专利名称：：呼吸功能不全的治疗和预防方法呼吸功能不全的治疗和预防方法发明领域本发明涉及尘螨引起的呼吸功能不全的预防和治疗方法。发明背景房螨(尘螨属)变态反应是对存在于粉尘螨排泄物中的蛋白质的过敏反应，并可导致呼吸功能不全，例如呼吸道阻塞和支气管高反应性。在本文中将此类过敏反应称为"尘螨引起的呼吸功能不全"。几乎在所有的家中都发现有房尘螨。尘螨的排泄物可对那些对所述排泄物敏感的人或危急患者形成严重的威胁。由于其非常小的尺寸(长250至300微米)和半透明的身体，尘螨不能为肉眼可见，并因此在房内难以检测到。在Mihrishahi等人的研究中(JAllergyClinImmunol,2003;111:162-8)，并未发现积极的房尘螨避免干预对症状有益处。目前对尘螨引起的呼吸功能不全的重要治疗是通过施用例如支气管扩张剂来预防症状。已有建议在々大食中包括更多的鱼油对喘鸣具有有益效果(Mihrshahi等人)。然而，EP-A457950描述了通过利用十/V暖四烯酸生物合成白三烯类来治疗炎性起源的紊乱的方法。WO-A02092073描述了从种子和微生物中生产和使用，且特别是，提取、分离、合成和回收含有Y亚麻酸和/或十八碳四烯酸的富含极性脂类的级分，及其在人类食物应用、动物饲料、药品和化妆品中的用途。US-A5223285描述了用于肠道喂养的含有脂肪源的液体营养产品，当喂给肺病患者时其可提供所希望的效果。该脂肪源具有下述的[n-(6)与n-(3)重量比，选自亚油酸(18:2n6)、y亚麻酸(18:3n6)和花生四烯酸(20:4n6)的脂肪酸与选自a-亚麻酸(18:3n3)、十八碳四烯酸(18:4n3)、二十碳五烯酸(20:5n3)、二十二碳五烯酸(22:5n3)和二十二碳六烯酸(22:6n3)的脂肪酸之比为大约1.5至大约3.0，亚油酸(18:2n6)与a-亚麻酸(18:3n3)之比为大约3.0至大约10.0，且二十碳五烯酸(20:5n3)和二十二碳六烯酸(22:6n3)的总和与Y亚麻酸(18:3n6)之比为大约1.0至大约10.0。在优选的实施方案中，该营养产品含有一定量的具有体内抗氧化特性的营养物，例如p-胡萝卜素、维生素E、维生素C、硒和牛磺酸。发明概述目前惊人惊奇地发现，含有二十碳五烯酸(EPA，n-3)、二十二碳六烯酸(DHA，n-3)和十八碳四烯酸(STA，n-3)、其中STA/DHA的重量比为至少0.1的组合物有效降低了对房尘螨的分泌物的反应，特别是尘螨引起的呼吸功能不全。发现动物和植物油的组合是尤其有效的。这尤其有利，因为通过利用植物油可获得几种益处，例如成本降低和可得性。不希望^皮理论束縳，认为下列机制负责本脂肪酸组合的有效性a.STA、DGLA和EPA对5-脂加氧酶活性的抑制作用；和b.该組合物含有大量的EPA和STA，能够产生对co-6合成途径中5-5去饱和酶的抑制作用。该抑制减少了二-高-Y亚麻酸(DHGLA)向花生四烯酸(ARA)的转化，导致了DHGLA的积累。所积累的DHGLA抑制了肺中由尘螨引起的反应，并从而预防了呼吸功能不全。c.STA进一步间接抑制5-脂加氧酶，该酶负责长链多不饱和脂肪酸向前列腺素的转化。发明详述本发明提供了用于治疗和/或预防尘螨引起的呼吸功能不全和/或尘螨变态反应的方法，所述方法包括施用包含二十碳五烯酸(EPA,n-3)、二十二碳六烯酸(DHA，n-3)和十八碳四烯酸(STA，n-3)的药物组合物或营养组合物，所述组合物具有至少为0.1的STA/DHA重量比。LCPUFA本发明组合物包含二十碳五烯酸(EPA,n-3)、二十二碳六烯酸(DHA，n—3)和十/V碳四烯酸(STA，n-3),其中重量比STA/DHA至少为0.1,优选地至少0.2，甚至更优选地至少0.3。优选地重量比STA/DHA低于大约5，甚至更优选地低于大约2，更优选地低于大约l。重量比STA/DHA的优选范围因此为1至0.1。具有此STA/DHA比率的组合物是特别有效的。在优选的实施方案中，本发明组合物具有至少0.1的重量比EPA/STA，优选地至少1，甚至更优选地至少5。优选地重量比EPA/STA低于大约25，甚至更优选地低于大约10。具有此STA/DHA比率的组合物尤其有效并且指示含EPA(鱼)和含STA的(植物)油的适当混合物。在更加优选的实施方案中，为进一步增加co-3脂肪酸的浓度并能够进一步降低尘螨引起的炎性反应，本发明包含二十二碳五烯醇(DPA;22:5n3)。本发明方法优选地包括施用每天至少50mgEPl，更优选地每天至少100mgEPA,甚至更优选地每天至少250mgEPA。优选地本发明的方法不提供每天超过10g的EPA。本发明的方法优选地提供每天至少10mgSTA,更优选地每天至少25mgSTA，甚至更优选地每天至少50mgSTA。优选地本发明的方法不提供超过每天5g的STA。本发明的方法优选地提供每天至少25mgDHA，更优选每天至少50mgDHA,甚至更优选地每天至少100mgDHA,优选地本发明的方法不提供超过超过每天10gDHA。本发明的方法优选地提供每天至少10mgDPA，更优选地每天至少25mgDPA，甚至更优选地每天至少50mgDPA。为尽可能地降低促炎症反应，本发明组合物优选地具有低含量的花生四烯酸(ARA,n-6)。优选地至少一种，更优选地所有重量比ARA/EPA、ARA/DHA、ARA/STA均低于2,更优选地低于1,甚至更优选地所有均低于0.5。本发明的方法优选地提供不超过每天100mgARA，更优选地不超过每天50mgARA，甚至更优选地不超过每天至少25mgARA。本发明的多不饱和脂肪酸DHA、EPA、STA和/或DPA优选地以游离脂肪酸、甘油三酯和/或磷脂的形式来提供。优选地，本发明的组合物优选包含至少一种甘油三酯形式的DHA、EPA、STA和/或DPA。根据优选的实施方案，本发明组合物含有鱼油和至少一种含有STA的油，其选自琉璃苣油和蓝蓟油的油。本发明的组合物优选地利用非人来源的原料来生产。尘螨引起的呼吸功能不全本发明提供了用于治疗和/或预防尘螨变态反应，特别是尘螨引起的呼吸功能不全，特別是尘螨分泌物引起的呼吸功能不全的方法。特别是尘螨引起的哮喘(带有支气管收缩的速发期，至带有支气管嗜酸性粒细胞渗透和分泌过多的慢性阶段)和尘螨引起的炎性肺病(例如尘螨引起的鼻炎)可得到治疗和/或预防。尘螨引起的疾病，例如尘螨引起的呼吸功能不全，有时也称作尘螨引起的过敏反应。可得到适当治疗和/或预防的尘螨引起的呼吸功能不全包括尘螨引起的呼吸困难、尘螨引起的呼吸沉重、尘螨引起的呼吸道感染、尘螨引起的肺部刺激、尘螨引起的肺部充血、尘螨引起的过多的粘液产生、尘螨引起的呼吸急促、尘螨引起的支气管炎、尘螨引起的细支气管炎、尘螨引起的气管炎、尘螨引起的肺炎、尘螨引起的鼻窦炎、尘螨引起的气流阻塞和/或尘螨引起的鼻炎。受试者本发明的方法特别适合于治疗和/或预防年龄在0至10岁之间的儿童、优选地为年龄O至4岁的幼儿中尘螨引起的呼吸功能不全。另外，可能患呼吸道感染疾病的患者可有利地使用本发明的方法，特别是受到人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者和/或患有一种或多种下列疾病的人肾病综合征、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、霍奇金病、经历过器官移植的人，患有慢性心脏病、肾脏或肺病的人(特别是慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、结节病、嚢性纤维化病、支气管扩张、肺癌、肺膨胀不全、呼吸衰竭、职业性肺疾病、哮喘)，糖尿病和酒精中毒。本发明方法有利地由患有COPD、HIV感染和/或糖尿病的患者使用，因为这些患者通常因这些疾病变得虚弱并且可能患呼吸系统疾病。在更加优选的实施方案中，本发明的方法包括对患者施用本发明的组合物，特别是那些使用呼吸器或人工呼吸机的患者和在重症监护病房中的患者。这些患者特别易受炎性疾病和感染的攻击。施用方式本发明方法所使用的组合物优选地经肠施用、更优选地口服施用。在优选的实施方案中，以营养基质的形式施用本发明的组合物，其优选地含有脂类、蛋白质和糖类组分。这对于还不能够吞服胶嚢的幼儿来说是尤其关键的。因此，对于年龄在0至4岁之间的幼儿来说，优选地将本发明的脂肪酸包埋在含有脂肪、糖类和蛋白质的营养组合物中。在优选的实施方案中，本发明的方法包括施用完成喂养婴儿需要的营养组合物，特别是含有10-60en-。/o脂类、5-50en-。/o蛋白质、15-90en-。/。糖类的营养组合物。更优选地营养组合物含有7.5-12.5能量％蛋白质、40-55能量％糖类、和35-50能量％脂肪(en-。/o是能量百分比的缩写，并代表每种成分对该制剂的总热量值所^t贡献的相对量)。在本营养组合物中，优选地本发明组合物包含总脂肪含量的至少0.1wt-%，优选地至少0.25wt-%,更优选地至少0.5wt-%,甚至更优选地至少0.75wt-y。具有20和22个石灰原子的LC-PUFA。本发明组合物中具有20和22个碳原子的LC-PUFA的含量优选地不超过总脂肪含量的15wt-%,优选地不超过10wt-%，甚至更优选地不超过总脂肪含量的5wt-%。根据更加优选的实施方案，以胶嚢剂、丸剂或片剂的形式(在下文中单位剂量)纟聂取本发明的组合物。这样的益处是受试者的食物不必改变，且除正常食物之外可纟聂取脂肪酸补充物。单位剂量优选地具有每单位0.1至3克的重量。单位剂量优选地含有基于单位剂量总重量的至少50wt。/。脂肪酸，优选地至少75wt.。/0。脂肪酸优选地以游离脂肪酸、甘油三酯和/或磷脂的形式提供。优选地本发明的组合物优选包含以甘油三酯形式存在的DHA、EPA、STA和/或DPA中的至少一种。实施例实施例1:临床研究临床试验进行具有平行设计的安慰剂对照的、双盲、随机化研究来评估摄取本发明组合物对于尘螨分泌物引起的呼吸功能不全的结果和严重性的效果。研究群体征募了30名患有阵发式哞喘(GINAI)和尘螨变态反应的儿童。对于研究参与者的包括标准是年轻、伴有最初哞喘的单变应原的尘螨变态反应患者、不存在疾病的急性恶化，和患者的书面的知情同意书。排除标准是异常的临床外的和临床症状，无稳定的身体状况，抗炎症药物的施用(例如皮质类固醇、乙酰水杨酸、NSAID等)，以及多于两次停止补充给药超过两天。研究设计进行了探索性的具有平行组设计的双盲研究。本研究中征募了总计30名患有最初哮喘的年轻患者。食物不受该方案的影响。将参加研究的患者随机分配至两个补充给药组的一组中。将开始补充给药期之前的最后一天定义为检查天l(dl),三周补充给药期的最后一天定义为检查天2，并将2周的延续补充给药期的最后一天定义为检查天3。在dl(基值)进行变应原刺激并在第2和3天之间进行三次。在筛选就诊期间(l天，第4和5周)，测定脂肪酸模式(红细胞/血浆)、血浆类花生酸(cysLT)、唾液嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)、利用特异抗原的血浆嗜碱细胞离体(exvivo)刺激和一氧化氮呼出(NO匪呼出)。测试产品除了每日的食物之外，治疗和对照组获得相等量的每天3500mg总脂肪(在下文中补充物)。治疗组获得鱼油(IncromegaTM)(28.2g/100ml)、葵花子油(Trisun80TM，11.6g/100ml)、亚麻籽油(12.9g/100ml)、琉璃苣油(13.6g/100ml)、乳脂(24.6g/100ml)和玉米油(9.0g/100ml)的混合物。安慰剂组接受茱籽油、乳脂(75.3g/100ml);和玉米油(18.8g/100ml)的组合(见表1)。所接受的补充物的脂肪酸组成在表2中给出。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>生物化学测量在全血离体刺激后通过CGC-MS分析脂肪酸，通过ELISA测量类花生酸，通过标准的体外生物测定来分析离体炎性参数。统计学分析ANOVA/T-检验用于间隔数据的参数组检验；Kruskal-Wallis/U-检验用于区间数据和顺序数据的非参数组检验；Chi、/Fisher，s精确检验用于定性(分类的和标称的)数据；Kaplan-Meyer-曲线/Log-rank检验用于时间相关的数据；多变量分析、回归、logistic回归用于参数之间的关系和相互作用。当p<0.05时i人定为统计学差异。结果CysLT:基于全血浆和红细胞(依从性对照)的脂肪酸组合物的显著改变，在全血离体刺激后类花生酸的模式已发生改变。在施用本组合物4周之后，用变硬原刺激后，治疗组中的花生四烯酸依赖性的促炎半胱氨酰白细胞三烯(cysLT)分泌与对照组中相比降低(见表1)。患有哞喘和呼吸系统疾病的患者比对照受试者具有明显更高的半胱氨酰白细胞三烯水平，且该水平在哮喘受试者中随着疾病严重程度的增高明显更高(PavordID等人，AmJRespirCritCareMed.1999;160:1905—l卯9)。本发明人已发现，通过施用本组合物，当用2ng/ml变应原刺激时，在笫3次就诊时，与对照相比cysLT统计学上显著降低(pO.05)(见表3)。这些结果表明本发明的有益效果，例如尘螨引起的呼吸功能不全的治疗和/或预防。表3:CysUT<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>嗜酸性粒细胞每400个细胞中痰嗜酸性粒细胞的值表明支气管啤喘的严重性，并为从晚期反应向慢性反应转变的标志。每400个细胞中痰嗜酸性粒细胞的更高的值与增强的炎症引起的气流限制是相关的。本结果显示对于治疗组，每400个细胞中的痰嗜酸性粒细胞是统计学上显著降低的(pO.05)(表4)。这些结果表明请求保护的本发明的有益效果。表4:每400个细胞的痰嗜酸性粒细胞<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>NO-呼出一氧化氮呼出(NO-呼出)值表明尘螨引起的炎症反应的严重性。本数据显示治疗组中的NO-呼出与对照组相比，在第6和7次就诊时是降低的(pO.05)(见表5)。图1显示了在1-7次的每次就诊中治疗组和对照组的平均NO-呼出。这些结果表明本发明组合物的尘螨呼吸功能不全减轻特性。表5:NO呼出<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>ECP:当活4匕时，嗜酸性粒细胞释放大量的物质，包括蛋白质嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)，其为抗生物和细胞毒性的。在肺中高ECP浓度表明炎症的发生。血清中ECP水平的测定可用于客观地测定ECP水平，这又与肺中炎症的程度紧密相关。本结果中显示了当比较就诊1和就诊8(Vl-V8)之间的ECP差异时，安慰剂组中与治疗组相比，ECP水平是统计学上显著增加的(见表6)。这些结果表明请求保护的本发明的有益效果。表6:血浆ECP<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例2:嬰儿营养婴儿营养品具有标签，该标签指出该嬰儿营养品可适合用于预防尘螨分泌物引起的呼吸功能不全。能量66kcal;蛋白质8en%;可消化的糖类44611%(含有7.38乳糖)；纤维0.8g(含有0.05g果多糖(RaftilineHPTM，Orafti，Tienen,Belgium);0.05g反式半乳寡糖(Vivinal-GOSTM(BorculoDomoIngredients,Netherlands);月旨类48en画。/o(基于脂类的总重量含有0.2wt.-%DHA;0.07wt.-%EPA;0.5wt.-%STA;2.2wt,%ALA,0.2wt.%GLA;13wt.-%LA);0.20g如EP-A1373543实施例1中所述而制备的果胶水解产物。摩尔渗透压浓度300mOsmo1/1。本组合物还含有胆碱(6mg/100ml)和牛磺酸(6.3mg/100ml);矿物质和微量元素(包括2mg锌/100ml)和维生素，其用量遵循婴儿奶配方的国际指导方针。权利要求1.包含二十碳五烯酸(EPA，n＝3)、二十二碳六烯酸(DHA，n＝3)和十八碳四烯酸(STA)并具有至少0.1的STA/DHA重量比的组合物的用途，用于制造用来治疗和/或预防尘螨引起的呼吸功能不全和/或尘螨变态反应的药物组合物或营养组合物。2.根据权利要求l的用途，其包括每天施用50mg至10gEPA、每天10mg至5gSTA以及25mg至10gDHA。3.根据权利要求1或2的用途，其包括每天施用至少10mg二十二碳五烯酸(DPA)。4.根据前述权利要求中任意一项的用途，其包括每天施用不超过100mg花生四烯酸(ARA)。5.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中所述组合物包含鱼油和至少一种含有十八碳四烯酸的选自琉璃苣油和蓝蓟油的油。6.根据前述;k利要求中任意一项的用途，其中所述组合物包含10至60en-。/。脂类、5至50en-。/o蛋白质和15至卯en-。/o糖类。7.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中药物组合物或营养组合物口服施用给年龄在0至10岁的儿童。8.根据前迷权利要求中任意一项的用途，其中将所述药物组合物或营养组合物以胶嚢剂、丸剂或片剂的形式施用。9.根据前述^5L利要求中任意一项的用途，其中将所述药物组合物或营养组合物口服施用给患有人类免疫缺陷病毒感染、慢性阻塞性肺病或糖尿病的受试者。全文摘要本发明涉及包含二十碳五烯酸(EPA，n＝3)、二十二碳六烯酸(DHA，n＝3)和十八碳四烯酸(STA)并具有至少0.1的STA/DHA重量比的组合物的用途，用于制造用来治疗和/或预防尘螨引起的呼吸功能不全和/或尘螨变态反应的药物组合物或营养组合物。文档编号A23L1/30GK101160065SQ200680012583公开日2008年4月9日申请日期2006年4月11日优先权日2005年4月21日发明者C·比尔曼,H·J·鲍勒斯,R·舒伯特,S·齐伦申请人:努特里希亚公司