专利名称：治疗慢性心脏病的方法
本申请要求于1999年1月22日申请的美国临时申请序号60/116,736的优先权，所述临时申请的公开内容通过引用结合到本文中。
本发明总的来讲涉及BPI蛋白产物的新的治疗用途，所述用途涉及治疗包括但不限于慢性状态的慢性心脏病，例如充血性心力衰竭和心肌病。
背景技术：
慢性心脏病在发达国家中是死亡率和发病率的主要原因。一种类型的慢性心脏病是心肌病，它实际上是一组性质不同的、其特征为心肌功能障碍的疾病，所述心肌功能障碍与心脏病例如冠状动脉粥样硬化、瓣膜机能障碍和高血压的通常的病因不相关。心肌病按血液动力学分为扩张性心肌病、肥大性心肌病、限制性心肌病和闭塞性心肌病，并可能具有已知或特发病性病因。在扩张性心肌病的病因中有妊娠、药物和毒素(例如酒精、可卡因和化疗药物(包括多柔比星和柔红霉素、放线菌素D、达卡巴嗪、环磷酰胺、丝裂霉素和anthracycline))、感染过程和自身免疫过程。肥大性心肌病在50％以上的病例中是遗传性的并具有一种特殊型式的心肌肥大(肌肉的增厚)，通常具有一种模式的室间隔的不对称增厚(也称为不对称性室间隔肥大)。限制性心肌病通常为心肌的浸润性疾病例如淀粉样变、血色素沉着症或糖原贮积病的结果，并且还可以在某些糖尿病患者中观察到。闭塞性心肌病可以由心内膜心肌纤维化和嗜酸细胞过多综合征引起。所有所述心肌病的一种共同并发症是进行性充血性心力衰竭。
充血性心力衰竭通常定义为心脏在正常灌注压力(filling pressure)下没有能力传递一定量的足以满足外周组织代谢需要的氧合血。慢性充血性心力衰竭可以导致冠心病、心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、高血压、特发性不对称室间隔肥大、主动脉缩窄、主动脉回流、左房室瓣回流、左向右分流、肥大性肌、心包填塞、缩窄性心包炎、左房室瓣狭窄、左心房粘液瘤、左心房血栓、cortriatriatum和许多其它病症。充血性心力衰竭一般不同于不适当氧传递例如出血引起的循环性虚脱的其它病因、或严重容积损失、由流体过载引起的充血和外周需量增加引起的高排血量衰竭的其它病因，外周需量增加在例如甲状腺毒症、动静脉瘘、佩吉特病(Paget’s disease)和贫血的情况下发生。充血性心力衰竭的治疗通常集中于治疗液体过载和心力衰竭的主要病因和症状。矫正可逆病因后仍持续的慢性充血性心力衰竭用以下药物治疗利尿药(包括噻嗪类利尿药例如氯噻嗪和氢氯噻嗪、髓袢利尿药例如依他尼酸、呋噻米、托拉塞米(torsemide)和布美他尼、保钾利尿剂(potassium sparing agents)例如螺内酯、氨苯蝶啶和阿米洛利、和其它药物例如美托拉宗和其它喹唑啉-磺胺类药物)、血管扩张药(包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝普钠、前列环素、卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利和氯沙坦)、增强肌收缩力药(例如洋地黄或地高辛)，偶尔用β-受体阻断药，或这些措施的组合。
最近的研究指出，在包括充血性心力衰竭、心肌病和心肌炎在内的各种各样的心脏病中观察到促炎细胞因子的增加。Hegewisch S等，Lancet 1990；2294-295；Levine B等，N.Engl.J.Med.1990；323(4)236-241；Mann DL等，Chest 1994；105897-904；和Givertz MM等，Lancet1998；35234-38。例如，细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF)由人心肌细胞合成，并且TNF的表达水平与患者心脏功能障碍的程度有关。Torre-Amione G等，J.Am.Coll.Cardiol.1996；271201-1206；Torre-Amione G.RD等，Circulation 1995；921487-1493；和Torre-Amione G等，Circulation 1996；93704-711。在动物中，心脏合成TNF本身足以引起心肌病和致死性心力衰竭。Bryant D等，Circ.1998；97175-183和Kubota T等，J.Am.Coll.Cardiol.1997；346A(摘要)。此外，早期人类试验已经证实，对TNF的拮抗作用改善NYHA III型心力衰竭患者的心力衰竭或特发性扩张性心肌病。Deswal等，Circulation 961-323(1997)；和Sliwa等，Lancet 3511091-1093(1998)。然而，对细胞因子分泌的最初剌激还不了解。
细菌内毒素或脂多糖(LPS)在脓毒病期间是TNF产生的主要诱导物。对于心脏病，已经主要在心肺分流术的范围内检测到内毒素的作用，其驱动的假说是内毒素可能存在于体外回路或可能在非搏动性低流量灌注之后继发跨过肠壁易位。Riddington DW等，JAMA 1996；2751007-1012和Wan S等，Chest 1997；112676-692。这些研究已经证实，在心肺分流术期间只有瞬时低水平的内毒素血症，并且在大多数患者中在心肺分流术完成后迅速消退。Nilsson L，J ThoracCardiovasc Surg 1990；100777-780；Casey WF，Crit.Care Med.1992；20(8)1090-1096；Khabar KS等，Clin Immunol Immunopathol 1997；8597-103；Jansen NJ，Ann Thorac Surg 1992；54744-747。Bennett-Guerrero E等，JAMA 1997；277646-650报道，手术前较低水平的抗内毒素抗体与手术后并发症危险增加有关，并假设该差异是由于对内毒素的免疫性差引起的。
研究者因此远远不能证实或没能试图证实，在大多数心脏病患者中持续存在内毒素血症。Nilsson L，J Thorac Cardiovasc Surg 1990；100777-780；Casey WF，Crit.Care Med.1992；20(8)1090-1096；KhabarKS等，Clin Immunol Immunopathol 1997；8597-103；Jansen NJ，AnnThorac Surg 1992；54744-747。还参见Niebauer J，Eur.Heart J.1998；19174，报道了水肿性慢性充血性心力衰竭成年患者中血浆内毒素水平的升高与LBP或抗内毒素抗体(长期内毒素暴露的指示剂)水平的升高不相关。
BPI是一种从哺乳动物多形核白细胞(PMN或嗜中性粒细胞)的颗粒中分离的蛋白质，所述细胞在防御侵入性微生物中是必需的血细胞。通过联合离子交换层析[Elsbach，J.Biol.Chem.，25411000(1979)]或大肠杆菌亲和层析[Weiss等，Blood.69652(1987)]的酸提取法，已经从PMN中分离出人BPI蛋白。以这种方式获得的BPI在本文中称为天然BPI，并已经显示对广谱革兰氏阴性菌具有有效杀菌活性。人BPI的分子量约为55,000道尔顿(55kD)。完整人BPI蛋白的氨基酸序列和编码所述蛋白的DNA核酸序列已经在Gray等，J.Biol.Chem.，2649505(1989)的
图1中报道，该文献通过引用结合到本文中。Gray等的氨基酸序列本文陈述于SEQ ID NO1中。美国专利第5,198,541号公开了编码BPI蛋白(包括BPI全蛋白和BPI的片段)的重组基因和表达所述BPI蛋白的方法。
BPI是一种强阳离子蛋白。BPI的N-端一半高净正电荷；所述分子的C-端一半的净电荷为-3。[Elsbach和Weiss(1981)，参见上文]。分子量约为25kD的BPI的蛋白酶解N-端片段基本上具有天然衍生的55kD人BPI全蛋白的所有抗菌效能。[Ooi等，J.Bio.Chem.，26214891-14894(1987)]。与N-端部分相反，分离的人BPI蛋白的C-端区域对革氏兰阴性生物只表现出微弱可检测的抗菌活性。[Ooi等，J.Exp.Med.，174649(1991)]。约23kD的N-端BPI片段，称为“rBPI23”，已经通过重组方法产生，并仍保留对革氏兰阴性生物的抗菌活性。[Gazzano-Santoro等，Infect.Immun.604754-4761(1992)]。BPI的N-端类似物rBPI21已经根据Horwitz等，Protein Expression Purification，828-40(1996)中所述的方法产生。
BPI杀菌效果最初报道为对革兰氏阴性种有高度特异性，例如载于Elsbach和Weiss，InflammationBasic Principles and ClinicalCorrelates，Gallin等编辑，第30章，Raven Press，Ltd.(1992)。BPI杀伤革兰氏阴性菌的确切机制还没有完全阐明，但是认为BPI必须首先通过阳离子BPI蛋白和LPS上的带负电荷的位点之间的静电作用和疏水作用与细菌表面结合。在敏感性革兰氏阴性菌中，认为BPI结合破坏LPS结构，导致降解磷脂和肽聚糖的细菌酶的活化，改变细胞外膜的通透性并起始最终导致细胞死亡的事件。[Elsbach和Weiss(1992)，参见上文]。已经将LPS称为“内毒素”，因为它刺激有效的炎症反应，即宿主炎性细胞释放传递质，这可能最终导致不可逆内毒素性体克。BPI与脂质A结合，据报道脂质A为LPS的毒性最强和生物活性最大的组分。
BPI蛋白产物具有多种多样的有益活性。BPI蛋白产物是革兰氏阴性菌的杀菌剂，如描述于美国专利第5,198,541和5,523,288号中，这两个专利均通过引用结合到本文中。国际公布号WO 94/20130(通过引用结合到本文中)提出用BPI蛋白产物治疗感染(例如胃肠道感染)来自革兰氏阴性菌螺杆菌属(Helicobacter)的菌种的患者的方法。BPI蛋白产物还提高在革兰氏阴性菌感染中抗生素治疗的效果，如描述于美国专利第5,523,288号和国际公布号WO 95/08344(PCT/US94/11255)，其通过引用结合到本文中。BPI蛋白产物还是革兰氏阳性菌和支原体的杀菌剂，并增强在革兰氏阳性菌感染中抗生素的效力，如描述于美国专利第5,578,572和5,783,561号和国际公布号WO 95/19180(PCT/US95/00656)，其通过引用结合到本文中。BPI蛋白产物表现出抗真菌活性，并提高其它抗真菌剂的活性，如描述于美国专利第5,627,153号和国际公布号WO 95/19179(PCT/US95/00498)，和其它在美国专利第5,858,974号中关于抗真菌肽的描述，该专利还是于1994年7月20日申请的美国申请序号08/504,841的部分连续申请以及相应的国际公布号WO 96/08509(PCT/US95/09262)和WO 97/04008(PCT/US96/03845)，所有所述专利和申请都通过引用结合到本文中。BPI蛋白产物表现出抗原生动物活性，如描述于美国专利第5,646,114号和国际公布号WO 96/01647(PCT/US95/08624)，其通过引用结合到本文中。BPI蛋白产物表现出抗衣原体活性，如描述于共同拥有的、同时待审的于1996年8月9日申请的美国申请序号08/694,843和WO 98/06415(PCT/US97/13810)，其通过引用结合到本文中。最后，BPI蛋白产物表现出抗分枝杆菌活性，如描述于共同拥有的、同时待审的于1996年4月1日申请的美国申请序号08/626,646，该申请还是于1994年8月14日申请的美国申请序号08/285,803的连续申请，该连续申请又是于1993年3月12日申请的美国申请序号08/031,145以及相应的国际公布号WO 94/20129(PCT/US94/02463)的部分连续申请，所有所述申请和专利都通过引用结合到本文中。
BPI蛋白产物在循环中带有内毒素的人中的作用，包括对TNF、IL-6和内毒素的作用描述于美国专利第5,643,875号，该专利通过引用结合到本文中。
BPI蛋白产物还可用于治疗特定病症，例如人脑膜炎球菌血症(如描述于共同拥有的、同时待审的于1996年5月10日申请的美国申请序号08/644,287和于1997年9月10日申请的连续申请第08/927,437号以及国际公布号WO 97/42966(PCT/US97/08016)，所有所述申请和专利都通过引用结合到本文中)、人出血性创伤(如描述于美国专利第5,756,464号、于1997年5月23日申请的美国申请序号08/862,785和相应的国际公布号WO 97/44056(PCT/US97/08941)，所有所述申请和专利都通过引用结合到本文中)、烧伤(如描述于美国专利第5,494,896号，该专利通过引用结合到本文中)、局部缺血/再灌注损伤(如描述于美国专利第5,578,568号，通过引用结合到本文中)、和肝切除(如描述于共同拥有的、同时待审的于1996年1月3日申请的美国申请序号08/582,230，该申请还是于1994年10月5日申请的美国申请序号08/318,357的连续申请，后者又是于1993年10月5日申请的美国申请序号08/132,510以及相应的国际公布号WO 95/10297(PCT/US94/11404)的部分连续申请，所有所述申请和专利都通过引用结合到本文中)。
BPI蛋白产物还中和外源性肝素的抗凝血活性，如描述于美国专利第5,348,942号，该专利通过引用结合到本文中，并可用来治疗慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎和反应性关节炎，并可用来抑制血管生成以及可用来治疗血管生成相关的疾病包括恶性肿瘤、眼视网膜病和子宫内膜异位，如描述于美国专利第5,639,727、5,807,818和5,837,678号以及国际公布号WO 94/20128(PCT/US94/02401)，所有所述专利都通过引用结合到本文中。
BPI蛋白产物还可用于抗血栓形成的方法中，如描述于美国专利第5,741,779号和于1998年4月20日申请的美国申请序号09/063,465以及相应的WO 97/42967(PCT/US7/08017)，所有所述专利和申请都通过引用结合到本文中。
发明概述本发明提供涉及治疗慢性心脏病患者的BPI蛋白产物新的治疗用途。具体设计了应用按照本发明的BPI蛋白产物来预防性或治疗性治疗人(特别是表现出循环LPS和循环LBP(血浆或血清中)水平升高的慢性心脏病的人)慢性心脏病状态或病症。慢性心脏病状态或病症包括但不限于心肌病、慢性充血性心力衰竭和先天性心脏缺陷。
本文所用的慢性充血性心力衰竭包括长期充血性心力衰竭(即持续2周以上、或3周以上、或1个月以上、或2个月以上、或3个月以上的充血性心力衰竭)、矫正可逆病因后仍持续的充血性心力衰竭和与急性心肌梗死或急性感染过程不直接相关的充血性心力衰竭。
可以导致充血性心力衰竭或发绀性心脏病的先天性心脏缺陷包括肺动脉闭锁、异常全肺静脉血回流、室间隔缺损、左心发育不全综合征、右心室双出口、右肺动脉狭窄、主动脉弓断离(interrupted aorticarch)、Ebsteins畸形、Fallot四联症、房室管、大动脉和动脉干错位。
设计了给予一种BPI蛋白产物可以伴随同时给予其它已知的治疗剂，以治疗慢性心脏病状态。例如，本领域已知的用于治疗充血性心力衰竭的药物包括利尿药(包括噻嗪类利尿药例如氯噻嗪、氢氯噻嗪和美托拉宗，髓袢利尿药例如依他尼酸、呋噻米、托拉塞米和布美他尼及其同源药物、保钾利尿剂例如螺内酯、坎利酮、氨苯蝶啶和阿米洛利、和其它例如美托拉宗和其它喹唑啉-磺胺类药)、血管扩张药(包括硝酸血管扩张药例如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、和硝普钠、肼屈嗪、前列环素，ACE抑制剂例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普利，和血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦)、增强肌收缩力药(例如强心苷类，包括洋地黄或地高辛)、磷酸二酯酶抑制剂(例如氨力农和米力农，主要可用于短期支持)、偶尔用β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-受体阻滞剂例如普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛和塞利洛尔)、或这些措施的组合。参见，例如，Goodman和Gilman，第34章，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，McGraw Hill，New York(1996)，通过引用结合到本文中。
本发明还设计了应用BPI蛋白产物制备用于预防性或治疗性治疗慢性心脏病状态的药物。
考虑描述其目前优选的实施方案的以下发明详述时，本发明的许多其它方面和优点对本领域技术人员是显而易见的。
附图简述图1A显示完成本研究方案的所有患者的血浆LPS水平(n＝29)。图1B显示来自内毒素血症患者手术前的数据(n＝11)。而图1C显示来自无内毒素血症患者手术前的数据(n＝18)。
图2显示来自完成本研究方案的所有患者的血浆LBP水平(n＝29)。
图3显示来自完成本研究方案的所有患者的血浆IL-6水平(n＝29)。
图4A和图4B显示手术后临床过程严重的(n＝15)与不严重的(n＝15)的患者中的手术前血浆LPS(图4B)和LBP(图4A)水平。
发明详述本发明提供涉及治疗慢性心脏病的BPI蛋白产物、尤其是BPI衍生肽的新的治疗用途。本文所用的“治疗”包括预防性和治疗性两种治疗。本发明设计了治疗慢性心脏病患者的方法，所述方法包括将治疗有效量的杀菌/通透性增加的蛋白(BPI)蛋白产物给予那些患者，以便缓解内毒素血症的负性生理作用。
本发明基于相当大比例的慢性心脏病患者在手术前表现出与该慢性心脏病有关的内毒素血症的证据的发现，并且该内毒素血症与这些患者的较差预后相关。因此，本发明的一个基础是预期内毒素血症不仅仅为慢性心脏病的副作用，而是造成慢性心脏病病理学的重要因素。
具体设计的BPI蛋白产物的治疗用途是治疗患有慢性心脏病的哺乳动物、包括人，所述慢性心脏病不同于急性心脏病状态例如心肌梗死、由于出血引起的循环性虚脱等。
根据心肺分流术期间和之后的内毒素血症的严重程度与较差的手术后的结果有关，本发明的另一方面是治疗经受心肺分流术的患者。因此，预期用BPI蛋白产物治疗，将改善手术后的结果。
本文所用的“BPI蛋白产物”包括天然和重组产生的BPI蛋白；BPI蛋白的天然的、合成的和重组生物活性的多肽片段；BPI蛋白或其片段的生物活性多肽变异体，包括杂种融合蛋白和二聚体；BPI蛋白或其片段或变异体的生物活性多肽类似物，包括半胱氨酸取代的类似物；和BPI衍生肽。通过本领域任何已知方法，可以产生和/或分离按照本发明给予的BPI蛋白产物。美国专利第5,198,541号，该专利的公开内容通过引用结合到本文中，该专利公开了BPI蛋白包括重组BPI全蛋白(称为rBPI)和BPI的重组片段的重组编码基因和所述BPI蛋白的表达方法。美国专利第5,439,807号和相应的国际公布号WO93/23540(PCT/US93/04752)(这些专利都通过引用结合到本文中)公开了纯化在培养物中遗传转化的哺乳动物宿主细胞中表达并由所述哺乳动物宿主细胞分泌的重组BPI蛋白产物的新方法，还公开了人们可以如何产生大量的适合于掺入稳定的、均质药用制剂中的重组BPI产物。
BPI的生物活性片段(BPI片段)包括具有与天然人BPI全蛋白相同或相似氨基酸序列的生物活性分子，只是所述片段分子缺乏所述全蛋白质的氨基端的氨基酸、内部氨基酸和/或羧基端的氨基酸。这类片段非限制性的实例包括大约25kD天然人BPI的N-端片段(描述于Ooi等，J.Exp.Med.，174649(1991))和编码来自天然人BPI的1至约193至199的N-端氨基酸的DNA的重组表达产物(描述于Gazzano-Santoro等，Infect.Immun.604754-4761(1992))，后者称为rBPI23。在该出版物中，将表达载体用作编码具有成熟人BPI N端的31个残基的信号序列和前199个氨基酸的重组表达产物(rBPI23)的DNA的一种来源，如陈述于Gray等的图1中，参见上文，只是位于位置151的缬氨酸被指定为GTG而不是GTC，并且残基185是谷氨酸(由GAG指定)而不是赖氨酸(由AAG指定)。也已经产生了具有陈述于Gray等的图1中(参见上文)的序列(SEQ ID NO1和SEQ ID NO2)的重组全蛋白质(rBPI)，除了关于rBPI23所注释的以外以及只是残基417是丙氨酸(由GCT指定)而不是缬氨酸(由GTT指定)。由BPI的残基10-193组成的片段已经描述于共同拥有的、同时待审的于1998年6月19日申请的美国申请序号09/099,725，该申请通过引用结合到本文中。其它实例包括BPI片段的二聚体形式，如描述于美国专利第5,447,913号和相应的国际公布号WO 95/24209(PCT/US95/03125)，所有所述专利通过引用结合到本文中。
BPI的生物活性变异体(BPI变异体)包括但不限于重组杂种融合蛋白和BPI变异体的二聚体形式，所述融合蛋白包含BPI全蛋白或其生物活性片段和至少一种另一多肽的至少一部分。这类杂种融合蛋白和二聚体形式的实例描述于美国专利第5,643,570号和相应的国际公布号WO 93/23434(PCT/US93/04754)(所述专利都通过引用结合到本文中)，并包括在氨基末端包含BPI蛋白或其生物活性片段和在羧基末端包含免疫球蛋白重链的至少一个恒定区或其等位基因变异体的杂种融合蛋白。
BPI的生物活性类似物(BPI类似物)包括但不限于其中一个或更多个氨基酸已经被一个不同的氨基酸取代的BPI蛋白产物。例如，美国专利第5,420,019号和相应的国际公布号WO 94/18323(PCT/US94/01235)(所有所述专利都通过引用结合到本文中)公开了其中一个半胱氨酸被一个不同的氨基酸取代的BPI和BPI片段的多肽类似物。由该申请描述的稳定的BPI蛋白产物是编码BPI全蛋白的N-端氨基酸的氨基酸1至约193或199的DNA的表达产物，但是其中位于残基号132的半胱氨酸用丙氨酸取代并被命名为rBPI21Δcys或rBPI21。该BPI N-端类似物rBPI21的产生已经描述于Horwitz等，ProteinExpression Purification，828-40(1996)。同样，由其中在位置132的半胱氨酸用一个丙氨酸取代的BPI残基10-193组成的片段(命名为“rBPI(10-193)C132A”或“rBPI(10-193)ala132”)已经描述于共同拥有的、同时待审的于1998年6月19日申请的美国申请序号09/099,725。其它实例包括BPI类似物的二聚体形式；例如，美国专利第5,447,913号和相应的国际公布号WO 95/24209(PCT/US95/03125)，所有所述专利都通过引用结合到本文中。
按照本发明的方法可用的其它BPI蛋白产物是衍生自或基于通过合成方法或重组方法产生的BPI的肽(BPI衍生肽)，例如在以下专利式申请中公开的肽国际公布号WO 97/04008(PCT/US96/03845)，该专利对应于于1996年3月21日申请的美国申请序号08/621,259；和国际公布号WO 96/08509(PCT/US95/09262)，该专利对应于美国专利第5,858,974号；和国际公布号WO 95/19372(PCT/US94/10427)，该专利对应于美国专利第5,652,332号；和国际公布号WO94/20532(PCT/US94/02465)，该专利对应于美国专利第5,733,872号的连续申请的美国专利第5,763,567号，美国专利第5,733,872号是于1994年1月14日申请的美国申请序号08/183,222的部分连续申请，该申请是于1993年7月15日申请的美国申请序号08/093,202的部分连续申请(对应于国际公布号WO 94/20128(PCT/US94/02401))，该申请是美国专利第5,348,942号的部分连续申请；以及国际申请号PCT/US97/05287，它对应于美国专利第5,851,802号，所有所述专利和申请的公开内容都通过引用结合到本文中。
目前优选的BPI蛋白产物包括重组产生的BPI的N-端类似物和片段、尤其是分子量大约在20-25kD之间的那些类似物和片段例如rBPI21或rBPI23、rBPI(10-193)C132A(rBPI(10-193)ala132”)、这些N-端蛋白的二聚体形式(例如rBPI42二聚体)和BPI衍生肽。
最好是用包含一种BPI蛋白产物和一种药学上可接的稀释剂、辅助剂或载体的药用组合物完成给予BPI蛋白产物。可以不结合或结合已知表面活性剂或其它治疗剂给予所述BPI蛋白产物。含有BPI蛋白产物(例如rBPI23)的稳定的药用组合物包含浓度为1mg/ml的BPI蛋白产物的柠檬酸缓冲盐水(5或20mM柠檬酸盐、150mM NaCl、pH5.0)，所述缓冲盐水包含0.1％(重量)poloxamer 188(Pluronic F-68，BASF Wyandotte，Parsippany，NJ)和0.002％(重量)聚山梨酯80(吐温80，ICI Americas Inc.，Wilmington，DE)。含有BPI蛋白产物(例如rBPI21)的另一稳定的药用组合物在5mM柠檬酸盐、150mM NaCl、0.2％poloxamer 188和0.002％聚山梨酯80中包含浓度为2mg/ml BPI的蛋白产物。这样的优选组合描述于美国专利第5,488,034和5,696,090号和相应的国际公布号WO 94/17819(PCT/US94/01239)，所有所述专利的公开内容都通过引用结合到本文中。如以下申请所描述于1996年1月12日申请的美国申请序号08/586,133，该申请本身又是于1995年9月19日申请的美国申请序号08/530,599的部分连续申请，后一申请本身又是于1995年1月13日申请的美国申请序号08/372,104的部分连续申请，和相应的国际公布号WO96/21436(PCT/US96/01095)，所有所述申请都通过引用结合到本文中，可以利用具有活性增强的BPI蛋白产物的其它poloxamer制剂。
可以系统或局部给予包含BPI蛋白产物的治疗组合物。系统给药途径包括口服、静脉内注射、肌内注射或皮下注射(包括用于长期释放的缓释型制剂(depot))、眼内和眼球后、鞘内、腹膜内(例如通过腹腔内灌洗)、肺内(使用药物粉或气雾化或烟雾化药物溶液)或经皮。
当胃肠外给予时，BPI蛋白产物组合物注射的剂量范围一般为1μg/kg/天-100mg/kg/天，优选的剂量范围为0.1mg/kg/天-20mg/kg/天，更优选的剂量范围为1-20mg/kg/天，而最优选的剂量范围为2-10mg/kg/天。所述治疗可以继之以连续输注或周期性注射或输注例如1-3天，每天的剂量相同、减少或增加，还根据治疗医师的决定。当静脉内给予时，最好通过开始短暂输注，然后连续输注给予BPI蛋白产物。优选的静脉内方案是1-20mg/kg BPI蛋白产物的短暂静脉内输注，然后以剂量为1-20mg/kg/天连续静脉内输注，持续多达1周。特别优选的静脉内给药方案为开始1-4mg/kg短暂静脉内输注，然后以剂量为1-4mg/kg/天连续静脉内输注，持续多达72小时。
根据优良医疗规范和单个患者的临床病症测定，本领域技术人员对于包含BPI蛋白产物的治疗组合物可以容易地最优化其有效剂量和给药方案。
本文所用的“同时给予”或“共同给予(co-administration)”包括互相结合或联合在一起、或之前或之后给予所述药物。可以通过不同途径给予所述BPI蛋白产物和第二种药物。例如，可以静脉内给予所述BPI蛋白产物，而静脉内、肌内、皮下、口服或腹膜内给予第二种药物。可以以相同静脉内路线顺序地给予或可以以不同静脉路线给予所述BPI蛋白产物和第二种药物。或者，可以以用于胃传递的特殊形式给予所述BPI蛋白产物，而例如口服给予第二种药物。可以同时或顺序地给予配制的BPI蛋白产物和第二种药物，只要以某种方式给予它们，使得足以使所有药物在作用部位达到有效浓度。
研究以下说明性实施例时，将了解本发明的其它方面和优点。实施例1论述一项研究，其中在心肺分流术手术之前和之后在1小时、8小时、24小时、48小时和72小时，测试30名复杂慢性心脏病儿童的内毒素血症的标志。
实施例1经the Institutional Review Board at the University of TexasSouthwestern Medical Center批准的本实验方案，是非盲法预期研究，其中将30名重症先天性心脏病儿童顺序地进行登记，等待手术修补和/或减轻的。1名左心发育不全综合征患者在手术中死亡，因此只在手术前的分析中包括该名儿童患者的数据。本研究不包括有手术前感染临床迹象的患者。
所述30名登记儿童的年龄范围为4天-402天(平均年龄59天)，体重2.0-9.5kg(平均体重4.0kg)。性别、年龄、心脏病诊断和手术修补列于以下表1中。
表1.病人特征性别 年龄-天 体重(kg) 诊断*方法男 349 8.90 肺动脉闭锁 RVOT重建男 65.70 TAPVR TAPVR修补女 265 6.60 TAPVR TAPVR修补男 53.30 主动脉弓断离 主动脉弓修补男 44 3.50 Ebstein畸形，VSD VSD修补男 245 8.09 VSDVSD修补女 72.50 HLHS Norwood方法女 10 3.4 HLHS Norwood方法女 210 6.70 VSDVSD修补男 163 5.00 DORV，RPA狭窄 DKS女 395 8.20 TOF四联症修复男10 2.50TGA，DORV 动脉转换男75 3.60AV管AV管修补男4 4.40TGA 动脉转换男4 3.60TGA 动脉转换男4 3.35LV横纹肌肉瘤肿瘤切除术男26 3.70TAPVR TAPVR修补女1103.20TAPVR TAPVR修补女1262.00动脉干 RVOT重建男4029.50TOF 四联症修复男25 2.60肺动脉闭锁 RVOT重建女1054.40AV管AV管修补男1785.80TOF 四联症修复男5 4.40TGA 动脉转换男1024.10TAPVR TAPVR修补女5 3.70TAPVR TAPVR修补男6 3.10HLHSNorwood方法女1205.40AV管AV管修补男4 3.80TGA 动脉转换男3357.50TOF 四联症修复*RVOT-右室流出道；TAPVR-异常全肺静脉血回流；VSD-室间隔缺损；HLHS-左心发育不全综合征；DORV-右心室双出口；RPA-右肺动脉；DKS-Damus-Kaye-Stansel分流手术；TOF-Fallot四联症；AV管-房室管；TGA-大动脉错位。
用七氟烷、一氧化氮和氧诱导麻醉；用静脉内罗库溴铵和芬太尼促进插管。用芬太尼(30-50mcg/kg)、异氟烷和泮库溴铵维持麻醉。9名患者接受氨甲环酸(50-100mg/kg)，3名患者接受抑肽酶(剂量达到350单位/mL总血容量)。
如下进行心肺分流术。体外回路包括旋转挤压蠕动泵、膜型氧合器和心切开术过滤器。建立心肺分流术之前，将患者的血用肝素(300单位/kg)抗凝固。为了完成手术，13名患者进行深低温循环停止(核心温度16-18℃)，使其余的患者冷到核心温度为25-30℃。在完成心肺分流术之前，对所有患者进行血液过滤，尽量去除过多的游离水并达到血红蛋白＞12gm/dL。
手术前和在心肺分流术完成后的1小时、8小时、24小时、48小时和72小时，获得用于测定LPS、LBP和IL-6的血液样品。在麻醉诱导和气管插管术后，立即从新放置的中央静脉导管获得手术前样品。为了测定内毒素水平，将血液样品收集到肝素化VacutainerTM试管(Becton-Dickson，Rutherford NJ)中，选择用于低内毒素含量(Bio Whitaker，Walkersville，MD)，立即放置到冰上，然后由研究人员至到实验室。通过离心(180xg，10分钟，2-8℃)获得富含血小板的血浆。进行测定之前，样品一直贮藏在-70℃。
以盲法方式进行LPS、LBP和IL-6的分析。按照生产商的说明，通过采用动力学显色鲎变形细胞溶解物试验(Endochrome-KTM，Endosafe，Charleston，SC)，测定LPS在富含血小板的血浆中的水平。LPS的浓度以相对于大肠杆菌O55B5对照标准内毒素的每毫升内毒素单位(EU)表示。根据Meszaros S等，Infect.Immun.1995；63363-365的描述，通过ELISA测定LBP水平。使用夹层ELISA(R&D Systems，Minneapolis)测量IL-6。
预期性确定重度(对轻度)手术后的病程。按照对Wemovsky等，Circulation 1995；922226-2235所用标度的修改，估计手术后心肌功能障碍的严重程度。具体来说，如下计算收缩能支持计分(inotropicsupport score)每1.0mcg/kg/分钟的多巴胺或多巴酚丁胺以及每0.01mcg/kg/分钟的肾上腺素得到的计分为1。在前24小时内具有净正性液体平衡＞40cc/kg和收缩能支持计分＞12或手术期间死亡的儿童被认为具有严重的临床病程。在知道LPS、LBP或IL-6值之前，对手术后疾病的严重程度进行计分。
在Social Sciences的统计学程序包(SPSS)上进行所有统计学的分析。进行非参数数据的Wilcoxon带符号秩检验，以确定LPS、LBP或IL-6的显著上升是否在手术后已经发在。进行非参数数据的Mann-Whitney检验，以确定与具有轻度临床过程的那些患者相比在更严度临床过程患者之间的LPS或LBP浓度是否有显著差别。
或者通过直接检测LPS升高或者通过检测升高的LBP血浆水平＞2SD(高于健康成人的平均值)，30名患者中的29名(96％)在本研究期间具有内毒素血症的迹象。所有患者的LPS、LBP和IL-6水平示于图1A、图2和图3中。图1A显示来自完成本研究方案的所有儿童的数据，说明LPS在所有时间点均升高。手术前和手术后LPS水平之间的差别没有统计学上的显著性。为了更好地阐明内毒素动力学，我们将患者分为两组心肺分流术前有内毒素血症的那些患者和心肺分流术(CPB)前无内毒素血症的那些患者。这两组患者的水平分别示于图1B和1C中。
在CPB之前，12名患者具有血浆内毒素的显著升高。在这些患者中，完成心肺分流术之后内毒素趋于下降，可能是由于血液稀释/部分交换输血引起的(图1B)；但是在本研究期间内毒素水平仍保持异常升高。在手术前无内毒素血症的那些儿童中，在分流术后血浆内毒素水平显著上升，在分流术后1小时时达到峰值，并且此后仍保持显著升高(p＜0.0001)(图1C)。
在完成心肺分流术和血过滤后，血浆LBP立即有瞬时的但为显著的减少。在心肺分流术后1小时的血浆LBP的减少为统计学显著性(p＜0.0001)，而此后所有时间点的LBP增加也高度一致，与手术前水平比较有统计学显著性(p＜0.0001)。对于手术前有和无内毒素血症的患者而言，LBP中的这种上升是相似的。同样，与手术前水平比较，在CPB之后所有时间点的IL-6有显著上升(图3)。
最后，当比较手术前LPS和LBP水平时，确定经历预期性确定的更严重临床过程的儿童是否可能不同于轻度患者。在该比较中，病情更严重的儿童与经历手术后轻度过程的患者比较，具有显著较高的手术前血浆LBP(p＜0.02)(图4A)和趋于较高的手术前LPS(p＜0.05)(图4B)。另外，手术前有内毒素血症的12名患者中，有3名死亡(25％)，相比之下在手术前无内毒素血症的18名患者中为0死亡(p＝0.054)。
通过将手术前有或无内毒素血症那些患者分类，阐明了手术期间内毒素血症的基础生物学。在手术前有内毒素血症的患者中，心肺分流术后内毒素水平一开始下降，但在本研究整个期间，仍保持异常升高。这种一开始降低可以是由于心肺分流术的稀释效应引起的，由于婴儿的血量少，或者或许由于完成心肺分流术之前通过血过滤清除内毒素而引起。Millar AB，Ann Thorac Surg 1993；561499-1502。也可能是与手术前无内毒素血症的患者比较，手术前有内毒素血症的这些患者可能诱发和增强了内毒素清除的机制。Dentener MA等，Journal ofInfectious Diseases 1997；175108-117；Dentener MA，Journal ofInfectious Diseases 1995；171739-743和Gazzano-Santoro等，Infect.Immunol.1994；62，No41185-1191。
相比之下，手术前无内毒素血症的患者在心肺分流术后1小时和8小时证实血浆内毒素显著升高。已经引用了诸多因素来阐明在心肺分流术期间内毒素血症。首先，有许多内毒素的来源包括体外回路、输注溶液、药物和手术材料。更重要的是，在成人患者中已经证明心肺分流术期间肠通透性增加，使细菌易位以及将内毒素释放到所述循环中。分流术期间改善肠灌注的措施例如搏动性灌注或较高流量和减少分流术前的肠细菌负荷的攻击性抗生素方案，导致较低的血浆LPS水平。Watarida S等，J Thorac Cardiovasc Surg 1994；108620-625；和Quigley RL等，Perfusion 1995；1027-31。
手术前LPS和LBP水平在相当大比例的慢性心脏病儿童患者中升高，这一发现表明，内毒素血症与慢性心脏病本身相关。根据LPS和LBP水平的升高测量，结果的严重程度与内毒素血症有关，这一发现表明，可以用内毒素血症的测量预测预后。因此，预期用BPI蛋白产物治疗内毒素血症来缓解慢性心脏病的病征和症状，并改善这些患者的预后。
对本领域技术人员而言，预期有上述本发明的许多修改和变化。因此，本发明应只受所附权利要求书中的这类限制。
序列表<110>XOMA TECHNOLOGY LTD.
BOARD OF REGENTS，UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM<120>治疗慢性心脏病的方法<130>29715/36108<140><141><150>60/116,736<151>1999-01-22<160>2<170>PatentIn Ver.2.0<210>1<211>1813<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<220><221>CDS<222>(31)..(1491)<220><221>成熟肽<222>(124)..(1491)<400>1caggccttga ggttttggca gctctggagg atg aga gag aac atg gcc agg ggc 54Met Arg Glu Asn Met Ala Arg Gly-30 -25cct tgc aac gcg ccg aga tgg gtg tcc ctg atg gtg ctc gtc gcc ata 102Pro Cys Asn Ala Pro Arg Trp Val Ser Leu Met Val Leu Val Ala Ile-20 -15 -10ggc acc gcc gtg aca gcg gcc gtc aac cct ggc gtc gtg gtc agg atc 150Gly Thr Ala Val Thr Ala Ala Val Asn Pro Gly Val Val Val Arg Ile-5 -1 1 5tcc cag aag ggc ctg gac tac gcc agc cag cag ggg acg gcc gct ctg 198Ser Gln Lys Gly Leu Asp Tyr Ala Ser Gln Gln Gly Thr Ala Ala Leu10 15 20 25cag aag gag ctg aag agg atc aag att cct gac tac tca gac agc ttt 246Gln Lys Glu Leu Lys Arg Ile Lys Ile Pro Asp Tyr Ser Asp Ser Phe30 35 40aag atc aag cat ctt ggg aag ggg cat tat agc ttc tac agc atg gac 294Lys Ile Lys His 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1.一种治疗慢性心脏病患者的方法，所述方法包括将治疗有效量的一种杀菌/通透性增加(BPI)蛋白产物给予所述患者的步骤。
2.权利要求1的方法，其中所述BPI蛋白产物是rBPI21。
3.权利要求1的方法，其中所述慢性心脏病是慢性充血性心力衰竭。
4.权利要求1的方法，其中所述慢性心脏病是心肌病。
5.权利要求1的方法，其中所述慢性心脏病是先天性心脏缺陷。
6.权利要求1的方法，其中所述患者表现出循环LPS的水平升高。
7.权利要求1的方法，其中所述患者表现出循环LBP的水平升高。
8.权利要求1的方法，其中所述患者表现出循环LPS和循环LBP的水平升高。
9.权利要求1的方法，所述方法还包括同时给予治疗所述慢性心脏病状态的第二种治疗剂。
10.权利要求9的方法，其中所述慢性心脏病状态是慢性充血性心力衰竭，而所述第二种治疗剂选自利尿药、增强肌收缩力药、血管扩张药和β-受体阻滞药。
11.一种BPI蛋白产物的用途，所述BPI蛋白产物用来生产治疗一种慢性心脏病状态的药物。
12.权利要求11的用途，其中所述慢性心脏病是慢性充血性心力衰竭。
13.权利要求11的用途，其中所述慢性心脏病是心肌病。
14.权利要求11的用途，其中所述慢性心脏病是先天性心脏缺陷。
15.权利要求11的用途，其中所述患者表现出循环LPS和循环LBP的水平升高。
16.一种BPI蛋白产物的用途，所述BPI蛋白产物用来制备治疗慢性心脏病状态患者的药物，其中所述患者表现出循环LPS的水平升高。
17.一种BPI蛋白产物的用途，所述BPI蛋白产物用来制备治疗慢性心脏病状态患者的药物，其中所述患者表现出循环LBP的水平升高。
18.一种BPI蛋白产物的用途，所述BPI蛋白产物用来制备治疗慢性心脏病状态患者的药物，其中所述患者表现出循环LPS和循环LBP的水平升高。
19.一种BPI蛋白产物的用途，所述BPI蛋白产物用来制备与用于治疗慢性心脏病状态的另一治疗剂同时给予的药物。
全文摘要
本发明公开了涉及治疗慢性心脏病的BPI蛋白产物的新的治疗用途。
文档编号A61K38/00GK1353614SQ00805115
公开日2002年6月12日 申请日期2000年1月21日 优先权日1999年1月22日
发明者B·P·吉洛伊尔, P·J·斯坎弄 申请人:爱克索马技术有限公司, 得克萨斯系统大学评议会