专利名称：靛类双吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的可用于制备治疗实体癌药物的靛类双吲哚衍生物。
靛类双吲哚包含一系列天然染料材料。许多都可以从植物中得到。因此，靛玉红、靛蓝和异靛是可从不同植物中得到的天然产物，即，Baphicacanthus cusia(爵床科)、Indigoferasuffruticosa(Fabaceae)、Isatis indigotica(Brassicaceae)及其它。β-吲哚葡糖苷是一种在植物中发现的糖苷，由于酸性水解或酶水解可生成葡萄糖和3-羟基吲哚。通过空气氧化，3-羟基吲哚被转化成靛蓝及其异构体。青黛是从植物即Isatisindigotica(Brassicaceae)中得到的天然蓝色染料。靛玉红，一种靛蓝异构体，在青黛中的含量最高达到60％(Falbe J.& Regitz M.，Rmpp Chemie Lexikon(1992)，9.Aufl.，Stuttgart，Georg ThiemeVerlag)。它也存在于产于中欧的菘蓝中，含量最高达到5％(GeliusR.，Z.Chem.，20，(1980)，340-341)。很久以来，靛玉红衍生物被称作低持久度染料。
据报道，在中药中青黛被用于治疗细菌和病毒感染过程中的止血剂、退热剂、抗炎剂和镇静剂。青黛的抗白血病作用也已被报道，其有效成分为靛玉红(Ji X.等，Acta Pharm.Sin.，16，(1981)，146-148；Gan W.J.等，J.Hematol.，6，(1985)，611-613)。尽管其抗白血病活性，然而，靛玉红在水中的溶解性很差，因此不易被再吸收。最近，一些溶解性较好的靛玉红衍生物的抗白血病活性已被报道(Ch.Li等，Bull.Chem.Soc.Jpn.69，1621-1627，(1996))。
然而，靛类双吲哚或其衍生物对于实体瘤、特别是人实体瘤的作用从未被研究过。而且，溶解度差导致再吸收差的问题也未被充分地解决。
因而，本发明的技术问题是提供新的可用于治疗人实体瘤及其转移的活性物质。此外，所述物质的再吸收度应被改善以改善其体内抗肿瘤活性。
解决上述技术问题的方法已通过权利要求书中特性化的具体实施方案得到。
特别是，本发明涉及选自靛蓝衍生物、异靛衍生物和靛玉红衍生物的穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物，其中的靛类双吲哚衍生物是式(1)结构的化合物 其中X和Y相同或不同，并且表示氧原子；硫原子；硒原子；碲原子；-N-A-B-R14基团，其中A表示单键或氧原子、-NH-或-NH-CO-，B表示单键或[(CD2)nZ]m基团，其中D具有与R14相同的含义(见下)，Z为氧原子或-NH-，n为0或整数，m为整数；R14表示氢原子、可带有一个或多个羟基和/或氨基并且可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、选自单糖、二糖或低聚糖的苷(英文glycoside，或称配糖物)、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或腙基N-NR15R16，其中R15和R16可以相同或不同并且表示氢原子、可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、或选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚硝基；硝基；芳氧基；烷氧基；可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基；可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；可含有一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR11R12，其中R11和R12可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基，或R11和R12一起形成任选被取代的2-6个CH2的环；苄基，其中苯核可包含一个或多个杂原子；羟氨基；磷酸酯基；膦酸酯基；硫酸酯基；氨磺酰基团，其中的氮原子可独立地被氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代芳基取代，或其中的氮原子是可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基的一部分；偶氮基-N＝NR13，其中R13表示可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的芳香系统；或O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或R1和R5，以及R6和R10分别彼此独立地形成共有1-4个任选被取代的CH2的环；R1和R6相同或不同并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚甲基羟基；1-18个碳原子的直链或支链烷基；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；各种情况下在直链或支链烷基中彼此独立地具有1-6个碳原子的单-、二-或三烷基甲硅烷基；各种情况下彼此独立地具有取代或未取代芳基的单-、二-或三芳基甲硅烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR17R18，其中R17和R18可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基；亚甲基氨基-CH2-NR17R18，其中R17和R18具有上述含义；苄基，其中的苯核可包含一个或多个杂原子；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的亚甲基环烷基；与氮结合形成酰胺的生理氨基酸残基；O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或亚甲基磺酸酯基团。
上述糖可以是例如，被连接到靛类双吲哚衍生物上成为N-苷或O-苷，如-D-苷，该苷优选选自单糖、二糖和低聚糖。
上述肽可以是低聚肽或多肽，可以是例如用作典型的蛋白酶相关肿瘤底物的-NH-CO-肽序列或-NH-CO-肽-聚合物序列(例如血纤维蛋白溶酶、组织蛋白酶和胶原酶)。这类肽序列可以是例如，D-丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸、D-缬氨酸-亮氨酸-赖氨酸或甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸。肽序列中的氨基酸数目优选1-6个氨基酸。在NH-CO-肽-聚合物序列中，聚合物可以使用、但不局限于例如羟丙基甲基丙烯酰胺聚合物。
上述甾类激素可选自例如，糖皮质激素或性激素如雄性激素、雌激素和促孕激素。
异靛衍生物优选式(II)化合物 其中R1至R10以及X和Y具有上述含义。
靛蓝衍生物优选式(III)化合物 其中R1至R10以及X和Y具有上述含义。
根据本发明的另一实施方案，靛蓝化合物可进一步地为式(IV)化合物 其中R1至R10具有上述R19和R20的含义，它们可以相同或不同，并且具有上述例如对R2定义的含义。
在上述式(I)、(II)和(III)的靛类双吲哚衍生物中，苯核的一个或多个环原子可以被氮原子替代。此外，根据本发明的一个实施方案，式(I)、(II)和(III)的靛类双吲哚衍生物可以连接到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
在上述式(I)、(II)和(III)中，Y优选表示氧原子，R1优选表示氢原子。
本发明的靛类双吲哚衍生物也可以如德国专利申请DE-A-38 27488中所描述的那样化学偶合到掩蔽剂上，其作用是将抗肿瘤活性物质携运到肿瘤上。
以下，选自本发明的靛蓝、异靛和靛玉红衍生物的靛类双吲哚衍生物也被称作“本发明的抗肿瘤活性化合物”。
本发明的抗肿瘤活性化合物可以用于制备治疗人实体瘤及其转移的药物。本发明术语“人实体瘤”优选包括癌、黑色素瘤、腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、胚胎性畸胎瘤和星细胞瘤。具体的例子是乳腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、支气管癌、喉癌等等。
药物学领域的一个常规问题是可用于人体的药物组合物中药物活性物质的配方。由于大多数生理流体都是水基的，药物活性成分应是水溶性的和/或在与水混溶的溶剂中可溶的，当然，后者须是低浓度时生理上可接受的，比如乙醇。此外，口服药物活性成分须是能被再吸收到人体表面的-包括胃肠黏膜-或在通过使用注射器的情况下，例如腹膜内或血管内，应通过目标细胞的细胞膜再特定地吸收到肿瘤细胞中。
根据本发明，现已发现，在本发明的靛类双吲哚衍生物的情况下，良好的溶解度不是确保体内良好抗肿瘤活性的唯一前提，这点将在下列实施例中明显表明。靛类双吲哚衍生物抗肿瘤活性的一个重要因素是其对肿瘤细胞细胞膜的穿透能力。细胞膜是由双层脂组成的，即，组成一个相当非极性的介质。因此，用极性基团取代一方面可以改善化合物的水溶性，而另一方面妨碍甚至是阻止抗肿瘤物质被再吸收到肿瘤细胞中。因而，在某些体外条件下显示出良好抗肿瘤活性的抗肿瘤活性物质不得不被排除，因为在使用完整细胞或体内试验时未显示出任何活性。
因此，本发明的靛类双吲哚衍生物是穿透细胞膜的靛类双吲哚。本发明术语“穿透细胞膜的”和“细胞再吸收的”的含义是靛类双吲哚衍生物被肿瘤细胞通过细胞膜吸收的能力。
因此，根据本发明的优选实施方案，本发明的靛类双吲哚衍生物选自取代的靛玉红衍生物、取代的异靛衍生物和取代的靛蓝衍生物，即，上述式(I)、(II)和(III)中的R2至R5和R7至R10不都同时表示氢原子。在上述式(I)靛玉红衍生物的情况下，如果X表示N-A-B-R14，其中A、B和R14具有上述含义，则R2至R5和R7至R10可全部表示氢原子。更加优选地，靛玉红衍生物、异靛衍生物和靛蓝衍生物是未被易离解的非常极性的基团比如非取代的磺酸类基团SO3H取代的化合物。
本发明还涉及含有至少一种药物有效量的本发明靛类双吲哚衍生物的药物配方。
本发明的药物配方中，也可以使用靛类双吲哚衍生物生理上可接受盐的形式。上面定义的本发明的靛类双吲哚衍生物可被制成任选地含有可药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以例如，口服、局部使用、静脉内、腹膜内、皮下和直肠给以药物有效量。
下列实施例中，抗肿瘤活性物质是在体外试验中用完整肿瘤细胞进行试验的。此外，活性比较试验结果和细胞膜穿透能力评价试验表明，显示出良好细胞穿透能力的靛类双吲哚化合物表现出良好至优秀的抗肿瘤活性。
通过下列实施例可以详细解释本发明，也可以使本发明进一步的优点变得更加明显。
实施例1.化合物的合成下列一般方法用于合成实施例1至69的靛玉红衍生物。
靛玉红的合成方法I按照本方法制备出实施例1至14和22至24。 按照Russel G.A.，Kaupp G.(1969)，J.Am.Chem.Soc.，91，第3851-3859页制备靛玉红衍生物。
方法II 80℃时，通过用铁/0.2N HCl在乙醇中还原5-硝基-靛玉红制备实施例15。将滤液用NaOH中和并在通氧下搅拌使无色母体再氧化成5-氨基-靛玉红。
方法III按照本方法制备实施例16-21和29-30。 搅拌下，将5-氨基-靛玉红或5-氨基-靛玉红-3’-单肟悬浮于含有催化量的适宜碱如N，N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉或N，N，N，N-四甲基-胍的吡啶中。用肽化学的常规方法，将5-氨基-靛玉红或5-氨基-靛玉红-3’-单肟用适宜的活化酸进行酰化，比如酰氯、酸酐或N-被保护的氨基酸活泼酯比如N-叔丁氧羰基(N-BOC)-或N-苄氧羰基(N-Z)-保护的N-羟基吡咯烷酮-2，5-二酮酯等。在BOC衍生物的情况下，脱保护是在0.2N HCl/甲酸或三氟乙酸中进行，在Z-保护氨基酸的情况下，用催化氢化脱保护。后一种情况下，在通气下搅拌，将靛玉红无色母体再氧化。
靛玉红-3’-单肟的合成按照本方法制备实施例25-28。 按照Farbwerke vorm.Meister Lucius & Brüning在Hoechst a.M.(1913)，DRP 283726中描述的方法制备靛玉红-3’-单肟衍生物。
方法I按照本方法制备实施例31-49、53、54、67和68。 向靛玉红-3’-单肟与1-8当量的卤代烷烃(卤素为Cl、Br或I)溶于适宜溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的混合物中加入适宜的碱(1-10当量)。碱优选为N，N，N，N-四甲基-胍或其它无机碱(KOH，NaOH)或有机碱(吡啶、三乙胺等)。将反应混合物在室温下或在升高的温度下(最高至100℃)搅拌0.5至10小时，这取决于所用溶剂。反应结束后，产物沉淀，滤出。
方法II按照本方法制备实施例50-52。 将靛玉红-3’-单肟、N，N，N，N-四甲基-胍(1-4当量)和乙醇的溶液滴加到适宜的二卤代烷烃的乙醇溶液中。二卤代烷烃优选为1，2-至1，18-二溴烷烃或二氯烷烃。滤出沉淀的产物，用乙醇洗涤。
方法III按照本方法制备实施例55-66和69。 将靛玉红-3’-单肟-卤代-烷基-醚溶于二甲基亚砜或乙醇或二者的混合物中。逐步加入适宜的胺，将反应混合物于室温或升高的温度下(最高至150℃)搅拌5-24小时，这取决于所用溶剂和氨基化合物。
方法IV按照方法I制备实施例53和54。用糖化学的常规方法将N-酰化氨基苷脱保护。用乙酰溴按照Micheel，Lengsfeld，Chem.Ber.，891246-1250，1956中所述方法除去N-酰基。
用乙醇钠除去O-乙酰基。
卤代烷烃-O-苷-醚的合成按照糖化学的常规方法制备卤代烷烃-O-苷-醚。
方法I按照本方法制备实施例A-F。 按照R.Miethchen和V.Fehring，Liebigs Ann./Recueil，553-561，1997的方法。
将2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基氟(3.26mmol)和2-氯乙醇(3.35mmol)溶于乙腈的溶液与0.5ml F3B*Et2O混合，继续搅拌30分钟，加毕二氯甲烷(60ml)，将混合物通过硅胶过滤。滤液用NaHCO3水溶液和水洗涤。减压蒸发干燥后的有机相，将化合物从己烷中重结晶。
方法II按照本方法制备实施例G。 该合成按照L.Hough，K.C.McCarthy，A.C.Richardson，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，110，450-458，1991描述的方法进行。将L-阿拉伯糖(33mmol)、2-氯乙醇(20ml)和乙酰氯(0.5ml)的混合物于60℃搅拌24小时。将混合物冷至室温，滤出结晶状沉淀，用丙酮洗涤。
用元素分析和薄层层析确认化合物。
需要时，用NMR(1H和13C)确认结构。
实施例A(2-氯乙基-2，3，4，6-四乙酰基-D-吡喃葡糖苷)收率79％，细针状CHN-分析C16H23O10Cl(MW410.81g/mol)计算值46.7％ C，5.64％ H，实验值46.8％ C，5.7％ H，实施例B(2-氨乙基-2，3，4，6-四乙酰基-D-吡喃半乳糖苷)收率76％，细针状CHN-分析C16H23O10Cl(MW410.81g/mol)计算值46.7％ C，5.6％ H，实验值46.8％ C，5.7％ H，实施例C(3-氯丙基-2，3，4，6-四乙酰基-D-吡喃葡糖苷)收率74％，非晶形固体CHN-分析C17H25O10Cl(MW424.83g/mol)计算值48.0％ C，5.9％ H，实验值48.1％ C，5.9％ H，实施例D(2-氯乙基-2，3，6，8，9，10，12-七乙酰基-O4-a-D-吡喃葡萄糖基-D-吡喃葡糖苷)收率76％，非晶形固体CHN-分析C28H39O18Cl(MW699.06g/mol)计算值48.1％ C，5.6％ H，实验值48.2％ C，5.7％ H，实施例E(2-氯乙基-N，3，4，6-四乙酰基-2-脱氧-氨基-D-吡喃葡糖苷)收率74％，细针状CHN-分析C16H24O9NCl(MW409.82g/mol)计算值46.9％ C，5.9％ H，3.42％ N实验值46.9％ C，5.9％ H，3.51％ N
实施例F(2-氯乙基-N，3，4，6-四乙酰基-2-脱氧-氨基-D-吡喃半乳糖苷)收率72％，细针状CHN-分析C16H24O9NCl(MW409.82g/mol)计算值46.9％ C，5.9％ H，3.4％ N实验值47.0％ C，6.1％ H，3.5％ N实施例G(2-氯乙基-L-阿糖)收率24％，细针状CHN-分析C7H13O5Cl(MW212.63g/mol)计算值39.5％ C，6.2％ H，实验值39.6％ C，6.4％ H，实施例1(6-碘-靛玉红)收率68％，深紫色细粉末CHN-分析C16H9IN2O2(MW388.16g/mol)计算值49.5％ C，2.3％ H，7.2％ N实验值49.3％ C，2.1％ H，7.1％ N实施例2(5-乙基-靛玉红)收率92％，深紫色细粉末CHN-分析C18H14N2O2(MW290.32g/mol)计算值74.5％ C，4.9％ H，9.7％ N实验值74.2％ C，4.8％ H，9.5％ N实施例3(5-异丙基-靛玉红)收率94％，深紫色细粉末CHN-分析C19H19N2O2(MW304.35g/mol)计算值75.0％ C，5.3％ H，9.2％ N实验值74.8％ C，5.2％ H，9.1％ N实施例4(5-正丙基-靛玉红)收率93％，深紫色细粉末CHN-分析C19H19N2O2(MW304.35g/mol)计算值75.0％ C，5.3％ H，9.2％ N实验值74.9％ C，5.3％ H，9.1％ N实施例5(5-(羧甲基)-靛玉红)
收率66％，深紫色细结晶CHN-分析C19H16N2O4(MW320.30g/mol)计算值67.5％ C，3.8％ H，8.8％ N实验值67.2％ C，3.6％ H，8.8％ N实施例6(5-[2-(哌嗪-1-基)-乙烷-2-酮-1-基]-靛玉红)收率55％，深紫色细结晶CHN-分析C22H21N4O3(MW389.43g/mol)计算值67.9％ C，5.4％ H，14.4％ N实验值68.1％ C，5.7％ H，14.6％ N实施例7(5-[2-(吗啉-4-基)-乙烷-2-酮-1-基]-靛玉红)收率53％，深紫色细结晶CHN-分析C22H20N3O4(MW390.42g/mol)计算值67.7％ C，5.2％ H，10.8％ N实验值67.8％ C，5.3％ H，11.0％ N实施例8(N-(2-氨基-乙基)-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)收率63％，深紫色细结晶CHN-分析C20H18N4O3(MW362.39g/mol)计算值66.3％ C，5.0％ H，15.5％ N实验值66.5 C，5.1％ H，15.6％ N实施例9(N-甲基-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)收率61％，深紫色细结晶CHN-分析C19H15N3O3(MW333.35g/mol)计算值68.5％ C，4.5％ H，12.6％ N实验值68.4 C，4.5％ H，12.5％ N实施例10(N，N-二甲基-2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)收率59％，深紫色细结晶CHN-分析C20H17N3O3(MW347.37g/mol)计算值69.2％ C，4.5％ H，12.1％ N实验值69.1 C， 4.5％ H，12.2％ N
实施例11(2-{2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰氨基}-乙酸)收率55％，深紫色细结晶CHN-分析C20H15N3O5(MW377.35g/mol)计算值63.7％C，4.0％H，11.1％N实验值63.7C，4.1％H，11.0％N实施例12(2-{2-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰氨基}-乙酸甲酯)收率57％，深紫色细结晶CHN-分析C21H17N3O5(MW391.38g/mol)计算值64.5％C，4.4％H，10.7％N实验值64.4％C，4.5％H，10.8％N实施例13([3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-甲基-膦酸)收率61％，深紫色细结晶CHN-分析C17H13N2O5P(MW356.28g/mol)计算值57.3％C，3.7％H，7.9％N实验值57.2C，3.6％H，7.9％N实施例14({ [3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]]-甲基}-膦酸二乙酯)收率57％，深紫色细结晶CHN-分析C21H21N2O5P(MW412.38g/mol)计算值61.2％ C，5.1％ H，6.8％ N实验值61.2 C， 5.2％ H，6.9％ N实施例15(5-氨基-靛玉红)收率72％，深紫色细结晶CHN-分析C16H11N3O2(MW277.28g/mol)计算值69.3％ C，4.0％ H，15.2％ N实验值69.2％ C，3.9％ H，15.4％ N实施例16(5-乙酰氨基-靛玉红)收率64％，深紫色细结晶CHN-分析C18H13N3O3(MW319.32g/mol)
计算值67.7％ C，4.1％ H，13.2％ N实验值67.6％ C，4.2％ H，13.3％ N实施例17([3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-琥珀酰胺酸收率48％，深紫色细结晶CHN-分析C20H15N3O5(MW377.35g/mol)计算值63.7％ C，4.0％ H，11.1％ N实验值63.6％ C，4.1％ H，11.1％ N实施例18(2-氨基-N-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)收率60％，深紫色细结晶CHN-分析C18H14N4O3(MW334.33g/mol)计算值64.7％ C，4.2％ H，16.8％ N实验值64.6％ C，4.2％ H，16.7％ N实施例19(2-氨基-N-[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-丙酰胺)收率64％，深紫色细结晶CHN-分析C19H16N4O3(MW348.36g/mol)计算值65.5％ C，4.6％ H，16.1％ N实验值65.6％ C，4.4％ H，16.0％ N实施例20(5-(2-氨基-乙基)-氨基-靛玉红)收率52％，深紫色细结晶CHN-分析C18H16N4O2(MW348.36g/mol)计算值67.5％ C，5.0％ H，17.5％ N实验值67.6％ C，5.1％ H，17.3％ N实施例21(5-(2-羟基-乙基)-氨基-靛玉红)收率55％，深紫色细结晶CHN-分析C18H15N3O3(MW321.33g/mol)计算值67.3％ C，4.7％ H，13.1％ N实验值67.5％ C，4.8％ H，13.0％ N实施例22(靛玉红-5-磺酸-(哌嗪-1-基-酰胺))收率42％，深紫色细结晶
CHN-分析C20H18N4O4S(MW410.45g/mol)计算值58.5％ C，4.4％ H，13.7％ N实验值58.6％ C，4.6％ H，13.8％ N实施例23(靛玉红-5-磺酸-(吗啉-4-基-酰胺))收率42％，深紫色细结晶CHN-分析C20H17N3O5S(MW411.43g/mo1)计算值58.4％ C，4.2％ H，10.2％ N实验值58.5％ C，4.4％ H，10.3％ N实施例24(2-{[3-(3’-氧代-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-磺酰氨基}-乙酸甲酯)收率39％，深紫色细结晶CHN-分析C19H15N3O6S(MW413.41g/mol)计算值55.2％ C，3.7％ H，10.2％ N实验值55.4％ C，3.7％ H，10.3％ N实施例25(5-甲基-靛玉红-3’-单肟)收率56％，红色结晶CHN-分析C17H13N3O2(MW291.31g/mol)计算值70.1％ C，4.5％ H，14.4％ N实验值69.9％ C，4.5％ H，14.3％ N实施例26(5-乙基-靛玉红-3’-单肟)收率91％，红色结晶CHN-分析C18H15N3O2(MW305.34g/mol)计算值70.8％ C，5.0％ H，13.8％ N实验值70.6％ C，4.9％ H，13.8％ N实施例27(5-异丙基-靛玉红-3’-单肟)收率42％，红色结晶CHN-分析C19H17N3O2(MW319.36g/mol)计算值71.5％ C，5.4％ H，13.2％ N实验值71.2％ C，5.2％ H，13.1％ N实施例28(5-氨基-靛玉红-3’-单肟)收率58％，红色结晶CHN-分析C16H12N4O2(MW292.30g/mol)
计算值65.8％ C，4.1％ H，19.2％ N实验值65.7％ C，4.1％ H，19.1％ N实施例29(5-乙酰氨基-靛玉红-3-单肟)收率52％，红色结晶CHN-分析C18H14N4O3(MW334.33g/mol)计算值64.7％ C，4.2％ H，16.8％ N实验值64.7％ C，4.1％ H，16.9％ N实施例30(2-氨基-N-[3-(3’-羟基亚氨基-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基)-(2H3H)吲哚-2-酮-5-基]-乙酰胺)收率62％，红色结晶CHN-分析C18H15N5O3(MW349.35g/mol)计算值61.9％ C，4.3％ H，20.1％ N实验值62.0％ C，4.1％ H，19.9％ N实施例31(3-[3’-亚氨基氧基-O-(2-羟基-乙基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)收率79％，红色粉末CHN-分析C18H15N3O3(MW321.33g/mol)计算值67.3％ C，4.7％ H，13.1％ N实验值67.2％ C，4.8％ H，13.0％ N实施例32(3-[3’-(亚氨基氧基-O-(3-羟基-丙基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)收率83％，红色粉末CHN-分析C19H17N3O3(MW335.36g/mol)计算值68.1％ C，5.1％ H，12.5％ N实验值67.9％ C，5.2％ H，12.4％ N实施例33(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-羟基-乙氧基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率64％，红色粉末CHN-分析C20H19N3O4(MW365.39g/mol)计算值65.8％ C，5.2％ H，11.5％ N实验值65.6％ C，5.2％ H，11.4％ N实施例34(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((2-羟基-2-甲基)-丙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率90％，红色粉末CHN-分析C20H19N3O3(MW349.39g/mol)计算值68.8％ C，5.5％ H，12.0％ N实验值68.7％ C，5.5％ H，12.0％ N实施例35(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酸(钠盐))收率57％，红色粉末CHN-分析C18H12N3O4Na(MW357.30g/mol)计算值60.5％ C，3.4％ H，11.8％ N实验值60.3％ C，3.6％ H，11.7％ N实施例36(3-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-丙酸(钠盐))收率59％，红色粉末CHN-分析C19H14N3O4Na(MW371.33g/mol)计算值61.5％ C，3.8％ H，11.3％ N实验值61.4％ C，3.6％ H，11.4％ N实施例37(4-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-丁酸(钠盐))收率58％，红色粉末CHN-分析C20H16N3O4Na(MW385.35g/mol)计算值62.3％ C，4.2％ H，10.9％ N实验值62.0％ C，4.3％ H，11.0％ N实施例38(5-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-戊酸(钠盐))收率52％，红色粉末CHN-分析C21H18N3O4Na(MW399.38g/mol)计算值63.2％ C，4.5％ H，10.5％ N实验值63.0％ C，4.4％ H，10.7％ N
实施例39(3-[3’-(亚氨基氧基-O-乙酯基)-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基]-(2H3H)吲哚-2-酮)收率82％，红色粉末CHN-分析C19H15N3O4(MW349.34g/mol)计算值65.3％ C，4.3％ H，12.0％ N实验值65.3％ C，4.4％ H，11.9％ N实施例40(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酸乙酯)收率31％，红色粉末CHN-分析C20H17N3O4(MW363.37g/mol)计算值66.1％ C，4.7％ H，11.6％ N实验值66.2％ C，4.6％ H，11.5％ N实施例41(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二甲基-氨基甲酰基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率89％，红色粉末CHN-分析C19H16N4O3(MW348.36g/mol)计算值65.5％ C，4.6％ H，16.1％ N实验值65.2％ C，4.5％ H，15.9％ N实施例42(2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酰胺)收平86％，红色粉末CHN-分析C18H14N4O3(MW334.33g/mol)计算值64.7％ C，4.2％ H，16.8％ N实验值64.8％ C，4.4％ H，16.5％ N实施例43(N，N-二甲基-2-{O-[2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基]-氨基氧基}-乙酰胺)收率89％，红色粉末CHN-分析C18H14N4O3(MW362.39g/mol)计算值66.3％ C，5.0％ H，15.5％ N实验值66.1％ C，4.7％ H，15.5％ N实施例44(2-{2-[O-(2’-(2-氧代-(2H3H)吲哚-3-亚基)-(2’H3’H)吲哚-3’-亚基)-氨基氧基]-乙酰氨基}-乙酸)
收率79％，红色粉末CHN-分析C20H16N4O5(MW392.37g/mol)计算值61.2％ C，4.1％ H，14.3％ N实验值61.3％ C，4.0％ H，14.1％ N实施例45(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(3-D-吡喃葡萄糖基丙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率28％，红色粉末CHN-分析C25H25N3O8(MW495.49g/mol)计算值60.6％ C，5.1％ H，8.5％ N实验值60.8％ C，5.2％ H，8.6％ N实施例46(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(O4-α-D-吡喃葡萄糖基-2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率20％，红色粉末CHN-分析C31H34N3O13(MW656.62g/mol)计算值56.7％ C，5.2％ H，6.4％ N实验值56.9％ C，5.3％ H，6.5％ N实施例47(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃半乳糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率32％，红色粉末CHN-分析C24H25N3O8(MW483.48g/mol)计算值56.5％ C，5.5％ H，8.2％ N实验值56.7％ C，5.3％ H，8.3％ N实施例48(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率41％，红色粉末CHN-分析C24H25N3O8(MW483.48g/mol)计算值56.5％ C，5.5％ H，8.2％ N实验值56.7％ C，5.4％ H，8.3％ N实施例49(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-L-吡喃阿糖基乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率43％，红色粉末
CHN-分析C23H22N3O7(MW452.44g/mol)计算值61.1％ C，4.9％ H，9.3％ N实验值61.2％ C，5.0％ H，9.4％ N实施例50(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-氯乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率97％，红色针状CHN-分析C18H14N3O2Cl(MW339.78g/mol)计算值63.6％ C，4.2％ H，12.4％ N实验值63.8％ C，4.4％ H，12.5％ N实施例51(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(4-氯丁基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率96％，红色针状CHN-分析C20H18N3O2Cl(MW367.83g/mol)计算值65.3％ C，4.9％ H，11.4％ N实验值65.5％ C，4.8％ H，12.5％ N实施例52(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(10-氯癸基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率95％，红色针状CHN-分析C26H30N3O2Cl(MW452.00g/mol)计算值69.1％ C，6.7％ H，9.3％ N实验值69.3％ C，6.8％ H，9.4％ N实施例53(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率29％，红色粉末CHN-分析C24H26N4O7(MW482.49g/mol)计算值59.7％C，5.4％H，11.6％N实验值59.9％C，5.4％H，11.7％N实施例54(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-2-脱氧-D-吡喃半乳糖基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)
收率26％，红色粉末CHN-分析C24H26N4O7(MW482.49g/mol)计算值59.7％ C，5.4％ H，11.6％ N实验值59.9％ C，5.6％ H，11.7％ N实施例55(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(1-脱氧-萄萄糖醇)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率43％，红色粉末CHN-分析C24H28N4O7(MW484.51g/mol)计算值59.5％ C，5.8％ H，11.6％ N实验值59.6％ C，6.0％ H，11.7％ N实施例56(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(2-脱氧-萄萄糖)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率48％，红色粉末CHN-分析C24H26N4O7(MW482.49g/mol)计算值59.7％ C，5.4％ H，11.6％ N实验值59.9％ C，5.5％ H，11.8％ N实施例57(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(N-(2-脱氧-半乳糖)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率46％，红色粉末CHN-分析C24H26N4O7(MW482.49g/mol)计算值59.7％ C，5.4％ H，11.6％ N实验值59.8％ C，5.4％ H，11.7％ N实施例58(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二甲基-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率48％，红色粉末CHN-分析C20H20N4O2(MW348.40g/mol)计算值69.0％ C，6.8％ H，16.1％ N实验值69.2％ C，6.9％ H，16.2％ N实施例59(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N-羟乙基-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率47％，红色粉末CHN-分析C20H20N4O3(MW364.40g/mol)
计算值65.9％ C，5.5％ H，15.4％ N实验值66.1％ C，5.6％ H，15.5％ N实施例60(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-2-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率47％，红色粉末CHN-分析C22H24N4O4(MW408.46g/mol)计算值64.7％ C，5.9％ H，13.7％ N实验值64.9％ C，6.1％ H，13.8％ N实施例61(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-4-氨基-丁基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率46％，红色粉末CHN-分析C26H32N4O7(MW512.56g/mol)计算值60.9％ C，6.3％ H，10.9％ N实验值61.1％ C，6.4％ H，11.0％ N实施例62(3-{3’-[亚氨基氧基-O-((N，N)-二(羟乙基)-10-氨基-癸基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率48％，红色粉末CHN-分析C32H44N4O7(MW596.72g/mol)计算值64.4％ C，7.4％ H，9.4％ N实验值64.5％ C，7.5％ H，9.4％ N实施例63(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(哌嗪-1-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率47％，红色粉末CHN-分析C22H23N5O2(MW389.46g/mol)计算值67.8％ C，5.9％ H，18.0％ N实验值67.9％ C，6.1％ H，18.1％ N实施例64(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(吗啉-4-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率48％，红色粉末CHN-分析C22H23N4O3(MW391.45g/mol)计算值67.5％ C，5.9％ H，14.3％ N实验值67.6％ C，6.1％ H，14.5％ N
实施例65(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率47％，红色粉末CHN-分析C23H25N5O2(MW403.48g/mol)计算值68.5％ C，6.3％ H，17.4％ N实验值68.7％ C，6.2％ H，17.3％ N实施例66(3-{3’-[亚氨基氧基-O-(2-(2-氨基-乙基)-氨基-乙基)]-(2’H3’H)吲哚-2’-亚基}-(2H3H)吲哚-2-酮)收率46％，红色针状CHN-分析C20H21N2O2(MW321.40g/mol)计算值74.7％ C，6.6％ H，8.7％ N实验值74.9％ C，6.8％ H，8.8％ N实施例67(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(2-羟基-乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)收率77％，红色粉末CHN-分析C19H17N3O3(MW335.36g/mol)计算值68.1％ C，5.1％ H，12.5％ N实验值68.2％ C，5.2％ H，12.6％ N实施例68(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(2-D-吡喃葡萄糖基乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)收率44％，红色粉末CHN-分析C25H27N3O8(MW497.50g/mol)计算值60.4％ C，5.5％ H，8.5％ N实验值60.6％ C，5.6％ H，8.7％ N实施例69(3-[3’-[亚氨基氧基-O-(N-(1-脱氧-葡萄糖醇)-2-氨基-乙基)]-(2H’3H’)吲哚-2’-亚基]-5-甲基-(2H3H)吲哚-2-酮)收率43％，红色粉末CHN-分析C25H30N4O7(MW498.54g/mol)计算值60.2％ C，6.1％ H，11.2％ N实验值60.4％ C，6.2％ H，11.4％ N表1概括出实施例1至30的靛玉红化合物的结构。
表1
表1(续)
表1中，(NC4H8NH)表示哌嗪基(piperazino)，(NC4H8O)表示吗啉代，R1、R2、R5和R6-R10表示氢原子，Y表示氧原子。
表2概括出实施例31-69靛玉红化合物的结构。
表2
表2(续)
表2中，N(CH2CH2)2NH表示哌嗪基(piperazino)，N(CH2CH2)2O表示吗啉代，R1-R5和R6-R10表示氢原子，Y表示氧原子。
2.细胞吸收对化合物2、15、25、26、28、31、48和55被LXFL-529L细胞吸收进行了试验。结果列于表3中。所列出的被细胞吸收物质的量取决于该物质在培养基中的浓度。所有实验中的培养时间都是2小时。此外，测定了在细胞溶质和细胞器官(特定的)间的分布，并在表3最后两栏中给出。
表3
3.肿瘤细胞生长抑制的评价用大细胞肺癌的肿瘤细胞系LXFL-529L和乳腺癌细胞的细胞系MCF-7通过标准细胞生长抑制试验(SRB-试验)测试了实施例1-49和53-69的抗肿瘤活性。结果列于表4。按照Skehan等在(1990)，J.Natl.Cancer Institute 82，第1107-1112页中的sulfo-rhodamineB-试验(SRB-试验)测定肿瘤细胞生长抑制。在含有血清的培养基中培养3天。所得结果为IC50-值，定义为以赋形剂对照实验作比较致使50％生长抑制的化合物的浓度。
表4
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
权利要求
1.穿透细胞膜的靛类双吲哚衍生物，选自靛蓝衍生物、异靛衍生物和靛玉红衍生物，其中靛类双吲哚衍生物是下式(1)化合物 其中X和Y相同或不同，并且表示氧原子；硫原子；硒原子；碲原子；N-A-B-R14基团，其中A表示单键或氧原子、-NH-或-NH-CO-，B表示单键或[(CD2)nZ]m基团，其中D具有与R14相同的含义(见下)，Z为氧原子或-NH-，n为0或整数，m为整数；R14表示氢原子、可带有一个或多个羟基和/或氨基并可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或腙基N-NR15R16，其中R15和R16可以相同或不同，并且表示氢原子、可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、芳烷基、酰基、或选自单糖、二糖或低聚糖的苷、或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚硝基；硝基；芳氧基；烷氧基；可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基；可含有一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；可含有一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR11R12，其中R11和R12可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基、或酰基，或R11和R12一起形成任选被取代的2-6个CH2的环；苄基，其中苯核可包含一个或多个杂原子；羟氨基；磷酸酯基；膦酸酯基；硫酸酯基；氨磺酰基团，其中的氮原子可独立地被氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、取代或未取代芳基取代，或其中的氮原子是可含有一个或多个杂原子的3-7个碳原子环烷基的一部分；偶氮基-N＝N-R13，其中R13表示可被一个或多个羧基和/或磷酰基取代的芳香系统；或O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或R1和R5，以及R6和R10分别各自独立地形成共有1-4个任选被取代的CH2的环；R1和R6可以相同或不同并且表示氢原子；卤素原子；羟基；亚甲基羟基；1-18个碳原子的直链或支链烷基；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的环烷基；可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基；各种情况下各自独立地在直链或支链烷基中具有1-6个碳原子的单-、二-或三-烷基甲硅烷基；在各种情况下各自独立地具有取代或未取代芳基的单-、二-或三芳基甲硅烷基；芳烷基；三氟甲基；-COM；-COOM；-CH2COOM，其中M为氢、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、或可包含一个或多个杂原子并且可被一个或多个卤素原子、一个或多个烷基或一个或多个烷氧基取代的芳基；-NR17R18，其中R17和R18可以相同或不同并且表示氢原子、可另外带有一个或多个羟基和/或氨基的1-18个碳原子的直链或支链烷基、可包含一个或多个杂原子的取代或未取代芳基，或酰基；亚甲基氨基-CH2-NR17R18，其中R17和R18具有上述含义；苄基，其中的苯核可包含一个或多个杂原子；可包含一个或多个杂原子的3-7个碳原子的亚甲基环烷基；与氮结合形成酰胺的生理氨基酸残基；O-苷或N-苷，其中的苷选自单糖、二糖或低聚糖；或选自由糖、氨基酸、肽或甾类激素组成的一组基团中的基团；或亚甲基磺酸酯基团。
2.权利要求1的靛类双吲哚衍生物，其中式(1)化合物苯核的一个或多个环原子被氮原子替代。
3.权利要求1或2的靛类双吲哚衍生物，其中式(1)化合物连到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
4.权利要求1的靛类双吲哚衍生物，其中的异靛衍生物是式(II)化合物 其中R1至R10和X和Y具有权利要求1中的含义。
5.权利要求4的靛类双吲哚衍生物，其中式(II)化合物苯核的一个或多个环原子被氮原子替代。
6.权利要求4或5的靛类双吲哚衍生物，其中式(II)化合物连到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
7.权利要求1的靛类双吲哚衍生物，其中的靛蓝衍生物是式(III)化合物 其中R1至R10和X和Y具有权利要求1中的含义。
8.权利要求7的靛类双吲哚衍生物，其中式(III)化合物苯核的一个或多个环原子被氮原子替代。
9.权利要求7或8的靛类双吲哚衍生物，其中的式(III)化合物连到聚乙二醇酯或聚乙二醇醚上。
10.上述任一权利要求的靛类双吲哚衍生物，其中的靛类双吲哚衍生物为生理上可接受盐的形式。
11.含有至少一种权利要求1至10之任一靛类双吲哚衍生物的药物配方。
12.权利要求11的药物配方用于制备治疗人实体瘤的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及新的可用于制备治疗实体癌药物的靛类双吲哚衍生物。
文档编号A61P31/04GK1355789SQ00808852
公开日2002年6月26日 申请日期2000年4月12日 优先权日1999年4月12日
发明者格哈德·艾森布兰德, A·托美特, D·马科, S·施万 申请人:格哈德·艾森布兰德