专利名称：丙戊酸镁缓释片及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癫病药，具体是丙戊酸镁缓释片及其制备工艺。
丙戊酸类系列药物属广谱抗癫痫药，以其疗效确切，作用稳定，毒副反应少而被推为抗癫痫首选药物。国内外文献资料和有关临床试验还表明，该类药物具有抗偏头痛用途，比苯噻啶疗效好；抗躁狂疗效与碳酸锂相似，但副作用比碳酸锂少，极具发展潜力。由丙戊酸镁制成的普通丙戊酸镁片剂，服药后，在体内以丙戊酸形式吸收，血药浓度达峰时间不到2小时，丙戊酸吸收后快速分布于血浆及快速可交换的细胞外液中，在血浆中大约90％与血浆蛋白质结合，游离型药物可分布到脑组织及其他组织中。丙戊酸进入体内后主要在肝脏代谢，生物半衰期为8小时左右。因此，一般每天需服药三次，而且疗程长，患者难以长期坚持。同时，由于血浓度波动大，且血峰浓度过高，常出现一些与峰浓度有关的副作用。
本发明的目的就是提供一种丙戊酸镁缓释片及其制备工艺，减少服药次数，减慢吸收速率，延长生物半衰期，使血药浓度控制在有效血药浓度范围内，从而减少副作用，提高患者的依顺性。
本发明的技术方案是，丙戊酸镁缓释片是由下列物质制备而成(按重量百分比计)丙戊酸镁 20-30％，羟丙基甲基纤维素 20-50％，乙基纤维素 0.5-8％，硬脂酸 0-5％，乙醇 0-30％，硬脂酸镁 0-3％。
根据上述技术方案，丙戊酸镁为白色粉末，分子量为310.71，分子式为C16H30O4Mg，化学结构式为 其在稀酸中略溶，在水及乙醇中微溶。羟丙基甲基纤维素为高分子亲水性材料，粘度范围4000-15000厘泊，作为水凝胶骨架材料使用。当骨架片遇水，首先在片剂表面湿润，形成水凝胶层，使表面药物溶出，凝胶层继续水化，骨架膨胀，凝胶层增厚，延缓了药物的释放，片剂骨架逐惭水化并溶蚀，最后药物完成释放。乙基纤维素的粘度范围为20-200厘泊，作为水凝胶骨架片的阻滞剂，调节药物的释放速率。硬脂酸也是作为水凝胶骨架片的阻滞剂，用来调节药物的释放速率。乙醇是作为粘合剂使用，硬脂酸镁作为润滑剂使用。
本发明提供的丙戊酸镁缓释片的制备工艺是将丙戊酸镁粉碎后过筛备用，将硬脂酸粉碎后过筛备用；将羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素及硬脂酸镁过筛备用；按处方量称取上述原辅料，混均后加入乙醇适量，制成型材，过筛制粒，然后在55-65℃温度烘烤干，过筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀后，测含量，计算片重，压片，硬度为7-12kg。
下面通过实施例和有关图表对本发明进一步说明。
图1为丙戊酸镁缓释片与普通片释放曲线比较；图2为受试者单次口服500Mg不同制剂的平均血药浓度-时间曲线；图3为受试者服用不同制剂达稳态后的血药浓度-时间曲线。
1、将本发明提供的丙戊酸镁缓释片与普通丙戊酸镁片剂缓释情况的比较分别取本发明的缓释片和普通片，以37℃±0.5℃的水600ml作溶剂，以转蓝法转速为100r/min测定释放度，普通片取样时间间隔为10分钟，取样6次，缓释片不同时间间隔，取样，测定结果见表1。以处方8为例，与普通片的释放度比较见图1。由表1和图1可以看出，普通片T50＜0.4h，缓释片T50=4.85h，达到明显缓释效果。
2、相对生物利用度测定以实施例2和实施例7为例，与普通丙戊酸镁片作对照，12名健康人参与单剂量和多剂量试验两阶段，采用3×3拉丁方设计，单剂量给药剂量500mg，不同时间采取血样，用气相色谱法测定丙戊酸浓度，测得的平均血药浓度见表2和图2，测得的药代动力学参数见表3。经方差分析，表明Cmax,Tmax缓释片与普通片差异有非常显著性意义(P＜0.01)，实施例2与实施例7之间差异无显著性意义(P＞0.05)。表明缓释片与普通片比较，具有缓释特征，三者在T1/2、CL/F、VDF、AUC0-72之间无显著性差异(P＞0.05)，表明缓释片与普通片具有生物等效性。
多剂量试验，三种制剂每日给药量500mg，普通片与实施例7每日给药2次，每次250mg，每12小时一次，实施例2每日给药一次500mg，连续给药5天，于第6、7、8天第一次给药后采血，并于第8天早晨给药后停止继续给药，不同时间采血，测得的平均血药浓度见表4和图3。根据末次给药后0-72小时的血药浓度获得稳态条件下药代动力学参数如表5。
达血峰时间Tssmax，缓释片明显长于普通片(P＜0.01)，再次说明缓释片具有缓释特征，平均血药浓度Csavg三者无显著差异(P＞0.5)。说明三药具有生物等效性。实施例7给药方案与普通片相同，其波动系数DF明显小于普通片(P＜0.05)。实施例2一天服药一次，其波动系数与普通片一天服药二次相近。
3、体外释放度与体内吸收的相关性测定以上单剂量试验根据Wagner-Nelson法计算得到各时间的吸收率，并同时与体外释度比较，结果如表6，表明不同时间内的体内吸收分数与体外释放度具有良好的相关性。
以上试验表明本发明提供的丙戊酸镁缓释片及其制备工艺与普通丙戊酸镁片比较，具有缓释特征和生物等效性，可以减少服药次数(由原来每天服药三次减为每天服药一次或每天服药二次)，可提高疗效，减少因峰浓度过高而引起的副作用，提高患者的依顺性，更方便患者服药。
上述实施例中涉及的表1至表6，现分列于下。表1 体外释放度测定普 实施例时间(h) 通片12 3 4 5 6 7 81100 29.24 22.96 37.97 32.52 35.51 31.90 21.70 21.612 - 39.89 33.64 52.67 42.52 46.00 43.97 32.06 31.053 - 57.82 38.95 58.33 49.95 55.23 53.19 39.35 36.234 - 60.56 44.90 70.75 53.69 65.80 66.27 46.06 44.585 - 68.16 53.82 77.33 62.29 74.27 72.82 49.44 47.876 - 77.57 58.25 80.40 68.20 83.03 76.82 56.91 54.257 - 85.21 65.84 86.43 73.09 89.50 83.84 59.81 59.638 - 91.52 69.25 91.15 75.87 93.91 86.85 65.61 63.779 - 96.22 76.11 92.86 80.77 96.75 90.19 69.08 68.6210 - 100.38 80.24 97.77 84.15 100.38 94.43 73.65 73.2912 - -88.96-89.29-97.96 77.34 77.6324 - -96.30-93.47-101.58 96.82 81.28表2 12人口服丙戊酸镁缓释片与普通片的平均血药浓度时间(h) 实施例2(ug/ml) 实施例7(ug/ml) 普通片(ug/ml)0.5 7.72±2.55 5.24±7.27 30.21±9.09112.45±4.658.95±2.45 44.13±10.11219.38±5.7814.12±3.91 46.84±12.44322.93±5.5618.07±3.18 47.14±5.92425.31±5.5720.64±3.51 44.21±6.55627.42±6.2122.47±3.45 39.74±4.79828.65±6.3925.67±3.64 35.14±5.6412 30.81±5.4029.66±3.48 29.92±6.3624 21.45±5.1023.69±5.25 18.59±4.6136 12.78±3.4614.09±5.29 11.24±4.1948 8.21±3.12 9.13±4.01 6.76±2.9472 3.61±1.96 3.68±2.45 3.19±1.85表3 单剂量试验的药代动力参数实施例2 实施例7 普通片达峰时间Tmax(h) 14.0±6.5 11.5±4.8 2.3±1.0最大血药浓度Cmax(ug/ml) 29.99±4.60 29.99±4.62 51.42±4.80生物半衰期 T1/2(h) 17.3±4.0 17.8±4.6 17.0±4.2总消除速率 Cl/F(l/h)7.21±1.3 7.3±1.67.0±1.7总分布容积 Vd/F(l) 10.7±1.6 10.741.69.8±1.2曲线下总面积 AUC 1101.06±250.17 1098.31±219.49 1165.98±249.30表4 多剂量试验不同时间丙戊酸血药平均浓度时间(h) 实施例2实施例7 普通片500mg/l 250mg×2 250mg×212041.23±10.4550.64±10.15 46.94±11.7514442.45±11.1657.53±9.25 48.02±12.5216842.92±12.1452.87±11.03 48.91±12.00168.5 46.41±13.8352.42±10.06 64.0±13.0716946.74±12.0553.14±9.84 67.27±14.0217055.91±12.8855.60±10.14 66.48±13.7117160.32±14.5356.15±11.13 63.70±12.5617262.05±12.2955.5±10.95 60.66±11.7617462.55±13.1954.00±11.92 58.22±11.5117660.03±12.0053.83±12.85 52.46±11.5318058.11±12.6351.43±11.23 47.63±12.5819240.53±12.9038.94±11.38 34.09±11.7320429.02±11.6327.93±8.86 22.63±8.0621620.0±10.27 18.48±7.10 15.40±7.072408.36±5.29 8.24±4.106.67±4.05表5 多剂量试验获稳态后动力学参数实施例2 实施例7 普通片达峰时间 Tssmax(h) 6.6±3.1 39±1.8 1.8±0.7最大血药浓度 Cssmax(ug/ml) 66.02±14.94 58.45±11.83 69.57±12.80最小血药浓度 Cssmin(ug/ml) 40.92±12.14 52.87±11.03 48.91±12.00平均血药浓度 Csavg(ug/ml) 54.45±13.93 59.16±24.22 57.12±11.93DF波动系数DF(％)40±16.3 10±3737±8.8表6丙戊酸镁缓释片实施例7、实施例2的口服吸收分数与体外释放度相关分析数据时间 相关系数 P值药物 1 2 3 4 6 8 12 24释放度 21.70 32.06 39.35 46.06 56.91 65.61 77.34 96.82实施例7 0.997＜0.01吸收分数 19.80 32.03 42.03 49.35 57.22 68.51 87.19 103.35释放度 22.96 33.64 38.95 44.90 58.25 69.25 88.96 96.30实施例2 0.986＜0.01吸收分数 27.96 44.61 54.32 61.74 71.17 78.98 94.54 102.5权利要求
1.一种丙戊酸镁缓释片是由下列物质制备而成(按重量百分比计)丙戊酸镁 20-30％，羟丙基甲基纤维素 20-50％，乙基纤维素0.5-8％，硬脂酸0-5％，乙醇 0-30％，硬脂酸镁 0-3％。
2.一种制备权利要求1所述的丙戊酸镁缓释片的工艺是将丙戊酸镁粉碎后过筛备用；将硬脂酸粉碎后过筛备用；将羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素及硬脂酸镁过筛备用；按处方量称取上述原辅料，混均后加入乙醇适量，制成型材，过筛制粒，然后在55℃-65℃温度烘烤干，过筛整粒，再加入硬脂酸镁混匀后，测含量，计算片重，压片，硬度为7-12kg。
全文摘要
本发明涉及一种抗癫痫药,具体是丙戊酸镁缓释片及其制备工艺。丙戊酸镁缓释片由下列物质制备而成(按重量百分比计):丙戊酸镁20—30%,羟丙基甲基纤维素20—50%,乙基纤维素0.5—8%,硬脂酸0—5%,乙醇0—30%,硬脂酸镁0—3%。其制备工艺是:将丙戊酸镁、硬脂酸粉碎后过筛备用,将羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素及硬脂酸镁过筛备用;按处方称取原辅料,混均后加入乙醇成型材,然后制粒、烘干,再加硬脂酸镁混匀。人体生物利用试验表明:每天服用本品一次,可维持丙戊酸的有效血药浓度,减少药浓度的波动带来的副作用,提高患者的依顺性。
文档编号A61P25/08GK1302607SQ00113340
公开日2001年7月11日 申请日期2000年3月24日 优先权日2000年3月24日
发明者唐敦立, 钟硕宇, 尹文乐, 胡良红, 王铁军, 邓英波 申请人:湖南省湘中制药有限公司