水包油乳液的制作方法

专利名称：水包油乳液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种水包油型乳液，它包含用一种极性类脂物质作为乳化剂，这种乳液适于在药用组合物中，也适于在营养品、化妆品、食品和农用品中作活性物质的载体使用。
发明的背景药用水包油型乳液，如临床的营养食物中和亲油药物给药中使用的，通常是以天然类脂物为基的。典型的油有如豆油、红花油或中等链长的三酰基甘油(MCT)等植物油。典型的乳化剂是磷脂，如蛋黄磷脂(蛋卵磷脂)或豆磷脂(豆卵磷脂)。这些乳化剂是由如磷脂酰胆矸和磷脂酰乙醇胺等两性离子和阴离子型的磷脂酰肌醇等磷脂类混合物组成的。众所周知，在上述的工业规模制备乳液中这些卵磷脂乳化剂是最有用的天然类脂物，但人们也发现这种乳液因乳化剂是磷脂也存在不足和和问题。例如，宽广的粒径分布和颗粒复合造成的所谓的乳液分层问题。
大多商业的脂肪乳液是基于蛋磷脂，它用动物源，大多情况下用蛋黄粉来制造。在一些情况中，用动物源涉及到有关病毒污染问题，以用蛋黄粉而言，就存在沙门氏杆菌的细菌污染。蛋磷脂的另一重要性质是含有如二十碳四烯酸酯和二十二碳六烯酸酯等不饱和脂肪酸酯，这些酯甚至在有少量氧存在情况下也特别容易受氧化作用。因此蛋磷脂的色泽和味道常常很难令人满意，从而也能造成脂肪乳液的色泽和味道问题。污染和氧化作用常常会导致产生一些有关工业安全和处理方面的问题。现有技术EP-A2-0402090公开了一种适用于乳油和调味品的可食用的水包油乳液，它含有油和脂肪总含量为10～99％的甘油二酯混合物。为改进乳液稳定性，其中也包含有油相0.1～10％的磷脂。
EP-A2-0391369公开了一种水包油型乳液型的稳定药用组合物，它含有一定量的亲油性药物。该乳液由3～50％的油性载体，即MCT油；0.05～20％的磷脂；0.03～10％的非离子型表面活性剂和0.05～50％的离子型表面活性剂所组成。乳液稳定性的改善认为是由上述组份之间的协同作用造成的。
糖基甘油酯是糖脂的一种形式，它是所熟知的植物细胞膜组成物。基于半乳糖的两种形式，单半乳糖基二酰基甘油(MGDG)和二半乳糖基二酰基甘油(DGDG)，通常含这类囊体膜干重的40％。
植物糖脂中有连接到甘油上的糖单元，即半乳糖。在MGDG中，半乳糖环的1位有一β键连到甘油上，而在DGDG中，是在糖之间，有一α1→6键。一种次要成分是植物硫脂(sulpholipid)，更正确地称为硫代6-脱氧葡糖基二酰基甘油(SQDG)，它含有一个硫酸酯连接到端位脱氧葡萄糖基的碳-6上，而不是羟基连到其上。
大多数植物糖脂可以通式表示 其中R1和R2分别为饱和或不饱和的2-24个碳和0-6个双键的脂肪酸基，进一步酯化成含氧酸即酸酐，或氢；糖单元(Carbohydrate)是一个单糖化物单元；n＝1-5；R3是羟基或硫酸酯基因。
在进行糖基甘油酯和水以及其它极性溶剂相互反应试验中，我们惊奇的发现从谷类得到的特定糖脂物质有一种特性，即它能使上述的类脂物质适于作为一种载体物质使用，尤其是用于药用组合物中，并也可用于如化妆品，农用品，营养品和食品等其它领域。
SE9400368-8公开了一种用萃取和色谱分离方法从植物，最好是谷物中制取糖脂物质的工业化工艺技术。它所制取的糖脂物质可在药用制品、化妆品和食品中作为一种两亲物质使用。
发明描述本发明涉及一种水包油型乳液，它含有总制备重量0.01～50％，最好是0.1～10％的乳化剂和总制备重量0.1～70％的乳化于极性溶剂中的油性物质，其特征在于该乳化剂是一种由至少为50％二半乳糖基二酰基甘油(digalactosyldiacylglycerols)，其余为其它极性类脂物所组成的半乳糖脂物质(galactolipid material)。
在优选的制品中，半乳糖脂物质由约70-80％二半乳糖基二酰基甘油和20-30％其它极性类脂物所组成。在另一个优选制品中，该半乳糖脂物质由高达100％的二半乳糖基二酰基甘油所组成。
二半乳糖基二酰基甘油可用通式表示 其中R1和R2分别是饱和或不饱和的10-22个碳原子和0-4个双键的脂肪酸残基或氢，R3是羟基或硫酸酯基因。
按脂肪酸残基的优选实例，R1和R2能表述为天然出现的脂肪酰基团，如从棕榈酸(C15H31CO；16∶0)和硬脂酸(C17H35CO；18∶0)等饱和酸得到的残基；从油酸(C17H33CO；18∶0)单不饱和酸和从亚油酸(C17H31CO；18∶2)、亚麻酸(C17H29CO；18∶3)等多不饱和酸得到的残基。脂肪酸残基也可含有用脂肪酸进一步酯化它们羟基连接到甘油部分上的羟酸，即通常所说的酸酐(estolides)。
半乳糖脂物质中的其它极性类脂物是不同的糖脂和磷脂，如MGDG和卵磷脂的混合物。其组成取决于制造半乳糖脂所用的原料和工艺。
在本发明中，半乳糖脂组分比例并不苛刻，只要DGDG的含量高于50％则可。而对许多应用领域，用高浓度DGDG能获得最大的好处，最重要的双层形成组分。
半乳糖脂物质几乎可从任何种植物类物质中提取。优选的植物类物质是谷物类中的种子和果仁，例如小麦、黑麦、燕麦、稻谷、玉米、小米和芝麻等。燕麦以及小麦谷朊含有高浓度类脂物，因而在制备工艺中使用很有益处。如若使用，半乳糖脂物质中的二半乳糖基二酰基甘油也可是合成物。
油性物质在室温为呈液态或半固态亲油物质，对油性物没有特殊限制因素。在实例中可能提到的有植物油、动物油合成油、脂肪酸、天然合成甘油酯和亲油药品等。
优选的油是含有γ-亚麻酸(GLA)的植物油，如晚樱草油和硫离苣油，以及含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的鱼油。
乳化剂和油性物质之间的比例，最好在1∶40-1∶10重量比范围内，更好地为1∶25-1∶15。
半乳糖脂所固有的有利特性是在每个类脂物分子中含有极性首基的半乳糖，这从空间位置上稳定了乳液微滴，于是当注射入血流时能延长使用期。
按照本发明，可使用基于半乳糖或任何其它单糖化物单元，如葡萄糖的合成二半乳糖基二酰基甘油和使用基于其它非半乳糖的糖单元，如葡萄糖的天然半乳糖基甘油酯。
本发明的水包油乳液用半乳糖脂物质作乳化剂制取，而其中也可含有效等量的其它低分子化合物。水包油乳液也可包含有在技术上为改进组合物各种性能所知的任意添加剂，例如调味剂、着色剂、增稠剂、辅助表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂等。
用普通方法制取乳液，例如中等链长三酰基甘油在水中的30％(重量/重量)乳液的制取在油中分散半乳糖脂物质乳化剂，混合甘油和水，将油相以及水相预热，然后在高剪切混合下把油相加到水相中，从而经受高压均化作用。
本发明也关系到一种含有治疗学上的活性物质配合水包油乳液的药用组合物。
这种治疗学上的活性物质可以是亲油药物，如抗肿瘤剂、抗细菌剂，尤其是抗真菌剂，如环孢菌素的免疫抑制药物，皮肤病药物、治精神病药物、麻醉药物和其它亲油的药物以及现有因配方中能用半乳糖脂溶解的其它药物。
乳液中用的优选油性物质除先前已提到的优选油之外还有MCT油。还有许多类脂物，如游离脂肪酸，单、双和三酰基甘油、磷脂、胆甾醇酯以及其它那些自身有治疗学活性的和基于半乳糖脂可方便配制成乳液的多种形式类脂物。在这种情况下，治疗学上的活性物质是油性物质，它也可有其它生物活性的物质。
药用组合物组成可以是如下-一种治疗学的活性物质，用治疗学上有效量；-一种半乳糖脂乳化剂，组合物总重的0.1～5.0％；-一种油性物质，组合物总重量的1-50％；-任选的一种等渗剂，用等渗有效量。如等渗剂为甘油，也可以是任何一种等渗剂，用等渗有效量。
极性溶剂可以是水或含水溶液，如缓冲剂和盐水，或其它任何一种普通溶剂，如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、glycofuran、甲基吡咯烷酮、transcutol。但水是优选的溶剂。
一种作为胃肠给药的药用组合物组成可以如下-0.2-3％的2，6-二异丙基酚；-0.3-5％的半乳糖脂物质；-5-30％的三酰基甘油；-等渗有效量的等渗剂；-100％的水。
可以配制药用组合物作为口腔肠道、胃、直肠、阴道、topital、眼睛、鼻子或耳给药，用于动物，特别是哺乳动物，包括人体。
基于半乳糖脂的乳液比用蛋卵磷脂或豆卵磷脂制取的磷脂乳液更为稳定。造成磷脂乳液破坏的震动试验对半乳糖脂乳液毫无影响。
这种半乳糖脂乳液还有呈现狭窄均匀的颗粒尺寸分布，而这正是磷脂乳液存在的一种问题。市场购到基于蛋卵磷脂的脂肪乳液常有包含太大颗粒的问题，从而造成诸如乳液分层现象或油微滴表观等问题。
这种半乳糖脂乳液在标准高压灭菌器中进行高压消毒特别稳定。市场购得的脂肪乳液必须用专门的旋转式高压灭菌器进行高压消毒，这成为一个技术问题。标准高压消毒方法的使用是本发明提供的一种显著的工业改进。半乳糖脂物质如下面所述已从不同谷物中制取了半乳糖脂物质，它已用于制做如本发明实例中所述的载体制剂和药用组合物。在本说明中，若无另外说明百分比％均以重量计。在溶液混合物中的溶剂比例以体积分数表示。
从燕麦中制取半乳糖脂物质将200kg燕麦颗粒(Kungsornen AB，Sweden)磨碎，置于萃取槽内在70℃温度并搅拌下用1000升的95％乙醇萃取3小时。在温热情况下离心分离浆液并从固体颗粒中分离出来。在60℃蒸发液体馏分后得到约10kg淡棕色油。
将该油放入一根装有6.25kg硅胶(Matrex Silica Si，粒径20-45mm，孔径60A，Amicon Corp.，USA)的不锈钢柱中，柱温控制于50℃。然后，用30升90∶10的己烷与异丙醇混合液冲洗柱子，以便移掉所有非极性类脂物。
再用20升60∶40的己烷与异丙醇混合液将半乳糖脂物质从柱里洗脱出来，得到一种半乳糖基二酰基甘油馏份。该馏份蒸发后得到约700g的DGDG。然后将该半乳糖脂物质分散于水中并经冷冻干燥，最后得一种自由流动粉体。
从半乳糖脂中浓缩DGDG将50g如上述由燕麦制取的半乳糖脂，其中DGDG含量约70％，溶于250ml 70∶30的己烷与异丙醇混合液中，得到总量为300ml。所得的溶液加入硅胶(110g)柱里并用1升70∶30的己烷与异丙醇混合液洗脱出低极性组份。再用2升丙酮洗脱出浓缩的DGDG馏份。蒸发掉丙酮并经冷冻干燥。最后得17g几乎是纯净的DGDG产品。
半乳糖脂的氢化将200g如上述由燕麦制取的半乳糖脂混合物溶解于2升的温热异丙醇中。把15g含钯的碳催化剂(pd 15％，含湿量53％，EngelhardRome S.r.l.，Italy)放在一台搅拌轴上装有两个叶轮的压力反应釜(型号No.4552M；Parr Instrument Co.，USA)底部。为减少火灾隐患在氮气密封下将上述溶液加入压力釜中。密封压力釜，先用氮气冲压三次以排尽空气，再用氢气(正4.5，从AGA Gas AB，Sweden)冲压三次。然后保持氢气压力在6bars，搅拌速度定在600rpm并将混合物加温到70℃。反应混合物达到它的凝固温度约14分钟。氢化过程进行6小时后，用0.45μm过滤器过滤反应产物，以便除掉碳颗粒和钯。在回转蒸发器上蒸发溶剂，将余下的固体物质分散在1600ml的去离子水中并经冷冻干燥。
经过滤和冷冻干燥后所得的氢化半乳糖脂是155g。用气相色谱法评价氢化的性能，在氢化产物中仅检测出饱和的脂肪酸。
从小麦谷朊制取半乳糖脂在一烧杯中，1kg的小麦谷朊粉(AB Skanebrarmerier，Sweden)用4升的95％乙醇在70℃下萃取3小时。然后在400-500pKa下过滤浆液，所得的滤饼用1升的95％乙醇洗涤，在最高温度60℃下蒸发含乙醇的溶液，最后得60g黄色油。
将该黄色油加入一根装有45g硅胶(Matrex Silica Si，粒径20-45μm，孔径60A，Amicon Corp.，USA)的不锈钢柱中，然后用700毫升90∶10的己烷与异丙醇混合液冲洗柱子，以便除掉中性类脂物。
为除去MGDG和某些其它极性类脂物，随后用1000毫升70∶30的己烷与异丙醇混合液冲洗柱子。然后用1000毫升纯丙酮洗脱出DGDG，经蒸发后得到约4g几乎纯DGDG产品。
从黑麦制取半乳糖脂将100g黑麦片(Kungsornen AB，Sweden)放入90∶10的工业己烷与异丙醇混合液中搅拌60分钟。过滤浆液并经蒸发后得0.5g极性类脂物。将滤饼溶于10ml 70∶30的己烷与异丙醇混合液中，然后加入三根相连的加有Sep-pak硅胶柱中，并用同样混合液20ml冲洗柱子，再用15ml丙酮洗脱，洗脱液经蒸发和冷冻干燥得到47mg的半乳糖脂。不同半乳糖脂物质的化学和物理特性类脂物分析使用装填有二醇改性硅胶柱的高性能液相色谱仪，HPLC(Lichrosphere 100D10L，5μm，250mm×4mm内径；E.Merck，Germany〕进行类脂物的分析。硅胶柱浸没于75℃的水浴中。该分析系统由一台HPLC泵(M4000 CLDC/milten Roy.USA)和有着20μl注射腔的7125型注射器所组成。所用的蒸发物光散射检知器是一台装有Sedex 55喷雾室的Sedex 45(S.E.D.E.R.E.，France)，漂移管温度和空气进口压分别为97℃和2.0bar。
分析期间流动相的流速为1ml/min。使用二元溶剂梯度，开始用100％的A，最后用100％B，此处A为64∶20∶6∶4.5∶4.5∶1的己烷、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、异辛烷和水的混合液，B为75∶6∶4∶4.5∶4.5∶10的异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、异辛烷和水的混合物。所有溶剂中含有180mg/l的乙酸铵。
用Gynkosoft数据系统4.22版本(Softron GmbH，Germany)进行数据收集和处理，分析时的典型注射量为100μg，根据保留时间与真实标准(Karlshamns Lipid Teknik AB Sweden)相比较进行鉴定。在此系统中未检测到挥发性化合物。根据峰面积计算给出定量数据。
用Z仪4(Zetasizer 4)(Malvern Instruments Ltd.，UK)对稀含水半乳糖脂分散液测定Zeta电势。
表1不同半乳糖脂物质的特性

表1以及下面表2中用下列缩写词o-GL＝从燕麦制取的半乳糖脂o-h-GL＝从燕麦制取的氢化半乳糖脂o-DGDG＝从燕麦制取的浓缩半乳糖脂w-GL＝从小麦制取的浓缩半乳糖脂w-DGDG＝从小麦制取的浓缩半乳糖脂r-GL＝从黑麦制取的半乳糖脂脂肪酸分析类脂物酯基转移成脂肪酸甲基酯后用气相色谱法进行脂肪酸分布的分析。用毛细管柱气相色谱进行分离和定量、该色谱型号为Varian3500，装有30m×0.25mm内径的毛细管柱(DB-WAX；J & WScienlific，USA)，柱上注射器和火焰离子检知器。用氦气作载气，用Gynkosoft数据系统4.22版式(Softron GmbH，Germany)进行积分。酯基转移如下进行；在2ml 1∶1的二甲基碳酸酯与异辛烷混合液中加入1mg类脂物样品，再加入200ml甲醇中溶有2.3g钠的溶液1ml，将试管剧烈震摇30秒并置于室温下15分钟以确保反应完全，然后加3ml水并震摇试管，再以2xg离心。在下述分离条件的色谱上注射入0.5μl的有机层。程序升温加热箱体，开始130℃(2分)，提高到150℃(30℃/分)和220℃(3.2℃/分)并保持10分钟。注射器温度为130℃，检知器温度为250℃。初始流速为2.7ml/min。用内部标准方法归一化成重量百分比表示结果。对次要组分未采用校正因子，固无可用的或很纯的标准物。
表2 脂肪酸组成的特性

二半乳糖基二酰基甘油的核磁共振光谱在一台Bruker AM-400光谱计(Bruker AnalytischeMesstechnik GmbH，Germany)上以100.614MHz 100.614Mhz13C的频率记录下单向质子-去偶的天然丰度13C NMR光谱。脉冲角为36°，脉冲重复时间1.0s和每数据点分解辨1.526Hz。在处理期间应用3Hz线扩张。样品(10-40mg)稀释于730μl DMSO-d6(AldrichChemical Comp.，Inc.，USA)和20μl D2O(Aldrich ChemicalComp.，Inc.，USA)混合液中并转移到NMR管中(5mm内径)。
表3从小麦和燕麦制取的二半乳糖基二酰基甘油13C化学移动

实例在下面实例中，若无另加说明，均用未经进一步提纯的市购化学品。所有制备过程中全用去离子水，膜过滤水。使用豆油、中链三酰基甘油(MCT)、鱼油和从夜樱草种子中得到含有高含量γ-亚麻酸(GLA)的油作典型油。而为得到本发明好处，油性物质种类不是决定性的。
豆油、玉米油和MCT油是由瑞士Karlshamns AB公司制造并经色谱提纯。不同GLA含量的夜樱草油、游离GLA和鱼油由苏格兰Callanish公司制造，除鱼油经色谱提纯之外其余直接使用。
抗氧化剂防坏血棕榈酸酯和E 442(磷酸铵)分别从英国Roche产品公司和丹麦palsgaard公司购得。
乳液采用如下实例所述的不同装置高压均化后制取。乳液的粒径(微滴)分布和Z电势在室温下用动态光散射测定(Zetasizer4；Malvern Instruments Ltd.，UK)。用一台AZ104池和多级模型分析在90°角进行粒径测量。以Z平均值报告数据。用同一池在下列仪器参数下测定Z电势横梁形式，F(ka〕＝1.50和池电压134V。
例1一种10％脂肪乳液的制备(MCT油)一种包含下列组成的水包油乳液(料量为200克)的制备组成物％乳化剂0.5MCT油 10.0甘油，99％2.3水加至100.0半乳糖脂的乳化剂被分散在油中。将甘油和水混合。油相和含水相分别预热至70℃和85℃。在18,000rpm的高速剪切混合条件下，将水溶液加入油相中混合6分钟。然后在80mpa和50℃的情况下，将预乳液匀化6个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。形成的乳液具有平均微滴尺寸为243nm。
例2一种20％脂肪乳液的制备(MCT油)一种包含下列组成的水包油乳液(料量200g)的制备组成物 ％乳化剂 1.0MCT油 20.0甘油，99％ 2.3
水加至100.0半乳糖脂乳化剂被分散在油中。将甘油和水混合。油相被预热至90℃，含水相被预热至50℃。在14,000rpm的高剪切混合条件下，将油相加入含水相中混合4分钟。在80mpa和45℃情况下将预乳液匀化5个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。所形成的乳液具有213nm的平均微滴尺寸。当高压灭菌(121℃，20分钟)和摇动(120小时，150循环/分)时，此种微滴平均尺寸无明显变化。
例3一种30％脂肪乳液的制备(MCT油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为200g)组成物 ％乳化剂 1.5MCT油 30.1甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂乳化剂分散于油中。将甘油和水混合。油相被预热至67℃同时含水相预热至55℃。在13,000rpm的高剪切混合条件下，将油相加入水相中混合6分钟。然后将预乳液在80mpa和40℃的情况下匀化6个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmeerk)。从而形成200nm的平均微滴尺寸。
将所制成乳液的一部分在一台标准台式高压灭菌器中121℃情况下加热消毒20分钟。经热处理后测定微滴尺寸为209nm，表明乳液的微滴在此过程中未受明显的影响。
将乳液的另一部分放置在一台150次循环/分的摇动测试器中摇动5天。摇动测试后，可以观察到乳液无微滴聚集以及相应的分层。206nm的平均微滴尺寸说明该乳液对于较长时间高频率的摇动是非常稳定的。同样，将加热消毒过的乳液经受相同摇动测试，在测试性能上未出现明显变化。
基于1.2％的蛋磷脂和20％豆油的乳液却无法承受相同频率的摇动测试；1～2小时后，在蛋磷脂乳液的顶部可发现到分层现象。
例4一种39％脂肪乳液的制备(MCT油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为200g)
组成物 ％乳化剂 2.0MCT油 39.4水 加至100.0半乳糖脂的乳化剂分散在油中。水和油相预热至70℃，同时在16,000rpm的高剪切混合条件下将油加入到含水相中混合7分钟。然后将此预乳液在82mpa和50℃的情况下匀化6个循环(min-Lab8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方得到了一种轻微乳状稠度和206nm的平均微滴尺寸狭窄分布的乳液。
例5一种50％脂肪乳液的制备(MCT油)一种包含下列组成的水包油乳液(料量为200g)的制备组成物 ％乳化剂 2.5MCT油 50.3甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂的乳化剂分散在油中。将甘油和水混合。油相预热至60℃，且含水相预热至75℃。在20,000rpm的高剪切混合条件下将油相加到含水相中混合4.5分钟。在80mpa和55℃情况下，将预乳液匀化5个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。所形成的乳液具有较高的粘度(类似酸乳酪)且平均微滴尺寸为235nm。
例6一种20％脂肪乳液的制备(MCT/豆油)一种包含下列组成的水包油乳液(料量为200g)的制备组成物 ％半乳糖脂物质 1.0从大豆制取的卵磷脂 1.0豆油 10.0MCT油 10.0甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂物质和大豆卵磷脂分散于油混合液中。将甘油和水混合。将油相预热至65℃且含水相预热至55℃。在11,000rpm的高剪切混合条件下将含水相加到油相中混合9分钟。然后在80mpa和46℃的情况下，将此预乳液匀化5个循环(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。所形成的乳液具有262nm的平均微滴尺寸且高压消毒后未发生明显变化。
例7一种20％脂肪乳液的制备(豆油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为200g)组成物 ％乳化剂 1.5MCT油 20.0甘油，99％ 2.3水 加至100.0半乳糖脂的乳化剂分散并与部分水相水合。然后将甘油和其余的水加入并混合。该含水分散物在10mpa和40℃的情况下高压匀化2个循环。将预热至40℃的大豆油在13,000rpm的高速剪切混合条件下加到含水分散物中混合10分钟。然后将预乳液在80mpa和40℃的情况下匀化6个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。冷却至室温后，用2M NaOH溶液将该乳液的pH值调整为7.2。
表4总结了例子1-7所描述的乳液平均微滴尺寸。
此外，表4中列出以mv计的Z电势值，它显示乳液微滴呈明显负电荷，暗示该乳液具有良好的贮存寿命。
表4

例8一种20％脂肪乳液的制备(含有9％GLA的夜樱草油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为200g)
组成物 ％氢化的乳化剂 1.02夜樱草油 20.46水 加至100.0经氢化的半乳糖脂的乳化剂分散于油中。将油相和水分别预热至62℃和73℃。并且在14,000rpm的高剪切混合条件下，将油相加到水中混合2.5分钟。然后再将预乳液在80mpa和50℃的情况下匀化7个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方得到了一种平均微滴尺寸为240nm的乳液。其Z电势值为-57mV。
例9 一种20％脂肪乳液的制备(含有9％GLA的夜樱草油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为200g)组成物 ％浓缩的乳化剂 1.01夜樱草油 20.16水 加至100.0将浓缩的半乳糖脂乳化剂分散在油中。将油相和水分别预热至64℃和63℃，并且在13,500rpm的高剪切混合条件下，将油相加到水中混合2.5分钟。然后再将此预乳液在80mpa和50℃的情况下匀化7个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方得到了一种平均微滴尺寸为260nm的乳液。它的Z电势值为-50mV。
例10一种40％脂肪乳液的制备(含9％的夜樱草油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为300g)组成物 ％乳化剂 1.99夜樱草油 39.55维生素E醋酸酯1.08铵磷脂，E442 0.10抗坏血基棕榈酸酯 0.02蔗糖 14.08柠檬香精 2.00山梨酸钾酯 0.10
柠檬酸 0.01水 加至100.0乳化剂和抗氧化剂分散在油中。将蔗糖、防腐剂、香精和水混合。油相和含水相分别预热至60℃和68℃，并且在17,000rpm的高速剪切混合条件下，将油加到含水相中混合4分钟。然后在80mpa和50℃的条件下将此预乳液匀化5个循环(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。此配方制成一种平均微滴尺寸为230nm且Z电势值为-72mV的乳液，pH值为5.8。
例11一种36％脂肪乳液的制备(含9％GLA的夜樱草油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为2300g)组成物 ％乳化剂 1.80夜樱草油 35.97维生素E醋酸酯1.09铵磷脂E442 0.10抗坏血基棕榈酸酯 0.02蔗糖 15.00香蕉香精 2.00山梨酸钾酯 0.10水 加至100.0将乳化剂和抗氧化剂分散在油中。将蔗糖、防腐剂、香精和水混合。将油相和含水相分别预热至58℃和63℃，并且在16,000rpm的高速剪切混合条件下，将油加入含水相中混合7.5分钟。再将此预乳液在总压力为50mpa并且第二阶段为一个10mpa压力的情况下匀化(ModelLAB，Type 12.51H；APV Rannie AS，Denmark)。流速为0.82升/分，总时间为12分钟，温度为48℃。此配方制成一种平均微滴尺寸为230nm且Z电势值为-72mV的乳液。
例12一种40％脂肪乳液的制备(含20％GLA的浓缩夜樱草油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为300g)组成物 ％乳化剂 2.49浓缩的夜樱草油，20％GLA39.85
维生素E醋酸酯 0.39铵磷脂E4420.10抗坏血基棕榈酸酯 0.02蔗糖 15.04柠檬香精 2.00山梨酸钾酯0.10水加至100.0将乳化剂和抗氧化剂分散于油中。将蔗糖、防腐剂、香精和水混合。将两相预热至65℃～70℃，并且在在15,000rpm的高速剪切混合条件下，将油注入水溶液中混合3.5分钟。然后将预乳液在80mpa和60℃的条件下匀化5个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方制成一种很稠的乳酪状稳定的乳液。
例13一种11％脂肪乳液的制备(含80％GLA的浓缩夜樱草油)100g含有下列组成的一种水包油乳液的制备组成物％浓缩的乳化剂 1.0浓缩的夜樱草油，80％GLA 11.0甘油，2.3％在水中 加至100.0在大约50℃氮气状态下，将浓缩的半乳糖脂物质乳化剂溶解于油中。将甘油和水混合，在12,000rpm的高速剪切混合条件下将含水相加入油相中混合30秒钟。将此预乳液加热至35℃并在83mpa的条件下匀化5分钟(Emulsi，Flex-C30，Avestin Inc Canada)。所制成的乳液平均微滴尺寸为224nm，Z电势值为-40mV，且很容易通过一个孔径为0.22μm的薄膜过滤器过滤。
例14一种20％脂肪乳液的制备(含70％的游离脂肪酸)50g含有下列组成的一种水包油乳液的制备组成物 ％浓缩的乳化剂 2.5游离脂肪酸 20.0甘油2.3％在水中 加至100.0在大约50℃氮气状态下将浓缩的半乳糖脂物质乳化剂溶解在游离脂肪酸中。将甘油和水混合，在12,000rpm的高速剪切混合条件下，将含水相加入油相中混合30秒钟。将此预乳液加热至35℃并在86mpa的条件下匀化6.5分钟(Emulsi，Flex-C30，Avestin Inc Canada)。所制成的乳液微滴平均尺寸为211nm，Z电势值为-40mV，且很容易通过一个孔径0.22μm的薄膜过滤器过滤。
例15一种39％的脂肪乳酸的制备(浓缩在二十碳五烯酸中的沙丁油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量250g)组成物 ％乳化剂 3.88沙丁油 38.93维生素E醋酸酯 1.08铵磷脂E442 1.00抗坏血基棕榈酸酯0.02蔗糖14.98薄荷香精1.00山梨酸钾酯 0.20水 加至100.0将水和抗氧化剂分散于油中。将蔗糖、防腐剂、香精和水混合。将油相和含水相分别预热至57℃和51℃，且在16,000rpm的高速剪切混合条件下，将油加入含水相中混合3.5分钟。然后在80mpa和55℃的条件下将此预乳液匀化7个循环(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。此配方制成一种平均微滴尺寸为190nm且Z电势值为-72mV的乳液。
例16一种39％脂肪乳液的制备(浓缩在二十二碳六烯酸中金枪鱼油)用下列组成制备的一种水包油乳液(料量为250g)组成物 ％乳化剂 3.91金枪鱼油 39.08维生素E醋酸酯1.10铵磷脂E442 1.00
抗坏血基棕榈酸酯0.02蔗糖14.94薄荷香精1.00山梨酸钾酯 0.20水 加至100.0将乳化剂和抗氧化剂分散在油中。将蔗糖、防腐剂、香精和水混合，将油相和含水相分别预热至59℃和64℃，并在16,000rpm的高速剪切混合条件下，将油相加入水相中混合5分钟。然后将此预乳液在80mpa和60℃的条件下匀化7个循环(min-Lab 8.30H；APV RannieAS，Denmark)。此配方制成一种平均微滴尺寸为190nm且Z电势值为-75mV的乳液。
例17一种40％脂肪乳液的制备(玉米油)用下列组成制备的一种乳液(料量为200g)组成物 ％乳化剂 2.00玉米油 40.08铵磷脂E442 1.00抗坏血基棕榈酸酯0.02蔗糖14.98山梨酸钾酯 0.10水 加至100.0将乳化剂和抗氧化剂分散在于油中。将蔗糖、防腐剂和水混合，将两相预热至65℃，并且在15,000rpm的高速剪切混合条件下，将油加入水相中混合4分钟。然后将此预乳液在80mpa和55℃的情况下匀化7个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。此配方制成一种狭窄尺寸分布且平均微滴尺寸为210nm，Z电势值为-74mV的乳液。
例18一种含有2，6-二异丙基酚的11％胃肠脂肪乳液(豆油)的制备用下列组成制备的一种含药用活性化合物的水包油乳液(料量为150g)组成物％
乳化剂 1.27大豆油 10.572，6-二异丙基酚 1.05甘油，99％ 2.24水 加至100.0将半乳糖脂的乳化剂和一种麻醉剂药的活性组分溶解于大豆油中。将甘油和水混合。将含水分散液和含药的油相分别预热至72℃和68℃。在13,000rpm的高速剪切混合条件下，将油相加入含水分散液中混合1.5分钟。将此预乳液在80mpa和48℃的条件下匀化7个循环(min-Lab 8.30H；APV Rannie AS，Denmark)。制成的乳液平均微滴尺寸为170nm，Z电势值为-63mV。用微型渗透压力计(TYPE13；Hermann Roebling Messtechnik，Germany)测定的渗透性为287milliosmol/kg H2O。
结论我们从此发明中看出利用半乳糖脂物质能制成一种相当稳定的水包油乳液，它达到了高压灭菌消毒和承受剧烈机械处理等重要和必须的要求。该乳液具有的微粒尺寸分布适用于胃肠道和静脉内使用。该乳液不存在任何不良的色泽和气味，且它们在氧化作用时有良好的稳定性。本发明提供了一种比磷脂乳液有更实际优点的乳液。
权利要求
1.一种水包油乳液，它包含有制品总重0.01-50％，最好为0.1-10％的一种乳化剂和制品总重0.1-70％的一种乳化于极性溶剂中的油性物质，其特征在于乳化剂是一种由至少50％二半乳糖基二酰基甘油组成的半乳糖脂物质，其余为其它极性类脂物。
2.按照权利要求1的一种乳液，其中半乳糖脂物质由约70-80％的二半乳糖基二酰基甘油和20-30％的其它极性类脂物所组成。
3.按照权利要求1或2的一种乳液，其中半乳糖脂物质由高达100％的二半乳糖基二酰基甘油所组成。
4.按照权利要求1-3任何一种乳液，其中油性物质含游离酸形式的γ-麻亚酸，它的盐或酯。
5.按照权利要求1-4任何一种乳液，其中油性物质是以夜樱草油或硫离苣油为基础。
6.按照权利要求1-5任何一种乳液在药用、营养品或化妆品组合物中作活性物质载体的应用。
7.一种药用组合物，它包含有按照权利要求1-3任何一种水包油乳液并配合一种治疗学的活性物质。
8.按照权利要求7的一种药用组合物，其中油性物质包含游离酸形式的γ-亚麻酸，它的盐或酯。
9.按照权利要求7或8的一种药用组合物，其中油性物质是以夜樱草油或硫离苣油为基础。
10.按照权利要求7的一种药用组合物，其中油性物质是三酰基甘油，最好是中链三酰基甘油(MCT)或一种生物活性物质。
11.按照权利要求7-10任何一种药用组合物，包括-一种治疗学活性物质，用治疗学上有效的量；-一种半乳糖脂乳化剂，组合物总量的0.1-5.0％；-一种油性物质，组合物总量的1-50％；-任选的一种等渗压剂，用等渗有效的量；-一种极性溶剂。
12.按照权利要求10或11的一种作胃肠给药的药用组合物，由下列成分组成，各占组合物总量的百分比，-0.2-3％2，6-二异丙基酚；-0.3-5％的半乳糖脂物质；-5-30％的三酰基甘油；-等渗上有效量的等渗剂；-加到100％的水。
13.按照权利要求7-11的任何一种用作口腔、肠道、胃、直肠、阴道、topical、眼、鼻或耳给药的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及一种水包油型乳液，它包含有总量0.01％～50％(重)，最好0.1～10％(重)的半乳糖脂物质作为乳化剂。半乳糖脂物质由至少50％的二半乳糖基二酰基甘油组成，其余为极性类脂物。上述乳液适于在药用组合物中，也在营养品、化妆品、食品如农用品中作为一种或多种活性物质的载体。
文档编号A23D7/005GK1140406SQ95191500
公开日1997年1月15日 申请日期1995年2月6日 优先权日1994年2月4日
发明者A·卡尔森, M·迪罗古, B·赫斯勒夫 申请人:施科舍里皮技术有限公司