专利名称：包含利巴韦林与抗氧化剂的hcv联合治疗的制作方法
背景技术：
本发明涉及利用抗氧化剂制备改善利巴韦林-相关溶血的药剂，该溶血与用利巴韦林治疗易感病毒感染有关。
具有易感病毒感染特别是慢性丙型肝炎病毒感染的患者的治疗包括给予所述患者治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗，其疗程足以降低HCV-RNA，同时给予治疗学上有效量的抗氧化剂，其疗程足以改善利巴韦林-相关溶血。
慢性丙型肝炎病毒感染是一种对生活质量有显著影响的特别隐袭和缓慢进展的病毒性疾病。它最终能导致肝硬化、失代偿性肝病和/或肝细胞性肝癌。
Reichard等(The Lancet 1998；351；83-87)公开了用α-2b干扰素和利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎患者。T.Poynard等(The Lancet，1998，352卷，10月31，第1426-1432页)公开了治疗慢性丙型肝炎患者(他们未用干扰素或利巴韦林治疗过)，每天用3 MIU的α-2b干扰素TIW加上1000-1200mg的利巴韦林治疗48周，在治疗24周后有43％的患者产生了持久的病毒学反应。还参见J.G.McHutchinson等(N.Engl.J.Med.，1998，3391485-1492)、G.L.Davis等(N.Engl.J.Med.，1998，3391493-1499)公开了治疗慢性丙型肝炎患者(他们用干扰素治疗后复发)，每天用3 MIU的α-2b干扰素TIW加上100-1200mg的利巴韦林治疗48周，产生了比单用干扰素治疗要高的持久的病毒学反应发生率。
然而，由于伴随的利巴韦林的副作用如利巴韦林-相关溶血(通过减低的血红蛋白浓度测得)，这一联合治疗法并不总是有效。McHutchinson等和Poynard等均报导了大部分完成所述联合治疗的患者在联合治疗的第4周达到他们的最低血红蛋白浓度，在这一时间所述血红蛋白浓度或是稳定或是增加的。McHutchinson等报导利巴韦林剂量减至600mg/日，患者血红蛋白浓度在10g/dl以下，而患者血红蛋白浓度在8.5g/dl以下时则停止用利巴韦林治疗。
必须提供一种改良的联合治疗法用于治疗易感病毒感染特别是慢性丙型肝炎患者，以改善整个联合治疗期间尤其是首个4到12周内的利巴韦林-相关溶血，从而在比以前可能的更多病人中产生持久的病毒学反应。
发明概述本发明提供利用抗氧化剂制备改善利巴韦林-相关溶血的药物，该溶血与用利巴韦林治疗易感病毒感染有关。
本发明提供利用抗氧化剂制备改善利巴韦林-相关溶血的药物，该溶血与用α-干扰素和利巴韦林的联合疗法治疗慢性HCV感染有关。
本发明提供治疗易感病毒感染，特别是丙型肝炎病毒感染的方法，它包括给予所述患者治疗学上有效量的利巴韦林，其疗程足以降低病毒-RNA，同时联合给予治疗学上有效量的抗氧化剂，其疗程足以改善利巴韦林-相关的溶血。
本发明提供治疗慢性HCV感染患者的方法，它包括给予所述患者治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗，其疗程足以降低HCV-RNA，同时联合给予治疗学上有效量的抗氧化剂，其疗程足以改善利巴韦林-相关的溶血。
本发明提供治疗慢性HCV感染患者的方法，它包括给予所述患者至少约24周的首个疗程的治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗，其足以降低可测得的HCV-RNA，同时联合给予治疗学上有效量的抗氧化剂，其足以改善利巴韦林-相关溶血。在优选的实施方案中，将所述治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗在约24周的首个疗程中给予HCV基因型2或3的患者，或者在约48周的首个疗程中给予HCV基因型1的患者。
本发明还提供治疗慢性HCV感染患者的方法，它包括(a)给予所述患者首个疗程的治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗，其足以降低可测得的HCV-RNA，同时联合给予治疗学上有效量的抗氧化剂，其足以改善利巴韦林-相关的溶血，以及(b)在首个疗程结束后随之给予至少约24周的第二疗程的大约600-1600mg/日的利巴韦林和抗氧化剂。在另一优选的实施方案中，在至少约24周(更优选至少约48周)的首个疗程中，给予所述治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗。
优选的α-干扰素是α-2a-干扰素或α-2b-干扰素；更优选使用α-2b-干扰素。
在优选的实施方案中，本发明涉及治疗慢性丙型肝炎感染患者以消除可测得的HCV-RNA的方法，该方法包括(a)在首个24周的疗程中，给予所述患者治疗学上有效量抗氧化剂，其足以改善利巴韦林-相关溶血，同时按照以下方案联合给予约800-1200mg/日的利巴韦林和治疗学上有效量的α-2b-干扰素每日约10 MIU的α-2b-干扰素，持续2周；然后每日5 MIU的α-干扰素，持续6周；随后以每日3 MIU的α-干扰素，持续16周；然后(c)在24周的第二疗程中，每日给予800-1200mg的利巴韦林和3 MIU TIW的α-干扰素，并联合给予足以改善利巴韦林-相关溶血的治疗学上有效量的抗氧化剂。
优选的抗氧化剂是维生素E的衍生物，包括但不限于d-α-生育酚及其酯例如，水溶性的d-α-生育酚聚乙二醇酯如水可分散的维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(“维生素E-TPGS”)以及维生素E-TPGS和至少一种具有在40℃时能完全熔化的熔点的甘油脂肪酸酯的组合物的应用(二者均公开于美国专利5,234,695并可自Eastman Kodak Co.，Rochester，NY购买)。
发明详述本发明提供治疗易感病毒感染特别是丙型肝炎病毒感染的方法和药用组合物。
本文使用的术语“易感病毒感染”意指由广范围的RNA和DNA病毒引起的病毒感染，包括但不限于病毒家族，如包括黄病毒(flaviruses)的黄病毒(flavirus)属、库宁病毒是其成员的鼠疫病毒(pestivirus)、和丙型肝炎病毒是其成员的肝炎病毒(hepavirus)、以及西尼罗病毒(West Nile virus)是其成员的虫媒病毒、正粘病毒、副粘病毒、沙粒病毒、本扬病毒、疱疹病毒、腺病毒、痘病毒和逆转录病毒。
典型合适的“易感病毒感染”包括流感A和B病毒感染、副流感病毒感染、呼吸道合胞体病毒(“RSV”)感染如RSV细支气管炎和RSV肺炎，特别是婴幼儿的RSV感染以及先前存在心肺疾病的患者的RSV肺炎、麻疹病毒感染、拉沙热病毒感染、朝鲜出血热感染、乙型肝炎病毒(HBV)感染、克里米亚-刚果出血热和HCV感染以及HIV-1感染、脑炎感染如由西尼罗病毒或库宁病毒引起的感染或圣路易斯脑炎感染以及在免疫应答削弱的患者中发现的病毒感染。其它的易感病毒感染公开于USP 4,211,771第2栏第21行到第3栏第37行；剂量和给药方案以及制剂公开于第3栏第4行到第9栏第5行；也可参见加拿大专利第1,261,265号。Sidwell，R.W.等公开了用利巴韦林进行的体内抗病毒实验(Pharmacol.Ther.，1979，第6卷第123-146页)，该实验总体上证实了在体外所见的利巴韦林的广谱抗病毒的活性以及其有效性完全依赖于感染的部位、治疗方式、动物的年龄和所用病毒的量。第127页的表4和表5列出了体内应用利巴韦林显著抑制了RNA和DNA病毒的感染。
在一优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗丙型肝炎感染患者的改良方法，该方法使所述患者连续使用如由FDA批准的治疗学上有效量的α-2b干扰素和利巴韦林的联合治疗以及在临床进展下的其它α-干扰素和利巴韦林的治疗，如聚乙二醇化α-2a或2b干扰素和利巴韦林或如下文所述。在一试行研究中，12例首次接受治疗的慢性丙型肝炎患者接受抗氧化剂维生素C(1000mg/日)和维生素E(800IU/日)的非处方药制剂并结合FDA批准的联合治疗(1000/1200mg的利巴韦林，每日以两个分开的剂量(如果体重＜75Kg则用1000mg)和α-2b干扰素、3MIU SC TIW)，能够连续进行4个月的研究而不减少所述利巴韦林的剂量。对一组14例的相匹配的慢性丙型肝炎复发患者的对照组，每日以两个分开的剂量接受1000mg的利巴韦林和α-2b干扰素、3MIU SC TIW。在治疗前和在第2、4、8和12周末测定血红蛋白水平(“HgB”)。首次治疗的和复发患者分别测得每分升14.5±1.7和15.2±1.2克(“g/dl”)的HgB基线值。首次治疗的患者在第2、4、8和12周末分别测得0.9、1.7、2.3和2.7g/dl的血红蛋白下降。在复发患者(对照)中测得2.0、3.0、3.0和3.1g/dl的血红蛋白下降。在相同的试行研究中，与病史对照和所述复发患者相比，依照本发明抗氧化剂结合联合治疗的使用在所述联合治疗的首个12周内显著降低了利巴韦林有关的溶血性贫血的严重度。值得注意的是没有接受抗氧化剂的患者须要减少所述利巴韦林的剂量。而三例所述对照患者需要利巴韦林剂量的减少。
依照优选实施方案治疗的患者在所述48周治疗期结束时应没有可测得的HCV-RNA，而且在所述48周治疗期结束后至少24周应没有可测得的HCV-RNA。
治疗慢性丙型肝炎感染患者的本方法允许给予足以基本降低可测得的HCV-RNA血清水平的治疗学上有效量的利巴韦林和α-干扰素的组合，优选比初始HCV-RNA血清水平至少降低10的2次方，即至少降低102，并且更优选消除可测得的HCV-RNA血清水平，即将它们降低至少于100复制体/mL，而同时改善利巴韦林-相关溶血。
本文使用的术语“抗氧化剂”意指延迟或抑制由给予利巴韦林而促发的或与之有关的溶血的物质。
本文使用的术语“治疗学上有效量的抗氧化剂”意指抗氧化剂的量在大约1至大约250倍、优选大约1至大约200倍、更优选10至大约100倍、最优选10至大约50倍范围内的用于本发明方法中的抗氧化剂的推荐日膳食许可量(“RDA”)(即如果没有报告抗氧化剂的RDA，则是推荐的日用量)。用于本发明方法中的抗氧化剂将正常地给予，只要所述利巴韦林作为联合治疗的部分给予，诱导剂量和利巴韦林单一治疗给予患有易感病毒感染尤其是丙型肝炎感染的患者。
本文使用的术语“相关”与应用利巴韦林单一治疗或α-干扰素和利巴韦林以及抗氧化剂的联合治疗有关，意指所述抗氧化剂在所述联合治疗应用前、同时或应用后给予。所述抗氧化剂可以口服、胃肠外(如IM、IP、SC或IV)或局部(如通过栓剂)给予。优选口服或胃肠外(如皮下)给予。更优选口服给予。通常，所述抗氧化剂是以单个或分开的剂量与利巴韦林同时给予，该利巴韦林可以单个剂量或分开的剂量每日二次给予。
通常，合适的抗氧化剂包括维生素A、维生素E、维生素C、水非蓟素(silybum marianum)、辅酶Q10、BHA、BHT、N-乙酰半胱氨酸、硒、panavir、番茄红素或它们的混合物。
维生素A描述于Merck索引第11版#9918(和4919)第1576-77页。所述RDA是在大约250国际单位(“IU”)/日至大约2500 IU/日的范围内；对于新生儿和婴儿则优选大约2500 IU/日。
本文使用的术语“维生素E”包括所有形式的生育酚，包括但不限于四种类型生育酚(α-、β-、γ-和δ-生育酚)的天然存在的和合成的同系物以及四种类型的tocotrienols，包括它们的酯，如α-醋酸生育酚或α-琥珀酸生育酚以及右旋(“d”)、左旋(“l”)光学异构体或d和l异构体的混合物。所述d光学异构体比l异构体活性大并优选应用维生素E的光学异构体。本发明中使用的维生素E有效量在1到250倍的范围内，优选推荐每日饮食需要量(“RDDA”)的每天3到10个α生育酚相当量的1到100倍；即每天3-10mg d-α生育酚。1mg的d-α生育酚的活性等于1个相当量的α生育酚。由于1mg的d-α生育酚相当于1.49个国际单位(IU)的维生素E，因此大约4.5到15个国际单位的维生素E即为所述RDDA。已测定了下述维生素E衍生物的活性1个国际单位的维生素E相当于1mg的dl-α醋酸生育酚，1mg的d-α醋酸生育酚具有1.36个国际单位的维生素E的效能，1mg的d-α生育酚具有1.49个国际单位的维生素E的效能，而1mg的d-α琥珀酸生育酚具有1.21个国际单位的维生素E的效能；参见Goodman和Gilman’s治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，第九版，1996年，McGraw-Hill，第1549和1585-1590页。
合适的维生素E衍生物包括d-α生育酚(按照推荐每日需要量可自Roche，Nutley，N.J.购得，成人每天10-30mg，等于每天200个国际单位的维生素E)、维生素E的酯类如维生素E醋酸酯和维生素E琥珀酸酯(α-醋酸生育酚和α-琥珀酸生育酚)以及水溶性维生素E的衍生物。优选应用水溶性维生素E的衍生物。
水溶性维生素E的衍生物包括药学上可接受的维生素E的盐类如维生素E磷酸盐、以及水溶性生育酚聚乙二醇酯例如在美国专利2,680,749号、3,914,430号和5,234,695号中公开的那些；优选水溶性生育酚聚乙二醇酯。
更优选使用d-α生育酚聚乙二醇酯例如在水中可分散的维生素E d-α生育酚聚乙二醇酯1000琥珀酸酯(“维生素E-TPGS”)以及使用维生素E-TPGS与至少一种具有40℃的完全熔点的甘油的脂肪酸酯的组合物的应用(二者均公开于美国专利5,234,695中并可自Eastman Kodak Co.，Rochester，NY购得)。
维生素E衍生物，例如水溶性维生素E衍生物如维生素E-TPGS的有效量是在大约200IU至20000IU维生素E/日，优选大约1000IU至大约5000IU维生素E/日，更优选大约1200IU至大约2200IU维生素E/日的范围内，以单个或分开的剂量给予。Dimitrov，NV，等在AmJ Clin Nutr(USA)1996年9月第64卷3期329-335页中报导了将400IU(269mg)、800IU(537mg)和1200IU(807mg)的维生素E-TPGS以单个口服剂量给予健康志愿者导致血浆α生育酚浓度轻度升高。Sokool，RJ，等在Gastroenterology(USA)1993年6月第104卷6期1727-1735页中报导了20-25 IU/Kg/日剂量的维生素E-TPGS似乎是安全的并且对治疗慢性儿童胆汁郁积有效。儿科维生素E-TPGS的RDA是在15-25 IU/Kg/日的范围内。
维生素C(L-抗坏血酸和D-抗坏血酸)作为非处方药物易于获得。还参见Merck索引第11版#855第130-131页。维生素C的RDA是在大约100至大约200mg/日的范围内，但是已有报导使用高达25g/日或甚至40g/日的剂量。
水飞蓟素(silymarin)，乳蓟中的活性成分，可从德国Magdaus AG以LEGALON商品名获得。水飞蓟的RDA是140mg/日，胶囊口服。
辅酶-Q10是由人体生产的一种维生素样物质，也在器官食物(organ meats)中发现。辅酶-Q10的RDA是大约300至400mg/日。
BHA(叔丁对甲氧酚)(Merck索引第11版1547号)和BHT(丁化羟基甲苯)(Merck索引第11版1548号238页)可从Milwaukee(WI 53233)的Aldrich化学有限公司获得。
乙酰半胱氨酸(N-乙酰基-L-半胱氨酸，“NAC”)在体内发现。也参见Merck索引第11版82号14页。NAC的RDA是在大约300mg/日至600mg/日的范围内。
硒可从Milwaukee(WI 53233)的Aldrich化学有限公司获得。硒的RDA是200至600微克/日。
Panavia(4，4’-亚异丙基二硫酚双-2，6-二-叔丁基酚)可自VyrexCorporation，LaJolla，CA 92037(USA)购得。对于HIV患者，Panavia的RDA是200mg到800mg/日，口服；在I/II期临床试验中较高剂量可稳定或轻微稳定CD4的水平。参见PharmaProjects，J5A部分。
番茄红素发现于番茄中；参见NY TIMES，1999年4月13日，科学时代部分第F12页。番茄红素的RDA在5到15mg/日的范围内。
优选的抗氧化剂是水溶性d-α生育酚聚乙二醇酯，如在水中可分散的维生素E d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(“维生素E-TPGS”)以及维生素E-TPGS与至少一种具有40℃的完全熔点的甘油脂肪酸酯的组合物的应用(二者均公开于美国专利5,234,695中并可自Eastman Kodak Co.，Rochester，NY购得)。
适合于口服、非胃肠道和局部给药并用于本发明中的抗氧化剂的药用组合物可包含赋形剂，以及在抗氧化剂的非处方药制剂中发现的其它成分。也可应用公开于美国专利5,234,695中的维生素E-TPGS与至少一种具有40℃的完全熔点的甘油脂肪酸酯的组合物。也可参见公开于J Pharm Pharmacol(GB)(1995年2月，第47卷第2期，第138-142页)中的Trolox和Trolox C的组合物。
利巴韦林的体外抑制浓度公开于Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础”第9版(1996)，McGraw Hill，NY，第1214-1215页。所述利巴韦林产品信息公开了在1999年医师参考手册(PhysiciansDesk Reference) 1382-1384页中给出的使用18小时的20mg/mL剂量的利巴韦林气雾剂。
Sidwell，R.W.等在Pharmacol.Ther 1979年第6卷123-146页的2.2节126-130页中还公开了利巴韦林剂量和剂量方案。Fernandes，H.等在Eur.J.Epidemiol.1986年第2卷1期1-14页的4-9页中公开了用于口服、胃肠外的剂量和剂量方案以及在各种临床前和临床研究中利巴韦林的气雾剂给药。
本文使用的“丙型肝炎感染患者”意指任何丙型肝炎患者(包括小儿患者)以及包括首次治疗的丙型肝炎感染患者和曾经治疗过的丙型肝炎感染患者以及这样的小儿患者、首次治疗的和曾经治疗过的慢性丙型肝炎感染患者。
这些慢性丙型肝炎患者包括包含1型的多个HCV基因型感染的患者以及特别是HCV基因型2和/或3感染的患者。
本文使用的术语“儿科患者”意指17岁以下的患者，并且通常包括从出生到16岁的那些患者。
本文使用的术语“首次治疗的丙型肝炎感染患者”意指从来没有用利巴韦林或任何干扰素(包括但不限于α-干扰素)或聚乙二醇化α-干扰素治疗过的丙型肝炎患者。
本文使用的术语“曾经治疗过的丙型肝炎感染患者”意指已经用利巴韦林或任何干扰素(包括但不限于α-干扰素)或聚乙二醇化α-干扰素治疗过的丙型肝炎患者，包括复发者和无应答者。
本文使用的术语“慢性丙型肝炎感染患者”意指任何慢性丙型肝炎患者，并且包括“首次治疗的和曾经治疗过的慢性丙型肝炎感染患者”，包括但不限于复发者和无应答者。
本文使用的术语“复发者”意指曾经治疗过的丙型肝炎患者，他们在以前单独用干扰素或与利巴韦林联合治疗的初期反应以后又复发。
本文使用的术语“无应答者”意指曾经治疗过的丙型肝炎患者，他们对以前任何单独用干扰素或与利巴韦林联合的治疗无应答。
本文使用的术语“α-干扰素”意指抑制病毒复制和细胞增殖以及调控免疫反应的高度类似的种特异性蛋白质家族。典型合适的α-干扰素包括但不限于重组α-2b干扰素(如可从Schering公司，Kenilworth，N.J.获得的Intron-A干扰素)、重组α-2a干扰素(如可从Hoffmann-LaRoche，Nutley，N.J.获得的Roferon干扰素)、重组α-2c干扰素(如可从Boehringer Ingelheim制药有限公司，Ridgefield，CT.获得的Beroforα2干扰素)、α-nl干扰素(一种纯化的天然α-干扰素的混合物，如可从日本的Sumitomo获得的Sumiferon或是从英国伦敦的Glaxo-Wellcome公司获得的Wellferon α-nl干扰素(INS))、或共有序列α-干扰素(如在美国专利号4,897,471和4,695,623(特别是其7、8或9实施例)中描述的那些干扰素以及可从Amgen公司，Newbury Park，CA获得的特定产品)、或α-n3干扰素(一种由Interferon Sciences制造的天然α-干扰素的混合物，并且可从Purdue Frederick公司，Norwalk，CT.在Alferon商品名下获得)或者可从德国的Frauenhoffer研究所或可从南韩的Green Cross获得的重组α-干扰素。优选使用α-2a或α-2b干扰素。由于在所有干扰素中α-2b干扰素是在全球最广泛批准的用于治疗慢性丙型肝炎感染，所以它是最优选的。α-2b干扰素的生产描述于美国专利号4,530,901。
本文使用的术语“聚乙二醇化α-干扰素”意指聚乙二醇修饰的α-干扰素(优选α-2a和α-2b干扰素)的轭合物(conjugates)。优选的聚乙二醇-α-2b干扰素轭合物是PEG12000-α-2b干扰素。本文使用的短语“12,000分子量聚乙二醇轭合的α-干扰素”和“PEG12000-IFNα”意指如按照国际专利申请号WO 95/13090的方法制备并且在α-2a或α-2b干扰素氨基基团与具有12000平均分子量的聚乙二醇之间含有尿烷键的轭合物。
优选的PEG12000-α-2b干扰素是通过将PEG聚合物与IFN α-2b分子中赖氨酸残基的ε氨基基团连接而制成的。通过尿烷键将单个PEG12000分子轭合到IFN α-2b分子上的游离氨基基团上。该轭合物的特征在于连接的PEG12000的分子量。将所述PEG12000-IFN α-2b轭合物配制成注射用的冻干粉末。IFN α与PEG轭合的目的是通过显著延长其血浆半衰期而改善所述蛋白质的给药，并因此提供了延长的IFNα活性。
其它α-干扰素轭合物能通过将α-干扰素偶联到水溶性聚合物而制成。此类聚合物的非限制性目录包括其它聚亚烷基氧化物均聚物如聚乙二醇、聚氧乙烯多元醇、它们的共聚物和它们的嵌段共聚物。作为可替代以聚亚烷基氧化物为基础的聚合物的选择，可使用有效的非抗原性物质如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物为基础的聚合物等等。这种α-干扰素多聚体轭合物描述于美国专利号4,766,106、美国专利号4,917,888、欧洲专利申请号0 236 987、欧洲专利申请号0510 356、0 593 868和0 809 996(聚乙二醇化α-2a干扰素)以及国际专利公开号WO 95/13090中。
适合于胃肠外给药的聚乙二醇化α-干扰素的药用组合物可用合适的缓冲液如Tris-HCl、醋酸盐或磷酸盐(如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠)缓冲液和药学上可接受的赋形剂(如蔗糖)、载体(如人血浆白蛋白)、毒性物质(如NaCl)、防腐剂(如乙基汞硫代水杨酸钠、甲酚或苄醇(benylalcohol))和表面活性剂(如吐温或聚山梨醇酯)在无菌水中配制成注射剂。所述聚乙二醇化α-干扰素可以冻干粉末在2℃-8℃冷藏下储存。当在2℃-8℃储存并且在重新溶解的24小时内使用时，所述重新组成的水性溶液是稳定的。参见例如美国专利号4,492,537、5,762,923和5,766,582。所述重新组成的水性溶液也可储存在预先充入的、多个剂量的注射器中，就象用于如胰岛素药物给药的注射器那样。典型合适的注射器包括由附于笔形注射器(如可从Novo Nordisk获得的NOVOLET Novo Pen)的预先充入的小瓶，以及允许使用者方便地自我注射的预先充入的笔形注射器组成的系统。其它注射器系统包括由在分离的室间含有稀释剂和冻干聚乙二醇化α-干扰素的玻璃药筒组成的笔形注射器。
以下给出了给予治疗学上有效量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗的优选实施方案。
作为联合治疗的一部分而给予的所述α-干扰素优选选自α-2a干扰素、α-2b干扰素、共有序列干扰素、纯化的α-干扰素产品或聚乙二醇化α-干扰素。更优选，所述α-干扰素选自α-2a干扰素、α-2b干扰素或纯化的α-干扰素产品，并且给予α-干扰素的量为每周2百万到1千万IU，每周一次、每周三次(TIW)、隔日一次(QOD)或每日一次。在一优选实施方案中，给予的α-干扰素是α-2b干扰素，并且给予α-干扰素的量是3百万IU TIW。
或者，作为联合治疗的一部分而给予的所述α-干扰素是共有序列干扰素，并且给予α-干扰素的量是每周1-20微克，每周一次、每周二次(BIW)、TIW、QOD或每日一次。在另一实施方案中，给予的所述α-干扰素是聚乙二醇化α-2b干扰素，并且给予α-干扰素的量是每周0.5-2.0微克，每周一次、BIW、TIW、QOD或每日一次。或者，给予的所述α-干扰素是聚乙二醇化α-2a干扰素，并且给予α-干扰素的量是每周20-250微克/公斤，每周一次、TIW、QOD或每日一次。
当作为联合治疗的一部分而给予的所述聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化α-2b干扰素时，按照本发明在治疗期间(包括在第一和第二疗程中)给予的聚乙二醇化α-2b干扰素的治疗学上有效量是每周给予大约0.1-9.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，以单个剂量或分开的剂量给予，优选每周一次(QW)或每周二次(BIW)，优选每周一次(QW)给予大约0.1-9.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素或每周二次(BIW)给予大约0.05-4.5微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，或者每周给予大约0.5-3.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，优选每周一次(QW)给予大约0.5-3.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素或每周二次给予大约0.25-1.5微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，或者每周给予大约0.75-1.5微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，最优选每周一次给予大约0.75-1.5微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素或每周二次给予大约0.375-0.75微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素。
当作为联合治疗的一部分而给予儿科患者的聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化α-2b干扰素时，按照本发明在治疗期间(包括在第一和第二疗程中)给予的聚乙二醇化α-2b干扰素的治疗学上有效量是每周给予大约0.1-9.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，以单个剂量或分开的剂量给予，优选每周一次(QW)或每周二次(BIW)，更优选每周一次(QW)给予大约0.1-9.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，或每周给予大约0.05-4.5微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，以单个剂量或分开的剂量给予，优选每周一次(QW)或每周二次(BIW)，更优选每周一次给予大约0.05-4.5微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，或者优选以单个或分开的剂量给予大约0.75-3.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，优选每周一次(QW)或每周二次(BIW)，更优选每周一次给予大约0.75-3.0微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素或每周二次给予大约0.375-1.5微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素，最优选每周一次给予大约2.25-2.6微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素或每周二次(BIW)给予大约1.1-1.3微克/公斤的聚乙二醇化α-2b干扰素。
当作为联合治疗的一部分而给予的聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化α-2a干扰素时，按照本发明在治疗期间(包括在第一和第二疗程中)给予的聚乙二醇化α-2a干扰素的治疗学上有效量是每周一次(“QW”)给予大约50-500微克，优选大约180-250微克QW，或者所述有效量是每周二次给予大约50-250微克，优选大约90-125微克，每周二次。
当作为联合治疗的一部分而给予儿科患者的聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化α-2a干扰素时，按照本发明在治疗期间(包括在第一疗程中)给予的聚乙二醇化α-2a干扰素的治疗学上有效量是每周一次(“QW”)给予大约50-500微克，优选大约300-375微克(QW)，或者给予儿科患者的聚乙二醇化α-2a干扰素的治疗学上有效量是每周二次给予大约50-250微克，优选每周一次大约150-190微克。
利巴韦林作为联合治疗的一部分与聚乙二醇化α-干扰素联合(即是，在给予聚乙二醇化α-干扰素之前、之后或同时)给予患者。在所述患者接受利巴韦林剂量的同一时期优选给予所述聚乙二醇化α-干扰素剂量。与聚乙二醇化α-干扰素同时给予的利巴韦林的量是每日大约400-1600mg，优选大约600-1200mg/日或大约800-1200mg/日，最优选大约1000-1200mg/Kg/日。在儿科患者接受利巴韦林剂量的同一时期也优选给予所述患者聚乙二醇化α-干扰素剂量。与聚乙二醇化α-干扰素同时给予儿科患者的利巴韦林的量是每日每公斤大约8-15mg，优选每日每公斤大约8、12或15mg，以分开的剂量给予。
以下给出了在第一和第二疗程中与利巴韦林一起联合给予诱导剂量α-干扰素的优选实施方案。
在第一疗程中给予利巴韦林的量是每日400-1600mg，优选600-1200mg/日或大约800-1200mg/日，最优选大约1000-1200mg/Kg/日。在第二疗程中给予利巴韦林的量是每日大约800-1200mg，优选每日大约1000-1200mg。
当给予的α-干扰素是选自α-2a干扰素、α-2b干扰素或纯化的α-干扰素产品时，在第一疗程中给予的α-干扰素的治疗学上有效的诱导剂量是每日10 MIU持续2周，随后每日5 MIU持续6周，然后每日3 MIU持续16周，并且在第二疗程中给予的α-干扰素的治疗学上有效量是3 MIU TIW持续24周。
当给予的α-干扰素是α-2b干扰素时，在第一疗程中给予的α-2b干扰素的治疗学上有效的诱导剂量是每日10 MIU持续2周，随后每日5 MIU持续6周，然后每日3 MIU持续16周，并且在第二疗程中给予的α-2b干扰素的量是3 MIU TIW持续24周。
当给予的α-干扰素是共有序列干扰素时，在24周的第一疗程中给予的共有序列干扰素的量是每日15-20微克持续2周，随后每日9-15微克持续22周，并且在第二疗程中给予的共有序列干扰素的量是9微克TIW持续24周。
在本发明的优选实施方案中，所述α-干扰素是α-2a或-2b干扰素；更优选使用α-2b干扰素。
第一和第二疗程总计约40-50周，优选48周。
患有慢性丙型肝炎感染的人可以表现出下列一种或多种征象或症状(a)升高的ALT，(b)抗HCV抗体试验阳性，(c)通过HCV-RNA试验阳性证明HCV的存在，(d)慢性肝病的临床特征，(e)肝细胞损害。
为了实施本发明，将α-干扰素和利巴韦林或诱导剂量的α-干扰素和利巴韦林的联合治疗给予表现有上述一种或多种征象或症状的患者，其剂量足以消除或至少减轻一种或多种征象或症状。将治疗学上有效量的抗氧化剂与联合治疗或诱导剂量结合给予以改善利巴韦林-相关溶血。
将利巴韦林与α-干扰素联合给予患者，即，在患者接受本发明的利巴韦林衍生物剂量的同时给予α-干扰素剂量。当口服给药时绝大部分α-干扰素制剂均是无效的，所以优选给予α-干扰素的方法是胃肠外给药，优选皮下、静脉或肌肉注射。利巴韦林可以胶囊或片剂形式与α-干扰素胃肠外给药结合口服给药。当然，两种药物的其它给药形式，如果有效均可考虑，例如通过鼻喷雾剂、透皮、通过栓剂、通过持续释放剂型等。任何形式的给药均可采用，只要能给予合适的剂量而不破坏活性成分。
适用于胃肠外给药的α-干扰素的药用组合物可用合适的缓冲液如Tris-HCl、醋酸盐或磷酸盐(如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠)缓冲液和药学上可接受的赋形剂(如蔗糖)、载体(如人血浆白蛋白)、毒性物质(如NaCl)、防腐剂(如乙基汞硫代水杨酸钠、甲酚或benylalcohol)和表面活性剂(如吐温或聚山梨醇酯)在无菌水中配制成注射剂。所述α-干扰素可以作为冻干粉末在2℃-8℃冷藏下储存。当在2℃-8℃储存并且在重新溶解的24小时内使用时，所述重新组成的水性溶液是稳定的。参见例如美国专利号4,492,537、5,762,923和5,766,582。
本发明上下文中的术语“不可测得的HCV-RNA”意指通过定量的、多环逆转录酶PCR方法测定时，每毫升患者血清中有少于100个HCV-RNA的复制体。在本发明中优选通过以下描述的方法测定HCV-RNA。本文优选该方法为HCV-RNA/qPCR。
本发明上下文中的术语“基本上降低的可测得的HCV-RNA血清水平”意指与初始HCV-RNA血清水平相比，所述HCV-RNA血清水平降低至少10的一次方，优选降低10的二次方，最优选降低10的三次方。
采用guaninidiun硫氰酸盐-苯酚-氯仿mister，随后通过乙醇-醋酸铵沉淀从患者血清中提取RNA。离心沉淀的RNA，所获得的颗粒物质在Centrivap控制台(Labconco，Kansas City，Mo.)中干燥。然后将干燥的颗粒物质再悬浮于30微升的Rnasin(Promega Corp.，Madison，WI)、二硫苏糖醇(dithiothritol)和焦碳酸二乙酯处理的水混合物中。将样本保持在-20℃或-20℃以下(优选-70℃以下)直到RNA逆转录(RT)和PCR。
为了在所述RT反应中将整个RNA序列转变化cDNA中，使用随机的六脱氧核糖核苷酸(Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)作为第一链cDNA合成的引物。将两份等试样的3微升的再悬浮样品加入到3微升的100ng/μl随机引物中并在70℃变性，然后使用M-MLV逆转录酶(USB，Cleveland，OH)在含有5mM MgCl2的标准缓冲液中于40℃逆转录一小时。最终RT反应容积是26μl。紧随所述逆转录之后立即开始PCR。
应用热稳定的Taq多聚酶进行改良形式的PCR方法以扩增cDNA。将PCR混合液75μl加入到整个RT反应体积(26μl)中，使总体积为101μl，氯化镁的终浓度为1.5mM。然后将每份101μl的样品分成50.5μl，并在上面放入矿物油层以防止蒸发。
所述PCR循环包括分别在55℃退火90秒，在74℃延伸90秒以及在94℃变性90秒。将热循环样品经受最终74℃的延伸10分钟。应用了四个不同的循环组。按双份装填样品，并在RT之后将这些样品分装，一份样品可分装成四个管。四管中的每一管均给予一个不同的循环编号，在定量的步骤中提高敏感性和准确性。通过已知RNA拷贝数标准(包括每组合的60管)的令人满意的扩增来评估所述热循环的效率。用于扩增的两个引物系列均来自HCV基因组的5′未翻译区域。这些引物组均为高度保守的，且经检测均为已知的HCV亚型。引物组1上游5′-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3′，下游5′-TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC-3′，该引物产生一个190碱基(bp)的产物。引物组2上游5′-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3′，下游5′-CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA-3′，该引物产生一个256 bp的产物。
然后将扩增的cDNA在3％琼脂糖凝胶中电泳并转移到尼龙膜上。用非放射活性的地高辛-标记的DNA探针通过DNA印迹和免疫染色法测定靶DNA。应用自动化仪器进行PCR热循环、琼脂糖凝胶电泳、真空转移DNA印迹法、杂交以及免疫印染等所述步骤。每一张膜含有已知拷贝数的系列稀释的标准品，将该标准品用于绘制样品带的定量检测的标准曲线。由精密稀释的从转录克隆中获得的HCV-RNA制备原始的标准曲线。对转录物进行放射活性掺入法研究、凝胶电泳和OD 260检测以测定其具有预期的长度。在RNA转录物定量的克隆标准产生后，产生了可更好地代表HCV的异质性的“综合的(pooled)”标准。人们可能遭遇自然感染。这些混合物(pools)就是通过合并已知感染的个体的大量血清或血浆而制备的。用PCR对所述血清/血浆混合物相对于克隆转录物进行校准，并用已知的PCR-阴性液体稀释。最后，对照cDNA Quantiplex核酸检测系统(Chiron Inc.，Emeryville，CA)检测所述混合物中的较高拷贝数的样品。将这些“双重定量”的混合物等分并于-70℃保存。每个实验中用每毫升5,000,000、1,000,000、500,000、100,000、10,000和1000个拷贝数的稀释度。
当所述标准曲线几乎是直线时，实验每间隔一段时间即测定并用自动扫描仪/光密度仪将每张DNA印迹印染的膜扫描到电脑中。然后将产生的电子影像用于测定带的面积和带的平均密度。将所有读数都标准化为综合的带密度并与标准曲线比较以获得每条带的病毒拷贝数的数字化的值。
本发明上下文中使用的术语“持续病毒学反应”意指按照本发明治疗的患者在联合疗法治疗结束后至少24周没有可测得的HCV-RNA。优选持续病毒学反应的时期为治疗结束后至少一年或更长。
治疗期间和治疗后的跟踪，可使用生物化学(ALT)、病毒学(HCV-RNA)、血液学(至少包括以下的血红蛋白(HgB)、红细胞压积(HCT)、RBC、WBC分类和血小板计数水平)以及组织学(肝组织活检)检查来评估对实验治疗的反应的性质和持续时间。初始效能变量将是完全反应，该反应定义为在治疗结束后24周时测到的降低的血清HCV-RNA/qPCR(＜100拷贝/mL)。此外，也将测定与基线值相比所述血红蛋白水平的降低。另外，通过Knodell组织学活性指数(HAI)测得的肝脏炎症的减轻、治疗后肝组织活检的改善以及ALT的正常化也将作为第二级效能的终点(Endpoints)而被检测。所述实验治疗的安全性将通过监测选择的实验室参数以及通过记录和评价任何不良反应的发生来评估。
效能所述初始效能目标将是治疗1组和2组关于所述持续病毒学反应率的比较，将该反应率定义为在治疗结束后24周时测定的(可测到的)血清HCV-RNA/qPCR丢失(降低)到不可测到的水平或到＜100拷贝/mL的水平。用逻辑回归法也可检测随后的第二级效能终点。
第二级效能终点●在跟踪的24周时ALT正常化的患者的比例；●活组织检查有改善的患者的比例(分类I+II+III联合评分)；●从所述活组织检查评分的基线的改变(分类I+II+III联合评分)；●以HCV-RNA/qPCR为基础的在治疗终点时的反应率；●在治疗终点时ALT正常化的患者的比例；●以HCV-RNA/qPCR为基础的在跟踪的24周时的反应率。
病毒学进入状态和从进入改变由中心实验室进行血清HCV-RNA/qPCR试验和HCV基因型测试。在基线需要阳性HCV-RNA检测结果；仅HCV-RNA阳性的患者有资格参加。重复检测应安排在4、12、24周，并且如果所述患者是在48周治疗组则在36和48周重复检测。所有患者在跟踪的12和24周应安排有重复检测。
按照以下定义评估反应病毒学应答者如果在给予的时间点HCV-RNA/qPCR是阴性(＜100拷贝/mL)，则在该时间点将患者分类为应答者。持续病毒学应答者如果在跟踪的24周患者是应答者，则将所述患者分类为持续应答者。
注意没有达到这些标准的患者，包括在获得需要的HCV-RNA/qPCR评估以前中止的患者，将被分类为非应答者。完全应答者 通过Knodell HAI炎症评分以HCV-RNA/qPCR和肝组织学改变这二者为基础作为评估。如果在跟踪的24周时，他/她是持续病毒学应答者并且有正常的ALT，则将该患者分类为对治疗完全的应答者。
肝组织学在患者加入前六个月内以及在跟踪的24周时对所有患者进行肝组织学活检。所述组织学活检的评估由专一病理学家使用Knodell组织学活性评分进行。中心病理学家不知道有关患者的身份、治疗组和获得的与治疗有关的组织学活检的时间(治疗前或治疗后)。通过比较在基线处观察到的和在跟踪24周时呈现的炎症活性来评估研究治疗的效果。
在所述研究开始前测定患者的体重和他们的基线疾病特征(HCV基因型、血红蛋白水平和初始病毒负载)。有待于HCV-RNA/qPCR测试的患者的血清样本应进行HCV基因型检测。
这种包括所述疾病的所有方面的功效的增强将导致●可测得的HCV-RNA的持续根除；●肝脏炎症的改善；●较低的血红蛋白下降；●ALT正常化；●HQL的改善。
临床研究设计设计这一治疗方案以证实维生素E在上文讨论的所述试验研究中显示的功效，它在治疗慢性丙型肝炎患者时改善与Rebetron(IntronA+利巴韦林)有关的溶血。
以下双盲治疗方案(arms)将随机地分配给在分解(sunder)这一方案的所选择的中心的患者A.Rebetron(Intron A 3MU TIW-利巴韦林1000-12000mg，每日以分开的剂量口服)加上1000IU维生素E，BID。
B.Rebetron(Intron A 3MU TIW+利巴韦林1000-12000mg，每日以分开的剂量口服)加上1000IU维生素E加安慰剂。
C.Rebetron(Intron A 3MU TIW+利巴韦林1000-12000mg，每日以分开的剂量口服)仅加上匹配的安慰剂。
患者体重必须≥75kg，他们将接受1200mg/日的利巴韦林。
如果患者6个月不能清除病毒将中止治疗。
总共90例患者参加(每组30例患者)。
目标这一治疗方案的主要目标是证实维生素E能减轻使用利巴韦林所发生的溶血，(与对照组相比减少血红蛋白从基线的下降)。
第二目标是确定是否有利于降低巴韦林剂量减少的需要、中断治疗的患者的减少以及生活质量的改善。
研究概要所述方案是标准剂量的Rebetron(Intron A 3 mu TIW+利巴韦林1000-12000mg/日)加上1000IU维生素E或2000IU维生素E或安慰剂的双盲随机研究。绘制系列的血红蛋白水平、HCV RNA水平和利巴韦林水平。也将使用其它溶血标记和生活方式质量(活力和抑郁程度)来测定结果。在调查者位置仍保持盲目时，在12和24周将进行中期分析。
研究人群成年男性和女性代偿期慢性丙型肝炎患者，他们以前没有接受过干扰素治疗。符合以下进入标准的患者将被选入。进入标准所述患者必须符合以下进入标准成年男性或女性，年龄18到70岁。
PCR检测血清丙型肝炎病毒阳性。
在进入这一方案之前肝组织活检病理报告证实病史诊断与慢性肝炎一致。
有以下实验室参数的代偿期肝病进入随访血红蛋白值＞11g/dL(女性)或＞12g/dL(男性)WBC＞3,000/mm3中性粒细胞计数1,500/mm3血小板＞70,000/mm3凝血酶原时间与对照相比＜2秒延长，或相等的INR比率胆红素在正常上限的20％以内白蛋白＞3.5g/dL血清肌酐＜1.4mg/dL非糖尿病患者禁食血糖＜115mg/dL糖尿病患者血红蛋白A＜8.5％(不论是药物以及/或是饮食控制)甲状腺刺激激素(TSH)在正常范围内抗核抗体(ANA)＜1.160。
在此前的一年内，获得的α胎蛋白(AFP)值在正常范围内。对于高出正常值上限但＜50ng/ml的结果病人来说，需要符合下述两项在进入之前3个月内获得的α胎蛋白值＜ng/ml以及在进入之前3个月内获得的超声波为肝细胞癌征象阴性。排除标准如果下述条件的任何一项发生，则将病人从进入的方案中排除对α干扰素或利巴韦林过敏。
除了慢性C型肝炎以外的任何其它慢性肝病的病因。
血红蛋白性疾病(如地中海贫血)或任何其它溶血性贫血的病因。
进行性肝病迹象如腹水既往史或现病史、静脉曲张性出血或自发性脑病。
任何已知的能干扰患者参加所述方案的以前存在的疾病包括需要治疗的CNS创伤或活动性癫痫发作疾病、控制不良的糖尿病、严重的肺病、免疫学药物治疗的疾病、痛风、或在所述研究过程期间任何需要或可能需要长期全身给予类固醇的疾病。
对紧张试验(对于有冠状动脉疾病风险或病史的患者需要)有缺血证据的患者、有(心肌)缺血的ECG证据、心律失常、心脏衰竭、冠状动脉外科手术、未控制的高血压、12个月内的心绞痛或心肌梗塞的患者。
临床上显著视网膜异常的患者。
滥用药物，如酒精(80g/日)、静脉使用毒品和吸毒。如果所述患者有滥用药物史，可考虑进入所述方案，该患者必须戒除滥用药物至少1年。在过去的一年中接受美沙酮的患者也须排除。
必须与患者商讨有关戒除酒精消费的需要。对于所述方案，酒精消费＞20g/日的患者是不符合条件的。
同时使用核苷类似物、金刚烷胺/金刚乙胺和蛋白酶抑制剂将被排除在外。
有器官移植病史的患者排除。
排除以前存在精神疾病、尤其是重度抑郁、或严重精神疾病病史、如严重精神病、自杀思想和/或自杀企图。
研究药物治疗利巴韦林供给以标准包装的Rebetron提供给研究药物治疗。通过患者的药房、直接由办公室分配或通过Schering’s Commitment提供利巴韦林来从事该计划。利巴韦林胶囊必须在15-25℃(59-77°F)室温储存。利巴韦林的给予利巴韦林将通过口服途径每日二次(BID)以600-1200mg/日的剂量给予。800mg以上剂量的利巴韦林将以进入随访的患者体重为基础，如下表中所指出
表利巴韦林剂量 患者体重 总的日剂治疗方案 总数胶囊/剂量 量 (每粒200mg)＜75kg 1000mg 400mg/600mg 上午2粒胶囊分开的剂量，BID，下午3粒胶囊≥75kg 1200mg 600mg/600上午3粒胶囊mg分开的剂量，BID下午3粒胶囊所有利巴韦林剂量均以BID方案给予。如果发生副反应则需要减少剂量，总的日剂量也应调整。Intron A的供给所述患者以合适的浓度获得Intron A，以便提供3 MU TIW的剂量。这可以从患者的药房、直接由办公室分配或通过ScheringCorporation’s Commitment获得来从事该计划。Intron A的给予Intron A通过皮下途径给予。其它信息参见Intron A包装内插页的说明。维生素E/安慰剂的供给和给予维生素E(得自R.P.Scherer Corp，St Petersburg，FLA)以500 IU的维生素E浓度的胶囊形式供给。所述胶囊包装于普通瓶中。适宜地，匹配的安慰剂胶囊也以普通瓶供给。这些可直接由Schering-Plough公司供给。依照所述研究组，胶囊以1个月的供应量包装(维生素E/维生素E、维生素E/安慰剂或安慰剂/安慰剂)。每位患者在每日的基础上上午服用2粒胶囊和下午服用2粒胶囊，具体如下所述研究组(维生素E/维生素E)-上午2粒500IU维生素E的胶囊和下午2粒维生素E胶囊；所述研究组(维生素E/安慰剂)-上午2粒500 IU维生素E胶囊和下午2粒安慰剂胶囊；以及所述研究组(安慰剂/安慰剂)-上午2粒安慰剂胶囊和下午2粒安慰剂胶囊PM。
疗程Intron A和利巴韦林二者的疗程最长可达48周。
我们期望与既往史对照相比，按照本发明的临床研究设计的抗氧化剂与所述联合治疗的结合使用将显著降低所述联合治疗的第一个12周内的利巴韦林-相关溶血性贫血的严重程度，并且在所述联合治疗全部时期继续维持较低的利巴韦林-相关的溶血性贫血水平。
权利要求
1.抗氧化剂对于制备用于改善利巴韦林治疗易感病毒性感染所伴随的利巴韦林-相关溶血的药物的用途。
2.抗氧化剂对于制备用于改善α-干扰素和利巴韦林联合治疗慢性HCV感染所伴随的利巴韦林-相关溶血的药物的用途。
3.权利要求2的用途，其中所述α-干扰素是α-2a干扰素、α-2b干扰素、聚乙二醇化α-2a干扰素、聚乙二醇化α-2b干扰素、共有序列干扰素或纯化的α-干扰素产品。
4.前述权利要求任一项的用途，其中所述抗氧化剂是维生素A、维生素E、维生素C、辅酶-Q10、BHA、BHT、N-乙酰半胱氨酸、硒、panavir、水飞蓟、番茄红素或它们的混合物。
5.前述权利要求任一项的用途，其中所述抗氧化剂是水溶性维生素E衍生物。
6.前述权利要求任一项的用途，其中所述抗氧化剂是α-生育酚酯，优选a，d-α-生育酚酯。
7.前述权利要求任一项的用途，其中所述抗氧化剂是α-生育酚聚乙二醇酯，优选α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
8.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包含足以降低可测得的病毒RNA的治疗学上有效量的利巴韦林。
9.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包含足以降低可测得的HCV-RNA的包含α-干扰素和利巴韦林的治疗有效量的联合治疗。
10.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包括包含3MIUTIW的α-2b干扰素和约600mg-约1600mg/日口服的利巴韦林的联合治疗，所述联合治疗在第一个疗程至少给药约24周，优选至少约48周。
11.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包括包含约0.5-约1.5μg/kg/日QW的聚乙二醇化α-2b干扰素和大约600mg-约1600mg/日的利巴韦林的联合治疗，所述联合治疗在第一个疗程至少给药约24周，优选至少约48周。
12.权利要求9、10或11的用途，其中所述治疗还包含在第一疗程结束后的至少约24周的第二疗程中与所述抗氧化剂联合给予约600mg-约1600mg/日的利巴韦林。
13.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗还包括诱导剂量的α-2b干扰素和利巴韦林或诱导治疗剂量的聚乙二醇化α-2a或2b干扰素和利巴韦林，二者任选其一在所述第一疗程之前给予。
14.前述权利要求任一项的用途，其中所述治疗包括(a)在第一个24周的疗程中，给予所述患者足以改善利巴韦林-相关溶血的治疗学上有效量的抗氧化剂，同时按照以下方案给予约800-1200mg/日的利巴韦林和治疗学上有效量的α-2b-干扰素联合治疗每日约10MIU的α-2b-干扰素持续2周，然后每日5MIU的α-干扰素持续6周，随后以每日3 MIU的α-干扰素持续16周，接着(c)在24周的第二疗程中，每日给予约800-约1200mg的利巴韦林和3 MIU TIW的α-干扰素，并联合给予足以改善利巴韦林-相关溶血的治疗学上有效量的抗氧化剂。
全文摘要
公开了通过给予所述患者治疗学上有效量的α－干扰素和利巴韦林联合治疗,其治疗时间足以降低HCV－RNA,同时联合给予治疗学上有效量的抗氧化剂,其治疗时间足以改善利巴韦林－相关的溶血,治疗易感病毒感染尤其是慢性丙型肝炎感染患者的方法。
文档编号A61P39/06GK1355708SQ00808831
公开日2002年6月26日 申请日期2000年4月18日 优先权日1999年4月19日
发明者C·A·布拉斯, P·W·格吕, E·皮肯 申请人:先灵公司