 38-7. 40 (m, 1H)，7. 51-7. 57 (m, 1H)，8. 64 (m, 1H)，8. 72-8. 73 (m, 1H)，8. 85-8. 86 (m, 1H).实施例93(内)-1_乙基-6-甲基-3-{3-「3-(2-吗啉基-苄基氧基)_8_氮杂双环 「3. 2. 11辛-8-某1丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例69-(2)的方法，由实施例69-(1)中得到的化合物(65mg)和制造例35 中得到的化合物(65mg)得到标题化合物(65mg)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 1. 28-1. 32 (m, 3H)，2. 09-2. 50 (m, 13H)，2. 89-2. 92 (m, 4H)，3. 06-3. 10 (m, 2H)，3. 79-3. 83 (m, 5H)，3. 98-4. 00 (m, 6H)，4. 62 (s, 2H)，7. 09-7. 17 (m, 2H)，7. 27-7. 31 (m, 1H)，7. 41-7. 43 (m, 1H).实施例94(内)-1-乙基-3-{3-「3- (2~氟_6_吡啶_4_基-苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-6-甲基-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮 基于实施例81的方法，由实施例69-(1)中得到的化合物(181mg)和制造例36中 得到的化合物(102mg)得到标题化合物(87mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 33 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 75-1. 95 (m, 10Η), 2. 38-2. 42 (m, 2Η)，2. 47(s，3H)，3· 11 (br, 2Η)，3. 53-3. 55 (m, 1Η)，3. 92-4. 00 (m, 4H)， 4. 23 (m, 2H)，7. 09-7. 16 (m, 2H)，7. 35-7. 43 (m, 3H)，8. 64-8. 66 (m, 2H).实施例95(内)-3-{3-Γ3- (2_氟苄某氧,某)氮杂双环「3. 2. Il辛某1丙某丨_6_甲 氧某甲某-1-甲某-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 (I)N-甲基2-甲氧基硫基乙酰胺基于实施例86-(1)的方法，由N-甲基2_甲氧基乙酰胺(CAS57270-75-4) (4. 94g) 得到标题化合物(3. 75g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 3· 24—3. 25 (m，3H)，3· 44 (s，3H)，4· 31 (m，2H)，8· 37 (br， 1Η).(2)6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例66_(1)的方法，由实施例95_(1)中得到的化合物(3. 75g)得到标题 化合物(603mg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 2. 87 (s, 3H)，3. 17 (s，3H)，3. 39 (s, 2H).(3) 3-(3-溴丙基)-6-甲氧基甲基甲基-1H_「1, 3, 51三嗪-2,4-二酮基于实施例69-(1)的方法，由实施例95-(2)中得到的化合物(300mg)和1，3_ 二 溴丙烷得到标题化合物(322mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2· 25-2. 28 (m，2H)，3· 42-3. 45 (m，2H)，3· 47 (s，3H)， 3. 53 (s，3H)，4. 06-4. 10 (m, 2H)，4. 39 (s, 2H).(4)(内)-3- 3-「3-(2-氟,苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3. 2. Il辛某1丙某1_6_里 氧某甲某-1-甲某-1Η-「1，3，51三嗪-2,4- 二酮草酸盐基于实施例69-(2)的方法，由实施例95_(3)中得到的化合物(71mg)和制造例5 中得到的化合物(65mg)得到标题化合物(25mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 98—2. 46 (m，10H)，2. 90 (s，3H)，2. 99—3. 03 (m，2H)， 3. 39 (s，3H)，3. 45-3. 48 (m, 1H)，3. 72-3. 86 (m, 4H)，3. 97 (m, 2H)，4. 58 (s, 2H)，7. 07-7. 19 (m, 2H)，7. 32-7. 45 (m, 2H).实施例96(内)-3-{3-「3- (2_氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨(2_甲 氧基乙基)-6-甲基-1H-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐 (I)N-(2~甲氧基乙基)_乙脒盐酸盐基于实施例68_(1)的方法，由2-甲氧基乙基胺(5ml)、乙基乙酰亚胺盐酸盐 (7. Ilg)得到标题化合物(8. 78g)。(2)1-(2-甲氧基乙基)-6_ 甲基 _1Η_「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮基于实施例75_(2)的方法，由实施例96_(1)中得到的化合物(1. OOg)得到标题 化合物(557mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 2· 41 (s，3H)，3· 26 (s，3H)，3· 52 (t，J = 5·2Ηζ，2Η)， 3. 96 (t, J = 5. 2Hz，2H)，11. 52 (s, 1H) ·(3)3-(3-溴丙基)-1-(2_ 甲氧基乙基)_6_ 甲基-IH-「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮基于实施例72-(1)的方法，由实施例96-(2)中得到的化合物(300mg)和1，3_ 二 溴丙烷得到标题化合物(416mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 23-2. 30 (m, 2H)，2. 54 (s, 3H)，3. 33 (s, 3H)， 3. 42-3. 45 (m, 2H)，3. 61-3. 64 (m, 2H)，4. 05-4. 09 (m, 4H).(4)(内)-3-{3-「3-(2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛_8_基1丙 基丨-l-(2-甲氧基-乙基)-6_甲基-1H-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐基于实施例69-(2)的方法，由实施例96_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 5中得到的化合物(89mg)得到标题化合物(79mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 06-2. 18 (m，4H)，2. 22-2. 31 (m，4H)，2. 41-2. 46 (m， 2H)，2. 51-2. 53 (m, 3H)，3. 08-3. 13 (m, 2H)，3. 34 (s,3H)，3. 62-3. 65 (m, 2H)，3. 79 (bs, 1H)， 3. 95-4. 00 (m, 4H)，4. 13-4. 15 (m, 2H)，4. 57 (s,2H)，7. 06-7. 19 (m, 1H)，7. 15-7. 19 (m, 1H)， 7. 31-7. 36 (m, 1H)，7. 41-7. 45 (m, 1H).实施例97(内)-1_乙基-3-{3-「3-(2-呋喃_3_基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-6-甲基-IH-「1，3，51三嗪-2，4-二酮
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N
'Br (4)
170 将实施例69-(1)中得到的化合物(67mg)和制造例39中得到的化合物(60mg)溶 解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入无水碳酸钾(57mg)，在室温下搅拌3日。反应混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。 用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(15mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 33(t, J = 7. 2Hz，3H)，1· 82-2. 15 (m，10H)，2· 47 (s， 3Η)，2. 85-2. 51 (m, 2H)，3. 18-3. 25 (m, 2H)，3. 62 (t，J = 4. 8Hz, 1H)，3. 94 (q, J = 7. 2Hz,2H)， 3. 99 (t, J = 7. 2Hz,2H)，4. 42 (s, 2H)，6. 58 (s, 1H)，7. 30-7. 37 (m, 3H)，7. 48-7. 52 (m, 2H)， 7. 59 (s，1H).实施例98(内)-1_乙基-3-(3-{3-「N-(2-氟苄基)-N-甲基氨基1_8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基丨-丙基)-6_甲基-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮 基于实施例97的方法，由实施例69-(1)中得到的化合物(39mg)和制造例47中 得到的化合物(35mg)得到标题化合物(35mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 33 (t, J = 7. 2Hz, 3H) , 1. 70-1. 77 (m, 2Η),
1.78-2. 00 (m, 6Η)，2. 01-2. 10 (m, 2Η)，2. 13 (s, 3Η)，2. 37 (t, J = 7. 2Hz,2H)，2. 46 (s, 3H)，
2.54-2. 59 (m, 1H)，3. 16-3. 20 (m, 2H)，3. 52 (s, 3H)，3. 94 (t, J = 7. 2Hz,2H)，3. 98 (q, J = 7. 2Hz，2H)，6. 99(ddd，J = 9. 8Hz，8. 6Hz，1. 6Hz，1H)，7. 09 (td，J = 7. 6Hz，1. 2Hz，1H)， 7. 17-7. 23 (m, 1H)，7. 39 (td, J = 7. 4Hz, 1. 6Hz, 1H).实施例99(内)-6-{2-氟,-3-「3-(2-甲氧,某苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某丙 基"}-2,3-二甲基-3!1-「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三嗪-5, 7-二酮 (1)2，3-二甲基-3H_「1，2，41 三哔「l，5_al「l，3，5l 三嗪 _5，7_ 二酮将4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑 _3_ 基胺(CAS53132-83-5) (7. 6g)悬浮于乙腈 (80ml)中，加热回流下缓缓滴入异氰酸基甲酸苯酯(5.2g)的乙腈溶液(40ml)。加热回流 6小时后，将反应混合物冰冷。滤取不溶物，得到标题化合物(7.98g)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 2. 40(s，3H)，3· 36(s，3H)，11. 27 (s, 1H).(2) 6-「3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氟丙基1 -2，3- 二甲基_3H_「1，2，41三 哔「l，5-al「1，3，51 三嗪-5，7-二酮向实施例99_(1)中得到的化合物(500mg)、制造例66中得到的化合物(1. 04g)、 N，N-二甲基甲酰胺(IOml)的混合物中加入氢化钠(60%油性)(133mg)，在室温下搅拌44 小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水 硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物 (584mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 09(s，6H)，0· 91 (s，9H)，2· 49(s，3H)，3· 53(s，3H)， 3. 83-4. 10 (m, 3H)，4. 55-4. 64 (m, 1H)，4. 81-4. 99 (m, 1H).(3)甲磺酸 3-(2，3-二甲基-5，7-二氧基-3，5-二氢-「1，2，41 三哔并「l，5_al「1， 3,51三嗪-6-基)-2-氟丙基酯将实施例99_(2)中得到的化合物(3.94g)溶解于四氢呋喃(40ml)中，加入乙酸 (1.82ml)、四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液、16ml)，在室温下搅拌11小时。减压下浓缩 反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣。将得到的化合物溶解于乙腈(50ml)中，加入三乙胺(2. 21ml)、三甲基胺盐酸盐 (202mg)，冰冷搅拌下缓缓加入甲磺酰氯(1. 23ml)。搅拌2小时后，减压下浓缩反应混合物， 残渣中加入丙酮，过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制残渣。用丙酮清洗得到的固 体，得到标题化合物(2.02g)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 51 (s，3H)，3· 12(s，3H)，3· 55(s，3H)，4· 09-4. 22 (m, 1Η)，4. 35-4. 47 (m, 1Η)，4. 50-4. 62 (m, 2H)，5. 05-5. 23 (m, 1H).(4)(内)-6- {2-氟-3-「3_ (2_甲氧基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-2，3-二甲基-3!1-「1，2，41 三哔「l，5_al「1，3，51 三嗪 _5，7_ 二酮将实施例99_(3)中得到的化合物(IOOmg)、制造例10中得到的化合物(85mg)、无 水碳酸钾(91mg)、碘化钠(催化剂量)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在50°C下搅拌 41小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。用乙酸乙酯-乙 醚使其固化，滤取，得到标题化合物(47mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 78-2. 00 (m，6H) , 2. 06-2. 13(m，2H) , 2. 49 (s, 3Η)，2. 58-2. 79 (m, 2Η)，3. 14-4 (m, 2H)，3. 53 (s,3H)，3. 57-3. 64 (m, 1H)，3. 82 (s,3H)， 4. 10-4. 24 (m, 1H)，4. 46 (s,2H)，4. 48-4. 59 (m, 1H)，4. 86-5. 06 (m, 1H)，6. 82-6. 86 (m, 1H)， 6. 94-6. 99 (m, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 40-7. 44 (m, 1H).实施例100(内)-6- 2-氟-3- Γ3- (3-氟甲某苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛某1丙 基"}-2,3-二甲基-3!1-「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三嗪-5, 7-二酮 基于实施例99-(4)的方法，由实施例99-(3)中得到的化合物(IOOmg)、制造例54 中得到的化合物(85mg)得到标题化合物(61mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 82-1. 90 (m, 4H)，1. 93-2. 08(m，4H)，2· 49(s，3H)， 2. 58-2. 78 (m, 2H)，3. 18-3. 24 (m, 2H)，3. 53 (s, 3H) ,3. 59 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，4. 10-4. 23 (m, 1H)，4. 46 (s，2H)，4. 50-4. 59 (m, 1H)，4. 86-5. 05 (m, 1H)，5. 38 (d, J = 48. OHz, 2H)， 7. 26-7. 39 (m, 4H).实施例101(内)-6- (R) -2-簋 「3_ (3-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 基"}-2,3-二甲基-3!1-「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三嗪-5, 7-二酮 (1)6-((S)_2-氟-3-羟基丙基)-2,3-二甲基-3H-「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三嗪-5, 7-二酮将实施例99_(1)中得到的化合物(500mg)悬浮于二甲基亚砜(IOml)中，加入叔 丁醇钾(342mg)，在室温下搅拌1小时。滴入制造例65中得到的化合物(945mg)，在室温下 1搅拌3小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的化合物溶解于四氢呋喃(IOml)中，加入乙酸(0. 48ml)、四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液、4. 19ml)，在室温下搅拌17小时。减压下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱 法精制残渣，得到标题化合物(590mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 51 (s，3H) , 3. 55(s，3H) ,4. 18-4. 28 (m, 1Η)， 4. 47-4. 56 (m, 1H)，4. 81-4. 99 (m, 1H).(2)甲磺酸(5)-3-(2,3-二甲基-5,7-二氧基-3,5-二氢-「1,2,41 三唑并「1, 5-al「1，3，51三嗪-6-某)-2-氟丙某酯基于实施例12_(4)的方法，由实施例IOl-(I)中得到的化合物(590mg)得到标题 化合物(450mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2· 51 (s，3H)，3· 12 (s，3H)，3· 55 (s，3H ) ,4. 09-4. 22 (m, 1H)，4. 35-4. 47 (m, 1H)，4. 50-4. 62 (m, 2H)，5. 05-5. 23 (m, 1H).(3)(内)-6- {(R) 氟 「3_ (3-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1 丙基丨-2，3-二甲基-3!1-「1，2，41 三哔「l，5_al「1，3，51 三嗪 _5，7_ 二酮基于实施例99-(4)的方法，由实施例101-(2)中得到的化合物(150mg)、制造例2 中得到的化合物(121mg)得到标题化合物(96mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 81-2. 08(m，8H)，2· 49(s，3H)，2· 58-2. 78 (m, 2Η)，
3.17-3. 25(m，2H)，3· 53(s，3H)，3· 58 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，4· 09-4. 23 (m, 1H)，4· 44(s，2H)，
4.50-4. 60 (m, 1H)，4. 86-5. 05 (m, 1H)，6. 91-6. 97 (m, 1H)，7. 02-7. 09 (m, 2H)，7. 25-7. 32 (m, 1H).实施例102(内)-6-丨(R)-3-「3-(3，4-二 -氟苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3.2.11 辛-8-基 1-2-氟丙基丨-2，3-二甲基-3H-「1，2，41 三哔「l，5_al「1，3，51 三嗪 _5，7_ 二酮 基于实施例99-(4)的方法，由实施例101_(2)中得到的化合物(IOOmg)、制造例 14中得到的化合物(86mg)得到标题化合物(54mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 80-1. 90 (m, 4H)，1. 93-2. 05 (m，4H)，2· 50(s，3H)， 2. 58-2. 77 (m, 2H)，3. 18-3. 24 (m, 2H)，3. 53 (s, 3H) ,3. 57 (t, J = 5. 2Hz, 1H)，4. 09-4. 22 (m, 1H)，4. 38 (s，2H)，4. 50-4. 60 (m, 1H)，4. 86-5. 05 (m, 1H)，6. 88-7. 03 (m, 1H)，7. 07-7. 17 (m, 1H).实施例103(内)-3-{3-Γ3-(2-氟,_6_甲某苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1丙 基 1-8-甲基-8Η-咪唑并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮[2443](1) 3-(3-溴丙基)-8-甲基 _8H_ 咪唑并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将8-甲基-8H-咪唑并[l，2_a][1,3,5]三嗪_2，4_二酮(CAS67464-13-5) (IOOmg) 悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入1，3-二溴丙烷(0. 18ml)、氢化钠(60%油性) (27mg)，在室温下搅拌14小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食 盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚清洗得到的固 体，得到标题化合物(68mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 26-2. 34 (m，2H)，3. 45 (t，J = 6. 8Hz,2H) ,3. 58 (s, 3H)，4· 15 (t，J = 7. 2Ηζ，2Η)，6· 72 (d, J = 2. 8Hz, 1Η)，7· 22 (d, J = 2. 8Hz, 1Η) ·(2)(内)-3-{3-「3-(2-氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-8-甲基-8Η-咪唑并「1,2-al「1,3,51三嗪-2,4-二酮基于实施例58-(2)的方法，由实施例103_(1)中得到的化合物(60mg)和制造例 19中得到的化合物(60mg)得到标题化合物(44mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 81-2. 14 (m，10H)，2. 39 (s，3H)，2. 55-2. 70 (m，2H)， 3. 24-3. 41 (m, 2H)，3. 56 (s, 3H)，3. 57-3. 67 (m, 1H) ,4. 10 (t, J = 6. 8Hz,2H)，4. 43-4. 50 (m, 2H)，6. 70 (d, J = 2. 8Hz, 1H)，6. 84-6. 91 (m, 1H)，6. 94-6. 99 (m, 1H)，7. 03-7. 20 (m, 1H)， 7. 21 (d, J = 2. 8Ηζ，1Η).实施例104(内)-6-{3- Γ3- (2-氟苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨, 3_ 二 甲基-1H-「1,2,41 三唑并「4,3-al「1,3,51 三嗪-5, 7-二酮 (1)1,3-二甲基_1!!-「1,2,41 三唑并「4,3-al「1,3,51 三嗪-5,7-二酮基于实施例99-(1)的方法，由2，5- 二甲基_2H_[1，2，4]三唑_3_基胺 (CAS51108-32-8) (1. 9g)得到标题化合物(1. 61g)。 1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 2. 50 (s，3H)，3. 51 (s，3H)，11. 23 (s, 1H).(2)6-(3_ 溴-丙基)-l,3-二甲基-1H-「1,2,41 三唑并「4,3-al「1,3,51 三嗪-5, 7-二酮基于实施例57-(1)的方法，由实施例104-(1)中得到的化合物(300mg)和1，3_ 二 溴丙烷得到标题化合物(91mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 24-2. 32 (m，2H)，2. 70 (s，3H)，3. 45 (t，J = 6. 4Hz, 2H)，3. 68 (s，3H)，4. 09-4. 14 (m, 2H).(3)(内)-6- {3-「3_ (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨， 3-二甲基-1H-「1，2，41 三哔并「4，3-al「1，3，51 三嗪 _5，7_ 二酮基于实施例58-(2)的方法，由实施例104_(2)中得到的化合物(80mg)和制造例 5中得到的化合物(72mg)得到标题化合物(77mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 77-1. 93 (m，8H)，1. 97-2. 04 (m，2H)，2. 45 (t，J =
6.8Ηζ，2Η)，2· 69(s，3H) ,3. 12-3. 17(m，2H)，3. 57-3. 61 (m, 1H) ,3. 66(s，3H)，4· 07 (t, J = 7. 2Hz，2H)，4· 49(s，2H)，6· 98-7. 04 (m, 1H)，7· 10-7. 16 (m, 1Η)，7· 21-7. 29 (m, 1Η)，
7.40-7. 46 (m, 1Η).实施例105(内)-3-{3-「3- (2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨~7~甲 基-噻哔并「3，2-al「1，3，51三嗪-2，4-二酮 (1)7-甲基-噻唑并「3,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将2-氨基-5-甲基噻唑(2. Og)、双(苯氧基羰基)胺(CAS99911-94-1) (4. 5g)、 1，4-二氧杂环己烷(40ml)的混合物加热回流8小时。放冷后，滤取析出物，得到标题化合 物(3. OOg)。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 2. 28 (d, J=L 6Ηζ，3Η)，7· 51 (d, J=L 2Hz, 1H)， 11. 66(s，1H).(2) 3-(3-溴丙基)-7-甲基-噻唑并「3,2_a 1「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将实施例105-(1)中得到的化合物(300mg)悬浮于二甲基亚砜(5ml)中，加入叔 丁醇钾(202mg)，在室温下搅拌1小时。加入1，3_ 二溴丙烷(0. 50ml)，在室温下搅拌19小 时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚清洗得到的固体，得到标题化合物(287mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 29 (quintet, J = 6. 8Hz,2H) ,2. 35(d, J= 1. 2Hz,3H)， 3. 45 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4· 19 (t, J = 6. 8Hz，2H)，7· 22-7. 40 (m, 1H).(3)(内)-3- 3-「3-(2-氟,苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛某1丙某1_7_里 基-噻唑并「3,2-al「1,3,51三嗪-2,4-二酮基于实施例58-(2)的方法，由实施例105-(2)中得到的化合物(86mg)和制造例 5中得到的化合物(70mg)得到标题化合物(63mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 76-1. 90 (m,8H)，1. 96-2. 03 (m，2H) ,2. 33 (d, J =1· 2Ηζ，3Η)，2· 45(t，J = 7. 2Hz，2Η)，3. 09-3. 16 (m，2Η)，3. 55-3. 60 (m，1Η)，4. 09 (t， J = 7. 2Hz,2H)，4. 48 (s,2H)，6. 98-7. 04 (m, 1H)，7. 10-7. 16 (m, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 2H)， 7. 40-7. 46 (m, 1H).实施例106(内)-6-{3- Γ3- (2-) -8- Μ,^Μ^「3. 2. Il 辛 某 1 丙某 1_2_ 甲 基-「1,3,41 噻二唑并「3,2-al「1,3,51 三嗪-5,7-二酮 (1)6-(3_ 溴丙基)-2_ 甲基-「1,3,41 噻二唑并「3,2-al「1,3,51 三嗪-5,7-二酮基于实施例103-(1)的方法，由2-甲基-[1，3，4]噻二唑并[3，2_a] [1，3，5]三 嗪-5，7-二酮(CAS110963-15-0) (583mg)和 1，3-二溴丙烷得到标题化合物(583mg)。1H-WRGOOMHzdMSO-Cl6) ； δ 2. 13 (quintet, J = 6. 8Ηζ，2Η)，2· 62(s，3H)，3· 56 (t, J = 6. 8Ηζ,2Η)，3. 91 (t, J = 6. 8Ηζ,2Η) ·(2)(内)-6-Ι3-Γ3-(2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. 11辛基1丙基丨甲 基-「1,3,41 噻二唑并「3,2-al「1,3,51 三嗪-5,7-二酮基于实施例58-(2)的方法，由实施例106-(1)中得到的化合物(80mg)和制造例 57中得到的化合物(68mg)得到标题化合物(32mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 75—1. 92 (m，8H)，1· 96—2. 03 (m，2H)，2· 47 (t，J = 7. 2Hz，2H)，2· 66(s，3H)，3· 10-3. 18(m，2H)，3· 55-3. 60 (m, 1H)，4· 13 (t，J = 7. 2Hz，2H)， 4. 48 (s，2H)，6. 98-7. 04 (m, 1H)，7. 10-7. 16 (m, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H).实施例107(内)-2-{3-「3-(2,6-二甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟 某丙某丨-2，5，6，8-四氢-「1，2，41三卩半并「3，4_cl「l，4l氧,氮,杂环P1 二烯-3-酮[2493] (1)2-环氧乙基甲基-2,5,6,8-四氢-「1,2,41三唑并「3,4_cl「l,4l氧氮杂环己 二烯-3-酮基于实施例66-(2)的方法，由2，5，6，8_四氢-[1，2，4]三唑并[3，4_c] [1,4]氧氮 杂环己二烯-3-酮(2，5，6，8-tetrahydro-[l，2，4]triazolo[3，4-c] [l，4]oxathin-3_one) (CAS 133365-36-3) (200mg)和表溴醇得到标题化合物(200mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 68(dd, J = 2. 4,4. 8Hz, 1H)，2. 85(dd, J = 4. 0,4. 8Hz, 1H)，3. 23-3. 27(m，lH)，3. 71(dd，J = 4. 8，6. 0Hz，2H)，3. 87 (dd，J = 5. 6，14. 8Hz，1H)， 4. 00-4. 02 (m, 2H)，4. 03 (dd, J = 4. 0，14. 8Hz, 1H)，4. 65 (s, 2H) ·(2)(内)-2-{3-「3-(2,6- 二 甲基苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-2,5,6,8-四氢-「1,2,41三唑并「3,4_cl「l,4l氧氮杂环己二 烯-3-酮将实施例107- (1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例20中得到的化合物 (143mg)、无水碳酸钾(140mg)、N, N- 二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下搅拌8小时 30分钟。反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干 燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(83mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 78-2. 10(m，8H)，2· 20-2. 30 (m, 1Η)，2· 38(s，6H)， 2. 53-2. 58 (m, 1H)，3. 12-3. 20 (m, 2H)，3. 60-3. 65 (m, 1H)，3. 69-3. 72 (m, 2H)，3. 82-3. 84 (m, 2H)，3. 90-4. 01 (m, 2H)，4. 41 (s, 2H)，4. 65 (s, 2H)，7. 00-7. 03 (m, 2H)，7. 07-7. 12 (m, 1H).实施例108(内)-2-{2-羟基-3-「3_ (2_甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛_8_基1丙 基1-3-氧基-2, 5,6,8-四氢-3H-「1, 2,41三唑并「4,3_a1吡嗪_7_甲酸叔丁酯(1) 3~硫代哌嗪-1-甲酸叔丁酯基于实施例86-(1)的方法，由3-氧基-哌嗪甲酸叔丁酯(CAS76003-29-7) (10. Og)得到标题化合物(7. 26g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 48(s,9H) ,3. 44(bs,2H) ,3. 67 (t, J = 5·2Ηζ，2Η)， 4. 54(s，2H)，8. 61(bs，lH).(2)5-甲基硫基-3,6- 二氢_2H_吡嗪甲酸叔丁酯[2498]将实施例108-(1)中得到的化合物(7. 26g)、碘甲烷(41. 8ml)、二氯甲烷(250ml) 的混合物在室温下搅拌1日。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入50 %碳酸钾水溶液，用乙 醚萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去 溶剂，得到标题化合物(5.41g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 46 (s，9H)，2. 33 (s，3H)，3. 42 (t，J = 5·2Ηζ，2Η)，
3.68-3. 76 (m, 2H)，4. 00 (bs, 2H).(3)3-氧基-2，5，6，8-四氢_3!!-「1，2，41 三哔并「4，3_al 吡嗪 _7_ 甲酸叔丁酯将实施例108-(2)中得到的化合物(1. Og)、胼基甲酸乙酯(542mg)、乙醇(70ml) 的混合物加热回流1日。减压下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法精制残渣。加入乙醚，滤 取析出物，得到标题化合物(270mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 1. 41 (s, 9Η), 3. 47 (t, J = 5. 6Hz,2H) ,3. 67 (t, J = 5. 6Hz，2H)，4. 39(s，2H)，11. 57 (s, 1H).(4)2-环氧乙基甲基-3-氧基-2，5，6，8_四氢_3H_「1，2，41三哔并「4，3_al吡 嗪-7-甲酸叔丁酯基于实施例27-(1)的方法，由实施例108-(3)中得到的化合物(1. Og)和表溴醇 得到标题化合物(890mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 1. 49(S，9H)，2. 69(dd, J = 4. 8,2. 4Hz, 1H)，2. 85(t, J =
4.4Hz, 1H)，3. 23-3. 28 (m, 1H)，3. 67 (t, J = 5. 2Hz,2H)，3. 78 (t, J = 5. 2Hz,2H)，3. 87 (dd, J =14. 4,5. 6Hz, 1H)，4· 02 (dd, J = 14. 4,4. OHz, 1H)，4· 54(s，2H).(5)(内)-2-{2-羟基-3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-3-氧基-2，5，6，8-四氢-3H-「1，2，41三哔并「4，3_a1吡嗪_7_甲酸叔丁酯基于实施例29的方法，由实施例108-(4)中得到的化合物(200mg)和制造例3中 得到的化合物(ISlmg)得到标题化合物(323mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 49 (s, 9Η)，1. 80-2. 10 (m, 8H)，2. 31 (s, 3H)， 2. 41-2. 52 (m, 2H)，3. 14-3. 18 (m, 1H)，3. 23-3. 38 (m, 1H)，3. 60-3. 67 (m, 3H)，3. 75-3. 86 (m, 4H)，3. 97-4. 04 (m, 1H)，4. 43 (s, 2H)，4. 53 (s, 2H)，7. 10-7. 17 (m, 3H)，7. 27-7. 31 (m, 1H).实施例109(内)-2-{2-羟基-3-「3- (2_甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 基}-5，6，7，8_ 四氢-2H-「1，2，41 三哔并「4，3_al 吡嗪 _3_ 酮 将实施例108中得到的化合物(210mg)溶解于二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸 (0. 5ml)、水(0. 2ml)，在室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应混合物，用NH硅胶柱色谱法精制 残渣，得到标题化合物(170mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 86-2. 10(m，6H)，2· 12-2. 20(m，2H)，2· 29(s，3H)，2.32-2. 40 (m, 1H)，2. 61 (dd, J = 3. 6，12. 8Hz, 1H)，3. 19 (t, J = 5. 6Hz,2H)，3. 29 (brs, 2H)，
3.62 (t, J = 5. 6Hz,2H)，3. 62-3. 66 (m, 1H)，3. 82-3. 84 (m, 2H)，3. 92 (s, 2H)，3. 98-4. 06 (m, 1H)，4. 42 (s，2H)，7. 13-7. 22 (m, 3H)，7. 31-7. 35 (m, 1H).实施例110(内)-2-{2-羟基-3-「3- (2_甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛_8_基1丙 基 1-7-甲基-5,6, 7, 8-四氢-2H-「1,2,41 三唑并「4,3-al 吡嗪-3-酮 冰冷下，向实施例109中得到的化合物(30mg)、1N-盐酸(10 μ 1)、氰基硼氢化钠 (13mg)、甲醇(3ml)的混合物中加入37%甲醛(17 μ 1)，搅拌5小时。反应混合物中加入碳 酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压 下蒸馏除去溶剂，用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(5mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 82—2. 04 (m，6H)，2· 10—2. 14 (m，2H)，2· 26 (dd，J = 9. 2，12. 4Hz, 1H)，2· 29(s，3H)，2· 46(s，3H)，2· 54 (dd, J = 4· 0，12. 4Hz, 1H)，2· 76-2. 79 (m, 2Η)，3. 16-3. 22 (m, 2Η)，3. 46-3. 49 (m, 2H)，3. 60-3. 66 (m, 2H)，3. 66-3. 70 (m, 2H)， 3. 82-3. 83 (m, 2H)，3. 92-4. 00 (m, 1H)，4. 41 (s, 2H)，7. 13-7. 20 (m, 3H)，7. 33-7. 36 (m, 1H).实施例111(内)-2-{3-「3-(4_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基丙 基丨-7-甲基-2，5，6，7-四氢咪哔并[2a-c]「1，2，41三哔_3_酮 (I)N^ -(1-甲某-4，5-二氢-IH-眯啤-2-某)肼甲酸乙酯氢碘酸盐在搅拌下，向(1-甲基-4，5_ 二氢-IH-咪唑_2_基)_胼氢碘酸盐 (CAS49541-82-4) (2g)和吡啶(40ml)的混合物中滴入氯甲酸乙酯(0. 95ml)，在室温下搅拌 2小时。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣。用乙醚清洗得到的化合物，得到标题化 合物(1. 14g)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 1. 20 (t, J = 7. 2Hz，3H)，2. 89 (s, 3H)，3. 55 (m, 2H)， 3. 70 (m, 1H)，4. 10 (q, J = 7. 2Hz,2H)，8. 75 (br, 1H)，9. 73 (br, 1H)，10. 28 (br, 1H)[2525](2)7-甲基-2,5,6,7-四氢咪唑并「2,1-cl「1,2,41 三唑 酮将实施例Ill-(I)中得到的化合物(1. 13g)和N，N-二甲基甲酰胺(18ml)的混合 物在150°C下搅拌43小时。反应混合物中加入过量的三乙胺，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色 谱法精制残渣，得到标题化合物(314mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 2. 67(s，3H)，3· 64-3. 74(m，4H)，10. 30 (br, 1H).(3) 7-甲基-2-环氧乙基甲基-2,5,6,7-四氢咪唑并「2, l~cl「1, 2,41三唑_3_酮将实施例111-(2)中得到的化合物(150mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中， 加入氢化钠(60%油性)(64mg)，在室温下搅拌。加入表溴醇(0.18ml)，彻夜搅拌。反应混 合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，过滤后，减压下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(139mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 70 (m, 1H)，2· 83 (m, 1H)，2. 85(s，3H)，3· 23 (m, 1Η)， 3. 73-3. 79 (m, 3Η)，3. 84-3. 89 (m, 3H).(4)(内)-2-13- Γ3- (4-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-7-甲基-2，5，6，7-四氢咪哔并「2，l-cl「1，2，41三哔_3_酮基于实施例31_(2)的方法，由实施例111_(3)中得到的化合物(200mg)和制造例 1中得到的化合物(304mg)得到标题化合物(264mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 83—2. 10 (m，8H)，2. 23 (dd，J = 9· 2，12. 4Hz，1H)，
2.52 (dd, J = 4· 0，12. 4Hz，1Η)，2· 84(s，3H)，3· 12 (m, 1Η)，3· 18 (m, 1Η)，3· 59 (m, 1Η)，
3.69-3. 75 (m, 4Η)，3. 84-3. 94 (m, 3Η)，4. 40 (s, 2Η)，6. 99-7. 04 (m, 2H)，7. 25-7. 29 (m, 2H).实施例112(内)-2-{2_氟-3-「3-(4_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 基丨-7-甲基-2，5，6，7-四氢咪哔并「2，l-cl「1，2，41三哔_3_酮 将实施例111中得到的化合物(210mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中，冰冷搅拌下加 入(二乙氨基)三氟化硫(0. 13ml)，在室温下彻夜搅拌。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取 用薄层色谱法精制残渣，得到标题化合物(93mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 83—2. 05 (m，8H)，2· 60—2. 66 (m，2H)，2· 84 (s，3H)，
3.20 (m, 2H)，3. 59 (m, 1H)，3. 74 (m, 2H)，3. 80-3. 91 (m, 4H) ,3. 99 (dt, J = 7. 2，15. 2Hz, 1H)，
4.40 (s，2H)，4. 87 (m, 1H)，7. 01 (m, 2H)，7. 28 (m, 2H).实施例1132-{2-羟基-3-「3 β -甲氧基甲基-3 α-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-5,6-二氢-2Η-噻唑并「2,3-cl「1,2,41三唑-3-酮 (1)N’ ~噻唑烷亚基肼甲酸乙酯将胼基甲酸乙酯(23. 4g)、2_(甲基硫基)_2_噻唑啉(25g)、乙醇(250ml)的混 合物加热回流3日。之后，在室温下搅拌2日。滤取析出物，用乙醇清洗，得到标题化合物 (9. 05g)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 1. 24-1. 31 (m，3Η)，3. 27 (t，J = 6. 8Hz，2Η)，3. 65 (t，J = 6. 8Hz，2H) ,4. 20 (q, J = 7. 2Hz，2H) ·(2)5,6-二氢_2!!-噻唑并「2, 3_cl「1, 2,41 三唑 _3_ 酮将实施例113-(1)中得到的化合物(9. 05g)溶解于N-甲基_2_吡咯烷酮(IOml) 中，在170°C下搅拌1小时30分钟。在室温下搅拌1日后，滤取析出物。用乙醚清洗，得到 标题化合物(6. 5g)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 3. 81-3. 89(m，4H)，11. 32 (s, 1H).(3) 2-环氧乙基甲基-5,6-二氢-2H-噻唑并「2, 3_cl「1, 2,41三唑酮基于实施例27-(1)的方法，由实施例113-(2)中得到的化合物(2. Og)和表溴醇 得到标题化合物(1. 59g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 2. 69 (dd, J = 4. 8,0. 8Hz, 1H) ,2. 83-2. 86 (m, 1H), 3. 22-3. 27 (m, 1Η)，3. 78 (dd, J = 7. 6,0. 4Ηζ,2Η)，3. 90 (dd, J = 14. 0,4. 8Ηζ,2Η)，3. 99 (dd, J = 7. 6,0. 4Ηζ，2Η).(4)2-{2-羟基-3-「3β-甲氧基甲基-3α-(2-甲基苄基氧基)_8_氮杂双环 「3. 2. U 辛-8-基 1 丙基丨-5,6-二氢-2Η-噻唑并「2, 3_cl「1, 2,41 三唑-3-酮基于实施例36-(2)的方法，由实施例113-(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 50中得到的化合物(157mg)得到标题化合物(125mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1· 84—2. 08 (m，8H)，2· 32 (s，3H)，2· 44—2. 68 (m，2H)，
3.30-3. 46 (m, 2H)，3. 33 (s,5H)，3. 69-3. 80 (m, 2H)，3. 86-3. 91 (m, 2H)，3. 96-4. 01 (m, 2H)，
4.01-4. 08 (m, 1H)，4. 47 (s, 2H)，7. 10-7. 16 (m, 3H)，7. 33-7. 37 (m, 1H).实施例114(内)-2-{2_羟基-3-「3-(2_吗啉-4-基-苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1丙基丨-5，6-二氢-2H-噻哔并「2，3-cl「1，2，41三哔酮草酸盐 将实施例113-(3)中得到的化合物(50mg)和制造例35中得到的化合物(78mg)、 无水碳酸钾(69mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下彻夜搅拌。反应混合物 用硅藻土过滤，减压下浓缩滤液。残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱 和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用 薄层色谱法精制残渣。再次用分离提取用薄层色谱法(NH硅胶)精制，得到标题化合物的 游离体(30mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(5mg)，减压下浓缩。残渣中加入乙醚，使其固化，得 到标题化合物(27mg)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 18-2. 47 (m, 2H)，2. 89-2. 92 (m, 4H)，3. 05-3. 20 (m, 2H)，3. 63-3. 83 (m, 7H)，3. 87-3. 91 (m, 2H)，3. 98-4. 01 (m, 3H)，4. 17 (br, 1H)，4. 32 (br, 1H)， 4. 62 (s，2H)，7. 09-7. 17 (m, 2H)，7. 27-7. 31 (m, 1H)，7. 41-7. 43 (m, 1H).实施例115(内)-2-{3-「3-(2，6-二甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_轻 基丙基丨-2，5，6，7-四氢吡咯并「2，l-cl「1，2，41三哔_3_酮 (1)2-环氧乙基甲基-2,5,6,7-四氢吡咯并「2,1-cl「1,2,41三唑_3_酮基于实施例27-(1)的方法，由2，5，6，7-四氢吡咯并[2，l_c] [1，2，4]三唑_3_酮 (CAS116056-07-6) (1. 61g)和表溴醇得到标题化合物(1. 75g)。1H-NMR (400MHz，CDCl3) ； δ 2. 55 (m, 2H)，2. 70 (m, 1H)，2. 79-2. 86 (m, 3H)，3. 25 (m, 1H)，3. 77 (m, 2H)，3. 87 (m, 1H)，3. 96 (dd, J = 4. 4，14. 8Hz, 1H).(2)(内)-2-{3-「3-(2,6- 二 甲基苄基氧基)_8_ 氮杂双环「3.2. Il 辛-8-基1-2-羟基丙基丨-2, 5,6, 7-四氢吡咯并「2,1-cl「1,2,41三唑-3-酮基于实施例107-(2)的方法，由实施例115_(1)中得到的化合物(72mg)和制造例 20中得到的化合物(113mg)得到标题化合物(58mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 76—2. 05 (m，8H)，2· 22 (dd，J = 9· 6，12. 4Hz，1Η)，
2.38 (s，6Η)，2. 50-2. 57 (m, 2Η)，2. 78-2. 82 (m, 2H)，3. 07-3. 18 (m, 2H)，3. 60-3. 64 (m, 1H)，
3.76-3. 82 (m, 4H)，3. 88-3. 96 (m, 1H)，4. 40 (s, 2H)，7. 01-7. 02 (m, 2H)，7. 07-7. 11 (m, 1H).氢-2H-噻唑并「2, 3-cl「1,2,41三唑-3-酮 [2571] (1)2-(3-溴丙基)_5，6-二氢-2!!-噻哔并「2，3_cl「1，2，41 三哔 _3_ 酮基于实施例57-(1)的方法，由实施例113-(2)中得到的化合物(350mg)和1，3_ 二 溴丙烷得到标题化合物(492mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 28 (quintet, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 44(t, J = 6. 8Hz，2H)， 3. 75-3. 80 (m, 2H) ,3. 87 (t, J = 6. 8Hz,2H)，3. 95-4. 00 (m, 2H).(2)(内)-2- {3-「3_ (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨_5， 6-二氢-2H-噻哔并「2，3-cl「1，2，41 三哔 酮基于实施例58-(2)的方法，由实施例116_(1)中得到的化合物(70mg)和制造例 5中得到的化合物(72mg)得到标题化合物(61mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 80-2. 06 (m, 10H) , 2. 39 (t, J = 7. 2Hz, 2H),
3.12-3. 18(m，2H)，3. 63(t，J = 4. 8Hz，1H)，3. 74-3. 83 (m，4H)，3. 97 (t，J = 7. 2Hz，2H)，
4.50 (s，2H)，6. 98-7. 04 (m, 1H)，7. 10-7. 16 (m, 1H)，7. 21-7. 29 (m, 1H)，7. 41-7. 46 (m, 1H).实施例117(内)-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-9_氮杂双环「3.3. Il壬基1丙基丨_5，6_二 氢-2H-噻哔并「2，3-cl「1，2，41三哔-3-酮 基于实施例97的方法，由实施例116-(1)中得到的化合物(50mg)和制造例52中 得到的化合物(59mg)得到标题化合物(30mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 08—1. 21 (m，2H)，1. 37—1. 64 (m，3H)，1. 74—1. 92 (m， 4H)，2. 16-2. 45 (m, 3H)，2. 57-2. 70 (m, 2H)，2. 98-3. 10 (m, 2H)，3. 74-3. 88 (m, 5H)，3. 97 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4. 59(s，2H)，6· 99-7. 05 (m, 1H)，7. 10-7. 15 (m, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)， 7. 41-7. 47 (m, 1H).实施例118(内)-2_氟-N-{8-「3-(3-氧基-5,6-二氢-噻唑并「2,3-cl「1,2,41三唑基)
184实施例116(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. 1]辛-8-基1丙基丨-5,6-
(丙某1-8-氮,杂双环「3. 2. 11辛-3-某丨苯甲酰胺草酸盐 [2585] 基于实施例57-(2)的方法，由实施例116_(1)中得到的化合物(71mg)和制造例 46中得到的化合物(70mg)得到标题化合物(8mg)。1H-WrgoomhzJmso-CI6) ； δ I. 85-2. 34 (m, 10H)，2· 78-2. 92(m，2H)，3· 63-3. 98 (m, 9Η)，7. 2407. 32 (m, 2Η)，7. 49-7. 59 (m, 2H)，8. 32-8. 38 (m, 1H).实施例119(内)-2- 3-「3-(2-氟-吡啶-3-某甲氧某)-8_氮身双环「3.2. Il辛某1丙 某 1-5,6-二氢-2Η-PJlP半并「2，3-cl「l，2，4l 三啤-3-酮草酸盐 基于实施例57-(2)的方法，由实施例116-(1)中得到的化合物(68mg)和制造例 30中得到的化合物(70mg)得到标题化合物(59mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2· 11—2. 46 (m，10H)，3· 06—3. 17 (m，2H)，3· 79—3. 92 (m， 5H)，3. 95-4. 03 (m, 4H)，4. 58 (s,2H)，7. 30-7. 36 (m, 1H)，7. 95-8. 02 (m, 1H)，8. 13-8. 16 (m, 1H).实施例120(内)-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨-5,6, 7,8-四氢-2H-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮草酸盐 (1)2-(3-溴丙基)-5,6,7,8-四氢-2!1-「1,2,41 三唑并「4,3-al 吡啶 酮基于实施例57_(1)的方法，由5，6，7，8_四氢-2H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡 啶-3-酮(CAS118801-67-5) (700mg)和1，3_ 二溴丙烷得到标题化合物(728mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 81-1. 96 (m，4H)，2. 29 (quintet，J = 6·8Ηζ，2Η)， 2. 67 (t, J = 6· 8Ηζ，2Η)，3· 44(t，J = 6. 8Ηζ,2Η) ,3. 61 (t, J = 6. 8Ηζ,2Η) ,3. 90 (t, J = (2)(内)-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛-8-基1丙基丨-5, 6，7，8_四氢-2H-「1，2，41三啤并「4，3_al吡啶-3-酮草酸盐基于实施例57-(2)的方法，由实施例120-(1)中得到的化合物(52mg)和制造例 5中得到的化合物(52mg)得到标题化合物(60mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 68-1. 86 (m，4H)，1· 96-2. 26 (m，8H)，2· 44-2. 53 (m， 2Η)，2· 57 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，2· 97 (br s，2H)，3· 45 (t, J = 5. 6Ηζ，2Η)，3· 64-3. 74(m，3H)， 3. 89 (br s，2Η)，4· 51 (s，2Η)，7. 14-7. 24 (m, 2Η)，7. 32-7. 39 (m, 1H)，7· 44 (t，J = 6. 8Hz, 1Η).实施例121(内)-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨-2, 5, 6，7，8，9_ 六氢-「1，2，41 三啤并「4，3_al ^MA _3_ 酮草酸盐(1)2-(3-溴丙基)-2,5,6,7,8,9-六氢-「1,2,41 三唑并「4,3-al 氮杂卓 _3_ 酮基于实施例57-(1)的方法，由2，5，6，7，8，9-六氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂 卓-3-酮(CAS27182-43-0) (700mg)和1，3-二溴丙烷得到标题化合物(767mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 68-1. 76 (m，4H)，1. 80-1. 88 (m，2H)，2. 29 (quintet，J =6. 8Hz,2H)，2. 64-2. 69 (m, 2H)，3. 43 (t，J = 6. 8Hz,2H)，3. 72-3. 78 (m, 2H) ,3. 89 (t, J = 6. 4Hz,2H).(2)(内)-2-Ι3-Γ3-(2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. 11辛基1丙基丨_2, 5,6, 7,8,9-六氢-「1,2,41三唑并「4,3_a1氮杂卓_3_酮草酸盐基于实施例57_(2)的方法，由实施例121-(1)中得到的化合物(60mg)和制造例 5中得到的化合物(59mg)得到标题化合物(37mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 56-1. 64 (m，4H)，1· 73-1. 80 (m，2H)，1· 96-2. 22 (m， 10Η)，2. 61-2. 67 (m, 2H)，2. 94 (br s，2H)，3. 63-3. 90 (m, 7H)，4. 52 (s, 2H)，7. 17-7. 24 (m, 2H)，7. 34-7. 41 (m, 1H)，7. 42-7. 48 (m, 1H).实施例122(内)-2-{3-Γ3- (2-氟苄某氧,某甲某)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛某1丙某丨_5， 6-二氢-2H-噻唑并「2,3-c1「l,2,4l三唑-3-酮草酸盐
,.-—-■Ν.
ι \
186 基于实施例69-(2)的方法，由实施例116-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 16中得到的化合物(104mg)得到标题化合物(137mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 85-1. 91 (m，4H)，2. 09-2. 31 (m，7H)，3. 08 (bs，2H)， 3. 55-3. 57 (m, 2H)，3. 79-3. 82 (m, 2H)，3. 86-3. 90 (m, 4H)，3. 96-4. 00 (m, 2H)，4. 61 (s，2H)， 7. 07-7. 12 (m, 1H)，7. 15-7. 19 (m, 1H)，7. 31-7. 37 (m, 1H)，7. 41-7. 46 (m, 1H).实施例123(内)-2-(3-13-「(2-氟-苄某)-甲某-氡某1 _8_氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙基)-5,6_ 二氢-2H-噻唑并「2, 3-cl「1,2,41 三唑-3-酮 基于实施例97的方法，由实施例116-(1)中得到的化合物(27mg)和制造例47中 得到的化合物(25mg)得到标题化合物(40mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 74-1. 79 (m，2H)，1. 87-1. 98 (m，6H)，2. 04-2. 11 (m， 2H)，2· 14(s，3H)，2· 39 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，2· 57-2. 62 (m, 1Η)，3· 22 (brs, 2Η), 3. 53(s，2H)， 3. 77 (t, J = 7. 2Ηζ,2Η)，3. 79 (t, J = 7. 0Hz，2Η)，3. 96 (t, J = 7. 0Hz，2Η)，7. 00 (t, J = 9. 2Hz, 1Η)，7. 08-7. 12 (m, 1Η)，7. 16-7. 24 (m, 1Η)，7. 36-7. 41 (m, 1H).实施例124(内)-2-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基甲基-乙 某1 -2，5，6，7-四氢吡P各并「2，1-cl「1，2，41三P半-3-酮草酸盐 将 2，5，6，7-四氢吡咯并[2，l_c] [1，2，4]三唑 _3_ 酮(CAS116056-07-6) (1. 5g)、 1，2-二溴丙烷(3. 75ml)、无水碳酸钾(2. 49g)、N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的混合物在90°C下彻夜搅拌。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无 水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到油状物 (2 IOmg)。将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入实施例5中得到的化合物(232mg)、 无水碳酸钾(259mg)、碘化钠(128mg)，在90°C下彻夜搅拌。反应混合物中加入水，用乙酸乙 酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。 用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体(32mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(7mg)。减压下浓缩，得到标题化合物(41mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 41 (d, J = 6. 4Hz, 3H) , 2. 10-2. 36 (m, 6Η), 2. 40-2. 50 (m, 2Η)，2. 52-2. 62 (m, 2Η)，2. 76-2. 86 (m, 2Η)，3. 16-3. 24 (m, 1H)，3. 40-3. 52 (m, 1H)，3· 70-3. 80(m，3H)，4· 16-4. 34(m，2H)，4· 57(s，2H)，4· 60-4. 70 (m, 1Η)，7· 06-7. 11 (m, 1Η)，7. 14-7. 20 (m, 1Η)，7. 30-7. 38 (m, 1H)，7. 39-7. 46 (m, 1H).实施例125(内)-2-{5-「3-(2-氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il辛基1戊 基丨-2，5，6，7-四氢吡咯并「2，l-cl「1，2，41三哔_3_酮草酸盐 (1) 2-(5-溴-戊基)-2, 5,6, 7-四氢吡咯并「2,1-cl「1,2,41 三唑 酮基于实施例69-(1)的方法，由2，5，6，7-四氢吡咯并[2，l_c] [1，2，4]三唑_3_酮 (CAS116056-07-6) (200mg)和 1，5-二溴丙烷(0. 65ml)得到标题化合物(22Img)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 44-1. 54 (m，2H)，1. 72-1. 82 (m，2H)，1. 86-1. 95 (m， 2H)，2. 51-2. 58 (m, 2H)，2. 77-2. 81 (m, 2H)，3. 39-3. 42 (m, 2H)，3. 72-3. 78 (m, 4H).(2)(内)-2-{5-「3-(2-氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 戊,某1-2，5，6，7_四氢吡P各并「2，l-cl「l，2，4l三P半-3-酮草酸盐基于实施例72-(2)的方法，由实施例125_(1)中得到的化合物(80mg)和制造例 19中得到的化合物(84mg)得到标题化合物(62mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 34-1. 44 (m，2H)，1. 70-1. 82 (m，4H)，2. 08-2. 30 (m， 6H)，2. 32-2. 39 (m, 2H)，2. 42 (s,3H)，2. 50-2. 60 (m, 2H)，2. 77-2. 81 (m, 2H)，2. 90-3. 00 (m, 2H)，3. 70-3. 78 (m, 5H)，3. 90-3. 98 (m, 2H)，4. 59 (s,2H)，6. 88-6. 96 (m, 1H)，7. 02-7. 06 (m, 1H) ,7. 18-7. 26 (m, 1H).实施例126(内)-2-{2,2_二氟-3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 基1-2,5,6,7-四氢吡咯并「2,1-cl「1,2,41三唑-3-酮 (1) 2-「3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2, 2- 二氟-丙基1 -2, 5,6, 7-四氢吡咯并 「2,1-cl「1,2,41 三唑-3-酮基于实施例I-(I)的方法，由2,5,6,7-四氢吡咯并[2，l_c] [1,2,4]三唑_3_酮 (CAS116056-07-6) (300mg)和制造例68中得到的化合物(946mg)得到标题化合物 (628mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 10 (s, 6Η)，0. 91 (s, 9H)，2. 50-2. 58 (m, 2H)，
2.79-2. 83 (m, 2H)，3. 75-3. 78 (m, 2H)，3. 83-3. 89 (m, 2H)，4. 16-4. 23 (m, 2H).(2) 2-(2, 2-二氟-3-羟基丙基)_2，5,6, 7-四氢吡咯并「2, l_cl「1, 2,41 三 唑_3_酮将实施例126-(1)中得到的化合物(628mg)溶解于甲醇(20ml)中，加入Dowex 50W-X4(628mg)，在室温下搅拌2日。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液，得到标题化合物 (444mg) ο1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2· 55—2. 62 (m，2H)，2· 82—2. 86 (m，2H)，3· 49 (s，1H)，
3.73-3. 76 (m, 2H)，3. 79-3. 83 (m, 2H)，4. 21-4. 27 (m, 2H).(3)三氟甲磺酸 2, 2-二氟-3-(3-氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并「2, l_cl「1, 2,41 三唑-2-基)丙基酯基于实施例22-(3)的方法，由实施例126_(2)中得到的化合物(444mg)和三氟甲 磺酸酐得到标题化合物(646mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 53-2. 61 (m，2H)，2. 80-2. 84 (m，2H)，3. 77-3. 80 (m， 2H)，4. 21-4. 27 (m, 2H)，4. 68-4. 74 (m, 2H).(4)(内)-2-{2,2-二氟-3-「3-(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. 1]辛-8-基 1 丙某1 -2，5，6，7-四氢吡P各并「2，1-cl「1，2，41三P半-3-酮基于实施例81的方法，由实施例126-(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例5中 得到的化合物(80mg)得到标题化合物(9mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 81-1. 94 (m，4H)，1. 99-2. 08 (m，4H)，2. 51-2. 59 (m， 2H)，2. 72-2. 83 (m, 4H)，3. 22 (bs, 2H)，3. 61-3. 64 (m, 1H)，3. 73-3. 77 (m, 2H)，4. 24-4. 31 (m, 2H)，4. 49 (s，2H)，7. 02-7. 07 (m, 1H)，7. 13-7. 17 (m, 1H)，7. 26-7. 32 (m, 1H)，7. 41-7. 45 (m, 1H).实施例127(内)-3-{2-氟,-3-Γ3-(4-甲某苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1丙 (1)8-甲基-7,8-二氢 _6H_ 咪唑并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮将1-甲基-4，5- 二氢-IH-咪唑并_2_基胺(CAS45435-70-9) (2. 5g)溶解于乙腈 (50ml)中，加入双(苯氧基羰基)胺(CAS99911-94-1) (6. 49g)，在室温下搅拌19小时。滤 取析出物，得到标题化合物(3. 34g)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 2· 88 (s，3H)，3· 61-3. 68 (m，2H)，3· 81-3. 87 (m，2H)， 10. 50 (s，1H).(2) 3-(2-氟-3-羟基丙基)-8-甲基-7,8_ 二氢 _6H_ 咪唑并「1, 2_al「1, 3, 51 三 嗪-2,4-二酮基于实施例IOl-(I)的方法，由实施例127-(1)中得到的化合物(1. Og)和制造例 66中得到的化合物(2. 03g)得到标题化合物(651mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 95 (t, J = 7. 2Hz，1H)，3. 08 (s，3H)，3. 62-3. 85 (m， 4H)，4. 47-4. 19 (m, 3H)，4. 26-4. 35 (m, 1H)，4. 71-4. 88 (m, 1H).(3)甲磺酸 2-氟-3- (8-甲基-2,4- 二氧基-2,6, 7,8-四氢咪唑并「1, 2-al「1, 3, 51三嗪-3-基)丙基酯基于实施例65-(3)的方法，由实施例127_(2)中得到的化合物(651mg)和甲磺酰 氯得到标题化合物(779mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 3. 08 (s, 3Η)，3. 10 (s, 3H)，3. 74-3. 80 (m, 2H)， 3. 98-4. 12 (m, 3H)，4. 33-4. 55 (m, 3H)，4. 98-5. 16 (m, 1H).(4)(内)-3-{2-氟-3-「3-(4-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-8-甲基-7,8-二氢-6H-咪唑并「1,2-al「1,3,51三嗪-2,4-二酮基于实施例99-(4)的方法，由实施例127_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 60中得到的化合物(79mg)得到标题化合物(66mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 80-2. 09(m，8H)，2· 33(s，3H)，2· 55-2. 74(m，2H)， 3. 06 (s，3H)，3. 16-3. 22 (m, 2H)，3. 58 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 71-3. 77 (m, 2H)，3. 93-4. 12 (m, 3H)，4. 34-4. 43 (m, 1H)，4. 40 (s,2H)，4. 81-4. 99 (m, 1H)，7. 02-7. 06 (m, 2H)，7. 19-7. 23 (m, 2H).实施例128(内)-3- (R) -2-簋 「3_ (4-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 某1 -7，8- 二氢-6Η-吡咯并LL 2-al「1，3，51三嗪-2，4- 二酮草酸盐
190
基 1-8-甲基-7,8-二氢-6H-咪唑并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 [2654]
OH
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H .O NH.《
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N[2669] (1)3-((5)-2-氟-3-羟基丙基)-7，8-二氢_6!1-吡咯并「l，2_al「l，3，5l 三嗪-2， 4_ 二酮基于实施例IOl-(I)的方法，由7，8-二氢-6H-吡咯并[1，2_a] [1，3，5]三嗪_2， 4-二酮(CAS133365-44-3) (500mg)和制造例65中得到的化合物(1. Ilg)得到标题化合物 (443mg)。(2)甲磺酸(S)-3-(2,4-二氧基-2,6,7,8-四氢吡咯并「1, 2_al「1, 3, 51 三 嗪-3-基)-2-氟丙基酯将实施例128-⑴中得到的化合物(443mg)、三乙胺(0. 81ml)、三甲基胺盐酸盐 (55mg)、乙腈(6ml)的混合物冰冷，搅拌下滴入甲磺酰氯(0.45ml)。搅拌1小时后，减压下 浓缩反应混合物。残渣中加入丙酮，过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制残渣，得 到标题化合物(558mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 2. 25-2. 34(m，2H)，3· 03-3. 41 (m，2H)，3· 10(s，3H)， 4. 00-4. 15 (m, 3H)，4. 33-4. 57 (m, 3H)，5. 01-5. 19 (m, 1H).(3)(内)-3- {(R) 氟 「3_ (4-氟苄某氧某)氮杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙基丨-7,8- 二氢-6H-吡咯并LL 2-al「1, 3, 51三嗪-2,4- 二酮草酸盐将实施例128_(2)中得到的化合物(558mg)、制造例1中得到的化合物(492mg)、 无水碳酸钾(550mg)、碘化钠(催化剂量)、N，N-二甲基甲酰胺(6ml)的混合物在50°C下搅 拌63小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用 无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合 物的游离体(274mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(55mg)，减压下浓缩。用乙醚使残渣固化，滤取，得到 标题化合物(29 Img)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 11-2. 32 (m,8H) ,2. 35-2. 44(m，2H) ,3. 02 (t，J =8. 0Hz，2H)，3. 28-3. 42 (m, 2H)，3. 71-3. 75 (m, 1H)，3. 85-3. 90 (m, 1H)，3. 93-3. 98 (m, 1H)，4· 00-4. 13(m，3H)，4. 31 (td, J = 6. 8，14. OHz, 1Η)，4· 49(s，2H)，5· 18-5. 37 (m, 1Η)， 7. 03-7. 10 (m, 2Η)，7. 33-7. 39 (m, 2Η).实施例129(内)-3-(3- {3-「2- (2~氟苯基)乙基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基丨丙基1 _6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51三嗪-2,4-二酮草酸盐 (1) 3-(3-溴丙基)-6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例57-(1)的方法，由6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a] [1,3,5]三嗪_2， 4_ 二酮(CAS133365-43-2) (500mg)和 1，3-二溴丙烷(0.91ml)得到标题化合物(375mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 86—2. 02 (m，4Η)，2· 26 (quintet，J = 6·8Ηζ，2Η)， 2. 82 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3. 43(t，J = 6. 8Hz，2Η)，3. 84 (t，J = 6. 8Hz，2Η)，4. 05 (t，J =
6.8Ηζ,2Η).(2)(内)-3- (3-13~「2_ (2~ 氟-苯基)_ 乙基)氮杂双环「3. 2. Il 辛 基} 丙基]-6，7，8，9-四氢吡啶并「l，2-a1「1，3，51三嗪_2，4_ 二酮草酸盐基于实施例57-(2)的方法，由实施例129_(1)中得到的化合物(64mg)和制造例 42中得到的化合物(60mg)得到标题化合物(42mg)。1H-WrgoomhzJmso-CI6) ； δ I. 66-2. 02 (m, 13H) ,2. Ο6-2. 30 (m, 4H), 2. 60-2. 72 (m, 4Η)，2. 88-3. 04 (m, 2Η)，3. 68 (t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 74-3. 92 (m, 4H)，7. 07-7. 15 (m, 2H)，
7.19-7. 33 (m, 2H).实施例130(内)-3-{3-「3-(2_甲基-苯氧基甲基)_8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 基丨-6，7，8，9-四氢吡啶并「l，2-a1「1，3，51三嗪_2，4-二酮草酸盐 基于实施例57-(2)的方法，由实施例129-(1)中得到的化合物(95mg)和制造例 18中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(73mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-2. 18 (m，10H)，2. 20 (s，3H)，2. 28-2. 47 (m，6H)， 2. 75-2. 82 (m, 1H)，3. 06-3. 14 (m, 2H)，3. 83 (t，J = 6. 4Hz,2H)，3. 98-4. 09 (m, 6H)，6. 84 (d, J =7. 2Hz，lH)，6. 91(d，J = 7. 6Ηζ，1Η)，7. 10-7. 16(m，2H).实施例1313-{3~Γ3β-甲氧基甲基_3α-(2_甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il 辛-8-某1丙某丨-6，7，8，9-四氢吡啶并「l，2-al「l，3，5l三嗪_2，4_ 二酮草酸盐[2700] (1)3- (3-溴-丙基)-6，7- 二氢-噻哔并「3，2~al「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮基于实施例103- (1)的方法，由6，7- 二氢-噻唑并[3，2_a] [1,3,5]三嗪_2，4_ 二 酮(CAS133365-66-9) (1. OOg)和1，3_ 二溴丙烷得到标题化合物(1. 21g)。1H-WrgooMHzJD3OD) ； δ 2. 14-2. 25 (m，2Η)，3. 47(t，J = 6. 8Hz，2H)，3. 55(t, J = 7. 6Hz，2H)，3· 97 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4· 36 (t, J = 7. 6Hz，2H).(2)(内)-3-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨_6， 7-二氢噻唑并「3,2-a1「l,3,5l 三嗪-2,4-二酮基于实施例97的方法，由实施例132-(1)中得到的化合物(87mg)和制造例3中 得到的化合物(80mg)得到标题化合物(6mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 78—1. 98 (m，8H)，2· 01—2. 07 (m，2H)，2· 29 (s，3H)， 2. 45 (t, J = 7. 2Hz,2H)，3. 13-3. 19 (m, 2H)，3. 46 (t, J = 7. 6Hz,2H)，3. 62 (t, J = 4. 8Hz, 1H) ,3. 98 (t, J = 7· 2Ηζ，2Η)，4· 36(t，J = 7· 6Hz，2Η)，4· 41 (s，2Η)，7· 12—7. 21 (m，3Η)， 7. 33-7. 38 (m, 1H).实施例1333-{3~Γ3β-甲基-3 α-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛_8_基1丙 基1-6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例57-(2)的方法，由实施例129_(1)中得到的化合物(74mg)和制造例 50中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(74mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-1. 90 (m，2H)，1. 93-2. 01 (m，2H)，2. 06-2. 36 (m， 12H)，2· 34(s，3H)，3· 05-3. 15(m，2H)，3· 36(s，3H)，3· 41 (s，2H)，3· 82 (t, J = 6. 0Ηζ，2Η)， 3. 95-4. 03 (m, 4Η)，4. 54 (s, 2Η)，7. 12-7. 20 (m, 3H)，7. 32-7. 36 (m, 1H).实施例132(内)-3-{3-「3-(2_甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨-6,
193 基于实施例57-(2)的方法，由实施例129-(1)中得到的化合物(90mg)和制造例 23中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(103mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 34(s，3H)，1. 84-2. 16 (m, 10H) , 2. 29-2. 44 (m, 4H)，2. 34(s，3H)，2. 79(t，J = 6. 0Hz，2H)，3. 06-3. 14 (m，2H)，3. 82 (t，J = 6. 0Hz，2H)， 3. 92-3. 98 (m, 2H) ,4. 00 (t, J = 6. 4Hz,2H)，4. 49 (s, 2H)，7. 12-7. 20 (m, 3H)，7. 32-7. 36 (m, 1H).实施例134(内)-3-{3-Γ3- (5-甲基-异噁哔基甲氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-7，8-二氢-6H-吡咯并「l，2-a1「1，3，51三嗪_2，4-二酮草酸盐 (1)3-(3~ 溴丙基)-7,8- 二氢 _6Η_ 吡咯并「丄,2_al「1,3,51 三嗪 _2,4~ 二酮基于实施例57-(1)的方法，由7，8-二氢-6H-吡咯并[1，2_a] [1，3，5]三嗪_2， 4-二酮(CAS133365-44-3) (400mg)和 1，3-二溴丙烷得到标题化合物(386mg)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 2. 21-2. 32(m，4H)，3· 04(t, J = 8. 0Hz，2H)，3· 43(t, J = 6. 8Hz，2H)，4· 05 (t, J = 7. 2Hz，4H).(2)(内)-3-{3-「3_(5-甲基-异噁唑_3_基甲氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-某1丙某丨-7,8-二氢-6H-吡咯并「l，2-al「l，3，5l三嗪_2，4_ 二酮草酸盐基于实施例57-(2)的方法，由实施例134-(1)中得到的化合物(85mg)和制造例 29中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(74mg)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 06-2. 29 (m, 10H)，2. 38-2. 45 (m, 2H)，2. 42 (d，J = 1. 3Ηζ，3Η)，3· 02 (t, J = 8. 0Ηζ，2Η)，3· 05-3. 12(m，2H)，3· 74-3. 79 (m, 1H)，3· 92-4. 04 (m, 6H)，4. 54 (s，2H)，6. 16-6. 18 (m, IH ).实施例135(内)-3-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. 1]辛-8-基1丙基丨-5,6-二 氢-8H-7- -1,3,4a-三氮,杂萘-2，4- 二酮草酸盐 (1)5,6- 二氢-8H-7-氧杂 , 3, 4a_ 三氮杂萘 _2,4~ 二酮将5，6_ 二氢-2H_[1，4]氧氮杂环己二烯 _3_ 基胺盐酸盐(CAS623564_41_0) (1. 38g)悬浮于乙醇(20ml)中，加入叔丁醇钾(1. 13g)，室温搅拌30分钟。过滤反 应混合物，减压下浓缩滤液。残渣悬浮于乙腈(20ml)中，加入双(苯氧基羰基)胺 (CAS99911-94-1) (2. 6g)，在室温下搅拌13小时。滤取析出物。减压下浓缩滤液，用硅胶柱 色谱法精制残渣，用乙醚清洗得到的固体。合并事前滤取的化合物，悬浮于乙腈中，加热至60°C。放冷后，过滤，减压下浓缩滤 液。用乙醚清洗得到的固体，得到标题化合物(920mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 3. 63 (t, J = 5. 6Hz,2H) ,3. 98 (t, J = 5. 6Hz,2H)， 4. 46(s，2H)，11. 47-11. 60 (m, 1H).(2) 3- (3-溴丙基)_5,6_ 二氢-8Η-7-氧杂 , 3, 4a_ 三氮杂萘 _2,4~ 二酮基于实施例57-(1)的方法，由实施例135-(1)中得到的化合物(400mg)和1，3_ 二 溴丙烷得到标题化合物(440mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 23-2. 31 (m, 2H) , 3. 44(t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 85-3. 90 (m，2H)，4. 05-4. 11 (m，4H)，4. 57 (s，2H).(3)(内)-3-Ι3-Γ3-(2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. 11辛基1丙基丨_5, 6- 二氢-8Η-7- -1,3,4a-三氮,杂萘-2，4- 二酮草酸盐基于实施例57-(2)的方法，由实施例135_(2)中得到的化合物(80mg)和制造例 5中得到的化合物(75mg)得到标题化合物(77mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 08-2. 46 (m，10H)，3. 06-3. 15 (m，2H)，3. 76-3. 84 (m， 3H)，3. 90-4. 03 (m, 4H) ,4. 07 (t, J = 5. 2Hz,2H)，4. 54 (s, 2H)，4. 57 (s, 2H)，7. 05-7. 12 (m, 1H)，7. 14-7. 20 (m, 1H)，7. 29-7. 36 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H).实施例136(内)-3-{3-「3-(2-氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 基丨-7，8，9，10-四氢-6!1-「1，3，51均三嗪并「l，2_a1氮杂卓_2，4-二酮草酸盐 (l)3-(3-溴丙基)-7,8,9,10-四氢 ~6Hz
4-二酮基于实施例57-(1)的方法，由7，8，9，10-四氢_6!1-[1，3，5]均三嗪并[1,2-a]氮 杂卓-2，4-二酮(CAS133365-45-4) (400mg)和1，3-二溴丙烷得到标题化合物(440mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 78-1. 85 (m，6H)，2. 05-2. 30 (m，2H)，2. 86-2. 89 (m， 2H)，3. 42-3. 46 (m, 2H)，4. 10-4. 17 (m, 4H)(2)(内)-3-{3-「3-(2-氟-6-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-7，8，9，10-四氢-6!1-「1，3，51均三嗪并「l，2_a1氮杂卓_2，4-二酮草酸盐基于实施例57-(2)的方法，由实施例136-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 19中得到的化合物(Slmg)得到标题化合物(86mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 75(bs，2H)，1. 84(bs，4H) , 2. 07-2. 15(m，4H)， 2. 19-2. 31 (m，4H)，2. 33-2. 39 (m, 2H)，2. 42 (s, 3H)，2. 89-2. 90 (m, 2H)，3. 07-3. 11 (m, 2H)，3. 76 (bs, 1H)，3. 92 (bs,2H)，3. 96-4. 00 (m, 2H)，4. 18-4. 20 (m, 2H)，4. 59 (m, 2H)， 6. 90-6. 94 (m, 1H)，7. 02-7. 04 (m, 1H)，7. 20-7. 25 (m, 1H).实施例137(内)-3-{3-「3_(噻吩-3-基甲氧基)-8_氮杂双环「3.2.Il辛基1丙基丨_6， 7,8,9-四氢吡啶并「l，2-a1「1，3，51三嗪_2，4-二酮草酸盐 将实施例129-⑴中得到的化合物(85mg)、制造例26中得到的化合物(70mg)、无 水碳酸钾(112mg)、N，N-二甲基甲酰胺(IOml)的混合物在室温下彻夜搅拌。用硅藻土过 滤反应混合物，减压下浓缩滤液。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体 (38mg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(8mg)。减压下浓缩，得到标题化合物(46mg)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 1. 85-2. 28 (m, 14H)，2. 44-2. 48 (m, 2H)，3. 06-3. 10 (m, 2H)，3. 75 (m, 1H)，3. 81-3. 84 (m, 2H)，3. 96-4. 01 (m, 4H)，4. 54 (s,2H)，7. 07-7. 09 (m, 1H)， 7. 30-7. 31 (m, 1H)，7. 38-7. 40 (m, 1H).实施例138(内)-3-{3-「3-(2_甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨-6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 基于实施例97的方法，由实施例129-⑴中得到的化合物(104mg)和制造例3中 得到的化合物(90mg)得到标题化合物(73mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 99-1. 80 (m，12H)，2. 05-1. 99 (m，2H)，2. 28 (s，3H)， 2. 44 (t, J = 7. 2Hz，2H)，2. 80(t，J = 6. 6Hz，2H)，3. 15-3. 14 (m，2H)，3. 61 (t，J = 4. 8Hz, 1H) ,3. 83 (t, J = 6. 2Hz,2H) ,4. 01 (t, J = 7. 4Hz，2H)，4. 41 (s，2H)，7. 21—7. 12 (m，3H)， 7. 37-7. 33 (m, 1H).实施例139(内)-3-{3-「3-(2-三氟甲氧基苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 基}-6，7，8，9_ 四氢吡啶并「l，2-al「1，3，51 三嗪-2，4-二酮 基于实施例97的方法，由实施例129-(1)中得到的化合物(82mg)和制造例12中 得到的化合物(90mg)得到标题化合物(IOlmg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 86—2. 01 (m，10H)，2. 06—2. 17 (m，4H)，2. 57 (t，J = 7. 6Hz,2H)，2. 81 (t, J = 6. 8Hz,2H)，3. 31 (brs, 2H)，3. 66 (t, J = 4. 8Hz, 1H)，3. 85 (t, J =
6.0Ηζ，2Η)，4· 01 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，4· 50(s，2H)，7· 20-7. 25 (m, 1H)，7. 27-7. 33(m，2H)，
7.49-7. 54 (m, 1H).实施例140(内)-3-{5-Γ3-(2-甲某苄某氧,某)氮,杂双环「3.2. Il辛某1戊,某1-6， 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 (1) 3-(5-溴戊基)-6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例57-(1)的方法，由6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a] [1,3,5]三嗪_2， 4-二酮(CAS133365-43-2) (250mg)和 1，5-二溴戊烷得到标题化合物(470mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 46-1. 54 (m，2H)，1. 66-1. 74 (m，2H)，1. 86-2. 01 (m，6H), 2. 82 (t，J = 6. 8Hz，2H)，3. 41(t，J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 84 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，3· 92 (t，J = 7. 6Ηζ,2Η).(2)(内)-3-{5-「3_(2-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1戊基丨-6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例97的方法，由实施例140-⑴中得到的化合物(104mg)和制造例3中 得到的化合物(90mg)得到标题化合物(120mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 38 (q, J = 7. 6Hz, 2H) , 1. 64-1. 73 (m, 4H),
1.87-2. 01 (m，8H)，2· 18 (dd, J = 13. 6Ηζ，6· 4Ηζ，2Η)，2· 30(s，3H)，2· 27-2. 31 (m，2H)，
2.50-2. 54 (m, 2Η), 2. 81 (t, J = 6. 8Ηζ,2Η) ,3. 41 (brs, 2Η) ,3. 70(t, J = 4. 8Hz, 1Η)，3. 84 (t, J = 6· OHz，2Η)，3· 91 (t，J = 8· OHz，2Η)，4· 43 (s，2Η)，7· 13-7. 21 (m，3Η)，7· 30-7. 35 (m，1Η) ·实施例141(内)-3-{2-「3-(2_甲基苄基氧基)氮杂双环「3.2.Il辛基1乙基丨-6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 (1)3-(2_ 氯乙基)-6，7，8，9_ 四氢吡啶并「l，2_al「1，3，51 三嗪 _2，4_ 二酮基于实施例57-(1)的方法，由6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a] [1,3,5]三嗪_2， 4-二酮(CAS133365-43-2) (200mg)和 1_ 溴 _2_ 氯乙烷(516mg)得到标题化合物(204mg)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 1. 88-2. 03(m，4H)，2· 83(t, J = 6. 8Hz，2H)，3· 77(t, J = 6. 8Hz，2H)，3· 86 (t, J = 6. 4Hz，2H)，4· 27 (t, J = 6. 8Hz，2H).(2)(内)-3-{2-「3_(2-甲基苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1乙基丨_6， 7,8,9-四氢吡啶并「l，2-al「1，3，51 三嗪-2，4-二酮将实施例141-(1)中得到的化合物(77mg)、制造例3中得到的化合物(90mg)、无 水碳酸钾(102mg)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在80°C下彻夜搅拌。反应混合物中 加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅 胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(54mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 86-2. 23(m，6H)，2· 90(s，3H)，2· 76-2. 85 (m, 6Η)，
3.60-3. 91 (m, 5Η)，3. 98-4. 33 (m, 4H)，4. 41 (s, 2H)，7. 13-7. 22 (m, 3H)，7. 31-7. 34 (m, 1H).实施例142(内)-3-(3-{3-「2-(2_氟苯基)乙基1_8_氮杂双环「3.2.Il辛基丨羟基 丙基)-6, 7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51三嗪-2,4-二酮 (1)3-环氧乙基甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并「1,2-al「1,3,51三嗪-2,4-二酮将6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2_a] [1，3，5]三嗪 _2，4_ 二酮(CAS133365-43-2) (195mg)和表溴醇(321mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(Iml)中，加入氢化钠(60%油性) (52mg)，在室温下彻夜搅拌。减压下浓缩反应混合物，用NH硅胶柱色谱法精制残渣。得到 标题化合物(189mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 94—1. 87 (m，2H)，2· 02—1. 95 (m，2H)，2· 72 (dd，J = 4. 8Ηζ，2· 4Hz, 1H)，2. 82-2. 78 (m, 1H)，2. 84 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)，3· 33-3. 28 (m, 1Η)，3. 86 (t, J =6. 0Ηζ，2Η)，4· 05 (dd, J = 13. 8Ηζ，4· 6Hz, 1Η)，4· 20 (dd, J = 13. 8Ηζ，5· 4Hz, 1Η) ·(2)(内)-3- (3-13~ [2~ (2~ 氟苯基)乙基 1 ~8~ 氮杂双环「3. 2. Il 辛 基丨 ~2~ 羟 基丙基)-6，7，8，9-四氢吡啶并「l，2-al「1，3，51三嗪-2，4-二酮将实施例142-(1)中得到的化合物(85mg)和制造例42中得到的化合物(113mg) 溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入无水碳酸钾(58mg)，在室温下彻夜搅拌。减压下 浓缩反应混合物，用NH硅胶柱色谱法精制残渣。得到标题化合物(33mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 45 (d, J = 14. 4Hz,2H) , 1. 80-1. 68 (m,4H), 1. 92-1. 83 (m, 2Η)，2. 04-1. 93 (m, 4Η)，2. 43-2. 17 (m, 3H)，2. 67-2. 57 (m, 3H)，2. 82 (t，J =6. 6Ηζ，2Η)，3· 31 (brs,2H) ,3. 92-3. 80(m，3H)，4. 16-4. 07(m，2H)，7. 06-6. 97(m，2H)， 7. 19-7. 12(m,2H).实施例143(内)-3-(3- {3-「2_ (2~氟-苯基)乙基1 _8_氮杂双环「3. 2. Il辛基丨~2~氧 基丙基)-6，7，8，9-四氢吡啶并「l，2-al「1，3，51三嗪-2，4-二酮 将草酰氯(22μ 1)溶解于二氯甲烷(2ml)中，在_50 _60°C下缓缓加入二甲基亚 砜(35 μ 1)，搅拌10分钟。加入实施例142中得到的化合物(55mg)的二氯甲烷溶液(2ml)， 搅拌40分钟。加入三乙胺(0. 14ml)，除去冷却浴，升温至室温。搅拌5小时后，向反应混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。 用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(31mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1.40(brd, J = 14. 0Hz,2H) , 1. 55-1. 79 (m, 5H), 1. 88-2. 05 (m, 6Η)，2. 16-2. 32 (m, 3Η)，2. 58-2. 67 (m, 3H)，2. 85 (t, J = 6. 8Hz, 2H)， 3. 16-3. 22(m，2H)，3· 25(s，2H)，3· 83 (t，J = 6. 4Hz，2H)，5· 04(s，2H)，6. 59-7. 06 (m, 2H)， 7. 12-7. 19 (m, 2H).
O
广、A(1)
..N NH ‘
I一
199 (l)2-(3-溴丙基)-2H-「l,2,4l 三唑并「4,3-al 吡啶 _3_ 酮哔并「4，3-al吡啶-3-酮实施例144(内)-2-{3-Γ3-(2-氟,苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1_2_羟某丙 基}-2H-「l,2,4l 三唑并「4,3-al 吡啶-3-酮 (1)2-环氧乙基甲基_2!!-「1，2，41三哔并「4，3_al吡啶酮将2H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶 _3_ 酮(CAS6969-71-7) (1. Og)和表溴醇 (1.27ml)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中，加入氢化钠(60%油性)(326mg)，在室温 下搅拌14小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机 层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。将得到 的固体用正庚烷清洗，得到标题化合物(290mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2.74 (dd，J = 4. 4，2. 4Hz，1H)，2. 88 (t，J = 4. 4Hz, 1H), 3. 33-3. 38 (m, 1H), 4. 12 (dd, J = 14. 4，1. 6Hz，1H)，4. 23 (dd，J = 14. 4，4. 4Hz，1H)，
6.46-6. 53 (m, 1H)，7. 07-7. 12 (m, 2H)，7. 75 (dt, J = 6. 8,1. 2Hz, 1H).(2)(内)-2- {3-「3_ (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-2H-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶_3_酮将实施例144-⑴中得到的化合物(77mg)和制造例5中得到的化合物(IOOmg) 溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(3ml)中，加入无水碳酸钾(56mg)，在100°C下搅拌5小时。反 应混合物中加入水，乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干 燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣。向得到的油状物中加入 乙醇使其固化并滤取，得到标题化合物(87mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 78-2. 13 (m，8H)，2. 26 (dd，J = 12. 4，8. 4Hz，1H)， 2. 58 (dd, J = 12. 4，4. OHz, 1Η)，3. 09-3. 20 (m, 2H)，3. 59-3. 64 (m, 1H)，3. 99-4. 09 (m, 3H)， 4. 38 (br s, 1H) ,4. 49(s，2H)，6· 45-6. 51 (m, 1H)，6. 97-7. 15(m，4H) ,7. 20-7. 28 (m, 1H)，
7.38-7. 44 (m, 1H)，7. 76 (dt, J = 7. 2，1. 2Hz, 1H).实施例145(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨_2H_「1，[2803]基于实施例57-(1)的方法，由2H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_酮 (CAS6969-71-7) (2. Og)和1,3- 二溴丙烷得到标题化合物(2. 39g)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 41 (quintet, J = 6. 8Hz,2H)，3· 46 (t，J = 6. 8Hz,2H)， 4. 17 (t, J = 6. 8Hz,2H)，6. 46-6. 53 (m, 1H)，7. 06-7. 12 (m, 2H)，7. 74-7. 77 (m, 1H).(2)(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛_8_基1丙 基丨-2H-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮基于实施例58-(2)的方法，由实施例145-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 5中得到的化合物(128mg)得到标题化合物(107mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 78-2. 04 (m, 10H) ,2. 42 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 3. 12-3. 18(m，2H)，3· 59 (t，J = 4. 8Hz, 1Η)，4· 09 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，4· 48(s，2H)，
6.44-6. 49 (m, 1Η)，6. 97-7. 14 (m, 4Η)，7. 19-7. 26 (m, 1H)，7. 39-7. 44 (m, 1H)，7. 74 (dt, J =
7.2，1. 2Hz, 1H).实施例146(外)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨_2H_「1， 2,41三哔并「4，3-a1吡啶-3-酮草酸盐 基于实施例57-(2)的方法，由实施例145-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 56中得到的化合物(106mg)得到标题化合物(139mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1· 72-1. 90 (m，4H)，2· 02-2. 20 (m，6H)，2· 93-3. 03 (m， 2H)，3. 85-4. 02 (m, 5H)，4. 53 (s, 2H)，6. 59-6. 65 (m, 1H)，7. 14-7. 26 (m, 4H)，7. 32-7. 44 (m, 2H)，7. 85 (dt, J = 7.2,1. 2Hz, 1H).实施例147(内)-2-(3-丨3-「2- (2~氟苯基)_2_氧基-乙基1 _8_氮杂双环「3. 2. Il辛基} 丙基)-2H-「l,2,4l三唑并「4,3-al吡啶-3-酮 基于实施例58-(2)的方法，由实施例145-(1)中得到的化合物(70mg)和制造例 40中得到的化合物(218mg)得到标题化合物(9mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 20-1. 30 (m，2H)，1. 54-1. 69 (m，2H)，1. 88-2. 19 (m， 7H)，3. 36-2. 70 (m, 2H)，3. 10-3. 24 (m, 4H)，4. 08 (t，J = 6. 8Hz,2H)，6. 44-6. 49 (m, 1H)，7. 03-7. 14 (m, 3H)，7. 18-7. 26 (m, 1H)，7. 45-7. 52 (m, 1H)，7. 72-7. 81 (m, 2H).实施例148(内)-2-(3-{3-「(E)-2-(2-氟苯基)乙烯基1_8_ 氮杂双环「3.2. Il 辛 基} 丙基)-2H-「l,2,4l三唑并「4,3-al吡啶-3-酮 基于实施例58-(2)的方法，由实施例145-(1)中得到的化合物(76mg)和制造例 43中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(48mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 58-1. 72 (m，4H)，1. 84-1. 93 (m，2H)，1. 97-2. 05 (m， 2H)，2. 12-2. 20 (m, 2H) ,2. 44(t,J = 7. 2Hz,2H)，2. 56-2. 64 (m, 1H)，3. 20 (br s，2H)，4· 11 (t， J = 7. 2Hz,2H)，6. 44-6. 58 (m, 3H)，6. 98-7. 19 (m, 5H)，7. 37-7. 43 (m, 1H)，7. 75-7. 79 (m, 1H).实施例149(内)-2-(3-{3-「2-(2-氟苯基)乙基)_8_氮杂双环「3.2.11辛-8-基丨丙 基 1-2H-「1,2,41 三唑并「4,3-al 吡啶-3-酮 基于实施例58-(2)的方法，由实施例145_(1)中得到的化合物(57mg)和制造例 42中得到的化合物(60mg)得到标题化合物(40mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 28—1. 35 (m 2H)，1· 56—1. 75 (m，5H)，1· 84—1. 94 (m， 2Η)，1. 95-2. 12(m，4H)，2. 42 (t, J = 7. 2Hz，2H)，2· 56-2. 64(m，2H)，3. 12-3. 22 (m, 2H)， 4. 08 (t, J = 7. 2Hz，2H)，6· 44-6. 59 (m, 1H)，6· 94-7. 17(m，6H)，7· 74 (dt, J = 7. 2，1. 2Hz, 1H).实施例150(内)-2-(3- {3-「3_ (2~ 氟苯基)_2_氧基-丙基 1 _8_氮杂双环「3. 2. Il 辛 基} 丙基)-2H-「l,2,4l三唑并「4,3-al吡啶-3-酮 基于实施例58-(2)的方法，由实施例145-(1)中得到的化合物(95mg)和制造例 41中得到的化合物(IOOmg)得到标题化合物(50mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 09-1. 20 (m，2H)，1. 46-1. 57 (m，2H)，1. 85-2. 24 (m， 6H)，2. 29-2. 52 (m, 3H)，2. 65 (d, J = 8. OHz, 2H)，3. 12-3. 24 (m, 2H)，3. 68 (s, 2H) ,4. 08 (t, J =6. 8Hz,2H)，6. 45-6. 51 (m, 1H)，7. 03-7. 20 (m, 5H)，7. 22-7. 29 (m, 1H)，7. 73-7. 77 (m, 1H).实施例1512-{3_「3α-(2-氟苄基氧基)-3β_甲基氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙 基丨-2Η-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶_3_酮 基于实施例58-(2)的方法，由实施例145_(1)中得到的化合物(59mg)和制造例 24中得到的化合物(60mg)得到标题化合物(62mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 16 (br s，3H)，1· 66-1. 82 (m，4H)，1· 88-2. 06 (m，6H)，
2.38-2. 52 (m, 2H)，3. 09-3. 22 (m, 2H) ,4. 10 (t, J = 6. 8Hz,2H)，4. 45 (s, 2H)，6. 46-6. 51 (m, 1H)，6· 97-7. 15(m，4H)，7· 19-7. 27 (m, 1Η)，7· 43-7. 50 (m, 1Η)，7· 76 (dt, J = 6· 8，1. 2Ηζ, 1Η).实施例1522- 3-「3 α-(2-氟苄基氧基)-3 β -甲氧基甲基-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙某丨-2Η-「1，2，41三卩半并「4，3-al吡啶-3-酮草酸盐 基于实施例57_(2)的方法，由实施例145-(1)中得到的化合物(71mg)和制造例 51中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(86mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 08-2. 36 (m，10H)，3. 10-3. 21 (m，2H)，3. 33 (s，3H)，
3.39(s，2H)，3. 97-4. 03(m，2H)，4. 12 (t，J = 6. 4Hz，2H)，4. 59 (s，2H)，6. 66—6. 71 (m，1H)， 7. 05-7. 11 (m, 1H)，7. 14-7. 22 (m, 2H)，7. 25-7. 36 (m, 2H)，7. 42-7. 48 (m, 1H)，7. 81-7. 85 (m, 1H).[2843]实施例153(外)-2-{4-「3-(2_甲基苯氧基甲基)氮杂双环「3.2. Il辛基1 丁 某1-2H-「1，2，41三啤并「4，3-al吡啶-3-酮草酸盐 (l)2-(4_ 溴丁基)-2H_「l，2，4l 三哔并「4，3_al 吡啶 酮基于实施例57-(1)的方法，由2H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_酮 (CAS6969-71-7) (240mg)和 1，4-二溴丁烷得到标题化合物(363mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 1. 88-2. 07(m，4H)，3· 45(t, J = 6. 4Hz，2H)，4· 04(t, J = 6. 8Hz,2H)，6. 45-6. 53 (m, 1H)，7. 06-7. 10 (m, 2H)，7. 73-7. 77 (m, 1H).(2)(外)-2-{4-「3-(2-甲基苯氧基甲基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丁 基丨-2H-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶酮草酸盐基于实施例69-(2)的方法，由实施例153-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 49中得到的化合物(109mg)得到标题化合物(46mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 73-1. 81 (m，2H)，1. 88-1. 98 (m，6H)，2. 04-2. 10 (m， 2H)，2. 19 (s，3H)，2. 30 (bs,2H)，2. 44-2. 49 (m, 1H)，3. 10 (bs,2H)，3. 87-3. 88 (m, 2H)， 4. 06-4. 09 (m, 4H)，6. 65-6. 69 (m, 1H)，6. 80-6. 86 (m, 2H)，7. 09-7. 12 (m, 2H)，7. 17-7. 19 (m, 1H)，7. 24-7. 28 (m, 1H)，7. 81-7. 82 (m, 1H).实施例154(内)-2-{3-「3-(2_氟苯氧基甲基)_8_氮杂双环「3.2. Il辛_8_基1丙 基丨-2H-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶_3_酮 将实施例145-(1)中得到的化合物(45mg)、制造例17中得到的化合物(41mg)、无 水碳酸钾(27mg)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在100°C下搅拌1日。过滤反应混合 物，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(38mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 50-2. 40 (m，9H)，2. 50-2. 66 (m，2H)，2. 96-3. 20 (m， 2H) ,3. 85(bs,2H) ,3. 99 (d, J = 7. 2Hz,2H) ,4. 14 (t, J = 6. 4Hz，2H)，6. 50-6. 71 (m，1H)， 6. 91-6. 97 (m, 2H)，7. 02-7. 15 (m, 4H)，7. 73-7. 77 (m, 1H).实施例155(内)-2-丨(S)-4-「3- (2~氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1 ~3~羟基 丁基丨-2H-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮 (1)2-((5)-2_环氧乙基乙基)-2!!-「1,2,41 三唑并「4,3-al 吡啶 酮基于实施例27-(1)的方法，由2H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_酮 (CAS6969-71-7) (l.Og)和(S)-4-溴-1，2-环氧基丁烷得到标题化合物(1. 47g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 2. 00-2. 20 (m, 2Η) , 2. 49 (dd, J = 4. 8,2. 4Hz, 1H),
2.76 (td, J = 4. 8,0. 4Hz, 1H)，3. 02-3. 08 (m, 1H)，4· 19 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，6· 46-6. 54 (m, 1Η)，7· 08-7. ll(m，2H)，7. 77 (dt, J = 7. 2,1. 2Hz, 1Η).(2)(内)-2- {(S) -4-「3_ (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1 羟 基丁基丨-2Η-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶酮基于实施例154的方法，由实施例155-(1)中得到的化合物(300mg)和制造例5 中得到的化合物(397mg)得到标题化合物(165mg)。1H-WrgoomhzJmso-CI6) ； δ I. 62-2. 04 (m, !OH) ,2. I8-2. 28(m,2H) ,3. 04(bs,2H),
3.47-3. 59(m，2H)，3. 90-4. 06(m，2H)，4. 42(s，2H)，6· 58(ddd, J = 9. 6,4. 8,2. 4Hz, 1Η)， 7. 12-7. 22 (m, 4Η)，7. 29-7. 35 (m, 1H)，7. 38-7. 44 (m, 1H)，7. 82 (dt，J = 7. 2，1. 2Hz, 1H).实施例156(内)-2-{2_氟-3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 基丨-2H-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶_3_酮 将实施例144中得到的化合物(70mg)溶解于二氯甲烷(Iml)中，冰冷搅拌下加入 二甲基氨基三氟化硫(32 μ 1)，在室温下搅拌1日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。 依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下 蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(24mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1· 80-2. 15 (m，8H)，2· 60-2. 80 (m，2H)，3· 15-3. 30 (bs， 2Η)，3. 62 (bs, 1H)，4. 22-4. 45 (m, 2H)，4. 49 (s, 2H)，5. 01 (d，J = 47. 2Hz, 1H)，6. 46-6. 52 (m, 1H)，6. 98-7. 04 (m, 1H)，7. 06-7. 16 (m, 3H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 39-7. 45 (m, 1H)， 7. 74-7. 78 (m, 1H).实施例157(内)-2-{3-Γ3- (2_氟苄某氧某)氮杂双环「3. 2. Il辛某1 _2_甲氧某丙 基}-2H-「l,2,4l 三唑并「4,3-al 吡啶-3-酮
O
(1)
H
NH
N
fp
N v .ζ"
<2}
《 N，責 ψ
.P ...、,上’ J
205 将实施例144中得到的化合物(50mg)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(Iml)中，加入 氢化钠(60%油性)(6mg)、碘甲烷(8μ 1)，在室温下搅拌1小时。反应混合物中加入水，用 乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶 剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体。将其溶解于甲醇中，加入草酸 (5mg)。减压下浓缩，得到标题化合物(32mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 14-2. 46 (m，8H)，3. 26-3. 40 (m，2H)，3. 53 (s，3H)， 3. 75-3. 80 (m, 1H)，3. 93-3. 98 (m, 1H)，4. 01-4. 06 (m, 1H)，4. 08-4. 17 (m, 2H)，4. 32-4. 38 (m, 1H) ,4. 56(s，2H)，6· 64-6. 70 (m, 1H)，7. 05-7. 11 (m, 1H)，7. 14-7. 20 (m，2H)，7. 23-7. 36 (m, 2H)，7. 39-7. 45 (m, 1H)，7. 79-7. 83 (m, 1H).实施例158(内)-2-{3-Γ3-(2-氟,苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1_2_氧,某丙 基}-2H-「l,2,4l 三唑并「4,3-al 吡啶-3-酮 基于实施例56的方法，由实施例144中得到的化合物(IOOmg)得到标题化合物 (70mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 84-2. 14(m，8H)，3· 12-3. 18(m，2H)，3· 26(s，2H)， 3. 63-3. 69 (m, 1H) ,4. 51 (s, 2H) ,5. 13 (s,2H) ,6. 46-6. 54 (m, 1H) ,6. 99-7. 05 (m, 1H)， 7. 07-7. 16 (m, 3H)，7. 22-7. 29 (m, 1H)，7. 39-7. 45 (m, 1H)，7. 74-7. 78 (m, 1H).实施例159(内)-3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛_8_基1_2-(3_氧基-「1， 2,41三哔并「4，3-a1吡啶-2-基甲基)丙腈 将实施例158中得到的化合物(IOOmg)和对甲苯磺酰基甲基异腈(69mg)溶解 于1，2_ 二甲氧基乙烷(Iml)和叔丁醇(0. Iml)的混合溶剂中，冰冷搅拌下滴入叔丁醇钾 (58mg)的1，2-二甲氧基乙烷悬浮液(1ml)。冰冷下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。反 应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤 后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。用乙醚清洗得到的固体，得到标题化 合物(30mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 75-2. 12(m,8H) ,2. 64(d, J = 6. 4Hz, 2H), 3. 15-3. 25 (m, 2H)，3. 26-3. 34 (m, 1H)，3. 58-3. 64 (m, 1H)，4. 29-4. 44 (m, 2H)，4. 49 (s,2H)， 6. 49-6. 54 (m, 1H)，6. 98-7. 04 (m, 1H)，7. 07-7. 16 (m, 3H)，7. 22-7. 28 (m, 1H)，7. 38-7. 44 (m, 1H)，7. 74-7. 78 (m, 1H).实施例160(内)-2-i2-t[某-3-Γ3-(2-氟,苄某氧,某)_8_ 氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮
/ 将实施例158中得到的化合物(200mg)溶解于甲醇(IOml)中，加入乙酸铵 (726mg)、氰基硼氢化钠(156mg)，在室温下搅拌2小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯 萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH 硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(55mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 80-2. 10 (m，10H)，2. 28 (dd，J = 12. 4,8. 4Hz, 1H),
2.49 (dd, J = 12. 4,4. 8Hz, 1Η)，3. 16 (bs,2H)，3. 32-3. 40 (m, 1H)，3. 60-3. 65 (m, 1H)，
3.91 (dd, J = 14. 0,7. 6Hz, 1H)，4· 09 (dd, J = 14. 0,4. 4Hz, 1H)，4· 49(s，2H)，6· 46-6. 54 (m, 1Η) ,6. 98-7. 05 (m, 1Η) , 7. 06-7. 16(m，3H) , 7. 21-7. 28 (m, 1Η) , 7. 40-7. 46 (m, 1Η)， 7. 75-7. 79 (m, 1Η).实施例161(内)-N-「2-「3-(2_ 氟苄某氧某)氮杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 (3-氧 某-「1，2，41三啤并「4,3-al吡啶-2-某甲某)乙某1乙酰胺 将实施例160中得到的化合物(40mg)溶解于吡啶(2ml)中，加入乙酸酐(18 μ 1)，
207室温搅拌30分钟。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃 取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用乙醚 清洗得到的固体，得到标题化合物(35mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 76-2. 08 (m, 8H)，1. 87(s，3H)，2· 50-2. 60 (m, 2H)， 3. 16-3. 28(m，2H )，3. 57-3. 62 (m，2H)，4. 04 (dd，J = 14. 0，7. 2Hz，1H)，4. 29 (dd，J = 14. 0,4. 8Hz, 1H)，4· 34-4. 42 (m, 1H)，4· 48(s，2H)，6· 62-6. 68 (m, 1H)，7· 01-7. 08 (m, 1H)， 7. 11-7. 32 (m, 4H)，7. 39-7. 44 (m, 1H)，7. 79 (d，J = 7. 2Hz，1H).实施例162(内)-N-「2-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基 1 (3_ 氧 基-「1，2，41三哔并「4，3-a1吡啶基甲基)乙基1甲磺酰胺 基于实施例161的方法，由实施例160中得到的化合物(50mg)和甲磺酰氯得到标 题化合物(29mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 75-2. 12(m，8H)，2· 40-2. 60(m，2H)，2· 96(s，3H)， 3. 10-3. 20 (m, 2H)，3. 60-3. 65 (m, 1H)，3. 88-3. 97 (m, 1H)，4. 14-4. 30 (m, 2H)，4. 49 (s,2H)， 6. 50-6. 54 (m, 1H)，7. 01 (t，J = 8. 8Hz, 1H)，7. 07-7. 15 (m, 3H)，7. 21-7. 28 (m, 1H). 7. 40 (t, J =7. 2Hz, 1H)，7. 76 (d, J = 7. 2Hz, 1H) ·实施例163(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(Z)-甲氧, 基亚氨基1丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮及(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(E)-甲氧, 基亚氨基1丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮 将实施例158中得到的化合物(50mg)、甲氧基胺盐酸盐(15mg)、乙酸钠(19mg)、 乙醇(1ml)、水(0.3ml)的混合物在室温下搅拌1日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃 取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离 提取用薄层色谱法(NH硅胶)精制残渣，以极性较低的异构体(26mg)和极性较高的异构体 (6mg)的形式得到标题化合物。极性较低的异构体(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(Z)-甲氧, 基亚氨基1丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 57-1. 77 (m，6H)，1. 88-1. 95 (m，2H)，2. 88 (bs，2H)， 3. 05 (s，2H)，3. 45-3. 49 (m, 1H)，3. 90 (s, 3H)，4. 42 (s,2H)，5. 01 (s, 2H)，6. 45-6. 50 (m, 1H)， 6. 96-7. 02 (m, 1H)，7. 04-7. 14 (m, 3H)，7. 19-7. 26 (m, 1H)，7. 36-7. 41 (m, 1H)，7. 72-7. 76 (m, 1H).极性较高的异构体(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(E)-甲氧, 基亚氨基1丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 75-1. 92(m，6H)，1. 95-2. 02 (m，2H)，2. 95(bs，2H)， 3. 25(s，2H)，3· 50-3. 54 (m, 1H)，3· 84(s，3H)，4· 46(s，2H)，4· 88(s，2H)，6· 45-6. 50 (m, 1Η)， 6. 97-7. 14 (m, 4Η)，7. 20-7. 28 (m, 1H)，7. 38-7. 44 (m, 1H)，7. 74-7. 78 (m, 1H).实施例164(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(E)二腿 亚氨基1丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮及(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(Z)二腿 亚氨基1丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮 基于实施例163的方法，由实施例158中得到的化合物(50mg)和羟胺盐酸盐 (12mg)，以极性较低的异构体(15mg)和极性较高的异构体(27mg)的形式得到标题化合物。极性较低的异构体(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(E)二腿亚氨基1丙基丨-2H-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 65-1. 88 (m，8H) , 2. 90(bs，2H) , 3. 18(s，2H)， 3. 44-3. 48 (m, 1H)，4. 39 (s, 2H)，4. 72 (s, 2H)，6. 54-6. 60 (m, 1H)，7. 12-7. 24 (m, 4H)， 7. 29-7. 43(m，2H) ,7. 80-7. 85 (m, 1H)，11. 00 (s, 1H).极性较高的异构体(内)-2- 3- Γ3- (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 「(Z)二腿 亚氨基1丙基丨-2Η-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶_3_酮1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 38-1. 79 (m，8H) , 2. 70(bs，2H) , 2. 94(s，2H)， 3. 32-3. 39 (m, 1H) ,4. 34(s,2H) ,4. 85(s，2H) ,6. 55-6. 61 (m, 1H) , 7. 10-7. 24(m，4H)， 7. 26-7. 38 (m, 2H)，7. 79-7. 84 (m，1H)，11· 11 (s，1H).实施例165(内)-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基甲基 丙基丨-2H-「1，2，41三哔并「4，3-al吡啶酮 (1)2-(3-氧基_「1,2,41三唑并「4,3_a1吡啶基甲基)丙烯酸甲酯将2H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶 _3_ 酮(CAS6969-71-7) (LOg)溶解于 N，N-二 甲基甲酰胺(50ml)中，冰冷搅拌下加入氢化钠(60%油性)(355mg)。搅拌20分钟后，滴入 3_溴_2-(溴甲基)丙酸甲酯(2.11ml)。搅拌1小时30分钟后，加入氢化钠(60%油性) (200mg)，搅拌3小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗 有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣， 得到标题化合物(400mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 3. 79(s，3H)，4· 88(s，2H)，5· 64 (s，1Η)，6· 41 (s, 1Η)， 6. 49-6. 52 (m, 1Η)，7. 10-7. 11 (m, 2H)，7. 77-7. 80 (m, 1H).(2)(内)-3-「3-(2_ 氟苄基氧基)-8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛 基 1 (3_ 氧 基-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-2-基甲基)丙酸甲酯将实施例165-⑴中得到的化合物(170mg)、制造例5中得到的化合物(198mg)溶 解于乙醇(20ml)中，90°C下彻夜搅拌。减压下浓缩反应混合物，用分离提取用薄层色谱法 精制残渣，得到标题化合物(32mg)。(3)(内)-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1_2_羟基甲(CO2H)2O.
,1: (1)2-(3-溴丙基)_6-氯-2!!-「1,2,41 三唑并「4,3-bl 哒嗪 酮基于实施例57_(1)的方法，由6-氯-2H_[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪_3_酮 (CAS33050-32-7) (500mg)和 1，3-二溴丙烷得到标题化合物(72mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 41 (quintet, J = 6. 8Hz,2H)，3· 45 (t，J = 6. 8Hz,2H)， 4. 21 (t, J = 6. 8Hz，2H)，6· 91 (d, J = 9. 6Hz, 1H)，7· 47 (d, J = 9. 6Hz, 1H) ·(2)(内)-6-氯-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛-8-基1丙 某1-2H-「1，2，41三卩半并「4，3-bl Bj大嗪-3-酮草酸盐基于实施例57-(2)的方法，由实施例166-(1)中得到的化合物(72mg)和制造例 5中得到的化合物(67mg)得到标题化合物(88mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) ； δ 1. 98-2. 26 (m, 10H) ,2. 98 (br s,2H) ,3. 68-3. 74 (m, 1H)，3· 85 (br s，2H)，4· 01 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，4· 51(s，2H)，7· 15-7. 23 (m，2Η)，7· 29 (d, J = 10. OHz，1Η)，7. 32-7. 39 (m, 1Η)，7. 41-7. 46 (m, 1Η)，7. 94 (d, J = 10. OHz，1Η).实施例167(内)-2-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨_2Η_「1,
基丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4,3-al吡啶-3-酮将实施例165-(2)中得到的化合物(32mg)溶解于甲苯(15ml)中，冰冷搅拌下滴 入二异丁基氢化铝(0.99M甲苯溶液、0.17ml)。搅拌30分钟后，反应混合物中加入水，用 乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸 馏除去溶剂。残渣溶解于乙酸乙酯中，用NH硅胶过滤。减压下浓缩滤液，得到标题化合物 (6mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 82-2. 08 (m，8H)，2. 34-2. 58 (m，3H)，3. 19 (br，2H)， 3. 56-3. 67 (m, 3H)，3. 93-4. 00 (m, 1H)，4. 47-4. 50 (m, 3H)，6. 64-6. 71 (m, 1H)，7. 02-7. 42 (m, 6H), 7. 79-7. 8 l(m, 1H).实施例166(内)-6_氯-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 (1)2-(3_ 溴丙基)-2H-「l,2,4l 三唑并「4,3-al 嘧啶 _3_ 酮将2H_[1，2，4]三唑并[4，3_a]嘧啶 _3_ 酮(CAS63206-77-9) (1. Og)、1，3_ 二溴丙 烷(1.55ml)、氢化钠(60%油性)(353mg)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在室温下搅 拌1日。追加1，3-二溴丙烷(3. 88ml)、氢化钠(60%油性)(353mg)，在80°C下搅拌2小时。 反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过 滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(190mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 45 (qn, J = 6. 8Hz,2H) ,3. 47 (t, J = 6·8Ηζ，2Η)， 4. 22 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，7. 16(dd，J = 6. 4，4. 8Hz，1Η)，8. 46 (dd，J = 4. 8，1. 6Hz，1Η)， 8. 55 (dd, J = 6. 4，1. 6Hz, 1Η) ·(2)(内)-2-{3-「3-(2-氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛_8_基1丙 基丨-2Η-「1，2，41三哔并「4，3-al嘧啶_3_酮将实施例167-(1)中得到的化合物(90mg)、制造例5中得到的化合物(95mg)、无 水碳酸钾(102mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在100°C下搅拌1日。过滤反应混 合物，减压下浓缩滤液。残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水 清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用薄层色谱法 精制残渣。用乙醚清洗得到的固体，得到标题化合物(7mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 79—1. 91 (m，6H)，1. 99—2. 09 (m，4H)，2. 51 (t，J = 7·2Ηζ，2Η)，3· 11-3. 19 (m，2Η)，3. 56-3. 61 (m，1Η)，4. 12(t, J = 6. 8Hz，2H)，4. 47 (s，2H)， 7. 01-7. 46(m，5H)，8· 64 (dd, J = 4. 8,2. OHz, 1Η)，8· 85 (dd, J = 6. 4,2. OHz, 1Η) ·实施例168(内)-2-丨反式-2-「3-(2_氟_6_甲基苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基 甲基1环丙基甲基丨-2，5，6，7-四氢吡咯并「2，l-cl「1，2，41三哔_3_酮 向 2，5，6，7-四氢吡咯并[2，l_c] [1，2，4]三唑 _3_ 酮(CAS116056-07-6) (27mg)、 制造例69中得到的化合物(80mg)、碘化钠(32mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中加 入氢化钠(60%油性)(9mg)。室温下搅拌1小时30分钟后，60°C下彻夜搅拌。反应混合物 中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干 燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(41mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 0. 38 (m, 1H) , 0. 58 (m, 1H) ,0. 96-1. 08 (m, 2H)， 1. 72-2. 38 (m, 10H)，2. 40 (s,3H)，2. 53 (m, 2H)，2. 79 (m, 2H)，3. 29 (m, 2H)，3. 59 (m, 1H)， 3. 64(m，2H)，3. 76(m，2H)，4. 46 (d, J=L 6Hz，2H)，6. 87 (m, 1H)，6. 96 (d, J = 7. 6Hz, 1H)， 7. 15(m,1H).实施例169(内)-4_乙基-5-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1丙 (1)5-(3-苄基氧基丙基)-4-乙基_2_甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑酮基于实施例33的方法，由5-(3-苄基氧基-丙基)-4-乙基_2，4_ 二氢[1，2，4] 三唑-3-酮(CAS425676-20-6) (1. 16g)和碘甲烷得到标题化合物(1. 2g)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 26 (t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 98-2. 05 (m，2H)，2. 62 (t，J =7. 6Ηζ，2Η)，3· 41(s，3H)，3· 57 (t, J = 5. 8Ηζ，2Η)，3· 66 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，4· 51(s，2H)， 7. 26-7. 35 (m, 5Η).(2)4-乙基-5-(3-羟基丙基)-2-甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑 酮将实施例169-⑴中得到的化合物(418mg)溶解于甲醇(IOml)中，加入20%氢 氧化钯-碳(50%含水)(730mg)，在氢气氛下(1气压)在室温下彻夜搅拌。过滤反应混合 物，减压下浓缩滤液，得到标题化合物(244mg)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 1. 25(t, J = 7. 2Hz，3H)，1. 91-1. 98 (m, 1H)，2. 63(t, J = 7. 4Hz,2H)，3. 39 (s, 3H)，3. 65 (q, J = 7. 2Hz,2H)，3. 71 (t, J = 6. 0Hz，2H).(3)甲磺酸 3-(4_ 乙基 甲基 氧基 _4, 5_ 二氢 _1Η_「1, 2,41 三唑 基)
丙基酯将实施例169-(2)中得到的化合物(IOOmg)溶解于二氯甲烷(0. 7ml)中，加入三 乙胺(0. 12ml)，冰冷搅拌下加入甲磺酰氯(63μ 1)。在室温下搅拌1小时。反应混合物中 加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合 物(148mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 1. 28(t, J = 7. 2Ηζ，3Η)，2· 17-2. 24(m，2H)，2· 67(t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，3. 05(s，3H)，3. 42(s，3H)，3. 70 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，4. 38 (t, J = 5. 8Ηζ，2Η)(4)(内)-4_乙基-5-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-2-甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮将实施例169_(3)中得到的化合物(96mg)、制造例5中得到的化合物(90mg)、碘 化钠(50mg)、无水碳酸钾(IOlmg)、N，N- 二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在90°C下搅拌5小 时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫 酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用分离提取用硅胶色谱法精制残渣，得到标题化 合物(63mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 28 (t, J = 7. 2Ηζ,3Η), 1. 84-2. 14 (m, 10H) ,2. 46 (t, J = 7· 0Ηζ，2Η)，2· 60(t，J = 7. 6Hz，2Η)，3. 15-3. 24 (m，2Η)，3. 42 (s，3Η)，3. 65 (t，J =4. 8Hz, 1H)，3· 69 (q, J = 7. 2Ηζ，2Η)，4· 50(s，2H)，6· 98-7. 05 (m, 1H)，7· 11-7. 16 (m, 1H)， 7. 22-7. 29 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H).实施例170(内)-4-{3-Γ3-(2-氟,苄某氧,某)_8_氮,杂双环「3.2. Il辛某1_2_羟某丙 某1-2,5-二甲某-2,4-二氢「1，2，41三啤-3-酮草酸盐 (1)2,5-二甲基-4-环氧乙基甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑_3_酮基于实施例27_(1)的方法，由2，5_ 二甲基-2，4_ 二氢[1，2，4]三唑_3_酮 (CAS4114-21-0) (500mg)和表溴醇得到标题化合物(52 Img)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 25(s，3H)，2· 53-2. 58 (m, 1H)，2· 81-2. 86 (m, 1H)， 3. 18-3. 24 (m, 1H)，3. 43 (s, 3H)，3. 57-3. 66 (m, 1H)，4. 05-4. 12 (m, 1H).(2)(内)-4-丨3-「3_ (2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1 _2_羟基丙 某1-2,5-二甲某-2,4-二氢「1，2，41三啤-3-酮草酸盐将实施例170-⑴中得到的化合物(70mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(Iml)中， 加入制造例5中得到的化合物(124mg)、无水碳酸钾(63mg)，在100°C下搅拌41小时。反 应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁 干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游 离体(IlOmg)。将其溶解于乙醇中，加入草酸(25mg)，减压下浓缩。残渣中加入乙醚使其固 化，滤取。得到标题化合物(108mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 14-2. 50 (m, 8Η ) ,2. 27(s,3H) ,3. 02-3. 12(m, 1H)，3. 16-3. 26 (m, 1H)，3. 38 (s, 3H)，3. 66 (dd, J = 15. 2，3. 2Hz, 1H)，3. 73-82 (m, 2H)， 3. 86-4. 02 (m, 1H)，4. 06-4. 14 (m, 1H)，4. 24-4. 32 (m, 1H)，4. 58 (s,2H)，7. 06-7. 12 (m, 1H)， 7. 15-7. 20 (m, 1H)，7. 30-7. 37 (m, 1H)，7. 41-7. 46 (m, 1H).实施例171(内)-5-{3- Γ3- (2~氟苄基氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨, 2_ 二 甲某-1，2- 二氢-「1，2，41三啤-3-酮草酸盐 (1) 4-苄基氧基丁酸N, N’ - 二甲基肼将4-苄基丁酸(500mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中，加入1，1，-羰基 二咪唑(628mg)，在室温下搅拌1小时。加入1，2_ 二甲基胼盐酸盐(515mg)，在室温下搅拌 62小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用 无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合 物(357mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 90-2. 02 (m, 2H) , 2. 39-2. 66 (m, 5H) , 3. 08 and 3. 13(s，3H)，3. 24-3. 32and 5. 52—5. 57 (m，1H)，3. 54 (t，J = 6. 4Hz，2H)，4. 51 (s，2H)， 7. 24-7. 38 (m, 5H).(2) 5- (3-苄基氧基丙基), 2_ 二甲基 , 2_ 二氢-「1, 2,41 三唑 _3_ 酮将实施例171-(1)中得到的化合物(357mg)溶解于四氢呋喃(5ml)中，加入异 氰酸三甲基甲硅烷基酯(0.24ml)，在室温下搅拌2小时。追加异氰酸三甲基甲硅烷基酯 (2. 41ml)，在室温下搅拌1小时，在70°C下搅拌2小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加 入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后， 减压下蒸馏除去溶剂，固体(360mg)。将得到的固体溶解于乙醇(5ml)-IN-氢氧化钠水溶液(3.9ml)中，加热回流30分 钟。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入水，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压 下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(233mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 05-2. 13 (m，2H)，2. 68 (t，J = 7. 2Hz,2H) ,3. 33 (s, 3H)，3. 41 (s，3H)，3. 56 (t，J = 5. 6Hz,2H)，4. 48 (s, 2H)，7. 25-7. 38 (m, 5H).(3) 5- (3-羟基丙基)-1, 2- 二甲基-1, 2- 二氢-「1, 2,41 三唑 _3_ 酮基于实施例169_(2)的方法，由实施例171_(2)中得到的化合物(233mg)得到标 题化合物(158mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 1. 98-2. 06 (m，2H)，2. 73 (t，J = 6. 8Hz，2H)，3. 39 (s， 3H)，3. 53 (s，3H)，3. 73 (t, J = 5. 6Hz,2H).(4)甲磺酸 3-(1,2-二甲基-5-氧基-2,5-二氢-1!1-「1,2,41 三唑 基)丙基 塵将实施例171-(3)中得到的化合物(158mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙 胺(0. 19ml)，冰冷搅拌下加入甲磺酰氯(0. Ilml)。冰冷下搅拌2小时后，用硅胶柱色谱法 精制反应混合物，得到标题化合物(25mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 26-2. 33 (m，2H)，2. 73 (t，J = 6. 8Hz,2H) ,3. 02 (s, 3H)，3.41(s，3H)，3. 53(s，3H)，4. 37 (t, J = 5. 6Hz，2H).(5)(内)-5- {3-「3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨， 2- 二甲基-1，2- 二氢-「1，2，41三哔-3-酮草酸盐基于实施例169_(4)的方法，由实施例171_(4)中得到的化合物(Slmg)和制造例 57中得到的化合物(Slmg)得到标题化合物的游离体(19mg)。将其溶解于乙醇中，加入草 酸(4.6mg)，减压下浓缩。残渣中加入乙醚使其固化，滤取。得到标题化合物(5mg)。1H-NMR (400MHz，CD3OD) ； δ 2. 12-2. 48 (m, 10H)，2. 82-2. 89 (m, 2H)，3. 09-3. 17 (m, 2H) , 3. 45(s，3H) , 3. 64(s，3H) , 3. 81-3. 87 (m, 1H) , 3. 92-4. 00 (m, 2Η) ,4. 58(s，2H)，7. 06-7. 12 (m, 1H)，7. 15-7. 20 (m, 1H)，7. 30-7. 37 (m, 1H)，7. 40-7. 47 (m, 1H).实施例172(内)-3-{3-Γ3- (2-氟苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3. 2. Il辛某1丙某丨-吡啶 并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 (1)3-(3-溴丙基)_吡啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例57-(1)的方法，由吡啶并[l，2_a] [1,3,5]三嗪_2，4_ 二酮 (CAS26737-41-7) (500mg)和 1，3-二溴丙烷得到标题化合物(44mg)。1H-WrgoomHzADCI3) ； δ 2. 13-2. 21 (m, 2H), 3. 58 (t, J = 6. 8Hz, 2H), 3. 98 (t, J =
6.8Hz,2H)，6. 90-6. 95 (m, 1H)，7. 04-7. 08 (m, 1H)，7. 78-7. 84 (m, 1H)，8. 38-8. 42 (m, 1H).(2)(内)-3-丨3-「3- (2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨-吡 啶并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例58-(2)的方法，由实施例172-(1)中得到的化合物(44mg)和制造例 5中得到的化合物(46mg)得到标题化合物(14mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 75-2. 05 (m, 10H)，2. 28 (s, 3H)，2. 48 (t, J =
7.2Ηζ，2Η)，3· 09-3. 18(m，2H)，3· 52-3. 57 (m, 1H) ,4. 19 (t，J = 7. 2Ηζ，2Η)，4· 38(s，2H)， 6. 76-6. 82 (m, 1H)，7. 11-7. 21 (m, 4H)，7. 32-7. 38 (m, 1H)，7. 60-7. 66 (m, 1H)，8. 41-8. 46 (m, 1H).实施例173(内)-3-{3-「3- (2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨~8H~咪 唑并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 将2-氨基咪唑硫酸盐(121mg)溶解于水(2ml)中，加入碳酸钠(146mg)。在室温 下搅拌30分钟后，减压下浓缩反应混合物。残渣中加入乙醇，过滤。减压下浓缩滤液，残渣 中加入制造例61中得到的化合物(488mg)的乙腈溶液(5ml)，加热回流9小时。反应混合 物中加入乙酸乙酯，过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制残渣。用乙醚和少量水使 其固化并滤取，得到标题化合物(175mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 08-2. 42 (m, 10H) , 3. 01 (t, J = 7. 2Hz, 2H),3. 77-3. 82 (m, 1H)，3. 85-3. 92 (m, 2H) ,4. 07 (t, J = 6. 4Hz,2H)，4. 56 (s, 2H)，6. 88 (d, J =
2.0Hz, 1H) ,7. 05-7. ll(m，lH)，7. 14-7. 20 (m，1H)，7. 19 (d, J = 2. 0Hz，1H)，7. 29-7. 36 (m， 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H).实施例174(内)-3-{3- Γ3- (2-) -8- Μ,^Μ^「3. 2. Il 辛-8-某 1 丙某 1-8-甲 基-8Η-咪唑并「1,2-al「1,3,51 三嗪-2,4-二酮 将实施例173中得到的化合物(80mg)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(2ml)中，加入 氢化钠(60%油性)(8mg)，室温搅拌30分钟。加入碘甲烷(13 μ 1)，在室温下搅拌3小时。 反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用IN-氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水清洗 有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣。用 乙醚使其固化并滤取，得到标题化合物(18mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 70-2. 02 (m, 10H) , 2. 47 (t, J = 6. 4Hz, 2H),
3.06-3. 14(m，2H)，3· 50-3. 55 (m, 1H)，3· 61 (s，3H)，4· 15 (t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，4· 47(s，2H)， 6. 98-7. 04 (m, 1Η)，7. 01 (d，J = 1. 6Hz, 1H)，7. 10-7. 15 (m, 1H)，7. 20-7. 29 (m, 1H)，7. 35 (d, J =1. 6Hz, 1H)，7. 39-7. 44 (m, 1H).实施例175(内)-6-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. 1]辛-8-基1丙基丨_2,4_二 甲某-3a，4-二氢「1，2，41 三啤「1，5_al「1，3，51 三嗪 _5，7_ 二酮草酸盐 (1)2,4-二甲基 _3a, 4-二氢「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三嗪-5,7-二酮基于实施例105-(1)的方法，由甲基-(5-甲基-4H_[1，2，4]三唑-3-基)胺 (CAS57561-15-6) (227mg)和双(苯氧基羰基)胺(CAS99911-94-1)得到标题化合物 (237mg)。1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) ； δ 2. 30(s，3H)，3· 34(s，3H)，12. 10 (s，1H). (1)2,6-二甲基 _3a, 4-二氢「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三嗪-5,7-二酮基于实施例105-(1)的方法，由5-甲基_4H_[1，2，4]三唑_3_基胺 (CAS4923-01-7) (1. 69g)和 N-甲基-双(苯氧基羰基)胺(CAS79658-69-8) (4. 65g)得到 标题化合物(2. 05g)。(2)4-(3_ 溴丙基)-2,6-二甲基-3a,4_ 二氢「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三 嗪-5, 7-二酮基于实施例105_(2)的方法，由实施例176-(1)中得到的化合物(2. 05g)和1， 3- 二溴丙烷得到标题化合物(974mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 35-2. 44 (m，2H)，2. 45 (s，3H)，3. 47 (t，J = 6. 8Hz, 2Η)，3· 50(s，3H)，4. 28 (t, J = 7. 2Ηζ,2Η).(3)(内)-4-{3-「3_(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. 1]辛基1 -丙基丨_2, 6-二甲基-3a, 4-二氢「1,2,41 三唑「1, 5_a1「1, 3, 51 三嗪-5, 7-二酮草酸盐
218(2)6-(3_ 溴丙基)-2,4_ 二甲基-3a,4_ 二氢「1,2,41 三唑「1,5-al「1,3,51 三 嗪-5, 7-二酮基于实施例57-(1)的方法，由实施例175-(1)中得到的化合物(IOOmg)和1，3_ 二 溴丙烷(168 μ 1)得到标题化合物(60mg)。1H-WrGOOMHz, CDCl3) ； δ 2. 31 (quintet, J = 6. 8Hz，2H)，2· 45 (s，3H)，3· 46 (t，J =6. 8Hz，2H)，3· 63(s，3H)，4· 20 (t, J = 6. 8Hz,2H).(3)(内)-6-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛-8-基1丙基丨-2, 4-二甲基-3a, 4-二氢「1,2,41 三唑「1, 5_a1「1, 3, 51 三嗪-5, 7-二酮草酸盐基于实施例57-(2)的方法，由实施例175-(2)中得到的化合物(60mg)和制造例 57中得到的化合物(52mg)得到标题化合物(59mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2· 12—2. 30 (m，8H)，2· 39 (s，3H)，2· 40—2. 47 (m，2H)， 3.08-3. 19(m，2H)，3· 56(s，3H)，3· 77-3. 82(m，1H)，3· 93-3. 99(m，2H)，4· 11 (t，J = 6. 8Hz, 2H)，4. 54 (s，2H)，7. 06-7. 12 (m, 1H)，7. 15-7. 20 (m, 1H)，7. 30-7. 37 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H).实施例176(内)-4-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. 1]辛-8-基1丙基丨_2,6_二 甲基-3a, 4-二氢「1,2,41 三唑「1, 5_a1「1, 3, 51 三嗪-5, 7-二酮草酸盐[3040]基于实施例57-(2)的方法，由实施例176-(2)中得到的化合物(70mg)和制造例 5中得到的化合物(69mg)得到标题化合物(80mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 14—2. 34 (m，8H)，2. 37—2. 44 (m，2H)，2. 38 (s，3H)， 3. 11-3. 17(m，2H)，3. 41(s，3H)，3. 76-3. 81(m，lH)，3. 90-3. 95(m，2H)，4. 18 (t, J = 6. 8Hz， 2H)，4. 57(s，2H)，7. 05-7. 11 (m, 1H)，7. 14-7. 19 (m, 1H)，7. 30-7. 36 (m, 1H)，7. 40-7. 45 (m, 1H).实施例177(内)-3，6-二甲基-1- {3-「3_ (2~甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-1H-「1，3，51三嗪-2，4-二酮草酸盐 (I)N-(3-苄基氧基丙基)乙脒盐酸盐基于实施例68- (1)的方法，由3-苄基氧基-丙基胺(CAS16728-64-6) (3. IOg)和 乙基乙酰亚胺盐酸盐(2. 4g)得到标题化合物(5. 31g)。(2)1-(3-苄基氧基丙基)-3,6-二甲基_1!1-「1,3,51 三嗪-2,4-二酮基于实施例75_(2)的方法，由实施例177-(1)中得到的化合物(871mg)和N-甲 基-双(苯氧基羰基)胺(CAS79658-69-8) (974mg)得到标题化合物(546mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 97-2. 03 (m, 2H)，2. 47 (s, 3H)，3. 32 (s, 3H)， 3. 53-3. 56 (m, 2H)，4. 00-4. 04 (m, 2H)，4. 50 (s, 2H)，7. 28-7. 38 (m, 5H).(3) 1-(3-羟基丙基)-3,6- 二甲基 _1Η_「1, 3, 51 三嗪-2,4- 二酮将实施例177-(2)中得到的化合物(536mg)溶解于乙腈(IOml)中，加入三甲基碘 娃烷(2. 63ml)，在室温下搅拌3日。反应混合物中加入叔丁基甲基醚，搅拌5小时。减压下 浓缩反应混合物，残渣溶解于甲醇中，用NH硅胶过滤。减压下浓缩滤液，用NH硅胶柱色谱 法精制残渣。得到标题化合物(265mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 91-1. 97(m，2H)，2· 14-2. 17 (m, 1Η)，2· 53(s，3H)，
3.37 (s，3H)，3. 68-3. 72 (m, 2H)，4. 05-4. 09 (m, 2H).(4) 1-(3-氯丙基)-3,6- 二甲基-IH-「1, 3, 51 三嗪 _2,4~ 二酮将实施例177-(3)中得到的化合物(265mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙 胺(0. 37ml)、甲磺酰氯(0. 15ml)，在室温下搅拌9小时。减压下浓缩反应混合物，用硅胶柱 色谱法精制残渣，得到标题化合物(217mg)。1H-NMR (400MHz, CDC13+CD30D) ； δ 2. 16—2. 22 (m，2H)，2. 52 (s，3H)，3. 10 (s，3H)，
4.07-4. 11 (m, 2H)，4. 36-4. 38 (m, 2H).[3056](5)(内)-3,6-二甲基-1-{3-「3-(2-甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-某1丙某丨-1H-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐基于实施例69-(2)的方法，由实施例177-(4)中得到的化合物(50mg)和制造例 3中得到的化合物(68mg)得到标题化合物(53mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2· 10-2. 33 (m，10H)，2· 41-2. 49 (m，3H)，3· 11-3. 15 (m， 2H)，3. 30(s,3H) ,3. 78 (bs, 1H)，3. 96-4. 02 (m,4H) ,4. 54 (s，2H)，7. 13-7. 21 (m，3H)， 7. 29-7. 31(m, 1H).实施例178(内)-3-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2.Il辛基1乙基丨甲 某-6，7，8，9-四氢吡啶并「l，2-al嘧啶-4-酮草酸盐 将3-(2-氯乙基)-2_甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮 (CAS63234-80-0) (IOOmg)溶解于N，N_二甲基甲酰胺(3ml)中，加入制造例5中得到的化合 物(120mg)、无水碳酸钾(134mg)、碘化钠(66mg)，在90°C下搅拌12小时。反应混合物中加 入水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后， 减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体(124mg)。 将其溶解于乙醇中，加入草酸(28mg)。加入乙醚使其固化，滤取，得到标题化合物(137mg)。1H-WRGOOMHzdMSO-Cl6) ； δ 1. 72-1. 90(m，4H)，2· 00-2. 30 (m, 11H)，2· 74-2. 86 (m, 4Η)，2. 90-3. 02 (m, 2Η)，3. 72-3. 82 (m, 3H )，4. 04 (br s，2H)，4. 53 (s,2H)，7. 16-7. 24 (m, 2H)，7. 33-7. 40 (m, 1H)，7. 42-7. 48 (m, 1H).实施例179(内)-3-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2.Il辛基1乙基丨甲 基吡啶并「1,2-al嘧啶-4-酮草酸盐 基于实施例178的方法，由3-(2_氯乙基)-2_甲基-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_酮 (CAS41078-70-0) (70mg)和制造例5中得到的化合物(85mg)，得到标题化合物(119mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 2· 04-2. 34 (m，8H)，2· 50 (s，3H)，2· 98-3. 14 (m，4H)， 3. 73-3. 80 (m, 1H)，4. 04-4. 16 (m, 2H)，4. 54 (s,2H)，7. 17-7. 24 (m, 2H)，7. 30-7. 40 (m, 2H)， 7. 43-7. 48 (m, 1H)，7. 60-7. 64 (m, 1H)，7. 88-7. 94 (m, 1H)，8. 87-8. 92 (m, 1H).[3069]实施例180(内)-3-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2.Il辛基1乙基丨甲 基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮草酸盐 基于实施例178的方法，由3-(2_氯乙基)-2_甲基_5，6，7，8_四氢_3H_喹唑 啉-4-酮(CAS142221-86-1) (80mg)和制造例5中得到的化合物(96mg)，得到标题化合物 (52mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 1. 50-1. 74(m，4H)，1. 98-2. 24(m，8H)，2· 30-2. 37 (m, 2H)，2. 43-2. 53 (m, 5H)，3. 06-3. 18 (m, 2H)，3. 50-3. 56 (m, 1H)，3. 84-3. 96 (m, 2H)， 4. 18-4. 26 (m, 2H)，4. 52 (s, 2H)，7. 16-7. 23 (m, 2H)，7. 32-7. 39 (m 1H)，7. 42-7. 47 (m, 1H).实施例181(内)-6-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2.Il辛基1乙基丨甲 某-2，3-二氢噻卩半并「3，2-al嘧啶-5-酮草酸盐 (1)甲磺酸2-(7-甲基-5-氧基-2,3- 二氢_5H_噻唑并「3, 2_al嘧啶基)乙
某酯将6- (2-羟基-乙基)-7-甲基-2，3- 二氢-噻唑并[3，2_a]嘧啶_5_酮 (CAS86487-53-8) (225mg)溶解于二氯甲烷(IOml)中，加入三乙胺(0. 44ml)，在冰冷搅拌下 滴入甲磺酰氯(0.20ml)。搅拌10分钟后，反应混合物中加入乙酸乙酯，过滤。减压下浓缩 滤液，用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(264mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2. 31 (s,3H) ,2. 95 (t, J = 6. 8Hz，2H)，2. 99 (s，3H)，
3.46 (t, J = 7. 6Hz，2H)，4· 37 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4· 45 (t, J = 7. 6Hz，2H).(2)(内)-6-丨2-「3- (2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1乙基丨_7_甲 某-2，3-二氢噻啤并「3，2-al嘧啶-5-酮草酸盐基于实施例178的方法，由实施例181-(1)中得到的化合物(106mg)和制造例5 中得到的化合物(90mg)，得到标题化合物(137mg)。1H-WR (400MHz，DMS0_d6) ； δ 2. 00-2. 27 (m，11Η)，2· 75-2. 82 (m，2Η)，2· 88-3. 01 (m, 2Η)，3· 52 (t，J = 7· 6Hz，2Η)，3· 72-3. 78 (m，1Η)，3· 95-4. 07 (m，2Η)，4· 33 (t，J = 7. 6Hz，2Η)，
4.54 (s，2Η)，7. 18-7. 25 (m, 2H)，7. 34-7. 41 (m, 1H)，7. 43-7. 49 (m, 1H).实施例182(内)-7- 3-「3-(2-氟苄某氧,某)-8_氮,杂双环「3.2. 1. 1辛某1丙某1-1，3- 二甲基-3, 7- 二氢-嘌呤-2,6- 二酮 [3085] 基于实施例58-(2)的方法，由7-(3-溴丙基)_1，3-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2， 6-二酮(CAS23146-06-7) (97mg)和制造例5中得到的化合物(80mg)，得到标题化合物 (62mg)。1H-NMR (400MHz，CDCl3) ； δ 1. 79-2. 12 (m, 10H)，2. 23-2. 34 (m, 2H)，3. 06-3. 16 (m, 2H), 3. 41(s，3H)，3. 60(s，3H)，3· 63-3. 68 (m, 1H) ,4. 44 (t，J = 6. 4Ηζ，2Η)，4· 51(s，2H)，
6.99-7. 05 (m, 1H)，7. 11-7. 16 (m, 1H)，7. 22-7. 28 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H)，7. 63 (s, 1H).实施例183(内)-1-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. 1]辛-8-基1丙基丨-3,7-二 甲某-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮 将1-(3-氯丙基)-3，7-二甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(CAS74409-52-2) (83mg)、制造例5中得到的化合物(80mg)、无水碳酸钾(90mg)、苄基三乙基溴化铵(80mg)、 N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在室温下搅拌5日。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯 萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去 溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣。用乙醚_正庚烷清洗得到的固体，得到标题化合物 (52mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 80-2. 06 (m, 10H) , 2. 46 (t, J = 7. 2Hz, 2H),
3.15-3. 23(m，2H)，3· 57(s，3H)，3· 57-3. 64 (m, 1H)，3· 99(s，3H)，4· 10 (t, J = 7. 2Ηζ，2Η)，
4.49 (s，2Η)，6. 98-7. 04 (m, 1Η)，7. 10-7. 16 (m, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H)，
7.49 (s，1H).实施例184(内)-5-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2.1]辛-8-基1乙基丨-2, 3, 6-三甲基-3H-嘧啶-4-酮草酸盐 (1) 5-(2-氯乙基)-2, 3,6-三甲基 _3H_ 嘧啶 _4_ 酮将5-(2-羟基乙基)-2，3，6-三甲基-3H-嘧啶-4-酮(CAS181525-32-6) (120mg) 溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(0.29ml)，冰冷搅拌下滴入甲磺酰氯(0. 13ml)。在 室温下搅拌14小时后，减压下浓缩反应混合物。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合 物(208mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 2· 33 (s，3H)，2· 50 (s，3H)，2· 99 (t，J = 6·8Ηζ，2Η)， 3. 51 (s，3H)，3. 75 (t, J = 6. 8Hz,2H) ·(2)(内)-5-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. Il辛基1乙基丨_2， 3，6-三甲基-3H-嘧啶-4-酮草酸盐基于实施例178的方法，由实施例184-⑴中得到的化合物(IOOmg)和制造例5 中得到的化合物(136mg)，得到标题化合物(131mg)。1H-NMR(400MHz, DMS0_d6) ； δ 2. 00-2. 30(m, 11Η) ,2. 45(s,3H) ,2. 77-2. 85 (m, 2H)，2. 90-3. 00 (m, 2H)，3. 42 (s,3H)，3. 72-3. 77 (m, 1H)，3. 86-4. 04 (m, 2H)，4. 54 (s,2H)， 7. 17-7. 25 (m, 2H)，7. 34-7. 41 (m, 1H)，7. 43-7. 49 (m, 1H).实施例185(内)-5_「2-(3-环己基甲氧基-8-氮杂双环「3.2. Il辛基)乙基1_2，3，6_三 甲基-3H-嘧啶-4-酮草酸盐 基于实施例178的方法，由实施例184-(1)中得到的化合物(68mg)和制造例11 中得到的化合物(80mg)，得到标题化合物(99mg)。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) ； δ 0· 88-1. 00 (m，2H)，1· 09-1. 28 (m，3H)，1· 44-1. 56 (m， 1Η)，1. 59-1. 74 (m, 5H)，1. 96-2. 21 (m, 8H)，2. 23 (s,3H)，2. 45 (s,3H)，2. 76-2. 83 (m, 2H)， 2. 87-3. 00 (m, 2H)，3. 17 (d, J = 6. OHz, 2H)，3. 42 (s, 3H)，3. 51-3. 60 (m, 1H)，3. 93-4. 03 (m, 2H).实施例186(内)-5-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2.1]辛-8-基1乙基丨-1,3, 6-三甲某-IH-嘧啶-2,4- 二酮草酸盐
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(2)、入r. N 茶,'.·]丨 -一 An 儿、 K
(CO2H)2F
223 (1) 5- (2-氯乙基)-1, 3,6-三甲基 _1Η_ 嘧啶-2,4- 二酮基于实施例184-(1)的方法，由5-(2-羟基-乙基)_1，3，6-三甲基-IH-嘧啶-2， 4-二酮(CAS 14181-48-7) (500mg)得到标题化合物(504mg)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 2. 33(s,3H) ,2. 93 (t, J = 6. 4Hz,2H) ,3. 36(s,3H), 3. 47 (s，3H)，3. 71 (t, J = 6. 4Hz,2H) ·(2)(内)-5-{2-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3. 2. 1]辛-8-基1乙基丨-1, 3,6-三甲某-IH-嘧啶-2,4- 二酮草酸盐基于实施例178的方法，由实施例186-(1)中得到的化合物(88mg)和制造例5中 得到的化合物(IOOmg)，得到标题化合物(127mg)。1H-WrgoomHzjDmso-CI6) ； δ I. 96-2. 23(m,8H )，2· 30(s，3H)，2· 50-2. 86(m，4H)， 3. 19 (s，3H)，3. 37 (s, 3H)，3. 70-3. 75 (m, 1H)，3. 83-3. 94 (m, 2H)，4. 52 (s, 2H)，7. 17-7. 25 (m, 2H)，7. 34-7. 41 (m, 1H)，7. 43-7. 49 (m, 1H).实施例187(内)-3-{3- Γ3- (2-) -8- Μ,^Μ^「3. 2. Il 辛-8-某 1 丙某 1-2-甲 氧基-5,6,7,8-四氢-3Η-喹唑啉-4-酮 (1) 3- (3, 3- 二甲氧基丙基)-2-甲氧基-5,6, 7,8-四氢_3Η_喹唑啉_4_酮将2-甲氧基-5,6,7,8-四氢 _3Η_ 喹唑啉 ~4~ 酮(CAS94815-67-5) (2. Og)、3_ 溴 丙醛二甲基缩醛(2.44g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入氢化钠(60%油性) (533mg)，室温搅拌30分钟后，在100°C下搅拌5小时。反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃 取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。 用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(640mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 67-1. 80(m，4H)，1. 91-1. 97 (m，2H)，2. 41-2. 46 (m, 2H)，2· 47-2. 52(m，2H)，3· 33(s，6H)，3· 96(s，3H)，4· 01-4. 06(m，2H)，4· 49 (t, J = 5. 6Hz, 1H).(2) 3-(2-甲氧基-4-氧基-5,6, 7,8-四氢_4H_喹唑啉_3_基)丙酵[3123]基于实施例84_(3)的方法，由实施例187-⑴中得到的化合物(640mg)得到标题 化合物(466mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 67-1. 80 (m，4H)，2. 40-2. 52 (m，4H)，2. 78 (td，J = 7. 2，1. 6Ηζ，2Η)，3· 96(s，3H)，4· 32 (t, J = 7. 2Hz，2H)，9· 80 (t, J=L 6Hz, 1H).(3)(内)-3-Ι3-Γ3-(2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. 11辛基1丙基丨甲 氧基-5,6,7,8-四氢-3H-喹唑啉-4-酮向实施例187_(2)中得到的化合物(230mg)、制造例5中得到的化合物(291mg)、 二氯甲烷(5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(331mg)，在室温下搅拌20小时。反 应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机 层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到 标题化合物(354mg)。1H-NMR (400MHz，CDCl3) ； δ 1. 66-2. 06 (m, 14H)，2. 38-2. 52 (m, 6H)，3. 12-3. 18 (m, 2H) ,3. 62 (t, J = 4. 8Hz, 1H) ,3. 95(s,3H) ,4. 05(t, J = 7. 6Hz，2H)，4· 50 (s，2H)， 6. 98-7. 05 (m, 1H)，7. 11-7. 16 (m, 1H)，7. 21-7. 28 (m, 1H)，7. 42-7. 47 (m, 1H).实施例188(内)-1-{3- Γ3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨_3_甲 基-5，6，7，8-四氢-IH-喹哔啉-2，4-二酮 (1) 1-(3, 3- 二甲氧基丙基)-3-甲基-5,6,7,8-四氢-IH-喹唑啉-2,4- 二酮将3-甲基-5，6，7，8-四氢-IH-喹唑啉-2，4-二酮(CAS85458-77-1) (500mg)悬 浮于甲醇(IOml)中，加入叔丁醇钾(342mg)，室温搅拌30分钟。加入3-溴丙醛二甲基缩醛 (0.57ml)，加热回流5小时。减压下浓缩反应混合物，残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。依 次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用硅 胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物(235mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 64-1. 71 (m, 2H)，1. 78-1. 85 (m, 2H)，1. 93-1. 99 (m, 2H)，2. 41-2. 46 (m, 2H)，2. 51-2. 56 (m, 2H)，3. 36 (s, 3H)，3. 60 (s,6H)，3. 38-3. 94 (m, 2H)， 4. 45 (t, J = 5. 6Hz, 1H).(2) 3- (3-甲基-2,4- 二氧基-3,4,5,6,7,8-六氢 _2H_ 喹唑啉 基)丙酵基于实施例84_(3)的方法，由实施例188-(1)中得到的化合物(235mg)得到标题化合物(212mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 63-1. 71 (m，2H)，1. 78-1. 86 (m，2H)，2. 40-2. 46 (m， 2H)，2· 51-2. 56(m，2H)，2· 90(td, J = 7. 2,0. 8Ηζ，2Η)，3· 34(s，3H)，4· 14(t, J = 7. 2Ηζ，2Η)， 9. 81 (d, J = 0. 8Ηζ，1Η).(3)(内)-1_{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨甲 基-5,6, 7,8-四氢-IH-喹唑啉-2,4-二酮基于实施例187-(3)的方法，由实施例188-(2)中得到的化合物(77mg)和制造例 5中得到的化合物(80mg)，得到标题化合物(73mg)。1H-NMR (400MHz，CDCl3) ； δ 1. 63-2. 14 (m, 12H)，2. 33-2. 47 (m, 4H)，2. 59-2. 66 (m, 2H)，3. 09-3. 20 (m, 2H)，3. 36 (s,3H)，3. 60-3. 68 (m, 1H)，3. 90-3. 97 (m, 2H)，4. 50 (s,2H)， 6. 99-7. 06 (m, 1H)，7. 11-7. 16 (m, 1H)，7. 21-7. 29 (m, 1H)，7. 40-7. 46 (m, 1H).实施例189(内)-3-{3-「3-(2-氟苄基氧基)-8-氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨-1,5, 6-三甲某-IH-嘧啶-2,4- 二酮草酸盐 (1)3-(3-溴丙基)-1,5,6-三甲基-IH-嘧啶-2,4- 二酮基于实施例69_(1)的方法，由1，5，6_三甲基_1Η_嘧啶_2，4_ 二酮 (CAS31111-40-7) (1. Og)和 1，3_ 二溴丙烷得到标题化合物(1. 27g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) ； δ 1. 99(s，3H)，2· 21-2. 26(m，5H)，3· 41-3. 44(m，5H)， 4. 09-4. 12(m,2H).(2)(内)-3-丨3-「3- (2_氟苄基氧基)_8_氮杂双环「3. 2. Il辛_8_基1丙基丨, 5,6-三甲某-IH-嘧啶-2,4- 二酮草酸盐基于实施例69-(2)的方法，由实施例189-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 5中得到的化合物(109mg)得到标题化合物(147mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 98(s，3H)，2· 05-2. 12(m，2H)，2· 16-2. 19(m，2H)， 2. 28(bs，4H)，2· 33(s，3H)，2· 42-2. 47(m，2H)，3. 06(bs，2H)，3· 45(s，3H)，3· 81-3. 82 (m, 1Η)，3. 96 (bs,2H)，4. 03-4. 07 (m, 2H)，4. 58 (s, 2H)，7. 07-7. 11 (m, 1H)，7. 15-7. 19 (m, 1H)， 7. 31-7. 37 (m, 1H)，7. 41-7. 45 (m, 1H).实施例190(内)-1-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1_2_羟基丙 基丨-4-苯基-1,4-二氢-四唑-5-酮 (1) 1-环氧乙基甲基-4-苯基-1,4- 二氢-四唑酮基于实施例27-(1)的方法，由1-苯基-1，2-二氢-四唑-5-酮(CAS5097-82-5) (2. Og)和表溴醇得到标题化合物(1. 22g)。1H-WrgoomHzJDCI3) ； δ 2. 77(dd, J = 4. 4,2. OHz, 1Η)，2. 93 (t，J = 4. 4Hz, 1H)， 3. 38-3. 42(m，lH)，4. 21(d，J = 3. 2Hz，1H)，4. 22 (d，J = 2. 4Hz，1H)，7. 35-7. 40 (m，1H)， 7. 47-7. 53 (m, 2H)，7. 91-7. 95 (m, 2H).(2)(内)-1- {3-「3- (2-氟苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il辛基1 羟基丙 基丨-4-苯基-1,4- 二氢-四唑-5-酮基于实施例36-(2)的方法，由实施例190-(1)中得到的化合物(IOOmg)和制造例 5中得到的化合物(124mg)得到标题化合物(IOOmg)。1H-WrGOOMHz, CD3OD) ； δ 1. 81-2. 12 (m，8H)，2. 51 (dd，J = 14. 4，5. 6Hz，1H)， 2. 55 (dd, J = 14. 4，6. 0Hz，1H)，3. 16-3. 21 (m，1H)，3. 23-3. 28 (m，1H)，3. 58 (t，J = 4. 8Hz， 1H)，4. 06 (dd, J = 14. 4,7. 2Hz，1H)，4. 08-4. 16 (m, 1H)，4. 20 (dd, J = 14. 4,3. 6Hz, 1H) ,4. 48(s，2H)，7. 01-7. 08 (m, 1H)，7. 14 (td, J = 7. 2，1. 2Hz, 1H)，7. 25-7. 32 (m, 1H)， 7. 38-7. 44 (m, 2H)，7. 50-7. 56 (m, 2H)，7. 87-7. 92 (m, 2H).实施例191(内)-5_乙烷磺酰某-4-乙某-2-{3-「3-(2-氟苄某氧,某)-8-氮,杂双环「3.2. Il 辛-8-某1丙某丨-2,4-二氢「1，2，41三卩半-3-酮草酸盐 (1) 2-(3-溴丙基)-5-乙烷磺酰基-4-乙基_2,4_ 二氢「1,2,41三唑酮将实施例60_(1)中得到的化合物(120mg)溶解于二氯甲烷(IOml)中，冰冷搅拌 下加入间氯过氧苯甲酸(194mg)。冰冷下搅拌30分钟后，室温搅拌30分钟。追加间氯过氧 苯甲酸(97mg)，在室温下再次搅拌30分钟。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二 氯甲烷萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱 法精制残渣，得到标题化合物(IlSmg)。1H-NMR(400MHz, CD3OD) ； δ 1. 39 (t, J = 7. 6Ηζ,3Η), 1. 47 (t, J = 7·6Ηζ，3Η)， 2. 33 (quintet, J = 6. 8Ηζ,2Η)，3. 40-3. 49 (m, 4Η)，4. 00-4. 08 (m, 4H).(2)(内)-5_乙烷磺酰基-4-乙基-2-{3-「3-(2_氟苄基氧基)-8_氮杂双环 「3. 2. 11辛-8-某1丙某丨-2,4-二氢「1，2，41三啤-3-酮草酸盐合物(50mg)、制造例5中得到的化合物(54mg)、无 水碳酸钾(102mg)、碘化钠(55mg)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在室温下彻夜搅拌。 反应混合物中加入水，用乙醚萃取。依次用水、饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥。 过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物的游离体 (39mg) ο将其溶解于甲醇(2ml)中，加入草酸(7mg)，减压下蒸馏除去溶剂。残渣中加入乙 醚，使其固化并滤取。得到标题化合物(32mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1.35 (t，J = 7. 6Hz，3H)，1. 38 (t，J = 7·6Ηζ，3Η)， 2. 12-2. 38 (m, 8H)，2. 40-2. 50 (m, 2H)，3. 12 (brs, 2H)，3. 50 (q, J = 7. 6Hz,2H)，3. 80 (brs, 1H)，3. 95-4. 05 (m, 4H)，4. 58 (s,2H)，7. 06-7. 12 (m, 1H)，7. 15-7. 20 (m, 1H)，7. 30-7. 38 (m, 1H)，7. 40-7. 45 (m, 1H).实施例192(内)-1，6-二甲基-3- {3-「3_ (萘_2_基甲氧基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-1H-「1，3，51三嗪-2，4-二酮 将实施例72-(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例70中得到的化合物(116mg)、 无水碳酸钾(116mg)、N，N-二甲基甲酰胺(Iml)的混合物在室温下搅拌22小时。反应混合 物中加入乙酸乙酯，过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制残渣。用乙醚清洗得到的 固体，得到标题化合物(140mg)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) ； δ 1. 79-1. 93 (m，8H)，2. 05-2. 10 (m，2H)，2. 41-2. 46 (m， 2H)，2· 44(s，3H)，3· 13-3. 19 (m，2Η)，3· 45 (s，3Η)，3· 63-3. 67 (m，1Η)，4· 01 (t，J = 7. 2Hz, 2H)，4. 60 (s，2H)，7. 43-7. 49 (m, 3H9, 7. 76 (s, 1H)，7. 80-7. 84 (m, 3H).实施例1933-{3-Γ3α~(2-甲基苄基氧基)_3 β -三氟甲基氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙某丨-6，7，8，9-四氢吡啶并「l，2-al「l，3，5l三嗪_2，4_ 二酮草酸盐 基于实施例57-(2)的方法，由实施例129-(1)中得到的化合物(75mg)和制造例 71中得到的化合物(80mg)得到标题化合物(53mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-1. 91 (m，2H)，1. 92-2. 00 (m，2H)，2. 08-2. 25 (m， 6H)，2. 36 (s，3H)，2. 38-2. 53 (m, 4H)，2. 74-2. 81 (m, 2H)，3. 09-3. 14 (m, 2H)，3. 82 (t，J =6.0Hz, 2H)，4. 00 (t，J = 6. 8Hz,2H)，4. 05-4. 10 (m, 2H)，4. 74 (s, 2H)，7. 15-7. 25 (m, 3H)，
7.35-7. 38 (m, 1H).实施例1942-{3-Γ3α~(2-甲基苄基氧基)_3 β -三氟甲基氮杂双环「3. 2. Il辛基1 丙基丨-2Η-「1,2,41三唑并「4. 3-al吡啶-3-酮
71中得到的化合物(60mg)得到标题化合物(42mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 76-2. 11 (m，10H)，2. 32 (s，3H)，2. 45-2. 55 (m，2H)， 3· 22-3. 32(m，2H)，4· 11 (t，J = 6. 8Hz，2H)，4· 59 (s，2H)，6· 45-6. 53 (m，1H)，7· 05-7. 11 (m, 2Η)，7. 15-7. 24(m，3H)，7. 34-7. 39 (m, 1Η)，7. 76 (dt, J = 7. 2，1. 2Hz, 1Η).实施例195(外)-3-{3-「3_(4-甲氧基苄基硫基)-8_氮杂双环「3.2. Il辛基1丙基丨 6-二甲某-1Η-「1，3，51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例137的方法，由实施例72-(1)中得到的化合物(IOOmg)、制造例72中 得到的化合物(IOlmg)得到标题化合物(124mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 86-2. 12(m，8H)，2· 18-2. 24(m，2H)，2· 46(s，3H)， 3. 06-3. 08 (m, 3H)，3. 45 (s, 3H)，3. 76 (s, 2H)，3. 77 (s, 3H)，3. 93-3. 99 (m, 4H)，6. 84-6. 88 (m, 2H)，7. 24-7. 28 (m, 2H).实施例196(内)-3-{3- Γ3- (4-甲氧基苄基硫基)~8~氮杂双环「3. 2. Il辛基1丙基丨， 6-二甲基-1H-「1,3,51三嗪-2,4-二酮草酸盐 基于实施例137的方法，由实施例72-(1)中得到的化合物(80mg)、制造例73中得 到的化合物(92mg)得到标题化合物(124mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 2. 02-2. 12 (m，4H)，2. 20-2. 28 (m，2H)，2. 43-2. 56 (m， 4H)，2· 46(s，3H)，3· 02 (t，J = 7. 6Hz, 1Η)，3· 05-3. 12(m，3H)，3· 45(s，3H)，3· 76(s，3H)， 3. 79 (s，2Η)，3. 93-4. 00 (m, 4H)，6. 84-6. 88 (m, 2H)，7. 22-7. 26 (m, 2H).实施例197(内)-2-((R)_2-氟-3-{3-「2-(2-氟苯基)_乙基 1_8_ 氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基丨丙基)-4，5-二甲基-2，4-二氢「1，2，41三哔酮 基于实施例1-(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例42 中得到的化合物(79mg)得到标题化合物(71mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 37-1. 45 (m，2H)，1. 62-1. 81 (m，5H)，1. 94-2. 02 (m， 2H)，2. 09-2. 20 (m, 2H)，2. 23 (s,3H)，2. 58-2. 76 (m, 2H)，3. 18-3. 34 (m, 2H)，3. 23 (s,3H)， 3. 85-4. 10 (m, 2H)，4. 78-4. 98 (m, 1H)，6. 95-7. 09，7. 12-7. 24 (m, 2H).实施例198(外)-2-{(R) -2-氟-3-「3_ (2-氟苄某氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙 基 1-4,5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41 三唑-3-酮 基于实施例1-(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例56 中得到的化合物(79mg)得到标题化合物(71mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 54—1. 70 (m，4H)，1. 84—2. 00 (m，4H)，2. 23 (s，3H)， 2. 70-2. 80 (m, 2H)，3. 22 (s,3H)，3. 26-3. 39 (m, 2H)，3. 70-3. 89 (m, 1H)，3. 87-4. 13 (m, 2H) ,4. 56(s，2H)，4· 78-4. 97 (m, 1H)，7. 03-7. 09 (m, 1H)，7. 14 (td，J = 7. 6，1. 2Hz，1H)， 7. 27-7. 34 (m, 1H)，7. 41 (td, J = 7. 6，1. 6Hz，1H).实施例199(内)-2-KR)_2-氟-3-「3-(2_三氟甲某苄某氧,某)-8_氮杂双环「3.2.11 辛-8-基1丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 基于实施例1_(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例13 中得到的化合物(94mg)得到标题化合物(79mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 85-2. 15 (m，8H)，2. 24 (s，3H)，2. 59-2. 76 (m，2H)，
3.19-3. 33(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 65(t，J = 4. 8Hz, 1Η) ,3. 87-4. 11 (m，2Η)，4· 62 (s，2Η)，
4.79-4. 98 (m, 1H)，7. 43 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 61 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7· 73 (t, J = 7. 6Hz, 1Η) ·实施例2002-i(R)_2-氟-3_「3β-甲基 _3α-(2_ 甲基苄基氧基)氮杂双环「3. 2. Il 辛-8-基1丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮基于实施例1_(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例23 中得到的化合物(82mg)得到标题化合物(75mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 21 (s，3Η)，1. 75-1. 87 (m，4Η)，1. 95-2. 04 (m，4Η)， 2. 24 (s，3H)，2· 31 (s，3H)，2. 59-2. 76 (m, 2H)，3. 16-3. 37 (m, 2H)，3. 23 (s,3H)，3. 86-4. 11 (m, 2H)，4. 61 (s，2H)，4. 77-4. 98 (m, 1H)，7. 09-7. 18 (m, 3H)，7. 31-7. 37 (m, 1H).实施例201(内)-2- (R) -2-氟-3-「3_ (3-巷 ~2~ 某甲氧,某)氮,杂双环「3. 2. Il 辛 某 1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 基于实施例1-(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例70 中得到的化合物(89mg)得到标题化合物(Slmg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 84-2. 20(m，8H)，2· 23(s，3H)，2· 59-2. 76 (m, 2H)，
3.18-3. 38(m，2H)，3· 23(s，3H)，3· 67(t，J = 4. 8Hz, 1Η) ,3. 87-4. 11 (m，2Η)，4· 62 (s，2Η)，
4.78-4. 98 (m, 1H)，7. 41-7. 50 (m, 3H)，7. 75-7. 88 (m, 4H).实施例202 (内)-2-丨(R)-2-里-3-「3_ (4-甲氧,某苄某硫某)氮,杂双环「3. 2. Il辛某1 丙基丨-4, 5-二甲基-2,4-二氢「1,2,41三唑-3-酮 基于实施例1_(4)的方法，由实施例1_(3)中得到的化合物(IOOmg)和制造例73 中得到的化合物(88mg)得到标题化合物(76mg)。1H-NMR (400MHz, CD3OD) ； δ 1. 65-1. 73 (m，2H)，1. 88-2. 00 (m，2H)，2. 08-2. 28 (m， 4H)，2. 23 (s，3H)，2. 56-2. 70 (m, 2H)，2. 87 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，3. 17-3. 37 (m, 2H)，3. 22 (s, 3H)，3. 68 (s，2H)，3. 76 (s,3H)，3. 84-4. 09 (m, 2H)，4. 75-4. 95 (m, 1H)，6. 80-6. 86 (m, 2H)， 7. 16-7. 24 (m, 2H).[试验例]试验例1对人Navl. 8基因表汰细胞中的TTX抗件Na通道的药理效果使用表达人Navl. 8基因的细胞株，评价本发明化合物的药理效果。S卩，预先将受试化合物添加到人Navl. 8表达细胞中，大约15分钟后在河豚毒素 (TTX)存在下添加Navl. 8通道刺激剂即溴氰菊酯(deltamethrin、敌杀死)，通过TTX抗性 Na通道使膜电位上升，评价受试化合物的膜电位上升抑制作用。1.向人Navl. 8表达细胞中添加含有TTX (最终浓度0. 25 μ Μ)的膜电位敏感性色 素，在37°C下培养大约30-60分钟。2.向细胞中添加受试化合物，在室温遮光下静置大约15-30分钟。3.添加Navl. 8通道刺激剂即溴氰菊酯(最终浓度50 μ Μ)，测定由膜电位上升引 起的荧光强度变化。药理评价方法由以下计算式求出受试化合物的Navl. 8通道抑制率。Navl. 8通道抑制率(％ ) = 100X [(在无受试化合物存在下仅溴氰菊酯刺激的 AUC)-(在受试化合物存在下溴氰菊酯刺激的AUC) ]/[(在无受试化合物存在下仅溴氰菊酯 刺激的AUC)-(在完全抑制Navl. 8通道的地昔帕明30 μ M存在下溴氰菊酯刺激的AUC)]试验结果表1表示试验例1中各实施例的化合物对Navl. 8通道的抑制活性(IC5tl)。[表 1] 试验例2神经元异位自发放电(Ectopic firing)的抑制(1)参考论文[Burchiel, KJ.，Exp. Neurol.，102，249-253 (1988)]采用以下的方 法评价对神经元异位自发放电的抑制作用。(2)将观察自发放电的大鼠在1周以上的时间之前于膝关节部附近切断左隐神 经，切取3mm左右使切断的神经不再接合。在乌拉坦(lg/kg体重)麻醉下将左隐神经露出， 将距切断部Icm左右的近位部从周围组织中剥离。另外，为了给予化合物预先在右颈静脉 内插入导管。(3)将剥离的神经置于钼钩形电极上，涂上液体石蜡避免神经变干。将电极连接到 微电极放大器上，由示波器经A/D转化器在计算机上记录点位变化。记录下来的神经放电 使用分析软件(AcqKnowledge)以每10秒的放电数进行评价。试验结果表2表示试验例2中各实施例的化合物对神经元异位自发放电的抑制作用。[表 2] 产业上的可利用性 如上所述，根据本发明，从具有优异的钠通道抑制活性且药理活性等的方面综合 考虑，可以提供一种作为药物的有用性高的新型双环胺化合物及其药学上允许的盐以及含 有它们的新型药物组合物。本发明的化合物等及含有它们的药物组合物能够对钠通道抑制 作用在治疗中有效的疾病发挥优异的治疗效果，例如作为各种神经痛(例如糖尿病性神经 痛、HIV性神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、残端痛、脊髓损伤后疼痛、丘脑痛及脑卒 中后疼痛等)、神经障碍、癫痫、失眠及早泄等的治疗剂以及镇痛药有用。
权利要求
式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐式中，Q为1，2 亚乙基或1，3 亚丙基，R1、R2及R3分别独立地为氢、卤素或羟基，或者可以分别具有选自A组中的1个以上的取代基的下述基团C1 6烷基或C1 6烷氧基，X1为环丙烷 1、2 二亚甲基，或者为可以分别具有选自B组中的1个以上取代基的下述基团C1 6亚烷基或C2 6亚链烯基，X2为分别可以具有选自C组中的1个以上的取代基的下述基团C1 6亚烷基、C1 6亚烷基氧基、氧基C1 6亚烷基、C1 6亚烷基硫基、硫基C1 6亚烷基、C1 6亚烷基氧基C1 6亚烷基、C2 6亚链烯基、氧基羰基、羰基氧基、C1 6亚烷基氨基、氨基C1 6亚烷基、氨基羰基、羰基氨基、C1 6亚烷基氨基羰基、羰基氨基C1 6亚烷基、氧基羰基氨基、氨基羰基氧基或1，3 亚脲基，A1为可以具有选自D组中的1个以上取代基的下述基团5 6元杂环基或8 11元稠合杂环基，A2为分别可以具有选自E组中的1个以上取代基的下述基团C3 8环烷基、C6 14芳基、5 6元芳香族杂环基或9 11元苯并稠合杂环基，A组由卤素、羟基及C1 6烷氧基构成，B组由下述基团构成卤素、羟基、氧基、氰基、氨基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、羟基C1 6烷基、C1 6烷氧基C1 6烷基、C1 6烷氧基、C1 6烷基羰基氨基、C1 6烷氧基羰基氨基、C1 6烷基磺酰基氨基、羟基亚氨基及C1 6烷氧基亚氨基，C组由卤素、羟基、C1 6烷氧基、氧基及C1 6烷基构成，D组由下述基团构成卤素、羟基、可以具有1或2个C1 6烷基的氨基、以及分别可以具有选自D 1组中的1个以上的取代基的下述基团C1 6烷基、C2 6链烯基、C3 8环烷基、C3 8环烷基甲基、C1 6烷基硫基、C1 6烷基磺酰基、C6 10芳基、C7 11芳烷基及5 6元芳香族杂环基，D1组由卤素、羟基、C1 6烷基及C1 6烷氧基构成，E组由下述基团构成卤素、氰基、羟基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基C1 6烷基、C1 6烷氧基、卤代C1 6烷氧基、C2 7酰基以及分别可以具有选自E1组中的1个以上的取代基的下述基团C6 10芳基、5 6元杂环基及5 6元芳香族杂环基，E1组由卤素、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧基及卤代C1 6烷氧基构成。FPA00001178963700011.tif
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团式中，R4为氢，或为分别可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的下述基团(V6烷基、 C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、C6,芳基、CV11芳烷基或5-6元芳香族杂环基，R5为氢、卤素、羟基或可以具有1或2个CV6烷基的氨基，或为分别可以具有选自Dl组 中的1个以上的取代基的下述基团烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、CV6 烧基硫基、C1^6烷基磺酰基、C6,芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基；或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤素、 轻基、Cp6烷基及CV6烷氧基构成， 或式中，R6表示氢或Cp6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团 式中，R7为氢或为分别可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的下述基团烷基、 C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、C6,芳基、CV11芳烷基或5-6元芳香族杂环基，R8为氢、卤素、羟基或可以具有1或2个CV6烷基的氨基，或为分别可以具有选自Dl组 中的1个以上的取代基的下述基团烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、CV6 烧基硫基、C1^6烷基磺酰基、C6,芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基；或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤素、式中，R9表示氢或Cp6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的基团 式中，Rki为氢或为分别可以具有选自D 1组中的1个以上取代基的下述基团(V6烷 基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、C3_8环烷基甲基、C6_1(1芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环基， Rlla、Rllb及Rllc;独立地为氢、卤素、羟基或可以具有1或2个。烷基的氨基，或为分别 可以具有选自Dl组中的1个以上的取代基的下述基团烷基、C2_6链烯基、C3_8环烷基、 C3_8环烷基甲基、烷基硫基、Cp6烷基磺酰基、C6_1(1芳基、C7_n芳烷基或5-6元芳香族杂环 基；或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤素、羟基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成， 式中，R12表示氢或CV6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1为下式表示的可以具有 选自Dl组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤素、羟基、Cp6烷基及CV6烷氧基构成，式中，R13及R14独立地表示氢、CV6烷基或C6_1(l芳基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A2为分别可以具有选自E2组中的1个以上取代基的下述基团苯基、噻吩基、苯并噻吩基或萘基，E2组由下述基团构成卤素、氰基、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、CV6烷氧基Cp6烷基、CV6烷 氧基、卤代Cp6烷氧基及C2_7酰基、以及分别可以具有选自E3组中的1个以上取代基的下述 基团苯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、吡咯烷基、哌啶基及吗啉基，E3组由卤素、C1^6烷基、卤代CV6烷基、Cp6烷氧基及卤代Cp6烷氧基构成。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X2为分别可以具有选自Cl组中的1个以上取代基的下述基团亚烷基、Cp6亚烷基 氧基或氧基Cp6亚烷基，Cl组由卤素、羟基、C1^6烷氧基、氧基及CV6烷基构成。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为1，2_亚乙基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中， A1为下式表示的基团， 式中，R4及R5与权利要求2的定义相同；或者，A1为下式表示的可以具有选自Dl组中的1个以上取代基的基团，D组由卤素、羟基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成， 式中，R6与权利要求2的定义相同。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中， X1为可以具有选自B 1组中的1个以上取代基的C2_6亚烷基，Bl组由下述基团构成卤素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰胺基、羟基、氧 基、氰基、C1^6烷基、羟基CV6烷基、卤代CV6烷基、C1^6烷氧基Cp6烷基及CV6烷氧基，X2为分别可以具有选自Cl组中的1个以上取代基的下述基团亚烷基、Ch6亚烷基 氧基或氧基Cp6亚烷基，Cl组由卤素、羟基、C1^6烷氧基、氧基及CV6烷基构成，A2为分别可以具有选自E2组中的1个以上取代基的下述基团苯基或噻吩基， E2组由卤素、氰基、CV6烷基、卤代Ch6烷基、CV6烷氧基Ch6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6 烧氧基及C2_7酰基构成。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中， A1为下式表示的基团， 式中，R7及R8与权利要求3的定义相同；或者，A1为下式表示的可以具有选自D 1组中的1个以上取代基的基团，Dl组由卤素、轻基、C1^6烷基及CV6烷氧基构成， 式中，R9与权利要求3的定义相同。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上允许的盐，其中， X1为可以具有选自Bl组中的1个以上取代基的C2_6亚烷基，Bl组由下述基团构成卤素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰胺基、羟基、氧 基、氰基、C1^6烷基、羟基CV6烷基、卤代CV6烷基、C1^6烷氧基Cp6烷基及CV6烷氧基，X2为分别可以具有选自Cl组中的1个以上取代基的下述基团亚烷基、Ch6亚烷基 氧基或氧基Cp6亚烷基，Cl组由卤素、羟基、C1^6烷氧基、氧基及CV6烷基构成，A2为分别可以具有选自E2组中的1个以上取代基的下述基团苯基或噻吩基，E2组由卤素、氰基、CV6烷基、卤代C^6烷基、CV6烷氧基C^6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6 烷氧基及C2_7酰基构成。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中， 式(I)表示的化合物为下式表示的化合物 式中，Y1及Y2分别独立地为氢、卤素、羟基、C1^6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基Cp6烷 基、Cp6烷氧基或卤代CV6烷氧基，X1为可以具有选自卤素、氨基、乙酰胺基、甲氧基乙酰胺基、甲磺酰胺基、羟基、氧基、氰 基、(V6烷基、羟基Ch6烷基、卤代Ch6烷基、CV6烷氧基Ch6烷基及Ch6烷氧基中的ι个以上 取代基的C2_6亚烷基，X2为分别可以具有选自卤素、羟基、CV6烷氧基、氧基及CV6烷基中的ι个以上取代基的 下述基团=Ch6亚烷基、CV6亚烷基氧基或氧基Ch6亚烷基， R4及R5与权利要求2中记载的定义相同。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，式(I)表示的化合物为下式表示的化合物 式中，Y^Y2J1及X2与权利要求13的定义相同， R7及R8与权利要求3的定义相同。
15.如权利要求13或14所述的化合物或其药学上允许的盐，其中， X1为可以具有选自Β2组中的1个以上取代基的C2_6亚烷基，B2组由卤素及羟基构成。
16.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐。
17.—种钠通道抑制剂，含有权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐。
18.一种镇痛剂，含有权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐。
19.一种神经痛的治疗剂，含有权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐。
20.一种糖尿病性神经痛、HIV性神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、残端痛、脊 髓损伤后疼痛、丘脑痛或脑卒中后疼痛的治疗剂，含有权利要求1所述的化合物或其药学 上允许的盐。
21.—种神经障碍、癫痫、失眠或早泄的治疗剂，含有权利要求1所述的化合物或其药 学上允许的盐。
全文摘要
本发明提供一种式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，具有优异的钠通道抑制作用，作为各种神经痛、神经障碍、癫痫、失眠及早泄等的治疗药以及镇痛药有用。[式中，Q表示1，2-亚乙基等，R1、R2及R3表示氢等，X1表示C1-6亚烷基等，X2表示C1-6亚烷基等，A1表示5-6元杂环基等，A2表示C6-14芳基等]。
文档编号A61K31/4985GK101910169SQ20098010179
公开日2010年12月8日 申请日期2009年2月9日 优先权日2008年2月13日
发明者乘岭吉彦, 副岛太启, 土井江梨子, 小林清明, 尾崎文博, 山本升, 来栖信之, 石田祐, 金子敏彦, 长谷川大树 申请人:卫材R&D管理有限公司