预测肿瘤对erbB受体药物的反应性的方法

专利名称：预测肿瘤对erbB受体药物的反应性的方法
技术领域：
本发明涉及肿瘤对治疗剂的敏感性，其可以从肿瘤的基因表达谱预测出，从而可以通过测量特定基因在肿瘤组织中的相对表达水平，确定使用这样的治疗剂的治疗对癌症患者的适合性。
蛋白在酪氨酸残基上的磷酸化，是细胞内的信号转导的关键元件。将能催化这样的反应的酶称作酪氨酸激酶。许多这样的酶作为跨膜受体分子的整个组分存在，且分类为受体酪氨酸激酶(RTK)。该RTK家族存在许多成员，其中的I类包括erbB家族，例如表皮生长因子受体(EGFR)，erbB2，erbB3和erbB4。多种配体向外部结构域的结合，会激活EGFR酪氨酸激酶结构域。激活会造成EGFR自身和许多细胞底物变成在酪氨酸残基上磷酸化。这些磷酸化反应是生长因子诱导的细胞增殖的主要组分。
已知erbB家族的受体酪氨酸激酶经常参与驱动肿瘤细胞的增殖和存活(综述于Olayioyeet al.，EMBO J.，2000，19，3159)。它发生的一个机理是，受体在蛋白水平的过表达，例如作为基因扩增的结果。这已经在许多常见的人癌症中观察到(综述于Klapperet al.，Adv.CancerRes.，2000，77，25)，例如，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌(Cernyetal.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubietal.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Ruschetal.，Cancer Research，1993，53，2379；Brabenderet al，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendleretal.，CancerCells，1989，7，347)。
从逆转录病毒介导的细胞转化的研究开始革新我们对恶性转化的理解到现在，已经过去了数十年。已经证实，转化依赖于病毒携带的癌基因，并证实它们具有哺乳动物细胞对应物，即原-癌基因。在1984年，将EGFR描述为逆转录病毒癌基因的哺乳动物对应物，即v-erbB(Downward et al)。这与描述癌细胞中的双组分自分泌生长促进机理由EGF配体和它的受体EGFR组成的早期发现(Sporn&Todaro)一起，巩固了下述假说，即EGFR信号传递是肿瘤发生的重要导致因素。随后的报道继续提供了EGFR在癌症的治疗性干预中是有吸引力的靶物的证据(评论参见Yarden&Sliwkowski)。EGFR在许多种上皮癌中显著地过表达(参见Salomon et al)，且有些免疫组织化学研究已经证实，EGFR表达与预后不良有关。除了过表达以外，公认肿瘤中存在失调的EGFR信号传递的可能，这是通过许多可变机理，包括i)EGFR突变，ii)提高的配体表达和增强的自分泌环，和iii)异二聚体化和与其它erbB受体家族成员的相互干扰。
另外，临床前的信息资源表明，erbB家族的受体酪氨酸激酶会参与细胞转化。除此以外，许多临床前研究已经证实，通过用小分子抑制剂、显性失活物或抑制性抗体敲除一种或多种erbB活性，可以诱导抗增殖作用(综述于Mendelsohnet al.，Oncogene，2000，19，6550)。
因而已经公认，这些受体酪氨酸激酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞的选择性抑制剂是有价值的(Yaish et al.Science，1988，242，933，Kolibaba et al，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi et al，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn et al，2000，Qncogene，19，6550-6565)。
已知erbB家族的受体酪氨酸激酶的许多小分子抑制剂，尤其是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。例如，欧洲专利申请号0566226和国际专利申请WO 96/33980和WO 97/30034公开了在4-位具有苯胺基取代基的某些喹唑啉衍生物具有EGFR酪氨酸激酶抑制活性，且是癌组织的抑制剂。
J R Woodburn等在Proc.Amer.Assoc.Cancer Research，1997，38，633和Pharmacol.Ther.，1999，82，241-250中已经公开，化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺是有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。该化合物也称作Iressa(注册商标)，gefitinib(美国采用的名称)，经由代号ZD1839和化学文摘登记号184475-35-2表示。在下文中，将该化合物主要称作吉非替尼(gefitinib)。
吉非替尼作为表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的抑制剂而开发，它会阻断负责驱动癌细胞的增殖、入侵和存活的信号传递途径(Wakeling，A.E.，et al.Cancer Res，2002，62(20)，p5749)。已经在临床上证实吉非替尼是EGFR的小分子抑制剂。已经在临床试验中观察到了有效的抗肿瘤作用以及对NSCLC-相关症状和生命质量的快速改善，所述临床试验采用不能对基于铂的化疗作出反应的晚期NSCLC患者。II期‘IDEAL’试验证实，单种试剂吉非替尼会在以前用细胞毒性的化学疗法治疗的晚期NSCLC患者中产生客观的抗肿瘤活性、症状改善和有限的毒性(Fukuoka et al.，Kris et al)。在IDEAL 1和IDEAL 2试验中的客观反应率(完全反应+部分反应)分别是18.4％和11.8％。已经将这些临床试验中的反应差异归因于两组试验中的不同人群组，在IDEAL1中主要是日本人，在IDEAL 2中主要是来自欧洲的人群。除了客观反应外，经历稳定的疾病和/或症状改善的其它患者表明，共约50％的患者从吉非替尼获益。肿瘤反应数据已经成为最初官方批准吉非替尼在几个市场上用于晚期NSCLC的基础。
能理解对抗癌治疗剂(例如吉非替尼)作出反应的基础是重要的，因为这允许临床医生使每位患者的获益/风险比最大化，可能是通过开发诊断检测来鉴别最可能从吉非替尼治疗获益的患者.对吉非替尼作出反应的明显候选标记是EGFR表达水平。但是，吉非替尼对有些癌症-衍生的细胞系和肿瘤异种移植物的生长的抑制，没有很好地与EGFR的表达水平相关联。而且，与IDEAL试验一起进行的研究证实，通过IHC测得的EGFR蛋白表达不能准确预测对吉非替尼的反应(Bailey et al)。尽管现在存在几种其它的基于遗传学、基因组学、蛋白组学、生物化学和其它学科的假说，目前仍然没有被管理机构批准的吉非替尼反应的治疗前预测生物标记。从最近的数据，已经得到了理解吉非替尼反应的可能最重要的最近突破(Lynch et al，Paez et al)，表明EGFR激酶结构域中的突变会预示着在NSCLC患者中的吉非替尼超敏感性。超敏感性是一个模糊的术语，但是在本领域，通常理解为指正经历客观的肿瘤反应(即显著的肿瘤消退，通常超过50％)的患者。还证实了吉非替尼对EGFR的作用机理，这可以提供尝试其它疾病环境的基础，例如用EGFR抑制剂在NSCLC患者的定向亚群和携带EGFR突变的其它类型癌症中进行第一线的、辅助的和可能更早的癌症干预。
但是，限制向携带突变型EGFR的肿瘤亚群施用吉非替尼，可能会剥夺许多能从吉非替尼获益的患者。首先，出现了关于在他们的肿瘤中具有不可检测的EGFR突变的吉非替尼超敏感的患者和不能对吉非替尼作出反应的具有EGFR突变的其它患者的报道。其次，在ASCO2004(Shepherd et al)报道的数据表明，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂erlotinib(Roche，Genentech，OSI)会将以前用化学疗法治疗的晚期NSCLC患者群体的存活期延长约2个月，使一年死亡的风险降低41％。最有趣地，存活益处似乎源自稳定的疾病反应群体中的患者以及超敏感的患者。这说明，鉴别可能的吉非替尼反应性患者比携带EGFR突变的患者可能更重要。确定的存活益处也可能从用吉非替尼进行的临床试验得到证实。
患者对化学疗法治疗的有差别的反应，表明需要发现预测哪个治疗方案最适合特定患者的方法。
越来越多的证据表明，患者对许多药物的反应可能与患者的遗传、基因组、蛋白组、生物化学或其它的性状有关，且确定影响例如对特定药物的反应的遗传因素，可以为患者提供个体化的治疗方案。这样的个体化的治疗方案会为患者提供使治疗益处最大化、同时使例如可能与替代性的或不太有效的治疗方案有关的副作用最小化的潜力。
因此，需要可以基于指示患者可能对治疗作出反应或耐受治疗的实验结果，预测患者对药物的反应的方法。
本发明是基于下述发现，即从肿瘤的基因表达谱可以预测肿瘤对治疗剂的敏感性，从而可以通过测量特定基因在肿瘤组织中的相对表达水平，确定使用这样的治疗剂的治疗对癌症患者的适合性。
根据本发明的一个方面，提供了选择患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物进行erbB受体药物治疗的方法，其包含测试来自哺乳动物的生物样品对如本文所定义的表1中列出的任一个基因的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。
根据本发明的另一个方面，提供了选择患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物进行erbB受体药物治疗的方法，其包含测试来自哺乳动物的生物样品对表1中列出的任一个基因或DAPK2的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。
在一个实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对ACOX2，NPAS2，NES，CHST7，GSPT2，DAPK1，DAPK2或TNNC1中的任一个的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的任一个的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少2个的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少3个的表达。更优选地，该方法还包含测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7和DAPK1的表达。
在一个替代实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对NES，GSPT2，ETR101，TAZ，CHST7，DNAJC3，NPAS2，PIN1，TCEA2，VAMP4，DAPK1，DAPK2，MLLT3，TNNC1或KIAA0931中的任一个的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对DAPK1，DAPK2或NES中的任一个的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对DAPK1，DAPK2或NES中的至少2个的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对DAPK1，DAPK2和NES的表达。
在一个优选的实施方案中，该方法另外包含测试来自哺乳动物的生物样品对如本文所定义的表2中列出的任一个基因的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1的表达。
在一个替代性的优选实施方案中，该方法另外包含测试来自哺乳动物的生物样品对如本文所定义的表2中列出的任一个基因的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1，HCA127，UBL5，ZNF23，UROD，CD44，SPRY1，RAPGEF2，SLC20A1，NRP1，PGM1，SPRY2，PTGER3，SCN10A，KITLG，CDH1，HOP，BCL3或OLFM1的表达。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1的表达。
优选地，肿瘤选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管，骨，膀胱，脑，中枢神经系统，成胶质细胞瘤，乳腺，结肠直肠，子宫颈，子宫内膜，胃，头，颈，肝，肺，肌肉，神经元，食管，卵巢，胰腺，胸膜，腹膜，前列腺，肾脏，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫和外阴的肿瘤。更优选地，肿瘤选自下述之一非小细胞肺肿瘤，胰腺肿瘤，头或颈肿瘤。更优选地，肿瘤选自下述之一非小细胞肺肿瘤，头或颈肿瘤。
优选地，erbB受体药物选自下述之一吉非替尼，erlotinib，PKI-166，EKB-569，HKI-272，lapatinib，canertinib，AEE788，XL647，BMS 5599626，cetuximab，matuzumab，panitumumab，MR1-1，IMC-11F8或EGFRL11。最优选地，erbB受体药物是吉非替尼。
在本发明的方法的另一个优选实施方案中，哺乳动物是人，且该方法包含，测试来自人的生物样品对DAPK1提高的表达和对NPAS2，NES，CHST7或EMP1的降低的表达，从而预测对吉非替尼作出反应的提高的可能性。在本发明的方法的一个替代性的优选实施方案中，哺乳动物是人，且该方法包含，测试来自人的生物样品对DAPK1和DAPK2的提高的表达和对NES和EMP1的降低的表达，从而预测对吉非替尼作出反应的提高的可能性。
根据本发明的另一个方面，提供了鉴别为在对erbB受体药物敏感的和抗性的肿瘤细胞之间具有差别表达的标记基因的分离的集合，所述基因集合包含一个或多个至少选自本文定义的表1列出的基因或DAPK2的基因，包括对源自所述基因的寡核苷酸特异性的基因。优选地，该集合包含至少2个基因，更优选地，至少3个基因，更优选地，至少4个基因。更优选地，该集合包含至少一个选自如本文所定义的表2的基因。
根据本发明的另一个方面，提供了鉴别为在对erbB受体药物敏感的和抗性的肿瘤细胞之间具有差别表达的标记基因的分离的集合，所述基因集合包含一个或多个至少选自本文定义的表1列出的基因的基因，包括对源自所述基因的寡核苷酸特异性的基因。优选地，该集合包含至少2个基因，更优选地，至少3个基因。更优选地，该集合包含至少一个选自如本文所定义的表2的基因。
本发明允许改进选择患有或被怀疑患有肿瘤的患者进行erbB受体药物治疗，以便预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。
在一个实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对下述基因的表达在敏感细胞中以更低水平发现的来自表1的NPAS2，NES，CHST7，ACOX2或GSPT2中的至少一个或多个，或在敏感细胞中以更高水平发现的DAPK1或TNNC1中的至少一个或多个。这些基因的Affymetrix ID和Affymetrix探针序列显示在表1中。在一个优选的实施方案中，该方法还包含，测试来自哺乳动物的生物样品对在敏感细胞中以更高水平发现的DAPK2的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。
在一个替代实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对下述基因的表达在敏感细胞中以更低水平发现的来自表1的NES，GSPT2，ETR101，TAZ，CHST7，DNAJC3，NPAS2，PIN1，TCEA2或VAMP4中的至少一个或多个，或在敏感细胞中以更高水平发现的DAPK1，DAPK2，MLLT3，TNNC1或KIAA0931中的至少一个或多个。这些基因的Affymetrix ID和Affymetrix探针序列显示在表1中。
在一个优选的实施方案中，该方法还包含，测试来自哺乳动物的生物样品对表2列出的基因中的任一个的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。在一个优选的实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对在敏感细胞中以更低水平发现的表2列出的基因EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1中的任一个的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1的表达。
在一个替代性的优选实施方案中，该方法还包含，测试来自哺乳动物的生物样品对表2列出的基因中的任一个的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。在一个优选的实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对下述基因的表达在敏感细胞中以更低水平发现的表2列出的基因EMP1，HCA127，UBL5，ZNF23，UROD，CD44，SPRY1，RAPGEF2，SLC20A1，NRP1，PGM1或SPRY2中的任一个，或在敏感细胞中以更高水平发现的PTGER3，SCN10A，KITLG，CDH1，HOP，BCL3或OLFM1中的至少一个或多个，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。更优选地，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1的表达。
在一个特别优选的实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7，DAPK1和EMP1的表达。高NPAS2，NES，CHST7和EMP1水平与对吉非替尼的抗性有关，且高DAPK1水平与对吉非替尼的敏感性有关。优选地，表达的评价包含，确定DAPK1水平是否升高，和NPAS2，NES，CHST7和EMP1水平是否降低。
在一个替代性的特别优选的实施方案中，该方法包含，测试来自哺乳动物的生物样品对DAPK1，DAPK2，NES和EMP1的表达。高EMP1和NES水平与对吉非替尼的抗性有关，且高DAPK1和DAPK2水平与对吉非替尼的敏感性有关。优选地，表达的评价包含，确定DAPK1和DAPK2水平是否升高，和EMP1和NES水平是否降低。在一个最优选的实施方案中，本发明包含，确定DAPK1和EMP1的水平。
根据本发明的另一个方面，提供了预测用erbB受体药物治疗患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物的临床结果的方法，包含确定任一个如上所述的基因在从肿瘤或怀疑的肿瘤取出的生物样品中的水平，其中在下述情况下预示着不良结果a)DAPK1的表达水平降低；和/或b)NPAS2，NES，CHST7和EMP1的表达水平升高。
根据本发明的另一个方面，提供了将癌症分类的方法，包含确定任一个如上所述的基因在从肿瘤或怀疑的肿瘤取出的生物样品中的水平，其中将表达升高水平的DAPK1和/或降低水平的NPAS2，NES，CHST7或EMP1的肿瘤预测为对erbB受体药物治疗敏感。
根据本发明的另一个方面，提供了预测用erbB受体药物治疗患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物的临床结果的方法，包含确定任一个如上所述的基因在从肿瘤或怀疑的肿瘤取出的生物样品中的水平，其中在下述情况下预示着不良结果a)DAPK1或DAPK2的表达水平降低；和/或b)EMP1或NES的表达水平升高。
根据本发明的另一个方面，提供了将癌症分类的方法，包含确定任一个如上所述的基因在从肿瘤或怀疑的肿瘤取出的生物样品中的水平，其中将表达升高水平的DAPK1或DAPK2和/或降低水平的EMP1或NES的肿瘤预测为对erbB受体药物治疗敏感。
根据本发明的另一个方面，提供了基于任一个如上所述的基因的水平，治疗患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物的疾病状况的方法，其中预测所述肿瘤对erbB受体药物治疗有抗性或无反应性，该方法包含提供超过抗性量的erbB受体药物，将超过抗性量的erbB受体药物施用给哺乳动物。
在一个优选的实施方案中，哺乳动物是灵长类动物。在一个最优选的实施方案中，哺乳动物是人。在一个优选的实施方案中，患者是灵长类动物。在一个最优选的实施方案中，患者是人。
术语“erbB受体药物”包括作用于erbB家族的受体酪氨酸激酶的药物，它们包括如上面的发明背景中所述的EGFR，erbB2(HER)，erbB3和erbB4。在一个优选的实施方案中，erbB受体药物是erbB受体酪氨酸激酶抑制剂。在一个优选的实施方案中，erbB受体药物是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
在一个更优选的实施方案中，EGF受体酪氨酸激酶抑制剂选自吉非替尼，Erlotinib(OSI-774，CP-358774)，PKI-166，EKB-569，HKI-272(WAY-177820)，lapatinib(GW2016，GW-572016)，canertinib(CI-1033，PD183805)，AEE788，XL647，BMS 5599626，或在WO03/082831，WO05/012290，WO05/026157，WO05/026150，WO05/026156，WO05/028470，WO05/028469，WO2004/006846，WO03082831，WO03/082290或PCT/GB2005/000237中公开的任一种化合物。
在另一个优选的实施方案中，erbB受体药物是抗-EGFR抗体，例如cetuximab(C225)，matuzumab(EMD-72000)，panitumumab(ABX-EGF/rHuMAb-EGFr)，MR1-1，IMC-11F8或EGFRL11之一。
我们认为，erbB受体药物可以用作单一疗法或与相同或不同种类的其它药物联合使用。在一个特别优选的实施方案中，EGF受体酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼。
在一个优选的实施方案中，本发明特别适用于预测具有肿瘤的那些患者或患者群体中对如前所述的erbB受体药物的反应，所述肿瘤单独地或部分地依赖于erbB酪氨酸激酶受体。这样的肿瘤包括，例如，非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，和实体瘤，例如，胆管，骨，膀胱，脑/中枢神经系统，成胶质细胞瘤，乳腺，结肠直肠，子宫颈，子宫内膜，胃，头和颈，肝，肺，肌肉，神经元，食管，卵巢，胰腺，胸膜/腹膜，前列腺，肾脏，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫和外阴的肿瘤。
在一个优选的实施方案中，本发明特别适用于鉴别进行药物治疗的具有头、颈、胰腺、成胶质细胞瘤、结肠直肠的或乳腺肿瘤的患者。在一个特别优选的实施方案中，本发明也特别适用于鉴别具有NSCLC、尤其是晚期NSCLC的那些患者，包括会对如前面所定义的erbB受体药物治疗作出反应的晚期腺癌。
本发明通过鉴别NSCLC的“单个癌症谱”，并从而确定哪个肿瘤会对erbB受体药物(例如吉非替尼)作出反应，提供了治疗肿瘤(例如NSCLC，尤其是晚期NSCLC)的优点。
本发明特别适用于治疗以前的化学疗法(例如基于铂的化疗)失败的晚期NSCLC患者。本发明还特别适用于治疗已经接受以前的化学疗法(例如基于铂的化疗)的局部晚期(IIIB期)或转移性(IV期)NSCLC患者。本发明也可以用于辅助疗法或用作第一线疗法。
在一个优选的实施方案中，提供了选择患有或被怀疑患有肿瘤的人进行吉非替尼治疗的方法，其包含测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7，DAPK1和EMP1的表达，从而预测对吉非替尼作出反应的提高的可能性。
在一个优选的实施方案中，提供了选择患有或被怀疑患有肿瘤的人进行吉非替尼治疗的方法，其包含测试来自哺乳动物的生物样品对DAPK1，DAPK2，NES和EMP1的表达，从而预测对吉非替尼作出反应的提高的可能性。
根据本发明的另一个方面，提供了预测癌症(例如，肺癌)患者或患者群体对化疗剂(尤其是erbB受体药物)治疗的反应性的方法，包含对比任一种本文所述的基因的有差别的表达。
在一个实施方案中，使用任意类型的基于寡核苷酸的阵列或基于cDNA的阵列，特别是同时分析多个基因时，通过基因表达谱分析，进行表达的评价。在一个替代实施方案中，可以使用RT-PCR(逆转录-聚合酶链式反应)，实时PCR，原位杂交，RNA印迹，例如如Velculescu et alScience 270(5235)484-487所述的基因表达的系列分析(SAGE)，或差异显示或在RNA水平测量基因表达的任何其它方法。这些和其它一般分子生物学技术的细节，可以参见Current Protocols in Molecular BiologyVolumes1-3，F M Asubel，R Brent和R E Kingston编；John Wiley，1998出版，和Sambrook，J.和Russell，D.W.，Molecular CloningA LaboratoryManual，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，New York，2001。
在另一个实施方案中，通过测量前述基因编码的蛋白水平，例如，基于免疫组织化学的测定或使用替代蛋白组学方法，进行表达的评价。
在另一个实施方案中，通过测量前述基因编码的蛋白的活性，例如，在生物测定中，进行表达的评价。
在一个优选的实施方案中，已经使用最少侵入技术得到生物样品，以得到肿瘤或被怀疑的肿瘤的小样品，从中确定基因表达谱。这样的技术包括，例如，肿瘤活组织检查，例如经支气管的活组织检查。可以测量大小为约1mm的经支气管的活组织检查标本的基因表达谱，例如使用合适的扩增方法。
本发明的另一个方面提供了一种试剂盒，其用于预测肿瘤患者或患者群体对化疗剂(尤其是erbB受体药物)治疗的反应性的方法中，包含测量任一个如上所述的基因的水平的工具。优选地，基因结合在支持物或膜上，例如硝酸纤维素或尼龙或塑料薄膜或载玻片。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括向根据上文所述的方法选择的哺乳动物施用erbB受体药物。
根据本发明的另一个方面，提供了使用上述方法的结果确定erbB受体药物的适当剂量的方法。
在一个优选的实施方案中，生物样品包含可以用于测试任一个如上所述的基因的表达的单个样品，或可以用于测试一个或多个如上所述的基因的表达的多个样品。
下面的非限制性实施例解释了本发明，其中

图1解释了异种移植物(A549细胞系)，它在作为无胸腺小鼠中的异种移植物生长时，对吉非替尼敏感。这包含以指示的剂量，每天一次地口服给药。Y轴＝平均肿瘤体积，按cm3计；x轴＝治疗后的天数。
图2解释了异种移植物(MKN45细胞系)，它在作为无胸腺小鼠中的异种移植物生长时，对吉非替尼敏感。这包含以指示的剂量，每天一次地口服给药。Y轴＝平均肿瘤体积，按cm3计；x轴＝治疗后的天数。
图3，4，5和6显示了更宽范围组吉非替尼敏感性和抗性细胞系中进行谱分析的特定基因表达的实例，其中敏感性的定义是基于在作为异种移植物生长时对吉非替尼的反应，以增强每个基因的表达谱确实是预示性的可信度。Iressa敏感性是基于异种移植物数据。细胞系和肿瘤的来源如下KB-头和颈，HT29-结肠，BT474-乳腺，DU145-前列腺，LoVo-结肠，MCF7-乳腺，GEO-结肠，A549-肺，A431-上皮样，H322-肺，HX147-肺，RT112-膀胱，MiaPaCa2-胰腺，MKN45-胃，MDAMB231-乳腺，PC3-前列腺，Calu6-肺，SW620-结肠。
图例说明是，S＝敏感的，U＝未知，且R＝抗性的。
图3显示了细胞培养物中的EMP1基础表达-更宽范围细胞组(Taqman RT-PCR)。
图4显示了细胞培养物中的DAPK1基础表达-更宽范围细胞组(Taqman RT-PCR)。
图5显示了细胞培养物中的DAPK2基础表达-更宽范围细胞组(Taqman RT-PCR)。
图6显示了细胞培养物中的NES基础表达-更宽范围细胞组(TaqmanRT-PCR)。
实施例1吉非替尼抗性的或敏感的肿瘤细胞系中的基因表达-细胞培养物和异种移植物研究我们鉴别了可用于在诊所中预测对erbB受体药物的反应的基因。这是基于使用吉非替尼的研究，但是该发现也适用于一般的erbB受体药物。
通过对比已经证实对吉非替尼敏感的或对吉非替尼抗性的肿瘤细胞系，已经建立了基因列表。该定义是基于在将肿瘤细胞系植入裸鼠并作为异种移植物生长时观察到的反应。该定义已经用于本文所述的所有临床前试验中。
最初，建立了6个人肿瘤细胞系的小组，在上面定义的异种移植物背景下，其中的3个对吉非替尼是敏感的，且其中的3个对吉非替尼是抗性的。
敏感的细胞系是1.Lovo(ATCC1No.CCL-229)-结肠肿瘤细胞系2.KB(ATCC No.CCL-17)-最初报告为鼻咽细胞系(尽管最近报告为Hela衍生的(子宫颈癌)3.HT29(ATCC No.HTB-38)-结肠肿瘤细胞系抗性的细胞系是1.MKN 45(来源-Nottingham University，UK)-胃肿瘤细胞系2.Calu 6(ATCC No.HTB-56)-肺肿瘤细胞系3.PC3(ATCC No.CRL-1435)-前列腺肿瘤细胞系1ATCC＝美国典型培养物保藏中心使细胞系作为细胞培养物和异种移植物生长，制备RNA，并通过在Affymetrix微阵列平台上测量RNA表达，确定基础表达谱。作为我们的研究的一部分，术语‘基础’已经用于指组成型或稳态表达水平(而不是向细胞施用erbB配体或吉非替尼引起的调控的表达水平)。图1解释了A549异种移植物(在下面的实施例3中使用)对吉非替尼治疗的敏感性。图2解释了MKN45异种移植物对吉非替尼的抗性。结果分析参见下面的实施例2。
实施例2细胞培养物和异种移植物数据集的统计分析对细胞培养物和异种移植物数据集，分别进行下面的统计分析。如果它们的信号不能与集合中的所有RNA样品的背景噪音区分开，则排除该探针集。向每个剩余的探针集分别使用混合的ANOVA(参见例如，Scheffe，1959)，以产生p值。然后使用p值来计算Q值(Storey)。Q值指示着基因列表中没有真实地有差别地表达、但是已经假发现的基因的期望比例(假发现率或FDR)。基于p值和Q值结果的图检以及倍数变化，鉴别和使用适用于不同研究中的Q值截止值。使用Q值和倍数变化(FC)截止值，建立每个研究的最终基因列表。然后合并不同的基因列表，得到在敏感组和抗性组的细胞系之间表现出一致的表达谱差异的基因的总列表。
下面提供了分析方法的其它细节。基于敏感细胞的平均值除以抗性细胞的平均值，计算倍数变化(FC)。为了建立基因列表，在所有情况下，使用在任一个方向2倍(2X)变化的FC截止值。另外，使用FDR Q值来缩小列表，得到在敏感的和抗性的细胞系中最显著的基因变化。在细胞培养物的情况下，Q值截止值是0.3。在异种移植物的情况下，Q值截止值是0.6。使用的不同截止值反映了与每个实验有关的不同设计和方差值。
在细胞培养研究中，基于上述标准，得到在含有全血清的培养基中或炭吸附的血清中生长的细胞的列表。在异种移植物研究中，对以18小时间隔收获的肿瘤的分离集合，进行与上面相同的操作。基因列表含有一些冗余的基因，它们适用于解释(例如，用不同的探针集)得到的结果的一致性。
实施例3预示性基因的鉴别在表1中列出了以前没有被鉴别为能预示erbB受体药物敏感性的基因。在表2中列出了我们已经鉴别出的与表1基因任选地联合使用的其它基因。
表的说明‘Affymetrix ID’-Affymetrix探针集标识符‘序列’-与‘Affymetrix ID’指示的Affymetrix探针集有关的靶序列“+如果敏感性提高”指基因在敏感细胞中相对高地表达(相应地，缺少“+”指基因在抗性细胞中相对高地表达)。
‘基因标题’-基于UniGene 133对与‘Affymetrix ID’有关的基因的现有注解‘基因符号’-基因标题的缩写‘基因座连接’&RefSeq转录物ID’用于基因识别目的。
组合基因具有产生相对分离使用的基因的改善诊断的潜力。集合基因表达谱(在RNA和/或蛋白水平)可能比分离的单个基因的表达水平更有希望用于鉴别最可能从吉非替尼获益的患者。
可能更可行的是，开发治疗前反应预测诊断，与来自表1和/或2的截短的基因列表一起工作。已经使用许多标准来缩短基因列表，以鉴别最能预示反应的那些基因。首先，统计(p值和Q值或FDR值)可以指示基因的统计显著性。
其次，敏感组和抗性组之间的差别表达(倍数变化)指示着要在诊断试验中使用的标志物的潜在敏感性(敏感组和抗性组之间的最高倍数变化是优选的)。
第三，我们已经对更宽范围组吉非替尼敏感的和抗性的人肿瘤细胞系进行了基于RT-PCR的表达分析，以增强每个基因的表达确实是预示性的可信度。图3，4，5和6显示了如下所述的在更宽范围组细胞系中进行谱分析的特定基因表达的实例。
敏感的人肿瘤细胞系，其中敏感性的定义是基于在作为异种移植物生长时对Iressa的反应a.BT474(ATCC No.HTB-20)-乳腺肿瘤细胞系b.DU145(ATCC No.HTB-81)-结肠肿瘤细胞系c.MCF7(ATCC No.HTB-22，源自ICRF(现在的CR-UK)，London)，-乳腺肿瘤细胞系d.GEO结肠肿瘤细胞系。RNA来自Fortunato Ciardiello，Cattedra di Oncologia Medica，Dipartimento Medico-Chirurgico diInternistica Clinica e Sperimentale″F.Magrassi e A.Lanzara，″Seconda Universita delgi Studi di Napoli，Via S.Pansini，5-80131，Naples，Italy。
e.A549(ATCC No.CCL-185)-肺肿瘤细胞系f.A431(ATCC No.CRL-155)-上皮样细胞系抗性的人肿瘤细胞系，其中敏感性的定义是基于在作为异种移植物生长时对Iressa的反应1)HX147-(来源ICRF(现在的CR-UK)，London)-肺肿瘤细胞系2)RT112-膀胱肿瘤细胞系(DSMZ No ACC 418)3)MiaPac2(ECACC 85062806，ref.no.001611)胰腺肿瘤细胞系4)MDAMB231(ATCC No.HTB-26)-乳腺肿瘤细胞系5)SW620(ECACC CCL-227)-结肠肿瘤细胞系ATCC＝美国典型培养物保藏中心DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen GmbH(德意志微生物保藏中心)ECACC＝欧洲动物细胞保藏中心分离后，这些基因中的每一个都会合理地预示吉非替尼反应，但是它们一起可以用于以更高的置信度进行预测。
在表1和2中指示了上述诊断基因列表中的基因的Affymetrix探针集标识符。现在的Affy ID是基于Affy U133芯片集。为了避免疑问，还在表1和2中提供了鉴别列出的基因的Affymetrix探针集的靶序列。
不希望受理论考虑的约束，预见到在实施例中用于检测靶基因的特定序列可以定义特定的剪接变体或同源基因中的序列。因此，在一个实施方案中，通过在所述实施例中使用的特定序列，定义列出的用于本发明的方法中的基因。在另一个实施方案中，用于本发明的方法中的基因不受在这些实施例中使用的特定序列的限制。实际上，已经使用不同的序列(基因“冗余”)和证实性RT-PCR研究(参见实施例4)鉴别了表1和2中的一些基因的事实，证明了在本发明的方法中的有用性通常不限于用于测量靶基因的特定序列。
应当指出，在表1和2与序列表之间序列不一致的情况下，在表中提供的序列是优选的。
表1如2004年10月18日提交的优先权申请US60/619027所述
表2如2004年10月18日提交的优先权申请US60/619027所述
实施例4RT-PCR证实研究另外，在表3中列出了在如图3，4，5和6所述的证实性随访研究中使用的RT-PCR引物的序列。应当指出，通过Affymetrix分析没有鉴别出DAPK2，仅仅通过发现DAPK1的预测性后的RT-PCR对DAPK基因家族的随访才鉴别出该基因。因此没有提供DAPK2的AffymetrixID或Affymetrix ID序列。
表3与RT-PCR随访的基因有关的序列(参见图3，4，5&6)(所有序列都按5’-3’方向书写)
实施例5临床研究的诊断试验已经使用所述的临床前研究，建立了上面的预测性基因列表。基于该数据，使用下面的方案来开发用于临床环境的诊断试验。
a)鉴别患者，他们代表着我们预期会从诊断试验获益的个体的群体，且已知或可以得到他们的治疗前肿瘤样品和吉非替尼治疗的结果。对于每个样品，使用例如来自RT-PCR的RNA信号评价我们感兴趣的基因的表达水平。使用QC方法来鉴别样品和基因的集合，用于步骤b)。
b)鉴别基因的子集，所述基因在一起能区分表现出对吉非替尼的不同反应的患者。存在多种方法，它们可以用于选择基因的子集，并组合它们的表达值，以提供预测，可能是预示值和对应的阈值，其可以区分不同的患者组。一个实例是逐步的线性判别分析，其中将在患者组之间很好地区分的基因连续添加到线性组合中，直到另一个基因的添加不会提供另外的预测力(Mardia et al.)。然后选择线性组合的阈值，以产生适当的敏感性和特异性性质。
c)在步骤2的开发过程中，部分地进行工具验证，例如，使用交叉验证和置换检验。另外，使用在步骤b)的工具开发中没有使用的独立样品集，整体测试和验证最后开发的诊断方法(基因子集和组合方法，以建立预测和生物学分析的平台)。
参考文献Bailey et al Lung Cancer(2003)41 S2，S71Downward et al.(1984)Nature，307，p521Fukuoka et al(2003)J.Clin.Oncol.，21，p2237Kris et al.(2003)JAMA，290，p2149Lynch et al.(2004)New England Journal of Medicine，350(21)p2129Mardia K.V.，Kent J.T.，Bibby J.M.(1979)″Multivariate Analysis″London，Academic Press Inc.Ltd.
Paez et al.(2004)Science，p304Salomon et al.(1995) Crit.Rev.Oncol.Haematol，19，p183Scheffe，H.(1959)“The Analysis of Variance”New York，Wiley
Sporn & Todaro(1980)New England Journal of Medicine 303，p878Storey(2003)″Statistical Significance for Genome Wide Studies″PNAS，vol 100，issue 16，pp9440-9445Yarden & Sliwkowski(2001)Nature Reviews Molecular Cell Biology，2，p127.
序列表<110>AstraZeneca AB<120>预测肿瘤对erbB受体药物的反应性的方法<130>CCH 101515<140>US 60/590357和US 60/619027<141>2004-07-23<150>US 60/590357和US 60/619027<151>2004-07-23<160>142<170>PatentIn vetsion 3.2<210>1<211>425<212>DNA<213>人<400>1gtgcagcatt tacagaccct gacgcaatcc ggagctgacc agcacgaggc ttggaaccag 60accactgtca tacacctcca ggctgctaag gtgcactgct actatgtcac tgtgaagggt 120tttacagaag ctctggagaa actagaaaat gaaccagcga ttcagcaggt gctcaagcgc 180ctctgtgacc tccatgccat acatggaatc ttgactaact cgggtgactt tctccatgac 240gccttcctgt ctggtgccca agtggacatg gcaagaacag cctacctgga cctgctccgc 300ctgatccgga aggatgccat cctgttaact gatgcttttg acttcaccga tcagtgttta 360aattcagccc ttggctgtta tgatggaaac gtctacgaac gcctgttcca gtgggctcag 420aagtc 425<210>2<211>507<212>DNA<213>人<400>2gagcttaaga tctggtgttt tgttaatgct tctgtttatt ccagaagcat taaggtaacc 60cattgccaag tatcattctt gcaaattatt cttttatata actgaccagt gcttaataaa 120acaagcaggt acttacaaat aattactggc agtaggttat aattggtggt ttaaaaataa 180cattggaata caggacttgt tgccaattgg gtaattttca ttagttgttt tgtttgtttt 240gatttgaaac ctggaaatac agtaaaattt gactgtttaa aatgttggcc aaaaaaatca 300agatttaatt tttttatttg tactgaaaaa ctaatcataa ctgttaattc tcagccatct 360
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1.选择患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物进行erbB受体药物治疗的方法，其包含测试来自哺乳动物的生物样品对表1列出的基因或DAPK2中的任一个的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。
2.根据权利要求1的方法，包含测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7，DAPK1，ACOX2，GSPT2，TNNC1或DAPK2中的任一个的表达。
3.根据任一项前述权利要求的方法，包含测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的任一个的表达。
4.根据任一项前述权利要求的方法，包含测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少2个的表达。
5.根据任一项前述权利要求的方法，包含测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7或DAPK1中的至少3个的表达。
6.根据任一项前述权利要求的方法，包含测试来自哺乳动物的生物样品对NPAS2，NES，CHST7和DAPK1的表达。
7.根据任一项前述权利要求的方法，另外包含测试来自哺乳动物的生物样品对如本文所定义的表2中列出的任一个基因的表达。
8.根据权利要求7的方法，包含测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1中的任一个的表达。
9.根据权利要求7-8中的任一项的方法，包含测试来自哺乳动物的生物样品对EMP1的表达。
10.根据任一项前述权利要求的方法，其中肿瘤选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管，骨，膀胱，脑，中枢神经系统，成胶质细胞瘤，乳腺，结肠直肠，子宫颈，子宫内膜，胃，头，颈，肝，肺，肌肉，神经元，食管，卵巢，胰腺，胸膜，腹膜，前列腺，肾脏，皮肤，睾丸，甲状腺，子宫和外阴的肿瘤。
11.根据权利要求10的方法，其中肿瘤选自下述之一非小细胞肺肿瘤，胰腺肿瘤，头或颈肿瘤。
12.根据任一项前述权利要求的方法，其中erbB受体药物选自下述之一吉非替尼，erlotinib，PKI-166，EKB-569，HKI-272，lapatinib，canertinib，AEE788，XL647，BMS 5599626，cetuximab，matuzumab，panitumumab，MR1-1，IMC-11F8或EGFRL11。
13.根据权利要求12的方法，其中erbB受体药物是吉非替尼。
14.根据任一项前述权利要求的方法，其中哺乳动物是人，且其中该方法包含，测试来自人的生物样品对DAPK1提高的表达和对NPAS2，NES，CHST7和EMP1的降低的表达，从而预测对吉非替尼作出反应的提高的可能性。
全文摘要
本发明涉及选择患有或被怀疑患有肿瘤的哺乳动物进行erbB受体药物治疗的方法，其包含测试来自哺乳动物的生物样品对如本文所定义的表1或2中列出的任一个基因的表达，从而预测对erbB受体药物作出反应的提高的可能性。优选的基因包括下述的任一种NES，GSPT2，ETR101，TAZ，CHST7，DNAJC3，NPAS2，PIN1，TCEA2，VAMP4，DAPK1，DAPK2，MLLT3，TNNC1，KIAA0931，ACOX2，EMP1，SLC20A1，SPRY2或PGM1。
文档编号C12Q1/68GK101027414SQ200580032049
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月20日 优先权日2004年7月23日
发明者K·胡地森, M·C·索思, G·马沙尔, M·萨姆 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司